BR112020012629A2 - estimulantes de sgc - Google Patents

Abstract

O presente relatório refere-se a estimulantes da guanilato ciclase solúvel (sGC), a sais farmaceuticamente aceitáveis, a formulações farmacêuticas os compreendendo, bem como seus profármacos de éster fosfato, e a seus usos separadamente ou em conjunto com um ou mais agentes adicionais, para o tratamento de várias doenças, em que um aumento na concentração de óxido nítrico (NO) e/ou um aumento na concentração de Guanosina Monofosfato cíclico (cGMP), ou ambos, ou a suprarregulação da rota do NO é desejável. Os compostos apresentam a Fórmula I . Fórmula I

Description

ESTIMULANTES DE sGC

PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício da data de depósito, sob o 35 U.S.C. $119(e), do Pedido provisório US nº 62/607.619, depositado em 19 de dezembro de 2017, o conteúdo completo do qual é aqui incorporado como referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] O presente relatório refere-se a estimulantes da guanilato ciclase solúvel (SGC) e a sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Refere-se também a formulações farmacêuticas os compreendendo e seus usos, separadamente ou em combinação com um ou mais agentes adicionais, para o tratamento de várias doenças. As doenças são aquelas que se beneficiariam da estimulação da sSGC ou de um aumento na concentração de óxido nítrico (NO) e/ou da guanosina monofosfato cíclica (<CGMP).

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] A sGC é o receptor primário para NO in vivo. Pela ligação à SGC, o NO ativa seu domínio catalítico e resulta na conversão de guanosina-5'-trifosfato (GTP) no mensageiro secundário cCGMP. O nível aumentado de cCGMP, por sua vez, modula a atividade de efetores a jusante incluindo proteínas quinases, fosfodiesterases (PDEs) e canais iônicos. No corpo, o NO é sintetizado a partir de arginina e oxigênio por várias enzimas óxido nítrico sintases (NOS) e pela redução sequencial de nitrato inorgânico. — Evidências experimentais e clínicas indicam que concentrações reduzidas de NO, biodisponibilidade reduzida de NO e/ou responsividade reduzida ao NO produzido endogenamente contribui para o desenvolvimento de numerosas doenças. Estimulantes de sGC são agonistas heme-dependentes da enzima sSGC que funciona sinergicamente com quantidades variáveis de NO para aumentar a conversão enzimática de GTP a cGMP. Os estimulantes de sSGC são claramente diferenciados e estruturalmente não relacionados a uma outra classe de agonistas independentes de NO e heme-independentes de sSGC conhecidos como ativadores de sGC.

[0004] Terapias que aumentam ou restauram a função de sSGC oferecem vantagens consideráveis em relação às terapias alternativas atuais que ou são direcionadas para a rota ou de alguma outra forma se beneficiam da suprarregulação da rota NO-sSGC. Há uma necessidade em se desenvolver novos estimulantes de.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] A presente invenção está direcionada para compostos de Fórmula |, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,

LEX E Ox N o x Ré Jo tl RT (o (CHZO)n-Z Fórmula I onde Y é independentemente N ou C; o anel B é um fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; n é um número inteiro selecionado de O a 3; e cada Yº é independentemente halogênio, -CN, a Ci. alifático, —OR"* ou a anel cicloalifático C3.8; onde cada Jº que é um C,.« alifático e cada que é um anel C;.; cicloalifático é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de R*; cada R? é independentemente hidrogênio, um C.« alifático ou um anel C3-8 cicloalifático; o dito Rº é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de R*; cada R? e Rº é, em cada caso, independentemente halogênio, -CN, C 4 alquil, C1.4 haloalquil, -O(C 1-4 alquil) ou -O(C,.4 haloalquil); Z é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -P(O)(OH),, -P(O0)(OH)O"

M, —P(O)(0)(M),, —P(O)(0),D* e -P(O)(O-Benzil);; onde M* é um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável e D” é um cátion divalente farmaceuticamente aceitável; méboul; Ré C 14 alquil, C;.4 fluoralquil, -C(O)NH, ou hidrogênio; e Rº é Cr, alquil, C1.4 fluoralquil ou hidrogênio; ambos os casos de Rº são simultaneamente hidrogênio ou ambos os casos de Rº, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo carbonil; Pé hidrogênio, halogênio, metoxi ou -CN; pél,2ou3d;e cada Jº é independentemente hidrogênio, halogênio, C.4 alifático, C1.4 alcoxi ou -CN; onde cada diro C,., alifático e cada dito C1., alcoxi é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de Cj, alcoxi, Cia haloalcoxi, -OH ou halogênio.

[0006] Em uma outra realização, a invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável... Em uma outra realização, a invenção refere-se a formas de dosagem farmacêuticas compreendendo as ditas composições farmacêuticas.

[0007] Em uma outra realização, a invenção refere-se a um método para o tratamento de uma doença em um indivíduo necessitando de tal tratamento, compreendendo a administração, separadamente ou em terapia por combinação, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica deste, ao indivíduo; onde a doença é uma que se beneficiaria do estímulo de sSGC ou de um aumento na concentração de NO e/ou de cCGMP. A invenção provê também um composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso em um método para o tratamento de uma doença em um indivíduo necessitando de tal tratamento, separadamente ou em terapia por combinação, onde a doença é uma que se beneficiaria do estímulo de sSGC ou de um aumento na concentração de NO e/ou de CGMP. Também provido aqui é o uso de um composto de Fórmula 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença em um indivíduo necessitando de tal tratamento, separadamente ou em terapia por combinação, onde a doença é uma que se beneficiaria do estímulo de sSGC ou de um aumento na concentração de NO e/ou de cGMP.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0008] Será feita agora referência em detalhe a certas realizações da invenção, exemplos das quais são ilustrados nas estruturas e fórmulas apresentadas aqui. Embora a invenção seja descrita em conjunto com as realizações enumeradas, deve ser entendido que estas não pretendem limitar a invenção a estas realizações. Ao contrário, a invenção pretende cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes que possam ser incluídos no escopo da presente invenção tal como definida nas reivindicações. A presente invenção não está limitada aos métodos e materiais descritos aqui, mas inclui quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui que podem ser utilizados na prática de presente invenção. No evento de uma ou mais das referências literárias, patentes ou materiais similares incorporados difiram ou contradigam este pedido incluindo, mas não se limitando a, termos definidos, termos de utilização, técnicas descritas ou semelhantes, o apresentado neste pedido tem precedência. Definições e terminologia geral

[0009] Para os propósitos deste relatório, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica de Elementos, versão CAS, e o Handbook of Chemistry and Physics, 75º Ed. 1994. Adicionalmente, os princípios gerais da química orgânica são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e "March's Advanced Organic Chemistry", 5º Ed., Smith, M. B. & March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001, os quais são aqui incorporados como referência em sua totalidade.

[0010] Em geral, o termo "substituído" refere-se à substituição de um ou mais radicais hidrogênio de uma dada estrutura com um outro radical substituinte especificado, diferente de hidrogênio (alguns exemplos não limitantes seria hidroxi, um fenil ou um radical alquil). Se uma estrutura ou meio é “opcionalmente substituído” pode ser substituído ou não substituído. Quando uma ou mais posição(ões) de uma dada estrutura química podem ser substituídas ou opcionalmente substituídas com um ou mais de um substituinte selecionado de um grupo ou lista específico, o substituinte ou substituintes em cada posição podem ser “independentemente selecionados” para serem iguais ou os menos em cada posição e para cada caso, a não ser que especificado diferentemente. Por exemplo, se um fenil for substituído com dois casos de R'* e cada R'* é independentemente selecionado de halogênio e metil, isto significa que cada caso de R* é separadamente selecionado de halogênio ou metil; por exemplo, um R * pode ser flúor e um pode ser metil ou ambos podem ser cloro, etc.

[0011] A seleção e combinações de substituintes previstas neste relatório são apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente factíveis. Tais escolhas e combinações serão claras para os técnicos no assunto e podem ser determinadas sem experimentação indevida. O termo "estável", tal como utilizado aqui, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições que permitam sua produção, detecção e, em algumas realizações, sua recuperação, purificação e uso para ou mais dos propósitos descritos aqui. Um composto quimicamente factível é um composto que pode ser preparado por um técnico no assunto com base nas descrições aqui, suplementadas, se necessário, por conhecimento relevante na técnica.

[0012] O termo “até” (seguido de um valor), tal como utilizado aqui, refere-se a zero ou qualquer número inteiro que seja igual ou menor que o número que segue o termo. Por exemplo, “até 3” significa qualquer um de 0, 1, 2 ou 3. Tal como descrito aqui, uma faixa numérica específica de átomos ou de substituintes inclui qualquer número inteiro dentro da faixa. Por exemplo, um grupo apresentando de 1-4 átomos poderia conter 1, 2, 3 ou 4 átomos. Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer posição, sua definição em cada ocorrência é independente de todas as outras ocorrências. Quando um grupo é substituído com O casos de uma certa variável, isto significa que o grupo não é substituído.

[0013] A não ser que apenas um dos isômeros seja mostrado ou especificamente nomeado, as estruturas apresentadas aqui incluem também todas as formas estereoisoméricas (por exemplo, enantiomérica, diastereomérica, atropoisomérica e isomérica cis-trans) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, configurações Ra e Sa para cada eixo assimétrico, configurações (Z) e (E) de dupla ligação, e isômeros cis e trans. Desta forma, isômeros *estereoquímicos únicos, bem como racematos e misturas de enantiômeros, diastereômeros, e isômeros cis-trans do presente compostos estão dentro do escopo do presente relatório. A não ser que de outra forma indicado, todas as formas tautoméricas dos compostos do presente relatório estão também dentro do escopo da invenção.

[0014] Em uma realização, o presente relatório pode incluir a substituição de hidrogênio por deutério (isto é, “H), que pode trazer certas vantagens terapêuticas resultando em maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia vida aumentada in vivo ou requerimentos de dosagem reduzidos) e, assim, pode ser preferido em algumas circunstâncias. Compostos rotulados com deutério da presente invenção podem ser preparados genericamente por seguindo-se procedimentos análogos aos descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, pela substituição de um reagente de deutério por um reagente sem deutério.

[0015] O termo “alifático”, como, por exemplo, em “grupo alifático” ou “cadeia alifática”, significa uma cadeia de hidrocarboneto não ramificada ou ramificada (formada apenas por carbono e hidrogênio) que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação. Grupos alifáticos adequados incluem, mas não se limitam a, grupos alquil, alquenil ou alquinil lineares ou ramificados. Exemplos de grupos alifático específicos incluem, mas não se imitam a: metil, etil, propil, butil, isopropil, isobutil, vinil, sec-butil, tert-butil, butenil, propargil, acetileno e semelhantes. Um grupo alifático é representado pelo termo “Cx, alifático”; onde x e y são o número mínimo e o número máximo de átomos de carbono que formam a cadeia alifática.

[0016] The termo “alquil” como, por exemplo, em “cadeia alquil” ou “grupo alquil”, tal como utilizado aqui, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado não ramificado ou ramificado. Um C, alquil é uma cadeia alquil contendo x átomos de carbono, onde x é um número inteiro diferente de 0. Um “Cx, alquil”, onde x e y são dois números inteiros diferentes, ambos diferentes de 0, é uma cadeia alquil contendo entre os números x e y de átomos de carbono, inclusive. Por exemplo, um Cy; alquil é um alquil como definido acima contendo qualquer número entre 1 e 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquil incluem, mas não se limitam a, metil (isto é, C, alquil), etil (isto é, C, alquil), n-propil (um C; alquil), isopropil (um C; alquil diferente), n-butil, isobutil, s-butil, t-butil, pentil, hexil, heptil, octil e semelhantes.

[0017] O termo “alquenil” (como em “cadeia alquenil” ou “grupo alquenil”), refere-se um radical hidrocarboneto monovalente não ramificado ou ramificado com pelo menos um local de insaturação que é uma ligação sp” carbono-carbono, onde o radical alquenil inclui radicais apresentando orientações “cis” e “trans” ou utilizando uma nomenclatura alternativa, orientações “E” e “Z”. Exemplos de alquenil incluem, mas não se limitam a, vinil, alil e semelhantes. Um C, alquenil é uma cadeia alquenil contendo x átomos de carbono, onde x é um número inteiro diferente de O. Alternativamente, um grupo alquenil será representado pelo termo “Cx, alquenil”; onde x e y são o número mínimo e o número máximo de átomos de carbono que formam a cadeia alquenil.

[0018] O termo “alquinil” (como em “cadeia alquinil” ou “grupo alquinil”), refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente não ramificado ou ramificado com pelo menos um local de insaturação que é uma ligação tripla sp carbono-carbono. Exemplos incluem, mas não se limitam a, etinil, propinil e semelhantes. Um C, alquinil é uma cadeia alquinil contendo x átomos de carbono, onde x é um número inteiro diferente de O. Alternativamente, um grupo alquinil será representado pelo temo “C,., alquinil”; onde x e y são o número mínimo e o número máximo de átomos de carbono que formam a cadeia alquinil.

[0019] O termo “cicloalifático”, como em “anel cicloalifático” ou “grupo cicloalifático” refere-se a u sistema de anéis formado apenas por átomos de carbono e hidrogênio que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático. Um C, cicloalifático é um anel cicloalifático contendo x átomos de carbono, onde x é um número inteiro diferente de O. Alternativamente, um anel cicloalifático será representado pelo termo “Cx, cicloalifático”; onde x e y são o número mínimo e o número máximo de átomos de carbono que formam o anel cicloalifático. Grupos cicloalifáticos adequados incluem, mas não se limitam a, cicloalquil, cicloalquenil e cicloalquinil. Exemplos de grupos alifáticos incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil, cicloheptenil, norbornil, ciclooctil, ciclononil, ciclodecil, cicloundecil, ciclododecil, e semelhantes. O termo ”cicloalifático” inclui também sistemas de anéis policíclicos (por exemplo, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico). O sistema de anéis policíclico pode ser um sistema em ponte, fundido ou em espiro.

[001] Sistemas de anéis “em ponte” compreendem dois anéis que compartilham dois átomos do anel não contíguos.

[002] Sistemas de anéis “fundidos” compreendem dois anéis que compartilham dois átomos do anel contíguos.

[003] Sistemas de anéis “em espiro” compreendem dois anéis que compartilham um átomo do anel contíguo.

[0020] O termo "cicloalquil", tak como em “anel cicloalquil” ou “grupo cicloalquil”, tal como utilizado aqui, refere-se a um sistema de anéis formado apenas por átomos de carbono e hidrogênio que é completamente saturado. Grupos cicloalquil adequados incluem, mas não se limitam a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, cicloheptenil, norbornil, ciclooctil, ciclononil, ciclodecil, cicloundecil, ciclododecil e semelhantes. Um anel cicloalquil será representado pelo termo “C,., cicloalquil”; onde x e y são número mínimo e o número máximo de átomos de carbono que formam o anel cicloalquil. O termo “cicloalquil” inclui também sistemas de anéis policíclicos (por exemplo, bicíclico,

tricíclico ou tetracíclico). O sistema de anéis policíclico pode ser um sistema em ponte, fundido ou em espiro.

[0021] Tal como utilizado aqui, o termo “aril” (como em “anel aril” ou “grupo aril”), refere-se a um sistema de anéis formado apenas por átomos de carbono e hidrogênio que é aromático. O termo inclui também sistemas de anéis policíclicos (por exemplo, bicíclico, tricíclico, tetracíclico, etc.). Exemplos de anéis aril incluem, mas não se limitam a, fenil, naftil, indenil, fluorenil e antracenil.

[0022] O termo “heteroátomo” refere-se a um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício, incluindo qualquer forma oxidada do nitrogênio, enxofre, fósforo, ou silício e incluindo a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico.

[0023] O termo “átomo do anel” refere-se a um átomo tal como C, N, O ou S que é parte de um anel (anéis incluem, por exemplo, um anel cicloalifático (por exemplo um anel cicloalquil), um anel heterocíclico, um anel aril (por exemplo, um anel fenil) ou um anel heteroaril).

[0024] O termo “heteroátomo do anel” refere-se a um átomo tal como N, O ou S que é parte de um anel heterocíclico ou de um anel heteroaril.

[0025] Um “átomo substituível do anel” é um átomo de carbono ou átomo de nitrogênio do anel ligado a pelo menos um átomo de hidrogênio. O hidrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo substituinte adequado. “Átomo substituível do anel” não inclui átomos de carbono ou de nitrogênio do anel onde a estrutura mostra que já estão ligados a um ou mais radicais ou substituintes outros que não hidrogênio e nenhum hidrogênio está disponível para substituição. Quando um certo anel é opcionalmente substituído, deve ser entendido que pode ser substituído em um ou alguns ou todos de seus átomos substituíveis do anel, dependendo do número de substituintes permitido.

[0026] O termo “heterociclo” (ou “heterociclil”), como em “grupo heterocíclico” ou “anel heterocíclico”), tal como utilizado aqui, refere-se a um sistema de anéis nos qual um ou mais átomos do anel são um heteroátomo independentemente selecionado, onde o dito anel é completamente saturado ou contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático. “Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não se limitam a, os seguintes monociclos: 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 2-morfolino, —3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinil, 2-pirrolidinil, 3-pirrolidinil, 1-tetrahidropiperazinil, 2-tetrahidropiperazinil, — 3-tetrahidropiperazinil, — I-piperidinil, — 2-piperidinil, 3-piperidinil, 1-pirazolinil, 3-pirazolinil, 4-pirazolinil, 5-pirazolinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, — 3-piperidinil, — 4-piperidinil, — 2-tiazolidinil, — 3-tiazolidinil, 4-tiazolidinil, 1-imidazolidinil, 2-imidazolidinil, 4-imidazolidinil.! e S-imidazolidinil. Exemplos de sistemas de anéis bicíclicos heterocíclicos incluem, mas não se limitam a: 2-oxa-biciclo[2.2.2]octil, 1-aza-biciclo[2.2.2]octil. Tal como utilizado aqui, o termo “heterociclo” inclui também sistemas de anéis policíclicos (por exemplo, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico).

[0027] O termo “heteroaril” (ou “heteroaromático”), como em “grupo heteroaril” ou “anel heteroaril”) refere-se a um anel que é aromático e contém um ou mais heteroátomos. Anéis heteroaril incluem, mas não se limitam a, os seguintes monociclos: 2-furanil, 3-furanil, N-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, S-imidazolil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, S-isoxazolil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 5-oxazolil, N-pirrolil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, S-pirimidinil, piridazinil (por exemplo, 3-piridazinil), 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, tetrazolil (por exemplo, 5-tetrazolil), triazolil (por exemplo, 2-triazolil e S-triazolil), 2-tienil, 3-tienil, pirazolil (por exemplo, 2-pirazolil), isotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, pirazinil, 1,3,5-triazinil.. Tal como utilizado aqui, o termo “heteroaril” inclui também sistemas de anéis policíclicos (por exemplo, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico). Exemplos de anéis heteroaril bicíclicos incluem, mas não se limitam a: indazol, pirazolpirimidina, imidazopiridina etc.

[0028] Tal como utilizado, o termo “alcoxi” refere-se a um grupo alquil, tal como previamente definido, ligado à molécula por meio de um átomo de oxigênio. Um grupo alcoxi pode ser representado por -O-(C,., alquil), onde x e y representam o número mínimo e o número máximo de carbonos da cadeia alquil. Exemplos de “alcoxi” incluem, mas não se limitam a, metoxi (-OMEe), etoxi (-OEt) etc.

[0029] Tal como utilizados aqui, os termos “halogênio” ou “halo” significam F, CI, Broul.

[0030] Os termos “haloalquil”, “haloalquenil”, “haloalifático” e “haloalcoxi” significam alquil, alquenil, alifático ou alcoxi, conforme o caso, substituído com um ou mais átomos de halogênio. Por exemplo um C, 3 haloalquil poderia ser, por exemplo, -CFHCH,CHF; e um Cr; haloalcoxi poderia ser, por exemplo, -OC(Br)HCHF,.

[0031] O termo “fluoralquil” significa alquil substituído com um ou mais átomos de flúor. Este termo inclui grupos alquil perfluorados, tais como —CF; e -CF3CF;.

[0032] O termo “fluoralcoxi” significa alcoxi substituído com um ou mais átomos de flúor. Este temo inclui grupos alcoxi perfluorados, tais como -OCF; e —OCF,CF;.

[0033] Tal como utilizado aqui, o termo “ciano” refere-se a -CN ou -C=N.

[0034] Tal como utilizado aqui, um grupo “amino” refere-se a -NH,.

[0035] O termo “hidroxil” ou “hidroxi” refere-se a -OH.

[0036] Tal como utilizado aqui, um “carbonil”, utilizado separadamente ou em conexão com um outro grupo refere-se a -C(O)-.

[0037] Os compostos da invenção são definidos aqui por suas estruturas químicas e/ou nomes químicos. Onde um composto é chamado tanto por sua estrutura química quanto por um nome químico e a estrutura química e o nome químico conflitam entre si, a estrutura química é determinativa da identidade do composto.

[0038] Substituintes, tais como. por exemplo, R', R? e R? são geralmente definidos quando introduzidos e mantêm esta definição por todo o relatório e em todas as reivindicações independentes, a não ser que especificado diferentemente.

[0039] Quando Z não é hidrogênio, os compostos de Fórmula I são profármacos de éster fosfato e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, os compostos de Fórmula II, que são úteis como estimulantes de sSGC. Para a Fórmula II, as definições de todas as variáveis são as mesmas que aquelas apresentadas para a Fórmula [.

ER E Ox N Rô Jo o R R2 o! Fórmula II

[0040] A atividade biológica in vivo exibida pelos compostos de Fórmula I pela administração é principalmente devida à presença do composto de Fórmula II parental que resulta da clivagem do profármaco após a administração.

[0041] O termo “profármaco” refere-se a compostos que são precursores de fármacos que, após a administração e absorção, liberam o fármaco in vivo por meio de algum processo metabólico, enzimático, hidrolítico ou conversão química rápida. Em geral, um profármaco possui menos atividade biológica que o composto parental contra o alvo em si, antes da clivagem ai fármaco parental. Um profármaco pode aumentar aas propriedades físicas do fármaco parental e/ou aumentar a eficácia global do fármaco, por exemplo, por meio da redução da toxicidade e efeitos colaterais indesejados de um fármaco pelo controle de sua absorção, níveis sanguíneos, distribuição metabólica e absorção celular. Os profármacos “podem reduzir também a variabilidade farmacocinética inter-indivíduos in vivo. Um profármaco pode apresentar também propriedades farmacêuticas mais desejáveis e, como tal, um profármaco pode aumentar também a formulabilidade de um fármaco ou facilitar a formulabilidade do fármaco para certos modos de administração.

[0042] O termo “fármaco parental” ou “composto parental” refere-se à entidade ativa biológica que é liberada por meio de um processo metabólico, enzimático, hidrolítico ou de conversão química rápida, após a administração do profármaco.

Em algumas realizações, o composto parental pode ser o material de partida utilizado para a preparação do profármaco.

[0043] Os cátions monovalentes descritos por M' compreendem Na”, K' ou o cátion monovalente de uma amina orgânica, tal como aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas cíclicas, arginina, cafeína, colina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, — 2-dimetilaminoetanol, — etanolamina, — N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucosamina, histidina, isopropilamina, lisina, morfolina, piperidina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina e semelhantes.

[0044] Os cátions divalentes descritos por D”* compreendem Ca”, Znº*”, Cs”, Mg” ou o cátion divalente de uma amina orgânica, tal como N, N1-dibenziletilenodiamina, etilenodiamina, piperazina e semelhantes. Realizações do Composto

[0045] Em uma primeira realização, os composto da presente invenção são representados pela Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. As definições das variáveis da Fórmula I são como descritas acima. Em uma realização específica, para os compostos de Fórmula 1, o anel B é um fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, contendo | ou 2 heteroátomos no anel selecionados de N e S; e as definições para as demais variáveis são como descritas acima para a Fórmula 1. Em uma outra realização específica, para os compostos de Fórmula |, o anel B é um fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, contendo | ou 2 átomos de nitrogênio no anel.

[0046] Em uma segunda realização, o composto de Fórmula I é representado pelas Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula II, Fórmula ITA ou Fórmula IIB ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:

Je Yo

O

N Dá CG) Un

NOSN ID Ré pp R CH2O)n-Z n2 0 (CH2O)n-Z Fórmula IA

J

N Le) q O = Un”

NSN ID Ré A, Er pp R CH2O)Im-Z n2 O (CH2O)m-Z ; Fórmula IB II /TN (E)

N Dá Un

NSN 1 Do Rô CA ts Jo ” R2 OH . ; Fórmula II 4

N O

N = CG) Um

NSN ID Ré o Er Jo Ri R2 OH ; ou

Fórmula ITA ss Aro Dê (CA N D x Rº As Rº Jo tl R2 OH ; Fórmula ITB onde as definições para as variáveis da Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula II, Fórmula ITA e Fórmula ITB são as mesmas que aquelas descritas para a Fórmula I. Em uma realização específica, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula ITA ou Fórmula IIB ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma outra realização específica, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula IA ou Fórmula IB ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

[0047] Em uma terceira realização, para os compostos de Fórmula 1, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula II, Fórmula IA ou Fórmula IIB ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, Jº é hidrogênio, cloro, flúor, metoxi ou -CN; e as definições para as demais variáveis são como descritas acima para a Fórmula I. Em uma realização específica, Pé hidrogênio, cloro, flúor ou -CN. Em uma outra realização específica, Jº é flúor, cloro ou hidrogênio. Em uma outra realização específica, J” é hidrogênio. Em ainda uma outra realização específica, J” é flúor. Em uma outra realização específica, Jº é ciano. Em uma outra realização específica, J]º é metoxi. Em ainda uma outra realização específica, Jº é cloro.

[0048] Em uma quarta realização, para os compostos de Fórmula 1, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula Il Fórmula IA ou Fórmula IIB ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, cada Jº é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Cr, alquil, Cr.2 alcoxi, Cr.» fluoralquil, Cr. fluoralcoxi, halogênio e -CN, onde cada dito Ci,7 alquil e Ci7 alcoxi é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de C,.4 alcoxi, C1.4 haloalcoxi, -OH ou halogênio; e as definições para as demais variáveis são como descritas acima na segunda ou terceira realização. Em uma realização específica, cada Jº é independentemente hidrogênio, C., alquil, Cr, alcoxi, C.> fluoralquil, Cr1.2 fluoralcoxi, halogênio ou -CN. Em uma outra realização específica, é hidrogênio ou halogênio. Em uma outra realização específica, Jº é flúor ou cloro. Em ainda uma outra realização específica, Jº é hidrogênio.

[0049] Em uma quinta realização, o composto de Fórmula I é representado pelas Fórmula IHIA, Fórmula IIIB, Fórmula IVA, Fórmula IVB, Fórmula VA, Fórmula VB, Fórmula VIA ou Fórmula VIB ou um sal farmaceuticamente aceitável destes:

N NO. N

FO De (A x

R NA Rº e * 1 RO (CH2O)n-Z Fórmula ITIA

N N

N N FO. ro. De Uh Dá Uh N p"º 4 N D N 4

R R NA Ré Vs Rº F “R F ” nao (CH2O)n-Z, R2OH Fórmula ITIB Fórmula IVA

(E ne) ne) E On E Ox E O Be, vo) F R' F e —(CH2O)Jn-Z F e R2 OH ; R2 O 2 ; R2 OH ; Fórmula IVB Fórmula VA Fórmula

VIA

E E E O E Ox

N N E é nao (CH2O)m om ROM Fórmula VB Fórmula VIB onde as definições para as variáveis são as mesmas das descritas para a Fórmula 1. Em uma realização específica, o composto de Fórmula 1 é representado pelas Fórmula VA, Fórmula VB, Fórmula VIA ou Fórmula VIB ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Em uma outra realização específica, o composto de Fórmula 1 é representado pelas Fórmula ITIA, Fórmula IIIB, Fórmula IVA, Fórmula IVB ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Em uma outra realização específica, os composto de Fórmula I são representados pelas Fórmula VIA ou Fórmula VIB ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Em ainda uma outra realização específica, o composto de Fórmula 1 é representado pelas Fórmula IVA ou Fórmula IVB ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

[0050] Em uma sexta realização, para os compostos de Fórmula 1, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula II, Fórmula IJA, Fórmula IIB, Fórmula IIIA, Fórmula TITB, Fórmula IVA, Fórmula IVB, Fórmula VA, Fórmula VB, Fórmula VIA ou Fórmula VIB ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, o anel B é fenil; e as demais variáveis são como descritas para a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta ou sexta realizações. Também incluído na sexta realização, para os compostos de Fórmula 1, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula II, Fórmula ITA, Fórmula IIB, Fórmula IIIA, Fórmula IIIB, Fórmula IVA, Fórmula IVB, Fórmula VA, Fórmula VB, Fórmula VIA ou Fórmula VIB ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, o anel B é um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, contendo | ou 2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N,OeS. Em uma realização específica, o anel B é um anel heteroaril de 6 membros, contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio no anel.

[0051] Em uma sétima realização, para os compostos de Fórmula 1, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula II, Fórmula IA, Fórmula IIB, Fórmula ITIA, Fórmula IB, Fórmula IVA, Fórmula IVB, Fórmula VA, Fórmula VB, Fórmula VIA ou Fórmula VIB ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, né 1,2 0u3 e 1º é independentemente halogênio ou C,.« alifático (preferivelmente, um C,., alquil); e as demais variáveis são como descritas na sexta realização. Em uma realização específica, n é 1 ou 2 e Jº é independentemente halogênio ou C.« alifático (preferivelmente, a C, ,alquil). Em uma realização específica, n é 1 ou 2 e cada P é flúor. Em uma outra realização específica, n é 1 e 1º é flior. Em uma outra realização específica, n é 1; e 1º é um Cr, alquil. Em ainda uma outra realização específica, n é 1; e Jº é metil. Em uma outra realização específica, n é 3; e 1º é independentemente halogênio ou um C,,alquil. Em ainda uma outra realização específica, n é 3; e J]º é independentemente flúor ou metil.

[0052] Em uma oitava realização, o composto da presente invenção é representado pelas Fórmula VIIA, Fórmula VIIIA, Fórmula VIIB ou Fórmula VIIIB ou um sal farmaceuticamente aceitável destes:

E e E a RX Ow

N N

FA NL Aro (CH2O)n-Z, AoH | Fórmula VITA Fórmula VINIA

E E E Da E Ou

N N

E E pao (CH2O)m z. ou ROM Fórmula VIIB Fórmula VIIIB onde as variáveis são como descritas para a Fórmula I na primeira ou sexta realização. Em uma realização específica, o composto da presente invenção é representado pelas Fórmula VIIA ou Fórmula VIIB ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma outra realização específica, o composto da presente invenção é representado pelas Fórmula VIIIA ou Fórmula VIIIB ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0053] Em uma nona realização, para os compostos de Fórmula 1, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula II, Fórmula IJA, Fórmula IIB, Fórmula IIIA, Fórmula IIIB, Fórmula IVA, Fórmula IVB, Fórmula VA, Fórmula VB, Fórmula VIA, Fórmula VIB, Fórmula VIIA, Fórmula VIIB, Fórmula VIIIA ou Fórmula VIIIB ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, R é C1,2 alquil, Cr, fluoralquil, hidrogênio ou -C(O)NH,;; e as definições para as demais variáveis são como as descritas na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, ou oitava realizações. Em uma outra realização específica, R é C1.2 fluoralquil ou -C(O)NH;; e as definições para as demais variáveis são como as descritas na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, ou oitava realizações.

[0054] Em uma décima realização, para os compostos de Fórmula 1, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula II, Fórmula ITA, Fórmula IIB, Fórmula ITIA, Fórmula 1IIB, Fórmula IVA, Fórmula IVB, Fórmula VA, Fórmula VB, Fórmula VIA, Fórmula VIB, Fórmula VIIA, Fórmula VIIB, Fórmula VIITIA ou Fórmula VIIIB ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, Ré C12 fluoralquil, Cr, alquil ou hidrogênio e as definições para as demais variáveis são como as descritas na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava ou nona realizações. Em uma outra realização específica, R é Cr.2 fluoralquil e as definições para as demais variáveis são como as descritas na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava ou nona realizações.

[0055] Em uma décima primeira realização, para os compostos de Fórmula 1, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula II, Fórmula IJA, Fórmula IIB, Fórmula IIIA, Fórmula LIIB, Fórmula IVA, Fórmula IVB, Fórmula VA, Fórmula VB, Fórmula VIA, Fórmula VIB, Fórmula VITA, Fórmula VIIB, Fórmula VIIIA ou Fórmula VIIIB ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, R' é Ci2 fluoralquil ou -C(O)NH7; Rº é Cr fluoralquil; e as definições para as demais variáveis são como descritas na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima ou oitava realizações.

[0056] Em uma décima segunda realização, para os compostos de Fórmula 1, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula II, Fórmula ITA, Fórmula IIB, Fórmula TIA, Fórmula ITIB, Fórmula IVA, Fórmula IVB, Fórmula VA, Fórmula VB, Fórmula VIA, Fórmula VIB, Fórmula VITA, Fórmula VIIB, Fórmula VIIIA ou Fórmula VIIIB ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, R!' é trifluormetil ou -C(O)NH;; Rº é trifluormetil; e as definições para as demais variáveis são como descritas na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima ou oitava realizações.

[0057] Em uma décima terceira realização, para os compostos de Fórmula |, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula II, Fórmula IJA, Fórmula IIB, Fórmula TITA, Fórmula IITB, Fórmula IVA, Fórmula TVB, Fórmula VA, Fórmula VB,

Fórmula VIA, Fórmula VIB, Fórmula VITA, Fórmula VIIB, Fórmula VIIIA ou Fórmula VIIIB ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, R' e R? são ambos hidrogênio ou C,., alquil; ou um de R' e R? é hidrogênio e o outro é Ci. fluoralquil; e as definições para as demais variáveis são como descritas na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima ou oitava realizações. Em uma realização específica, R' e Rº são ambos hidrogênio. Em uma outra realização específica, R' e Rº são ambos metil. Em ainda uma outra realização específica, um de R' e R? é hidrogênio e o outro é trifluormetil.

[0058] Em uma décima quarta realização, o composto da presente invenção é representado por uma das seguintes fórmulas:

N N N Eça, E E

N N N ) : mor rede DO [SM SS (Sh) SS Uh

NSN SN SN o, 1 ve A, A, Jo A Jo A J A F3C F3C F3C Fc OH *Fse OCHOZ Fe OZ

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NON NSN NSN | > 1D |D . A, A, JP A J A J Ad F3C F3C F3C *E,c OH *FEe DCHOZ *FEe OZ

N N N Sox, E E

N N N a 5 GT (Ds TG (Ds S [Si Dá (A S (

NSN NON NSN > > > . A, A, o o o, F;C OH F.c OCcH2OZ F.C OZ CONH, CONH, CONH,

EN N N NE D (8) NS NE?

N N N Al J8 | B | B: De Uh Dá % Dá Un

NON NON NSN IP. 1D 1D ' A, A, o "Jon »p H »p H F3;C F3C 1 OCcH2OZ F3CA oz CONH, CONH, CONH, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde as definições para as variáveis são como as descritas na primeira ou sétima realização. Em uma realização específica, Jº é hidrogênio, cloro, flúor ou -CN. Em uma realização específica, J” é halogênio. Em uma realização específica, Jº é hidrogênio ou flúor. Em uma realização específica, Jº é flúor. Em uma realização específica, n é 1 ou 2 e JT é halogênio.

[0059] Em algumas realizações, para os compostos descritos na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima primeira, décima segunda, décima terceira ou décima quarta realizações, Z é -P(O)(OH),.

[0060] Em algumas realizações, para os compostos descritos na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima primeira, décima segunda, décima terceira ou décima quarta realizações, Z é -P(O)(OH)O" M ou -P(O)(0)(M'); e M é Na, K ou o cátion monovalente de uma amina orgânica. Em uma realização específica, M' é Na.

[0061] Em algumas realizações, para os compostos descritos nas primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima primeira,

décima segunda, décima terceira ou décima quarta realizações, Z é -P(O)(O),D*; e D” is Ca”, Cs”, Zn”, Mg” ou o cátion divalente de uma amina orgânica.

[0062] Em algumas realizações, os compostos de Fórmula I são selecionado dos litados na Tabela I. Tabela I x x

ENS NE NH PENSE NH NAN AN CF3 NEN CF; CF; CF; Se Ho F o oH F H 12 | LL z NS 7 NS NH O ' to & N CF; NO A NÓS CF; HO CF, NH O oBn 2P>OBn F F o 1H 1H F /N F N No

RO XOÓ SS x SS ú q NH. | N Pa 2 DS oH e N Neg NX H OH “3 F CF; CF;

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NOS NO nº N Ng SA OH SA oH

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NÓ N NÓ N F RI oH NO oH Ns NOK H ci À crF;CF; rs 110

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NÓ N NON Ss oH Ss oH ome! Cr; cn É cr; CF; racemic 112 1H11

N N

FX E RN RN 2 x Te nº N nº N

RAN WA Ç F Hcerycr, F HeorFzcr, 113 114

XX, SO | NO O SE NH ro Ne oN NG Dá CF;3 & Fox EA F 67 ToNa SON NA, F OH CF; 1H1I5 IH-16 Sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção.

[0063] “Sais farmaceuticamente aceitáveis” dos compostos descritos aqui incluem aqueles derivados dos ditos compostos quando misturados com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos. Em algumas realizações, os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos. Em outras realizações, os sais podem ser preparados a partir da forma livre do composto em uma etapa sintética separada. A preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis descritos acima e outros sais farmaceuticamente aceitáveis típicos é mais completamente descrita por Berg et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19, incorporado aqui como referência em sua totalidade.

[0064] Os sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de Fórmula I são aqueles que podem ser utilizados em medicina. Os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis podem, no entanto, ser úteis na preparação de um composto de Fórmula I ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0065] Quando um composto de Fórmula 1 é ácido, "sais farmaceuticamente aceitáveis" adequados refere-se a sais preparados a partir de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas e orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem bases de alumínio, amônio, cálcio, cobre, férricas, ferrosas, lítio, magnésio, mangânicas, manganosas, potássio, sódio, zinco e semelhantes. Realizações particulares incluem sais de cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas,

arginina, betaína, cafeína, coline, N,N -dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, — 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina tripropilamina, trometamina e semelhantes.

[0066] Quando um composto de Fórmula I é básico, os sais podem ser preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem acetato, ácido acético, citrato, fosfato, ascorbato, ácido benzenosulfônico, benzenosulfonato, ácido benzóico, benzoato, brometo, bissulfato, bitartarato, ácido camforsulfônico, cloreto, citrato, ácido cítrico, etanosulfonato, ácido etanosulfônico, formato, fumarato, ácido fumárico, gentisinato, gluconato, ácido glucônico, glucuronato, glutamato, ácido glutâmico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, iodeto, ácido isetiônico, isonicotinato, lactato, ácido lático, maleato, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfônico, metanosulfonato, ácido múcico, nitrato, ácido nítrico, oleato, oxalato, ácido — pamóico, pamoato (isto É, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)), ácido pantotênico, pantotenato, fosfato, ácido fosfórico, sacarato, salicilato, ácido succínico, succinato, ácido sulfúrico, sulfato, tanato, tartarato, ácido tartárico, p-toluenosulfonato, ácido p-toluenosulfônico e semelhantes. Realizações particulares incluem ácido cítrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido tartárico.

[0067] Em adição aos compostos descritos aqui, seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser também empregados em composições para tratar ou prevenir as doenças identificadas aqui. Composições farmacêuticas e métodos de administração.

[0068] Os compostos descritos aqui e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados como composições ou “formulação” farmacêuticas.

[0069] Uma formulação típica é preparada pela mistura de um composto de

Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo, diluente ou excipiente. Veículos, diluentes e excipientes adequados são bem conhecidos dos técnicos no assunto e incluem materiais tais como carboidratos, ceras, polímeros solúveis e/ou intumescentes em água, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água e semelhantes. O veículo, diluente ou excipiente particular utilizado irá depender do meio e propósito para o qual um composto de Fórmula [ está sendo formulado. Solventes são geralmente selecionados com base em solventes reconhecidos por técnicos no assunto como seguros (GRAS - Genericamente Considerados Como Seguros) a serem administrados a um mamífero. Em geral, solventes seguros são solventes aquosos não tóxicos tais como água e outros solventes não tóxicos que são solúveis ou miscíveis em água. Solventes aquosos adequados incluem água, etanol, propileno glicol, polietileno glicóis (por exemplo, PEG400, PEG300) etc. e misturas destes. As formulações podem incluir também outros tipos de excipientes tais como um ou mais tampões, agentes estabilizantes, antiaderentes, surfactantes, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, ligantes, agentes de suspensão, desintegrantes, enchimentos, sorventes, revestimentos (por exemplo, entéricos ou de liberação lenta) conservantes, antioxidantes, agentes de opacidade, deslizantes, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, agentes perfumantes, agentes flavorizantes e outros aditivos conhecidos de maneira a prover uma apresentação elegante ao fármaco (isto é, um composto de Fórmula I ou composição farmacêutica deste) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (isto é, medicamento).

[0070] Diluentes, veículos, excipientes e estabilizantes aceitáveis são aqueles que são não tóxicos aos receptores nas dosagens e concentrações empregadas e incluem tampões tais como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (tais como cloreto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, álcool butílico ou benzílico; alquil parabenos tais como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; e m-cresol); proteínas, tais como albumina de soro, gelatina ou imunoglobulinas;

polímeros hidrofílicos tais como polivinilpirrolidona; aminoácidos tais como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos incluindo glicose, manose ou dextrinas; agentes quelantes tais como EDTA; açúcares tais como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contra-íons formadores de sal tais como sódio; complexos de metal (por exemplo complexos Zn-proteína) e/ou surfactantes não iônicos tais como TWEEN'Y, PLURONICS 'Y ou polietileno glicol (PEG). Os ingredientes farmaceuticamente ativos podem ser também aprisionados em microcápsulas preparadas, por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, por exemplo, hidroximetilcelulose ou microcápsulas de gelatina e microcápsulas de poli-(metilmetacilato), respectivamente; em sistemas de administração de fármaco coloidal (por exemplo, lipossomos, microesferas de albumin, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Tais técnicas estão descritas em “Remington's: The Science and Practice of Pharmacy”, 21º Edição, University of the Sciences in Philadelphia, Eds., 2005 (doravante “Remington's”).

[0071] As formulações podem ser preparadas pela utilização de procedimentos convencionais de dissolução e mistura. O termo “quantidade terapeuticamente efetiva” tal como utilizado aqui significa que a quantidade do composto ativo ou agente farmacêutico produz a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. A quantidade terapeuticamente efetiva do composto a ser administrado será governada por tais considerações e é a quantidade mínima necessária para melhorar, curar ou tratar a doença ou um ou mais de seus sintomas.

[0072] Os termos “administrar”, “administrando” ou “administração” com referência a um composto, composição ou forma de dosagem da invenção significam a introdulão do composto no sistema do indivíduo ou paciente necessitando de tratamento. Quando um composto da invenção é provido em combinação com um ou mais outros agentes ativos, “administração” e suas variantes são cada uma entendida como incluindo a introdução concorrente e/ou sequencial do composto e dos outros agentes ativos.

[0073] As composições descritas aqui podem ser administradas sistemicamente ou localmente, por exemplo, oralmente (incluindo, mas não se limitando a, formas de dosagem sólidas incluindo cápsulas duras e moles (por exemplo, cápsulas de gelatina), tabletes, pílulas, pós, tabletes sublinguais, pastilhas e grânulos; e formas de dosagem líquidas incluindo, mas não se limitam a, emulsões, microemulsões, soluções aquosas ou oleosas, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis, por inalação (por exemplo com um aerossol, gás, inalador, nebulizador ou semelhantes), no ouvido (por exemplo, pela utilização de gotas para ouvidos), topicamente (por exemplo, pela utilização de cremes géis, inalantes, linimentos, loções, unguentos, emplastros, pastas, pós, soluções, sprays, emplastros transdérmicos etc.), por via oftálmica (por exemplo, com colírios, géis oftálmicos, unguentos oftálmicos), por via retal (por exemplo, pela utilização de enemas ou supositórios), por via nasal, bucal, vaginal (por exemplo, pela utilização de duchas, dispositivos intrauterinos, supositórios vaginais, anéis ou tabletes vaginais etc.), por meio de gotas par ouvido, por meio de um reservatório implantado ou semelhante ou por via parenteral dependendo da severidade e do tipo da doença sendo tratada. O termo "parenteral", tal como utilizado aqui inclui, mas não se limita a, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intrasternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente, por via intraperitoneal ou por via intravenosa.

[0074] Formulações de um composto destinado a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a preparação de composições farmacêuticas.

[0075] Em formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável inerte tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou (a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, (b) ligantes tais como,

por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, (c) umectantes tais como glicerol, (d) agentes desintegrantes tais como agár, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, (e) agentes retardantes de solução tais como parafina, (f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, (g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e glicerol monoestearato, (h) absorventes tais como caulim e argila bentonita e (1) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas destes. Tabletes podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para mascarar um sabor desagradável ou para retardar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e, desta forma, prover uma ação sustentada por um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo no tempo tal como gliceril monoestearato ou gliceril diestearato sozinhos ou com uma cera pode ser empregado. Um agente de mascaramento de sabor solúvel em água tal como hidroxipropil-metilcelulose ou hidroxipropil-celulose pode ser empregado.

[0076] Em adição aos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente utilizados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila,y propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleo de algodão, de amendoim, de milho, de gérmen, de oliva, de rícino e de gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitana e misturas destes. Além dos diluentes inertes, as composições orais podem incluir também adjuvantes tais como agentes umectantes, emulsificantes e agentes de suspensão, adoçantes, flavorizantes e agentes perfumantes.

[0077] As composições orais (ou sólidas ou líquidas) podem incluir também excipientes e adjuvantes tais como agentes dispersantes ou umectantes, tais como um fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, polioxietileno sorbitana monooleato); agentes emulsificantes e de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, croscarmelose, povidona, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes; e/ou um ou mais conservantes tais como etil ou n-propil p-hidroxi-benzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.

[0078] As composições farmacêuticas podem ser também administradas por aerossol nasal ou por inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas no campo da formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções salinas, empregando álcool benzílico ou outros conservantes — adequados, “promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorcarbonetos e/ou outros agentes de solubilização ou dispersantes convencionais. As formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal apresentam um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 micra (incluindo partículas em uma faixa entre 0,1 e 500 micra em incrementos de micra tais como 0,5, 1, 30, 35 micra etc.) que é administrada por inalação rápida através da passagem nasal ou por inalação através da boca de forma a alcançar os sacos alveolares.

[0079] As composições farmacêuticas descritas aqui podem ser também administradas topicamente, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças dos olhos, do ouvido, da pele ou do trato intestinal inferior. Formulações tópicas adequadas são facilmente preparadas para cada uma destas áreas ou órgãos. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários conforme possa ser requerido.

[0080] Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em um unguento adequado contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Veículos para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, mas não se limitam a, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, polioxipropileno composto, cera emulsificante e água. *“Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma loção adequada ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Veículos adequados incluem, mas não se limitam a, óleo mineral, monoestearato de sorbitana, polissorbato 60, ceras de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2 octildodecanol, álcool benzílico e água.

[0081] Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme óleo-em-água. Se desejado, a fase aquosa da base do creme pode incluir um álcool poli-hídrico, isto é, um álcool apresentando dois ou mais grupos hidroxil tais como propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG 400) e misturas destes. As formulações tópicas podem incluir desejavelmente um composto que aumenta a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outro tecido afetado. Exemplos de tais amplificadores de penetração dérmica incluem dimetil sulfóxido e análogos relacionados.

[0082] A fase oleosa das emulsões preparadas pela utilização de um composto de Fórmula 1 pode ser constituída a partir de ingredientes conhecidos de maneira conhecida. Embora a fase possa compreender meramente um emulsificante (de outra forma conhecido como emulgente), é desejável que compreenda uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou tanto com uma gordura quanto com um óleo. Um emulsificante hidrofílico pode ser incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que atua como um estabilizante. Em algumas realizações, o emulsificante inclui tanto um óleo quanto uma gordura. Em conjunto, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) forma(m) a assim chamada cera emulsificante e a cera em conjunto com o óleo e a gordura formam a assim chamada base de unguento emulsificante que forma a fase oleosa dispersa das formulações em creme. Emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados para uso na formulação de um composto de Fórmula I incluem TweenTM-60, SpanTM-80, álcool cetoestearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, gliceril mono-estearato e lauril sulfato de sódio.

[0083] Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que apresentam a vantagem adicional de prover a liberação controlada de um composto para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas pela dissolução ou dispersão do composto no meio apropriado. Amplificadores de absorção podem ser também utilizados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada ou pelo provimento de uma membrana de controle de taxa ou pela dispersão do composto em uma matriz polimérica ou gel.

[0084] Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em solução salina estéril isotônica com pH ajustado, ou, preferivelmente, como soluções em solução salina estéril isotônica com pH ajustado, com ou sem um conservante tal como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em um unguento tal como petrolato. Para o tratamento de olhos ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações podem ser aplicadas como um unguento ou creme tópico ou contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% em peso. Quando formulados em um unguento, os ingredientes ativos podem ser empregados ou com uma base de unguento a base de óleo, parafínica ou miscível em água.

[0085] Composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados pela mistura dos compostos descritos aqui com excipientes ou veículos não irritantes adequados tais como manteiga de cacau, cera de abelha, polietileno glicol ou uma cera para supositório que seja sólida à temperatura ambiente, mas líquida à temperatura corporal e, desta forma, derreta no reto ou na cavidade vaginal e libere o composto ativo. Outras formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays.

[0086] As formas injetáveis estéreis das composições descritas aqui (por exemplo, para administração parenteral) podem suspensões aquosas ou oleosas. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas bem conhecidas no campo pela utilização de agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão (incluindo aqueles descritos no parágrafo anterior). A preparação injetável estéril pode ser também uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico aceitável por via parenteral, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Em adição, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo insípido pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus glicerídeos derivados são úteis na preparação de injetáveis, na medida em que são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, especialmente em suas versões polioxietiladas ou em óleo mineral tal como parafina líquida. Estas soluções ou suspensões oleosas podem conter também um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetilcelulose ou agentes dispersantes similares os quais são comumente utilizados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. “Outros surfactantes comumente utilizados, tais como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou amplificadores de biodisponibilidade que são comumente utilizados na produção de formas de dosagem sólidas, líquidas ou outras formas farmaceuticamente aceitáveis podem ser também utilizadas para os propósitos de formulações injetáveis. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tais como os apresentados acima e agentes flavorizantes podem ser adicionados para prover uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como hidroxianisol butilado ou alfa-tocoferol.

[0087] Em um outro aspecto, um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser formulado em uma composição veterinária compreendendo um veículo veterinário. Veículos veterinários são materiais úteis para os propósitos de administração da composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de alguma forma inertes. Na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas por via parenteral, oral ou por qualquer outra rota desejada. Métodos terapêuticos

[0088] Em um outro aspecto, a invenção provê também um método para o tratamento de uma doença em um indivíduo necessitando de tal tratamento, compreendendo a administração, separadamente ou em terapia por combinação, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ao indivíduo; onde a doença é uma que responde ao estímulo de sSGC ou a um aumento na concentração de NO ou cGMP ou ambos ou à suprarregulação da rota de NO. A invenção provê também um método para o tratamento de uma doença em um indivíduo necessitando de tal tratamento, compreendendo a administração, separadamente ou em terapia por combinação, de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ao indivíduo ou uma forma de dosagem compreendendo a composição farmacêutica, onde a doença é uma que responde ao estímulo de sSGC ou a um aumento na concentração de NO ou cCGMP ou ambos ou à suprarregulação da rota de NO.

[0089] Em algumas realizações, os compostos descritos aqui são estimulantes de sGC que podem ser úteis na prevenção e/ou tratamento de doenças caracterizadas por biodisponibilidade reduzida indesejada ao e/ou sensibilidade a NO, tais como aquelas associadas com condições de estresse oxidativo ou estresse nitrosativo.

[0090] Uma concentração aumentada de cCGMP leva a vasodilatação, inibição da agregação e adesão plaquetária,y efeitos anti-hipertensivos, efeitos anti-remodelagem, efeitos anti-apoptóticos, efeitos anti-inflamatórios, efeitos anti-fibróticos, efeitos metabólicos e efeitos de transmissão de sinal neuronal. Desta forma, os estimulantes de SGC podem ser utilizados para tratar e/ou prevenis uma variedade de doenças.

[0091] Doenças ou distúrbios específicos que podem ser tratados e/ou prevenidos pela administração de um estimulante de sSGC da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula 1 e Tabela I e sais farmaceuticamente aceitáveis destes), incluem, mas não se limitam a:

[0092] Abetalipoproteinemia, acalasia, acalasia esofágica, síndrome da dificuldade respiratória aguda (ARDS), capsulite adesiva, distúrbios de aprendizado e memória relacionados à idade, perda de memória relacionada à idade, alcoolismo, alopecia ou perda de cabelo, doença de altitude, doença de Alzheimer, pré-doença de Alzheimer, doença de Alzheimer de branda a moderada e doença de Alzheimer de moderada a severa, esclerose lateral amiotrófica (ALS ou doença de Lou Gehrig), fissuras anais, aneurisma, angina, angina peitoral estável ou não estável, angina variável, angina de Prinzmetal, angina microvascular, ansiedade ou distúrbios de ansiedade, acidúria arginosuccínica, tromboses arteriais e venosas, síndrome de Asperger, asma doenças asmáticas, ataxia, telangliectasia, aterosclerose, aterosclerose associada com lesão endotelial, adesão e agregação plaquetária ou de monócito , proliferação ou migração do músculo liso, vaginite atrófica, distúrbio do déficit de atenção (ADD) e distúrbio da hiperatividade e déficit de atenção (ADHD), autismo e distúrbios no espectro do autismo, hiperplasia prostática benigna (BPH) ou hipertrofia ou alargamento, distúrbio bipolar, obstrução da saída da bexiga, síndrome da dor da bexiga (BPS), blefarite, distúrbios do metabolismo de osso e carboidrato, cicatrização óssea, cicatrização óssea após remodelagem óssea osteoclástica, reabsorção óssea osteoclástica, formação de novo osso, aneurisma cerebral, hipoxia cerebral, metástase de câncer, angiopatia amiloide cerebral (CAA) ou angiopatia congofílica, arteriopatia dominante autossômica cerebral com enfartes subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL ou síndrome de CADASIL), perfusão cerebral, doença do vaso pequeno cerebral, vasoespasmo cerebral, nevoeiro quimioterápico, distúrbio desintegrativo infantil, bronquite crônica, fatiga crônica, encefalopatia traumática crônica (CTE), cirrose, cirrose hepática, cirrose hepática associada com doença hepática crônica, cirrose biliar primária, disfunção sexual relacionada à doença do SNC, transtornos do sono relacionados à doença do SNC, defeito cognitivo associado coma doença de Huntington, disfunção cognitiva, comprometimento cognitivo, comprometimento cognitivo vascular, comprometimento cognitivo brando, comprometimento cognitivo associado com diabetes, comprometimento cognitivo associado com esclerose múltipla, comprometimento cognitivo associado com apneia do sono obstrutiva, comprometimento cognitivo associado com esquizofrenia (CIAS), comprometimento cognitivo associado com a doença da célula falciforme, concussão, síndrome miastênica congenital, doença do tecido conectivo, consequências de infarto cerebral (apoplexia cerebri), conservação de substituinte do sangue em pacientes com trauma , síndrome de CREST, doença de Crohn, fibrose cística (CF), distúrbio delirante, demências, demência vascular, demência pós-AVC, demência do corpo de Lewy, demência com degeneração do lóbulo frontal, demência com degeneração frontotemporal do lóbulo, demência com degeneração corticobasal, demência de Creutzfeldt-Jakob, demência por HIV, demência do infarto múltiplo, demência pós-operatória, demência do infarto único estratégico, demência associada a HIV, comprometimento neuro cognitivo assintomático (ANJ), distúrbio neuro cognitivo menor (MND), demência associada a HIV (HAD, também chamada de complexo demente da AIDS [ADC] ou encefalopatia por HIV, demência pré-senil (comprometimento cognitivo brando, MCT), demência mista, demência de Binswanger (encefalopatia aterosclerótica subcortical), demência de Parkinson, demielinação, depressão, distúrbio depressivo, dermatomoiosite, angiopatia diabética, edema macular diabético, micro angiopatias diabéticas, úlceras ou feridas diabéticas, úlcera alimentar diabética, doenças associadas com ou relacionadas à síndrome metabólica, obesidade, diabetes, resistência à insulina, glicose elevada em jejum, insulina elevada em jejum, lipídeos elevados, doenças envolvendo neurotransmissores subregulados, doenças envolvendo fluxo sanguíneo cerebral comprometido, doenças envolvendo neurodegeneração comprometida, doenças envolvendo função sináptica comprometida, doenças envolvendo neuro inflamação, doenças envolvendo neurotoxicidade, doenças dos órgãos masculinos e femininos do sistema urogenital (benignas e malignas), transtornos de concentração em crianças com problemas de aprendizado e memória, síndrome de Down, vício de drogas, psicose induzida por droga, síndrome do olho seco, distrofia muscular de Duchenne, contratura de Dupuytren, discinesia, discinesia aguda, discinesia crônica ou tardia, discinesia não motora, discinesia induzida por levodopa (LID), dismenorreia, dismenorreia primária, dismenorreia secundária, dispareunia, disfagia, distonia, distonia generalizada, distonia focal, distonia segmental, distonia sexual, distonia intermediária, reação distônica aguda, distonia genética ou primária, edema, transtornos de eletrólitos, hipercalemia, hiponatremia, enfisema, endometriose, disfunção ou lesão endotelial e doenças associadas com disfunção endotelial, disfunção erétil, acalasia esofágica, doença de Fabry, disfunção sexual feminina, disfunção da excitação sexual feminina, fibromialgia, fibrose, endomiocardiofibrose, fibrose atrial, fibrose intersticial cardíaca, fibrose cardíaca, fibrose pulmonar, fibrose ocular, fibrose da pele, fibrose intestinal, fibrose renal ou dos rins, fibrose intersticial renal, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, fibrose massiva progressiva dos pulmões, fibrose hepática, fibrose mediastinal, fibrose retroperitoneal, artrofibrose, fibrose da medula óssea, mielofibrose, osteomielofibrose, fibrose induzida por radiação, fibrose pancreática, Fragile X, dispepsia funcional, gastroparesia, doença de Gaucher, transtornos gerais de concentração, psicose genérica, glaucoma, glioblastoma, glomerulopatias, glomerulonefrite, glomerulonefrite aguda, glomerulosclerose, glomerulosclerose focal segmental, granulomas, lesão da cabeça, comprometimento auditivo, perda auditiva parcial, perda auditiva total, surdez parcial, surdez total, perda auditiva induzida por barulho, doença cardíaca, remodelagem “miocárdica ventricular esquerda, disfunção sistólica ventricular esquerda, cardiomiopatia isquêmica, cardiomiopatia — dilatada, —cardiomiopatia alcoólica, cardiomiopatias de armazenamento, defeitos cardíacos congênitos, fluxo sanguíneo coronário reduzido disfunção diastólica ou sistólica, insuficiência coronariana, síndrome coronariana aguda, doença da artéria coronária, arritmias, redução da pré-carga ventricular, hipertrofia cardíaca, hipertrofia cardíaca direita, transtornos do ritmo atrial e ventricular e transtornos da condução cardíaca, blocos atrioventriculares de grau I-IM (AVB III), taquiarritmia supraventricular, contração ventricular prematura, fibrilação atrial, flutter atrial, fibrilação ventricular, flutter ventricular, taquiarritmia ventricular, taquicardia torsade-de-pointes, extrassístoles atriais e ventriculares, extrassístoles da junção AV, síndrome do nodo sinusal, taquicardia da reentrada nodal AV, síndrome de Wolff-Parkinson-White, insuficiência miocárdica, miocardite crônica, aguda ou viral, choque cardiogênico, remodelagem cardíaca, insuficiência cardíaca (HF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HFrEF), insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca crônica, fases agudas de uma insuficiência cardíaca crônica existente (HF agravada), insuficiência cardíaca transiente, insuficiência cardíaca pós-aguda, insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca descompensada aguda, falha ventricular direita, insuficiência cardíaca total, insuficiência cardíaca de alto débito, insuficiência cardíaca com defeitos valvulares, insuficiência cardíaca diabética, síndrome da insuficiência — cardíaca/cardiorrenal, — insuficiência “cardíaca direita, alta concentração de inibidor do ativador de plasminogênio 1 (PA-I), altos níveis de fibrinogênio e DLD de baixa densidade, histiocitose X, doença ou coreia de Huntington (HD), hiperamonemia e relacionadas, hipertensão, hipertensão arterial, hipertensão resistente, hipertensão diabética, hipertensão idiopática, hipertensão essencial, hipertensão secundária, hipertensão gestacional, hipertensão portal, hipertensão sistêmica, pré-eclâmpsia, pressão sanguínea coronária aguda e crônica aumentada, hipertonia, cicatrizes hipertróficas, distúrbio da excitação sexual hipoativa, hipoperfusão, impotência, doença inflamatória dos intestinos, doença de Crohn, colite ulcerativa, inflamação causada por malária cerebral, inflamação causada por doença infecciosa, resposta inflamatória em cuidado perioperatório, agregação plaquetária, incapacidade intelectual, claudicação intermitente, cistite intersticial (IC), hipotensão intradialítica, isquemia, isquemia cerebral, isquemia miocárdica, isquemia tromboembólica, isquemia crítica dos membros, queloides, doença renal, doença renal crônica, falha renal aguda e crônica, insuficiência renal aguda e crônica, sequela da insuficiência renal insuficiência, insuficiência renal relacionada à enema pulmonar, insuficiência renal relacionada a HF, insuficiência renal relacionada a uremia ou anemia, doença renal primária, doença renal congênita, progressão da doença renal policística, rejeição ao transplante de rins, doença renal induzida por complexo imune, creatinina reduzida anormalmente e/ou eliminação de água, concentrações sanguíneas aumentadas anormalmente de ureia, nitrogênio, potássio e/ou creatinina, atividade alterada de enzimas renais, atividade alterada de glutamil sintetase, osmolaridade alterada da urina ou volume de urina, microalbuminúria aumentada, macroalbuminúria, lesões do glomérulos e arteríolas, dilatação tubular, hiperfosfatemia, doença renal vascular, cistos renais, edema renal devido a HF, psicose de Korsakoff, ativação de leucócitos, comportamento vicioso induzido por levodopa, líquen escleroso, distúrbios relacionados a lipídeo, adiposidade excessiva, gordura subcutânea excessiva, hiperlipidemias, dislipidemia, hipercolesterolemias, lipoproteína colesterol de alta densidade reduzida (colesterol HDL, níveis de lipoproteína colesterol de baixa densidade moderadamente elevada (colesterol LDL), hipertrigliceridemias, hipergliceridemia, hipolipoproteinanemias, sitosterolemia, doença do fígado gorduroso, esteatose hepática ou acúmulo de lipídeo anormal no fígado, esteatose do coração, rim ou músculo, sitosterolemia, xantomatose, doença de Tangier), doenças hepáticas, doença hepática vascular, ativação da célula estelar hepática, acúmulo de colágeno fibroso hepático e de colágeno total, doença hepática necro-inflamatória e/ou imunológica, doença hepática colestática associada com doenças hepáticas granulomatosas, doença hepática colestática associada com malignidades hepáticas, doença hepática colestática associada com colestase intra-hepática da gravidez, doença hepática colestática associada com hepatite, doença hepática colestática associada com sepse, doença hepática colestática associada com drogas ou toxinas, doença hepática colestática associada com doença do enxerto-versus-hospedeiro, doença hepática colestática associada com pós-transplante de fígado, doença hepática colestática associada com coledocolitiase, doença hepática colestática associada com tumores do duto biliar, doença hepática colestática associada com carcinoma pancreático, doença hepática colestática associada com a síndrome de Mirizzi, doença hepática colestática associada com AIDS, colangiopatia, doença hepática colestática associada com parasitas, doença hepática colestática associada com esquistosomiasis, hepatite, esteato hepatite não alcoólica (NASH), doença do fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD), doença oclusiva do vaso hepático (VOD), encefalopatia hepática, trombose localizada, síndromes do trato urinário inferior (LUTS), estenose do canal vertebral lombar, nefrite lúpica, lúpus ou lúpus eritematoso sistêmico, microalbuminária, anormalidades da microcirculação, enxaquecas, distúrbio neuro cognitivo menor (MND), morfeia, Moya Moya, infarto lacunar múltiplo, síndrome da disfunção de órgão múltiplo (MODS), falha de órgão múltiplo (MOF), esclerose múltipla (MS, incluindo a síndrome isolada clinicamente (CIS), MS do tipo surto-remissão (RRMS), MS progressiva primária (PPMS), MS progressiva secundária (SPMS), atrofia múltipla do sistema (MSA), infarto do miocárdio ou ataque cardíaco, infarto do miocárdio com elevação do segmento ST, infarto do miocárdio com elevação do segmento não ST, infarto do miocárdio antigo, neovascularização coroidal miópica, nevos, dependência de narcóticos, nefropatias, nefropatia diabética, nefropatia não diabética, nefrite, nefropatia induzida por toxinas, nefropatia induzida por meio de contraste, nefro esclerose diabética ou não diabética, síndrome nefrótica, pielonefrite, fibrose nefrogênica, doenças neurodegenerativas, bexiga neurogênica e incontinência, neuro inflamação, distúrbios neurológicos associados com produção reduzida de óxido nítrico, doenças neuromusculares, distrofia muscular de Duchenne (DMD), distrofia muscular de Becker (BMD), distrofias musculares da cintura escapular, miopatias distais, distrofias miotônicas tipo I e tipo II, distrofia muscular facio-escapulo-fibular, distrofia muscular de Emery-Dreifuss, autossômica e ligada ao X, distrofia muscular oculofaríngea, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal (SMA), neuro mielite ótica, neuropatias, neuropatia periférica, neuropatia autonômica, neuropatia do sistema nervoso central, neuropatia induzida por quimioterapia, neuropatia diabética, neuropatias doloridas, dor neuropática, neuropatias não doloridas, neuropatia diabética dolorida, neuropatia diabética não dolorida, neuropatias associadas a uma doença do SNC, esclerose múltipla (MS), dor neuropática associada com herpes zoster, dor neuropática associada com cirurgia da coluna, distúrbio compulsivo obsessivo (OCD), tromboanginite obstrutiva, uropatia obstrutiva, fasciíte eosinofílica, osteoporose, bexiga hiperativa, dor, dor aguda, síndrome da dor central, dor inflamatória, dor pós-operatória, dor tônica, dor visceral, dor de claudicação, indicações de dor órfã, miotomia responsiva a acetazolamida, síndrome da sensibilização autoeritrocitária, doença de Charcot-Marie-Tooth dominante autossômica tipo 2V, doença de Charcot-Marie-Tooth dominante autossômica intermediária com dor neuropática, distrofia muscular cintura escapular recessiva autossômica tipo 2A, insensibilidade à dor congênita associada a canalopatia, dor crônica requerendo analgesia intraespinhal, síndrome da dor regional complexa, síndrome da dor regional complexa tipo 1, síndrome da dor regional complexa tipo 2, insensibilidade congênita à dor com hiperidrose, Insensibilidade congênita à dor com incapacidade intelectual severa, síndrome da hiperidrose com insensibilidade congênita à dor, ceratoderma palmo plantar difuso com fissuras doloridas, síndrome da dor episódica familiar, síndrome da dor episódica familiar com envolvimento predominante do membro inferior, síndrome da dor episódica familiar com envolvimento predominante do corpo superior, calosidades doloridas hereditárias, neuropatia sensorial e autonômica hereditária tipo 4, neuropatia sensorial e autonômica hereditária tipo 5, neuropatia sensorial e autonômica hereditária tipo 7,

cistite intersticial, Síndrome do hábito orbital e neurofibromas-marfanóide sistêmico doloroso, distúrbio da dor extrema paroxismal, dor facial idiopática persistente, defeitos qualitativos ou quantitativos de calpaína, síndrome de Tolosa-Hunt, pancreatite, distúrbio do pânico, doença de Parkinson, parkinsonismo plus, disfagia de Parkinson, distúrbios alimentares patológicos, dor pélvica, doença vascular periférica, doença arterial periférica, doença oclusiva arterial periférica, embolia periférica, transtornos da perfusão periférica, peritonite, distúrbio do desenvolvimento pervasivo, doença de Peyronie, síndrome de Picks, policondrite, polimiosite, neuralgia pós-herpética, lesão na cabeça pós-traumática, distúrbio do estresse pós-traumático (PTSD), ejaculação prematura, paralisia nuclear progressiva, hipertrofia da próstata, doença pulmonar, arteriopatia pulmonar plexogênica, broncoconstrição ou broncoconstrição pulmonar, doença vascular do pulmão, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), hemangiomatose capilar pulmonar, linfangiomatose e vasos pulmonares comprimidos devido a adenopatia, tumor ou mediastinite fibrosante, remodelagem vascular pulmonar, hipertonia pulmonar, hipertensão pulmonar (PH), hipertensão arterial pulmonar (PAH), PH primária, PH secundária, PH esporádica, PH pré-capical, PH idiopática, PH associada com doença ventricular esquerda, PH associada com HIV, PH associada com SCD, PH associada com tromoboembolia (PH tromboembólica crônica ou CTEPH), PH associada com sarcoidose, PH associada com doença pulmonar obstrutiva crônica, PH associada com síndrome da dificuldade respiratória aguda (ARDS), PH associada com lesão pulmonar aguda, PH associada com deficiência em alfa-l-antitripsina (AATD), PH associada com enfisema pulmonar, enfisema induzida por fumo, PH associada com doença pulmonar, PH associada com hipoxemia, PH associada com escleroderma, PH associada com fibrose cística (CF), PH associada com disfunção ventricular esquerda, PH associada com hipoxemia, PH (WHO grupos 1, II, III, IV e V), PH associada com doença da válvula mitral, PH associada com pericardite, PH associada com pericardite constritiva, PH associada com estenose aórtica, PH associada com cardiomiopatia dilatada, PH associada com cardiomiopatia hipertrófica, PH associada com cardiomiopatia restritiva, PH associada com fibrose mediastinal, PH associada com fibrose pulmonar, PH associada com drenagem venosa pulmonar anômala, PH associada com doença veno-oclusiva pulmonar, PH associada com vasculite pulmonar, PH associada com doença vascular do colágeno, PH associada com doença cardíaca congênita, PH associada com hipertensão venosa pulmonar, PH associada com doença pulmonar intersticial, PH associada com respiração desordenada do sono, PH associada com obstrução do fluxo de ar crônica, PH associada com apneia do sono obstrutiva, PH associada com apneia do sono central, PH associada com apneia do sono mista, PH associada com distúrbios da hipoventilação alveolar, PH associada com exposição crônica a alta altitude, PH associada com doença pulmonar neonatal, PH associada com displasia capilar alveolar, PH associada com doença da célula falciforme, PH associada com outros distúrbios da coagulação, PH associada com tromboembolia crônica, radiculopatia, doença de Raynaud, síndrome de Raynaud (primária ou secundária), epilepsia refratária, síndrome de Renpennings, lesão de reperfusão, dano de isquemia-reperfusão, isquemia-reperfusão associada com transplante de órgão, restenose, restenose desenvolvida após terapias trombolíticas, após angioplastias transluminais percutâneas (PTAs), após angioplastias coronarianas transluminais (PTCAs), após transplante cardíaco ou após operações de revascularização, retinopatias, retinopatia diabética, retinopatia não diabética, retinopatia diabética não proliferativa, vitroretinopatia proliferativa, degeneração da retina periférica, oclusão da veia da retina, distúrbio de Rhett, doença reumatoide ou reumática, artrite, artrite reumatoide, sarcoidose, sarcoides, esquistossomíase, distúrbio esquizoafetivo, esquizofrenia, esquizofrenia com demência, escleroderma, escleroderma localizado ou escleroderma circunscrito, escleroderma sistêmico, esclerose, esclerose renal, esclerose progressiva, esclerose hepática, colanginite esclerosante primária, esclerose do trato gastrointestinal, esclerose do hipocampo, esclerose focal, esclerose lateral primária, osteoesclerose, otoesclerose, aterosclerose, esclerose tuberosa, esclerose sistêmica, sepse ou choque séptico ou choque anafilático, anemia da célula falciforme, doença da célula falciforme,

síndrome de Sjogren, distúrbios do sono-vigília, síndrome de Sneddon, espasmos, espasmos coronarianos, espasmos vasculares, espasmos das artérias periféricas, lesão da medula espinal, atrofia muscular espinhal, sub luxações espinhais, ataxias espinho cerebelares, doença de Steel-Richardson-Olszewski (paralisia supra nuclear progressiva), derrame, hemorragia subaracnóidea, encefalopatia arteriosclerótica subcortical, síncopes, tauopatias, tensão, degeneração talâmica, distúrbios tromboembólicos ou trombogênicos, ataques isquêmicos transientes (TIAs), lesão cerebral traumática, doenças tubulointersticiais, úlceras, miomas uterinos, atrofia vaginal, defeitos valvulares, estenose da válvula mitral, regurgitação da válvula mitral, insuficiência ou incompetência, estenose da válvula aórtica, insuficiência da válvula aórtica, insuficiência da válvula tricúspide, estenose da válvula pulmonar, insuficiência da válvula pulmonar, defeitos valvulares combinados, doença vascular do cérebro, distúrbio vascular resultante de complicações cardíacas e renais, vazamento ou permeabilidade vascular, vasculite, vasculite trombótica, vasculite trombótica oclusiva, doença de Kawasaki, artrite, aortite, crise vaso-oclusiva, falência do enxerto venoso, degeneração macular úmida relacionada à idade e síndrome de Williams.

[0093] O termo “doença”, tal como utilizado aqui refere-se a qualquer desvio ou interrupção da estrutura ou função normal de qualquer parte do corpo, órgão ou sistema que seja manifestado por um conjunto característico de sintomas e sinais e cuja etiologia, patologia e prognóstico podem ser conhecidos ou desconhecidos. O termo “doença” engloba outros termos relacionados tais como distúrbio e condição (ou condição médica), bem como síndromes, as quais são definidas como uma combinação de sintomas resultantes de uma causa única ou que comumente ocorrem em conjunto para constituir um quadro clínico distinto. Em algumas realizações, o termo “doença” refere-se a uma doença ou patologia médica mediada por sSGC, cGMP e/ou NO.

[0094] Tal como utilizados aqui, os termos “indivíduo” e “paciente” são utilizado de forma intercambiável. Os termos “indivíduo” e “paciente” referem-se a um animal (por exemplo, uma ave tal como uma galinha, codorna ou peru ou um mamífero), especificamente um “mamífero” incluindo um não primata (por exemplo, uma vaca, porco, cavalo, ovelha, coelho, cobaia, rato, gato, cão e camundongo) e um primata (por exemplo, um macaco, chimpanzé e um humano) e mais especificamente um humano. Em algumas realizações, o indivíduo é um animal não humano tal como um animal de fazenda (por exemplo, um cavalo, vaca, porco ou ovelha) ou um animal de companhia ou pet (por exemplo, um cão, gato, camundongos, ratos, hamsters, gerbis, cobaias ou coelho) Em algumas realizações, o indivíduo é um humano.

[0095] A invenção provê também um método para o tratamento de uma das doenças acima em um indivíduo, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ao indivíduo que necessita de tratamento. Alternativamente, a invenção provê um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no tratamento de uma destas doenças em um indivíduo que necessita de tratamento. Está também incluído na invenção o uso de um composto de Fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma das doenças acima em um indivíduo que necessita de tratamento. A invenção provê adicionalmente um método para a produção ou fabricação de um medicamento útil para o tratamento de uma destas doenças compreendendo a utilização de um composto de Fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0096] O termo “amostra biológica”, tal como utilizado aqui, refere-se a uma amostra in vitro ou ex vivo e inclui, sem limitação, culturas de células ou seus extratos; material submetido a biópsia obtido de um mamífero ou extratos deste; sangue, saliva, urina, fezes, sémen, lágrimas, fluido linfático, fluido ocular, humor vítreo, fluido cerebrospinal (CSF) ou outros fluidos corporais ou seus extratos.

[0097] “Tratar”, “tratando” ou “tratamento” a respeito de uma doença, refere-se ao alívio ou interrupção da causa e/ou dos efeitos da doença. Em uma realização, os termos “tratar”, “tratamento” e “tratando” referem-se à redução ou melhora da progressão, severidade e/ou duração da doença ou a melhora de um ou mais dos sintomas da doença (isto é, “gerenciamento” sem “cura” da doença) Em realizações específicas, os termos “tratar”, “tratamento” e “tratando” referem-se à melhora de pelo menos um parâmetro físico mensurável de uma doença. Em outras realizações os termos “tratar”, “tratamento” e “tratando” referem-se à inibição da progressão de uma doença, seja fisicamente, por exemplo, pela estabilização de um sintoma discernível ou seja fisiologicamente, por exemplo, pela estabilização de um parâmetro fisiológico ou ambos.

[0098] Os compostos e composições farmacêuticas descritos aqui podem ser utilizados separadamente ou em terapia por combinação para o tratamento de uma doença mediada, regulada ou influenciada por SGC, cCGMP e/ou NO.

[0099] Em outras realizações, a invenção provê um método para estimular a atividade de SGC em uma amostra biológica, compreendendo o contato da dita amostra biológica com um composto ou composição da invenção. O uso de um estimulante de SGC em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos conhecidos de um técnico no assunto. Exemplos de tais propósitos incluem, sem limitação, ensaios biológicos e armazenamento de espécimes biológicas. Terapias por Combinação

[00100] Tal como utilizados aqui, os termos “por combinação” (como na frase “em terapia por combinação”) ou “coadministração” podem ser utilizados de forma intercambiável para se referirem ao uso de mais de uma terapia (por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos). O uso dos termos não restringe a ordem na qual as terapias (por exemplo, agentes terapêuticos) são administradas a um indivíduo.

[00101] Os compostos e composições farmacêuticas descritos aqui podem ser utilizados em terapia por combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Para o tratamento por combinação com mais de um agente ativo, onde os agentes ativos estão em formulações de dosagem separadas, os agentes ativos podem ser administrados separadamente ou em conjunto. Em adição, a administração de um elemento pode ser anterior, concorrente ou subsequente à administração do outro agente.

[00102] Quando utilizados em terapia por combinação com outros agentes, uma “quantidade terapeuticamente efetiva” dos compostos e composições farmacêuticas descritos aqui e do outro agente ou agentes irá depender do tipo de fármaco utilizado. Dosagens adequadas são conhecidas para agentes aprovados e podem ser utilizadas por um técnico no assunto de acordo com a condição do indivíduo, o tipo de condição(ções) sendo tratada(s) e a quantidade de um composto descrito aqui sendo utilizado. Em casos em que nenhuma quantidade é indicada expressamente, uma quantidade efetiva deve ser assumida.

[00103] Em algumas realizações, a coadministração ou terapia por combinação engloba a administração da primeira e da segunda quantidades dos compostos em uma maneira essencialmente simultânea, tal como em uma composição farmacêutica única, por exemplo, cápsula ou tablete contendo uma proporção fixa da primeira e da segunda quantidades ou cápsulas ou tabletes múltiplos separados para cada uma. Em adição, tal coadministração engloba também o uso de cada composto de maneira sequencial em qualquer ordem.

[00104] Quando a coadministração envolve a administração separada de uma primeira quantidade de um composto de Fórmula I e uma segunda quantidade de um agente terapêutico adicional, os compostos são administrados suficientemente próximos no tempo de maneira a se obter o efeito terapêutico desejado. Por exemplo, o período de tempo entre cada administração que pode resultar no efeito terapêutico desejado, pode variar de minutos a horas e pode ser determinado levando-se em conta as propriedades de cada composto tal como potência, solubilidade, biodisponibilidade, meia vida no plasma e perfil cinético. Por exemplo, um composto de Fórmula I e o segundo agente terapêutico podem ser administrados em qualquer ordem dentro de 24 horas entre os dois, dentro de cerca de 16 horas entre os dois, dentro de cerca de 8 horas entre os dois, dentro de cerca de 4 horas entre os dois, dentro de cerca de 1 hora entre os dois ou dentro de cerca de 30 minutos entre os dois.

[00105] Exemplos de outros agentes terapêuticos que podem ser combinados com um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, administrados separadamente ou na mesma composição farmacêutica incluem, mas não se limitam a: (1) Fator de liberação derivado de endotélio (EDRF) ou gás NO.

O) Doadores de NO tais como nitrosotiol, um nitrito, uma sidnonimina, um NONOato, uma N-nitrosamina, uma N-hidroxil nitrosamina, uma nitrosimina, nitrotirosina, um dióxido de diazetina, uma oxatriazol 5-imina, uma oxima, uma hidroxilamina, uma N-hidroxiguanidina, uma hidroxiureia ou um furoxano.

Alguns exemplos destes tipos de compostos incluem: trinitrato de glicerila (também conhecido como GTN, nitrogycerin, nitroglicerina e trinitrogilcerina), o éster nitrato de glicerol; nitroprussídeo sódico (SNP), onde uma molécula de óxido nítrico é coordenada ao ferro metálico formando um complexo bipiramidal quadrado; 3-morfolinosidnonimina (SIN-1), um composto zwiteriônico formado pela combinação de uma morfolina e uma sidnonimina; S-nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP), um derivado de aminoácido N-acetilado com um grupo funcional nitrosotiol; dietilenotriamina/NO (DETA/NO), um composto de óxido nítrico covalentemente ligado a dietilenotriamina; um éster de m-nitroximetil fenil de ácido acetil salicílico.

Exemplos mais específicos de algumas destas classes de doadores de NO incluem: os nitrovasodilatadores clássicos, tais como nitrato orgânico e ésteres de nitrito, incluindo nitroglicerina, amil nitrito, dinitrato de isosorbeto, 5-mononitrato de isosorbeto e nicorandil; isosorbeto (Dilatrate&-SR , Imdur&, Ismo&, IsordilH&, IsordilH, TitradoseM, Monoket&), 3-morfolinosidnonimina; cloridrato de linsidomina ("SIN-1"); S-nitroso-N-acetilpenicilamina — ("SNAP"); S-nitrosoglutationa — (GSNO), nitroprussídeo sódico, éster mono etil de S-nitrosoglutationa (GSNO-éster), 6-(2-hidroxi-1-metil-nitrosohidrazino)-N-metil-1-hexanamina = ou dietilamina NONOato. 3) Outas substâncias que aumentam as concentrações de cCGMP tais como protoporfirina IX, ácido araquidônico e derivados de fenil hidrazina.

(4) Substratos de Óxido Nítrico Sintase: por exemplo, L-arginina, análogos baseados em n-hidroxiguanidina, tais como N[G]-hidroxi-L-arginina (NOHA), 1-(3, 4-dimetoxi-2-clorobenzilidenoamino)-3-hidroxiguanidina e PR5 (1-3, 4-dimetoxi-2-clorobenzilidenoamino)-3-hidroxiguanidina); derivados de L-arginina — (tals como homo-Arg, homo-NOHA, N-tert-butiloxi- e N-(3-metil-2-butenil)oxi-L-arginina, canavanina, ácido épsilon guanidino-carpóico, —agmatina, hidroxil-agmatina e L-tirosil-L-arginina); N-alquil-N'-hidroxiguanidinas (tais como N-ciclopropil-N'-hidroxi guanidina e N-butil-N' -hidroxiguanidina), N-aril-N' -hidroxiguanidinas (tais como N-fenil-N'-hidroxiguanidina e seus derivados para-substituídos que contêm substituintes —F, -C1l, -metil, -OH, respectivamente); derivados de guanidina tais como 3-(trifluormetil) propilguanidina. (5) Compostos que aumentam a transcrição de eNOS. (6) Ativadores de sCG heme independentes e independentes de NO, incluindo, mas não se limitando a: BAY 58-2667 (descrito na publicação de patente DE 19943635); HMR-1766 (ataciguat sódico, descrito na publicação de patente WO 2000/002851); S 3448 (2-(4-cloro-fenil sulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(tiomorfolino-4-sulfonil)-fenil)-benzamida (descrita nas publicações de patente DE 19830430 e WO 2000/002851); e HMR-1069 (Sanofi-Aventis). O) Estimulantes de sSGC heme-dependentes, NO-independentes incluindo, mas não se limitando a: YC-1 (ver as publicações de patente EP 667345 e DE 19744026); riociguat (BAY 63-2521, AdempasQ&, descrito na DE 19834044); neliciguat (BAY 60-4552, descrito no WO 2003/095451); vericiguat (BAY 1021189); BAY 41-2272 (descrito nas DE 19834047 e DE 19942809); BAY 41-8543 (descrito na DE 19834044); etriciguat (descrito no WO 2003086407); CFM-1571 (descrito na publicação de patente WO 2000/027394); A-344905, seu análogo de acrilamida A-350619 e o análogo de amino pirimidina A-778935;

e outros estimulantes de sSGC descritos nas publicações US 2009/0209556, US 8455638, US 2011/0118282 (WO 2009/032249), US 2010/0292192, US 2011/0201621, US 7947664, US 8053455 (WO 2009/094242), US 2010/0216764, US 8507512, (WO 2010/099054) US 2011/0218202 (WO 2010/065275), US 2013/0012511 (WO 2011/119518), US 2013/0072492 (WO 2011/149921), US 2013/0210798 (WO 2012/058132) e Tetrahedron Letters (2003), 44(48): 8661-8663; e

IW-1973 e IW1701. (8) — Compostos que inibem a degradação de CGMP e/ou cAMP, tais como: inibidores de PDEI, inibidores de PDE2, inibidores de PDE-3 tais como, por exemplo, amrinona, milrinona, enoximona, vesnarinona, pimobendan e olprinona, inibidores de PDEA, tais como, por exemplo, rolumilast, inibidores de PDES, tais como, por exemplo, sildenafil (Viagra *) e agentes relacionados tais como avanafil, lodenafil, mirodenafil, citrato de sildenafil (Revatio&), tadalafil (Cialis ou Adcirca&), vardenafil (Levitra?) e udenafil; alprostadil; dipiridamol e PF-00489791; inibidores de PDES6, inibidores de PDES9, tais como, por exemplo, PF-04447943, inibidores de PDE10 tais como, por exemplo, PF-02545920 (PF-10) e inibidores de PDE11. (9) — Bloqueadores de canal de cálcio dos tipos a seguir: Bloqueadores do canal de cálcio de dihidropiridina tais como asamlodipina (Norvasc&), aranidipina (Sapresta&M), azelnidipina (Calblock&), barnidipina (HypoCa&), benidipina (Coniel8&), cilnidipina (Atelec&, Cinalong&, Siscardã&), clevidipina (Cleviprex&), diltiazem, efonidipina (Landel&), felodipina (PlendilO), lacidipina (Motens&, Lacipil&), lercanidipina (Zanidip&), manidipina (CalslotQ, Madipina&), nicardipina (Cardene&, Carden SR&), nifedipina (ProcardiaQ, Adalat&), nilvadipina (NivadilO), nimodipina (Nimotop &), nisoldipina (Baymycard &, Sular &, Syscor &), nitrendipina (Cardif &, NitrepinO, Bailotensin&), pranidipina (Acalas&) e isradipina (LomirO); Bloqueadores de canal de cálcio de fenilalquilamina tais como verapamil (Calan&, Isoptin&); e gallopamil (Procorum&, D600);

benzotiazepinas tais como diltiazem (Cardizem &); e inibidores não seletivos do canal de cálcio tais como mibefradil, bepridil, fluspirileno e fendilina. (10) antagonistas do receptor de endotelina (ERAs) tais como os antagonistas do receptor de endotelina duplos (ET, e ET) bosentan (Tracleer&), sitaxentan (Thelin&) ou ambrisentan (Letairis&). (11) Derivados ou análogos de prostaciclina, tais como asprostaciclina (prostaglandina 17), epoprostenol (prostaciclna sintética, Flolan&), treprostinil (Remodulin&), iloprost (Ilomedin&), iloprost (VentavisO&); e forma orais e para inalação do Remodulin& em desenvolvimento. (12) — Anti-hiperlipidêmicos tais como os dos tipos a seguir: sequestrantes do ácido biliar como colestiramina, colestipol, colestilano, colesevelam ou sevelamer; estatinas como atorvastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina e pravastatina; inibidores da absorção de colesterol tais como ezetimibe; outros agentes de redução de lipídeo tais como éster etil de icosapent, ésteres et] de ácido omega-3, reducol; derivados de ácido fíbrico tais como clofibrato, bezafibrato, clinofibrato, gemfibrozil, ronifibrato, binifibrato, fenofibrato, ciprofibrato, colina fenofibrato; derivados do ácido nicotínico tais como acipimox e niacina; combinações de estatinas, niacina e suplementos inibidores da absorção de colesterol (ezetimibe e outros) e fibratos; e terapias antiplaquetárias tais como bissulfato de clopidogrel. (13) Anticoagulantes, tais como os dos tipos a seguir: cumarinas (antagonistas de vitamina K) tais como warfarina (Coumadin &), cenocumarol, fenprocoumon e fenindiona; heparina e derivados tais como heparina de baixo peso molecular, fondaparinux e idraparinux;

inibidores diretos de trombina tais como argatroban, lepirudin, bivalirudin, dabigatran e ximelagatran (Exanta€&); e ativadores plasminogênicos de tecido, utilizados para dissolver coágulos e desbloquear artérias, tais como alteplase. (14) Fármacos antiplaquetários tais como, por exemplo, topidogrel, ticlopidina, dipiridamol e aspirina. (15) Inibidores de ACE, por exemplo dos seguintes tipos: agentes contendo sulfidril tais como captopril (Capoten&) e zofenopril; agentes contendo dicarboxilato tais como enalapril (Vasotec/Renitec&), ramipril (Altace&/Tritace&/Ramace&/Ramiwin8), quinapril (Accupril&), perindopril (Coversil&/Aceon&), lisinopril (Lisodur&/Lopril&/Novatec&/Prinivil&/ZestrilO) e benazepril (Lotensin&); agentes contendo fosfonato tais como fosinopril; inibidores de ACE de ocorrência natural tais como casoquininas e lactoquininas, que são produtos da quebra da caseína e soro do leite que ocorre naturalmente após a ingestão de produtos do leite, especialmente leite fermentado; os lactotripeptídeos Val-Pro-Pro e Ile-Pro-Pro produzidos pelo Lactobacillus helveticus probiótico ou derivados da caseína atambém apresentando funções de inibição de ACE e anti-hipertensivas; outros inibidores de ACE tais como alacepril, delapril, cilazapril, imidapril, trandolapril, temocapril, moexipril e pirapril. (16) Terapia por oxigênio suplementar. (17) Beta bloqueadores, tais como os dos tipos a seguir: agentes não seletivos tais como alprenolol, bucindolol, carteolol, carvedilol, labetalol, nadolol, penbutolol, pindolol, oxprenonol, acebutolol, sotalol, mepindolol, celiprolol, arotinolol, tertatolol, amosulalol, nipradilol, propranolol e timolol; agentes B,-seletivos tais como cebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, hidrocloreto de dobutamina, maleato de irsogladina, carvedilol, talinolol, esmolol, metoprolol e nebivolol; e agentes B7-seletivos tais como butaxamina.

(18) Agentes anti-arritmia tais como os dos tipos a seguir: Tipo I (bloqueadores do canal de sódio) tais como quinidina, lidocaína, fenitoína, propafenona; Tipo III (bloqueadores do canal de potássio) tais como amiodarona, dofetilide e sotalol; e Tipo V tais como adenosina e digoxin. (19) Diuréticos tais como diuréticos de tiazida, por exemplo clorotiazida, clortalidona — e hidroclorotiazida, —bendroflumetiazida, —ciclopentiazida, meticlotiazida, politiazida, quinetazona, xipamida, metolazona, indapamida, cicletanina; diuréticos da alça, tais como furosemida e toresamida; diuréticos poupador de potássio tais como amiloride, espironolactona, canrenoato de potássio, eplerenona e triamterene; combinações destes agentes; outros diuréticos tais como acetazolamida e carperitide. (20) Vasodilatadores de ação direta tais como hidrocloreto de hidralazina, diazóxido, nitroprussídeo sódico, cadralazina; outros vasodilatadores tais como dinitrato de isosorbide e 5-mononitrato de isosorbide. (21) Vasodilatadores exógenos tais como Adenocard& e alfa bloqueadores. (22) Antagonistas do adrenoceptor alfa-l tais como prazosin, indoramin, urapidil, bunazosin, terazosin e doxazosin; peptídeo natriurético atrial (ANP), etanol, indutores de histamina, tetrahidrocanabinol (THC) e papaverina. (23) Broncodilatadores dos tipos a seguir: agonistas RB, de ação curta, tais como albutamol ou albuterol (Ventolin&) e terbutalina; agonistas B, de ação longa (LABAs) tais como salmeterol e formoterol; anticolinérgicos tais como pratrópio e tiotrópio; e teofilina, um broncodilatador e inibidor de fosfodiesterase. (24) Corticosteroides — tais como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, — prednisona, prednisolona, triamcinolona, dexametasona, fluticasona, flunisolide, hidrocortisona e análogos de corticosteroide tais como budesonida.

(25) suplementos dietéticos tais como, por exemplo, óleos de omega-3; ácido fólico, niacina, zinco, cobre, raiz de ginseng vermelho coreano, ginkgo, casca de pinheiro, Tribulus terrestris, arginina, Avena sativa, erva daninha “horny goat”, raiz de maca, marapuama, saw palmetto e pólen da flor sueca; vitamina C, vitamina E, vitamina K2; suplementos de testosterona supplements, emplastro transdérmico de testosterona; zoraxel, naltrexona, bremelanotide e melanotan II. (26) antagonistas do receptor PGD2. (27) Imunossupressores — tais como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune|), “Neorall!), tacrolimus (FK-506, Prografl!), rapamicina (Sirolimus&, Rapamunel!) e outros imunossupressores do tipo FK-506, micofenolato, por exemplo, micofenolato mofetil (CellCept/]). (28) — Anti-asmáticos não esteroidais tais como B2-agonistas como terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, salmeterol, bitolterol e pirbuterol; combinações —B2-agonista-corticosteroide tais como salmeterol-fluticasone (Advair[)), formoterol-budesonida (Symbicort[)), teofilina, cromolyn, cromolyn sódico, nedocromil, atropina, ipratrópio, brometo de ipratrópio e inibidores da biossíntese de leucotrieno (zileuton, BAY 1005). (29) Agentes anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) tais como derivados do ácido propiônico como alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozin, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico e tioxaprofeno); derivados de ácido acético tais como indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina e zomepirac; derivados do ácido fenamico tais como ácido flufenamico, ácido meclofenamico, ácido mefenamico, ácido niflumico e ácido tolfenamico; derivados do ácido bifenilcarboxílico tais como diflunisal e flufenisal; oxicamos tais como isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxican; salicilatos tais como ácido acetil salicílico sulfasalazina; e as pirazolonas tais como apazona, bezipiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona e fenilbutazona. (30) Inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2) tais como celecoxib (Celebrex)), rofecoxib (Vioxxl)), valdecoxib, etoricoxib, parecoxib e lumiracoxib; analgésicos opioides tais como codeína, fentanil, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina e pentazocina; GD Agentes antidiabéticos tais como insulina e miméticos da insulina; sulfonil ureias tais como gliburide, glibenclamide, glipizide, gliclazide, gliquidona, glimepiride, meglinatide, tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida e olazamida; biguanidas tais como metformina (Glucophagel)); inibidores da a-glucosidase tais como acarbose, epalrestat, voglibose, miglitol; compostos de tiazolidinona tais como rosiglitazona (Avandia[!), troglitazona (Rezulin')), ciglitazona, pioglitazona (Actos/|)) e englitazona; sensibilizantes a insulina tais como pioglitazona e rosiglitazona; secretagogos de insulina tais como repaglinide, nateglinide e mitiglinide; miméticos de incretina tais como exanatide e liraglutide; análogos de amilina tais como pramlintide; agentes redutores de glicose tais como picolinato de cromo, opcionalmente combinados com biotina; inibidores de dipeptidil peptidase IV tais como sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina e linagliptina. 32) Agentes que aumentam o colesterol HDL tais como anacetrapib e dalcetrapib. (33) Fármacos antiobesidade tais como hidrocloreto de metanfetamina, hidrocloreto de anfepramona (Tenuate &), fentermina (Ilonamin &), hidrocloreto de benzafetamina (Didrex &), tartarato de fendimetrazina (Bontril&, Prelu-2 &, Plegine &), mazindol (Sanorex &), orlistat (Xenical &), hidrocloreto de sibutramina mono-hidrato (Meridia &, Reductil &), rimonabant (Acomplia &), anfepramona, picolinato de cromo; combinações tais como fentermina/topiramato, bupropion/naltrexona, sibutramina/metformina, bupropion SR/zonisamida SR, salmeterol, xinafoato/propionato de fluticasona; hidrocloreto de lorcaserina,

fentermina/topiramato, cetilistatl, exenatide, liraglutide, hidrocloreto de metformina, — sibutramina/metformina, — bupropion — SR/zonisamide — SR, CORT-108297, canagliflozina, picolinato de cromo, GSK-1521498, LY-377604, metreleptin, obinepitide, P-57AS3, PSN-821, salmeterol xinafoato/propionato de fluticasona, tungstato de sódio, somatropina (recombinante), tesamorelin, tesofensina, velneperit, zonisamide, hemioxalato de beloranib, insulinotropin, resveratrol, sobetirome, tetrahidrocanabivarina e beta-lapacona. (34) Bloqueadores do receptor de angiotensina tais como losartana, valsartana, candesartana, cilexetil, eprosarana, irbesartana, telmisartana, olmesartrana, medoxomil, azilsartana e medoxomil. (35) Inibidores de renina tais como hemifumarato de aliskiren. (36) — Agonistas do alfa-2-adrenoceptor de ação central tais como metildopa, clonidina e guanfacina. 67) Bloqueadores de neurônio adrenérgico tais como guanetidina e guanadrel. (38) — Agonistas do receptor de imidazolina I-1 tais como dihidrogeno fosfato de rimenidina e hidrocloreto de moxonidina hidrato. (39) Agonistas de aldosterona tais como espironolactona e eplerenona. (40) Ativadores do canal de potássio tais como pinacidil. (41) Agonistas da dopamina DI tais como mesilato de fenoldopam; outros agonistas de dopamina tais como ibopamina, dopexamina e docarpamina. (42) Antagonistas de 5-HT2 tais como cetanserina. (43) Antagonistas de vasopressina tais como tolvaptan. (44) Sensibilizantes do canal de cálcio tais como levosimendan ou ativadores tais como nicorandil. (45) Ativadores da adenilato ciclase tais como hidrocloreto de dapropato de colforsina. (46) Agentes inotrópicos positivos tais como digoxina e metildigoxina; agentes cardiotônicos metabólicos tais como ubidecarenona; peptídeos natriuréticos cerebrais tais como nesiritide.

(47) Fármacos utilizados para o tratamento de disfunção erétil tais como alprostadil, aviptadil e mesilato de fentolamina. (48) Fármacos utilizados para o tratamento de obesidade, incluindo, mas não se limitando a, hidrocloreto de metanfetamina (Desoxin&), hidrocloreto de anfepramona (Tenuate&), fentermina (Ilonamin&), hidrocloreto de benzafetamina (Didrex&), hidrocloreto de fendimetrazina (Bontril&, Prelu-2&, PlegineO), mazindol (Sanorex&) e orlistat (XKenicalO). (49) Fármacos utilizados para o tratamento da doença de Alzheimer e demências tais como os dos tipos a seguir: inibidores de acetil colinesterase incluindo galantamina (Razadyne€), rivastigmina (Exelon&), donepezil (Aricept&) e tacrine (CognexO); antagonistas do receptor de NMDA tais como memantina (Namenda&); e inibidores de oxidoredutase tais como idebenona. (50) “Medicamentos psiquiátricos tais como os dos tipos a seguir: ziprasidona (GeodonTM), risperidona (Risperdal"M), olanzapina (Zyprexa"M), valproato; antagonistas do receptor de dopamina D4 tais como clozapina; antagonistas do receptor da dopamina D2 tais como nemonapride; antagonistas mistos do receptor de dopamina D1/D2 tais como zuclopentixol; moduladores do receptor de GABA A tais como carbamazepina; inibidores do canal de sódio tais como lamotrigina; e inibidores da monoamina oxidase tais como moclobemide e indeloxazina; e primavanserina e perospirona. (51) Fármacos utilizados para o tratamento de distúrbios ou sintomas do movimento tais como os dos tipos a seguir: inibidores da catecol-O-metil transferase tais como entacapona; inibidores da monoamina oxidase B tais como selegilina; moduladores do receptor de dopamina tais como levodopa; agonistas do receptor de dopamina D3 tais como pramipexol;

inibidores da decarboxilase tais como carbidopa; outros agonistas do receptor de dopamina tais como pergolide, ropinirol, cabergolina; ritigonide, istradefilina, talipexol; zonisamida e safinamida; e inibidores do transportador de amina vesicular sináptica tais como tetrabenazina. (52) Fármacos utilizados para o tratamento de distúrbios do humor ou afetivos ou OCD tais como os dos tipos a seguir: antidepressivos tricíclicos tais como amitriptilina (Elavill)), desipramina (Norpramin[]), imipramina (Tofranil)), amoxapina (Asendin[)), nortriptilina e clomipramina; inibidores seletivos da reabsorção de serotonina (SSRIs) tais como paroxetina (Paxil)), fluoxetina (Prozac[1), sertralina (Zoloft[)) e citralopram (Celexa[1); doxepina (Sinequan[1), trazodona (Desyrel[)) e agomelatina; inibidores seletivos da reabsorção de norepinefrina (SNRIs) tais como venlafaxina, reboxetina e átomooxetina; antidepressivos dopaminérgicos tais como bupropion e aminaptina. (53) Fármacos para o aumento da plasticidade sináptica tais como os dos tipos a seguir: antagonistas do receptor nicotínico tais como mecamilamina; e agonistas mistos do receptor de 5-HT, dopamina e norepinefrina tais como lurasidona. (54) “Fármacos utilizados para o tratamento de ADHD tais como anfetamina; moduladores do receptor de 5-HT tais como vortioxetina e agonistas do alfa -2 adrenoceptor tais como clonidina. (55) Inibidores da endopeptidase neutra (NEP) tais como sacubitril, omapatrilat; e azul de metileno (MB). (56) Cofatores da óxido nítrico sintase tais como: tetrahidrobiopterina, dihidrobiopterina e sapropterina (Kuvan&) Embalagens e Kits

[00106] A composição (ou formulação) farmacêutica para uso pode ser embalada em uma variedade de formas dependendo do método utilizado para a administração do fármaco. Geralmente, um artigo para distribuição inclui um recipiente contendo depositado a formulação farmacêutica em uma forma apropriada. Recipientes adequados são bem conhecidos dos técnicos no assunto e incluem materiais tais como garrafas (plástico e vidro), sachês, ampolas, bolsas plásticas, cilindros metálicos e semelhantes. O recipiente pode incluir também uma montagem inviolável para prevenir o acesso indiscreto ao conteúdo da embalagem. Em adição, o recipiente apresenta depositado em sua superfície um rótulo que descreve os conteúdos do recipiente. O rótulo pode incluir também avisos apropriados.

[00107] Os compostos e formulações farmacêuticas descritos aqui podem estar contidos em um kit. O kit pode incluir uma dose única ou doses múltiplas de dois ou mais agentes, cada um embalado ou formulado individualmente ou doses únicas ou múltiplas de dois ou mais agentes embalados ou formulados em combinação. Desta forma, um ou mais agentes podem estar presentes no primeiro recipiente e o kit pode opcionalmente incluir um ou mais agentes em um segundo recipiente. O recipiente ou recipientes são colocados dentro de uma embalagem e a embalagem pode incluir opcionalmente instruções quanto a administração ou dosagem. Um kit pode incluir componentes adicionais tais como seringas ou outros meios para a administração dos agentes, bem como diluentes ou outros meios para formulação. Desta forma, os kits podem compreender: a) uma composição farmacêutica compreendendo um composto descrito aqui e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; e b) um recipiente ou embalagem. Os kits podem compreender opcionalmente instruções descrevendo um método para o utilizado das composições farmacêuticas em um ou mais dos métodos descritos aqui (por exemplo, prevenção ou tratamento de uma ou mais das doenças e distúrbios descritos aqui). O kit pode compreender opcionalmente uma segunda composição farmacêutica compreendendo um ou mais agentes adicionais descritos aqui para uso em terapia por combinação, um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável... A composição farmacêutica compreendendo o composto descrito aqui e a segunda composição farmacêutica contidas no kit podem ser opcionalmente combinadas na mesma composição farmacêutica.

EXEMPLOS

[00108] Todas as referências providas nos Exemplos são aqui incorporadas como referência. Tal como utilizadas aqui, todas as abreviações, símbolos e convenções são consistentes com os utilizados na literatura científica contemporânea. Ver, por exemplo, Janet S. Dodd, ed., “The ACS Stile Guide: A Manual for Authors and Editors”, 2º Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997, aqui incorporado em sua totalidade como referência.

[00109] Abreviações comuns utilizadas neste pedido DAST Trifluoreto de dietilaminoenxofre 1,8-Diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno N,N-dimetilacetamida DIEA N N-diisopropiletilamina DMAP 4-N, N-dimetilaminopiridina N.N-dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido DMSO-d6 Dimetilsulfóxido Deuterado Difenilfosforil azida

1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno [dba = | dibenzilidenoacetona Spray ionizante de elétron positivo

Exemplo 1: Sínteses dos compostos Intermediário-1:8-(2-Fluorbenzil)imidazo[1,2-a]pirazino-6-carbonitrila (Int-1)

F

QE RO = —— x Br CN Int-1 Este intermediário foi sintetizado de acordo com um procedimento da literatura patentária (WO 2015/187470A1). "H NMR (500 MHz, Metanol-d4) ppm 9,09 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 4,60 (s, 2H). Procedimento Geral A: Intermediário-2 (Int-2)

[00110] O composto título foi sintetizado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de 8-(2-fluorbenzil)imidazo[1,2-a]pirazino-6-carboximidamida N 5 5 en =— ns nn NH?

[00111] A uma solução de 8-(2-fluorbenzil)imidazo[1,2-a]pirazino-6-carbonitrila (1 equiv., Intermediário-1) em metanol (12 ml ou 4,8 ml foram utilizados dependendo da batelada) foi adicionada uma solução de 0,5 M metanolato de sódio (5 equiv.) (nota: quantidade catalítica do metanolato de sódio também poderia ser utilizada. Após 1 h sob agitação à temperatura ambiente, foi adicionado hidrocloreto de amônio (10 equiv.) e a reação foi deixada sob agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi concentrada a vácuo, diluída com NaHCO; saturado pela metade (20 mL) e NaOH 1 N (2 mL) e extraída com 2 x 20 mL de EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para produzir o produto bruto como um sólido marrom. Foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: Síntese de 5-fluor-2-(8-(2-fluorbenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)pirimidin-4-01 (Int-2)

F F. o o o to NH. m—=> SE NL OH Na* F NA. 2 Te > Int-2

[00112] A uma solução de 8-(2-fluorbenzil)imidazo[1,2-a] pirazino-6-carboximidamida (1 equiv) em etanol (9 ml) foi adicionado (Z)-3-etoxi-2-fluor-3-oxoprop-l1-en-l-olato de sódio (3 equiv.). A reação foi aquecida em um frasco vedado a 80ºC por 3 h. Após o resfriamento, o solvente foi removido a vácuo.

[00113] O material bruto foi purificado via HPLC em fase reversa utilizando um gradiente de 5-95% acetonitrila/água 0,1% TFA para produzir o composto título (16 mg, 19% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 'H NMR (500 MHz, Metanol-d4) ] ppm 9,48 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,98 (s, 1 HD, 7,38 (s, 1 HD, 7,29 (d, 1 H), 7,12 (m, 2 H), 4,71 (s, 2H). quando o composto foi produzido em escala maior foi obtido como um sólido esbranquiçado (57 mg, 33% de rendimento). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d;s) [] (ppm) 12,5 (br s, 1 HD, 9,48 (s, 1H), 8,31 (s, 1 HD), 8,18 (m, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,27 (q, 1 HD), 7,19 (t, 1H), 7,09 (t, 1 H), 4,59 (s, 2H). Intermediário-3. 6-(4-cloro-5-fluorpirimidin-2-il)-8-(2-fluorbenziD)imidazo[1,2-a]pirazina (Int-3)

F F DO dO — Ee Ps

F F Int-2 Int-3

[00114] Uma solução do intermediário Int-2 (1 equiv.) em POCI; (98 equiv.) foi posta sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo para produzir o intermediário Int-3 bruto como um sólido marrom. Este foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Composto I-2

F F N N SO SO

NO NO sa N OH e N e. + nor > nº /N F3;C AN OH NOS e NOS Nor = Se HF3C 3

F F Int-3 Composto |-2

[00115] Uma solução do intermediário Int-3 (1 equiv.)) e 2-(amino metil)-1,1,1,3,3,3-hexafluorpropan-2-ol (3 equiv.) em DMSO (0,5 mL) em um frasco de micro-ondas foi aquecida por micro-onda a 120ºC por 2 h. Após o resfriamento, a solução foi filtrada e o material bruto foi purificado por meio de HPLC em fase reversa utilizando um gradiente de 30-60% acetonitrila/água 0,1% ácido fórmico para produzir o Composto 1-2 (10,2 mg, 42% de rendimento) como um sólido branco. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [| ppm 9,43 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 8,38 (br. s., 1 H), 8,28 (s, 1 HD), 7,84 (s, 1 HD), 7,53 (t, 1 HD), 7,23 (br. s., 1 HD, 7,14 (t, 1 HD), 7,04 (t, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 4,07 (d 2H). Composto 1-1

[00116] O composto título foi sintetizado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de fosfato de dibenzil (1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-(((5-fluor-2-(8-(2-fluor benzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)pirimidin-4-il)amino)metil)propan-2-il) (Composto 1-4) F r de Á & FS A Tr N DX ” pi

E ATA RN UA XX Z “N —Z “pn —Z 1 N 1 N e > = o des WA -P.. NÓ Nes NON o BR? = ( Neo SF = Nes Cs

F F Composto |-2 Composto |-4

[00117] A uma solução de 1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-(((5-fluor-2-(8-(2-fluorbenzil) imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)pirimidin-4-il)amino)metil)propan-2-ol (Composto 1-2) 0,48 g, 1 equiv.) em THF (9 ml) a 0ºC foi adicionado LiHzMDS IM em THF (1,2 ml, 1,3 equiv.) em gotas durante 5 minutos. A solução amarela resultante foi posta sob agitação a 0ºC por 20 minutos. Em um frasco separado foi preparada uma solução de difosfato de tetrabenzil (0,69 g, 1,4 equiv.) em THF (5 ml) e resfriada para 0ºC. A solução do alcóxido foi adicionada em gotas à solução de pirofosfato durante 15 min e a reação foi deixada aquecer para a rt durante 4 h. Esta foi então posta sob agitação à rt por 5 d. A reação foi diluída com acetato de etila (20 ml) e lavada com água (10 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir o produto bruto como uma goma amarela. Esta foi tomada para a etapa seguinte sem purificação adicional.

[00118] Etapa 2: Síntese do Composto I-1

F F É E AO) í .* O We RO EM ORE Mo SP es Ned CF: A: cFs

F Í Composto |-4 Composto |-1 A uma solução de fosfato de dibenzil (1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-(((5-fluor-2-(8-(2- fluorbenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)pirimidin-4-11)amino)metil)propan-2-il) bruto (Composto 1-4) em acetato de etila (10 ml) e THF (10 ml) foi adicionado paládio 5% em carbono (1 equiv.). A reação foi posta sob agitação sob um balão de hidrogênio de um dia para o outro à rt. A mistura foi filtrada através de um chumaço de celite e lavada com metanol (10 ml). O eluente foi concentrado à secura para produzir um sólido amarelo. O material bruto foi purificado por meio de HPLC em fase reversa utilizando um gradiente de 10-50% acetonitrila/água 0,1% TFA para produzir o Composto I-1 (18 mg, 13% de rendimento) como um sólido branco. '"H NMR (500 MHz, Óxido de Deutério) ppm 8,81 9,10 (s, 1 H),

8,12 (d, 1 HD), 8,05 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 4,67 (s, 2H), 4,62 (s, 2 H). Intermediário-4 (Int-4)

[00119] Este intermediário foi preparado em quatro etapas: Etapa 1: Cianação do intermediário (15) para prover a 2-(bromometil)-3,3,3-trifluor-2- ((trimetilsilil)oxi)propanenitrila (16) 7 Me;3SiCN + esSi as) (16)

[00120] Trimetilsilanecarbonitrila (153 g, 1,54 mol, 0,97 equiv) e trietilamina (4,44 mL, 3,22 g, 0,032 mol, 0,02 equiv) foram colocadas em um vaso reacional adequado equipado com um agitador mecânico e um termômetro digital. A mistura foi resfriada para 5ºC. 3-Bromo-1,1,1-trifluorpropan-2-ona ((15), 304 g, 1,59 mol, 1,0 equiv) foi colocada por meio de um funil de adição durante 35 min, enquanto mantendo a temperatura reacional entre 10 e 20ºC.

[00121] A mistura foi posta sob agitação a de 20 a 30ºC, durante 3 h, após a adição para fornecer o intermediário (16) como um óleo denso o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte. "H-NMR (500 MHz, CDCI;) $ ppm 3,68 (d, J = 11,14 Hz, 1 H); 3,57 (d, J=11,14 Hz, 1 H), 0,34 - 0,37 (m, 9 É). Etapa 2: Conversão da nitrila (16) a amida para prover a 2-(bromometil)- 3,3,3-trifluor-2-hidroxipropanamida (17)

XE EF as) (17)

[00122] Ácido sulfúrico concentrado (339 mL, 6,37 mol, 4,0 equiv) foi posto sob agitação em um vaso reacional adequado equipado com um agitador mecânico, termômetro digital e um funil de adição. O ácido sulfúrico foi aquecido para 45ºC.

O intermediário acima (16) foi adicionado via um funil de adição durante 50 min, enquanto mantendo a temperatura abaixo de 75 ºC. A mistura reacional foi posta sob agitação a 75ºC por 2 h e então deixada resfriar para a temperatura ambiente. À 'H-NMR indicou a reação completa. A mistura reacional foi resfriada para -15ºC e diluída com acetato de etila (1824 mL) via um funil de adição durante 45 min (muito exotérmica), enquanto mantendo a temperatura entre -15 e 5ºC. Foi adicionada água (1520 mL) lentamente via um funil de adição por 1 h 20 min. (muito exotérmica) entre -10 e 0ºC. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa 15% de cloreto de sódio (1520 mL), solução aquosa 25% de carbonato de sódio (911 mL) seguidas de uma solução aquosa 15% de cloreto de sódio (911 mL). A camada orgânica foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter 348 g do intermediário (17) como um óleo amarelo claro. Este óleo foi dissolvido em metanol (1200 mL) e concentrado para fornecer 380 g do intermediário (17). (296 g peso ajustado, 79% de rendimento). 'H-NMR (500 MHz, CDCI;3) ô 6,61 - 6,94 (m, 1 H); 5,92 - 6,26 (m, 1H); 3,93 - 4,00 (m, 1 H); 3,68 (d, J=11,14 Hz, 1 HD.

Etapa 3: N-alquilação do composto (17) para prover a 2-(aminometil)-3,3,3-trifluor- 2-hidroxipropanamida (14) BRL NHs MO! É F MeOH e F ar) (14)

[00123] Uma solução 7 N de amônia em metanol (600 mL, 4,28 mol, 10 equiv) foi colocada em um vaso reacional adequado equipado com um agitador mecânico e um termômetro digital. A solução foi resfriada para de O a 5ºC. então foi adicionado o intermediário (17) (102 g, 0,432 mol, 1 equiv) via um funil de adição durante 30 min a de O a 5ºC. A mistura reacional foi aquecida para de 20 a 25ºC, durante 1 hora e mantida por 72 horas. A reação foi considerada completa por HPLC. A mistura reacional foi resfriada para de O a 5ºC e foi adicionado metóxido de sódio (78 mL, 5,4 M, 0,421 mol, 0,97 equiv) durante 2 min. A mistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzida para um volume de 300 mL. Foram adicionados 2 L de acetato de etila e a concentração foi continuada sob pressão reduzida para um volume de 700 mL para se obter uma lama. Foram adicionados 700 mL de acetato de etila à lama para se obter o volume final de 1400 mL. Foram adicionados 102 mL de água e agitou-se por 2 min para se obter uma solução bifásica. As camadas foram separadas. A camada de acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para um volume de 600 mL. Então a camada de acetato de etila foi aquecida para > 60ºC e foi adicionado heptano (600 mL) lentamente a de 55 a 60ºC. A mistura foi resfriada para de 15 a 20ºC para produzir uma lama. A lama foi posta sob agitação a de 15 a 20ºC por 2 h e filtrada. Os sólidos foram secados a vácuo a 25ºC por 16 h para fornecer a amina (14) como um sólido branco (48 g, 64% de rendimento). "H-NMR (500 MHz, MeOH-d,) ô ppm 2,94 (d, J=13,73 Hz, 1H); 3,24 (d, J = 13,58 Hz, IH). Etapa 4: Resolução quiral da amina (14) como (R)-2,2-dimetil-5-(trifluormetil) oxazolidino-5-carboxamida (R)-2-hidroxisuccinato (Intermediário-4, Int-4). o o õ Ho eo mo RN NÃ oO OH A 3 HAN NH, > Q HO CF; Acetona HO AE o

O OH (14) Int-4

[00124] A amina (14) (105 g, 0,608 mol, 1,0 equiv.), ácido (D)-málico (82 g, 0,608 mol, 1,0 equiv.) e acetona (1571 mL) foram colocados em um vaso reacional adequado equipado com um agitador mecânico e um termômetro digital. A mistura reacional foi posta sob agitação a de 20 a 25ºC por 16 h. A lama resultante foi filtrada e a torta úmida foi lavada com acetona (300 mL). A torta úmida foi colocada de volta no vaso reacional e foi colocada acetona (625 mL). A lama foi aquecida para 53ºC e mantida por 6 h. A lama foi resfriada para de 20 a 25ºC e mantida por 16 h. A lama foi filtrada e a torta úmida foi lavada com acetona (200 mL). A torta úmida foi secada a vácuo a 40ºC por 4 h para fornecer 82,4 g do intermediário Int-4 como um sólido branco (82,4 g, 39% de rendimento, 97% ee). 'H-NMR (500 MHz, DO) ô ppm 4,33 (br, s, 1H); 3,61 (br, d, J=13,58 Hz, IH); 3,40 - 3,47 (m, 1H); 2,76 (br, d, J=15,87 Hz, 1H); 2,53 - 2,63 (m, 1H); 2,16 (br, s, 4H). Composto 1-3 F fe) F — Aº 3 NO > Ra mo SS nNÕN Ho ou NEN ENA O O ôõH = nó OF

F F Int-3 Int-4 Composto |-3 100125] Uma solução dos intermediários Int3ôi e Int4 e N,N-Diisopropiletilamina (3 equiv.) em DMSO (0,4 mL) e água (0,04 mL) foi aquecida por micro-ondas a 120ºC em um frasco de micro-ondas por 2 h. Após o resfriamento, a mistura foi filtrada e o material bruto foi purificado por meio de HPLC em fase reversa utilizando um gradiente de 30-60% acetonitrila/água 0,1% ácido fórmico para produzir o Composto 1-3 (13,1 mg, 32% de rendimento) como um sólido branco. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) [] ppm 9,43 (s, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 8,32 (br. s., 1 H), 8,27 (s, 1 HD), 8,16 (d, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,78 (br. s, 1 HD, 7,60 (br. s., 1 H), 7,52 (t, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,00 (d, 2 H). Composto de Fórmula Geral B1

[00126] De forma análoga à síntese exemplificada acima para os Compostos 1-1, 1-2, 1-3 e IA, os compostos com o núcleo de Fórmula B1 abaixo podem ser sintetizados pelo seguinte esquema.

F FL JS K — SAN Br YAN en EN (Sum NA NS NO j A - Di Br CN unÔ NH> Intermediário-M (Int-M) Jo

A TSM “N Ss 7 N 1

R

N QN bo Rº Fórmula B1

[00127] Os compostos de fórmula geral do intermediário Int-M podem ser preparados de acordo com os protocolos descritos no documento WO 2016/081668. O Intermediário-Int-M pode ser adicionalmente elaborado por protocolos análogos aos descritos acima para a obtenção dos compostos I-1 a 1-4.

[00128] Intermediário-5: 8-(2,5-DifluorbenziD)imidazo|[1,2-a|pirazino-6-carbonitrila (Int-5)

F F Ns % N o, SO SO No —> N — N = = E = É Br Br en TIntermediário-Sa TInt5

[00129] A nitrila intermediária Int-5 foi preparada a partir do brometo de partida, 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina, utilizando brometo de 2,5-difluorbenzil de acordo com o procedimento da literatura patentária (WO 2015/187470A1) descrito para a síntese do Int-1. MS ES m/z =271,2 [M+H]".

[00130] Intermediário 6: 6-(4-cloro-5-fluorpirimidin-2-i1)-8-(2,5-difluorbenzil)imidazo[1,2-a]pirazina (Int-6).

Fx Í ro & Sd.

i Int-6

[00131] O intermediário Int-6 foi preparado a partir do intermediário Int-5 de acordo com o procedimento geral descrito para a síntese do intermediário Int-3 a partir do Int-1. MS ES m/z 376,3 [M+H]".

[00132] Composto 1-5 F o F mé Fo o — mé Fo e O OH A OK CF;

F F Int-6 Int-4 Composto 1-5

[00133] Uma solução do intermediários Int-6 (1 equiv.), Int-4 (3 equiv.) e trietilamina (5 equiv) em dioxane/água 3:1, (1,3 mL) foi aquecida a 90ºC por 18 h. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi reduzida pela metade em seu volume, diluída com uma solução aquosa 1 N de HCl e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e então uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada (sulfato de sódio) e concentrada a vácuo para produzir um sólido bruto. O material bruto foi purificado por HPLC em fase reversa utilizando um gradiente de a 60% de acetonitrila em água (modificado por 0,1% de ácido fórmico) para prover o Composto 1-5 (20,0 mg, 29% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. "H NMR (500 MHz, CD;OD) 8 (ppm): 9,40 (s, 1 H), 8,22 - 8,25 (m, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,15 - 7,21 (m, 1 H), 7,06 - 7,10 (m, 1 H), 6,91 - 6,98 (m, 1 H), 4,65 (s, 2 HD, 4,26 (d, 1 H), 4,05 (d, 1 H). MS ES m/z 512,2 [M+H].

[00134] Intermediário-7: 8-(2-Fluorbenzil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazino-6-carbonitrila (Int-7)

F F

N N N % % & Tnt-7a Tnt-7b Int-7

[00135] Uma solução de cloreto de (2-fluorbenzil)zinco(II) (18,0 ml, 0,5 M em THF, 9,00 mmol) foi adicionada a uma mistura de PAdCI(PPh3), (0,253 g, 0,360 mmol) e o intermediário Int-7a comercialmente disponível (2,00 g, 7,20 mmol). À reação foi purgada com nitrogênio, vedada e aquecida para 50ºC por 1 h. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e purificada diretamente por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de 0-70% de acetato de etila em hexanos para produzir o intermediário Int-7b (1,49 g, 61%). 'H NMR: (500 MHz, DMSO-d6), ô (ppm): 9,46 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,39 - 7,42 (m, 1H), 7,30 - 7,34 (m, 1H), 7,14 - 7,21 (m, 2 H), 4,56 (s, 2H). MS ES' m/z = 307,1 [M]', 309,0 [M+2]],

[00136] Uma mistura sob agitação do Int-7b (1,49 g, 4,85 mmol), cianeto de zinco (II) (0,684 g, 5,82 mmol), DPPF (0,538 g, 0,970 mmol), Pdx(dba); (0,533 g, 0,582 mmol) e zinco (0,162 g, 2,47 mmol), em DMA (8 mL) foi aquecida a 120ºC por 2 h son uma atmosfera de nitrogênio. Na completação, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com uma mistura de acetato de etila:diclorometane:metanol (2:1:1, 100 mL), filtrada através de um chumaço de celite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de 0-85% de acetato de etila em hexanos para produzir o intermediário Int-7 (869 mg, 71%). "H NMR: (500 MHz, MeOH-d4), 5 (ppm): 9,52 (s, 1 HD, 8,72 (s, 1 H), 7,39 - 7,42 (m, 1 H), 7,28 - 7,32 (m, 1 H), 7,08 -7,15 (m, 2 H), 4,65 (s, 2 HS). MS ES+ m/z 254,1 [M+H],

[00137] Intermediário 10: 6-(4-cloro-5-fluorpirimidin-2-il)-8-(2-fluorbenzil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin a (Int-10)

BA SIA no AAA Oo Naome a. (Int-8a) DO en HNÔTNH, NÓ N Son Tnt-7 Tnt-8 “mes E x So Int-10

F

[00138] A uma solução sob agitação à temperatura ambiente do intermediário Int-7 (1,64 g, 6,48 mmol) em MeOH (33 mL) foi adicionada uma solução de metóxido de sódio (4,44 ml, 25% in MeOH, 19,4 mmol). Após 1 h, a formação do éster imidato foi confirmada por LC-MS. Foi adicionado NH,CI sólido (1,73 g, 32,4 mmol) e a mistura foi posta sob agitação enquanto se monitorava o progresso da reação por análise LC-MS. Na completação, o precipitado resultante foi filtrado e secado a vácuo para produzir o intermediário Int-8 (1,63 g, 93%). MS ES m/z 271,1 [MH]

[00139] A uma mistura sob agitação do intermediário Int-8 (1,63 g, 6,03 mmol) em EtOH absoluto (27 ml) à RT foi adicionado o intermediário Int-8a (2,82 g, 18,1 mmol). A mistura foi aquecida a 80ºC por 30 min e o progresso da reação foi monitorado por análise LC-MS. Na completação, foi adicionada uma solução aquosa de HCI (18,1 ml, IM) e a mistura resultante foi posta sob agitação por 30 mins à temperatura ambiente levando à formação de um precipitado. O sólido foi filtrado e secado a vácuo. Uma segunda coleta foi recuperada do filtrado pelo repouso por 30 min. Os sólidos combinados foram secados sob alto vácuo para produzir o intermediário Int-9 (2,01 g, 98%). MS ES m/z 341,0 [M+H]".

[00140] Uma mistura sob agitação de POCI; (1,96 ml, 21,0 mmol) e intermediário Int-9 (358 mg, 1,05 mmol) foi aquecida a 80ºC por 30 min enquanto o progresso da reação era monitorado por análise LC-MS. Na completação, o POCI; foi evaporado a vácuo e o resíduo foi particionado entre uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e diclorometano (40 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 40 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO;,y), filtradas e concentradas para prover um resíduo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de O - 50% de acetato de etila em hexanos para produzir o intermediário Int-10 (200 mg, 53,0%) como um sólido. '"H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ô ppm 9,65 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 4,66 (s, 2H). MS ES m/2 359,0 [M+H].

[00141] Composto I-6

MNA O

O O SÃ ou ..

Sa DS É F CF, CF; Int-10 Composto 1-6

[00142] Uma solução do intermediário Int-10 (1 equiv.), 2-(aminometil)- 1,1,1,3,3,3-hexafluorpropan-2-ol (3 equiv.) e N-etil-Nisopropilpropan-2-amina em DMSO (0,8 mL) foi aquecida a 90ºC por 1 h, então 70ºC por mais 12 horas. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com HCl aquoso | N para pH = 3, levando à formação de um precipitado laranja que foi filtrado e secado. A purificação do material bruto foi obtida por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de O a 20% de uma solução 7:1 acetonitrila/metanol em diclorometano durante 25 minutos, seguida por HPLC em fase reversa utilizando um gradiente de 20 a 70% de acetonitrila em água (modificada com ácido trifluoracético 0,1%) durante 25 minutos para produzir o Composto 1-6 (12,2 mg, 17% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 'H NMR: (500 MHz, DMSO-d;), ô (ppm): 9,57 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 HD, 8,49 (d, 1 HD), 8,31 (m, 1 HD), 7,48 - 7,51 (t, 1 H), 7,26 - 7,30 (m, 1 H), 7,14 -7,18 (t, 1H),7,07 - 7,10 (t, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,16 (d, 2 H). MS ES' m/z =520,3.

[00143] Intermediário 11: 3-cloro-6-(4-cloro-S-fluorpirimidin-2-i1)-8-(2-fluorbenzil)imidazo[1,2-a]pirazi na (Int-11)

AA AX A AX A “mta Tnt2a mem

[00144] A uma solução do intermediário Int-2 (103 mg, 0,304 mmol) em MeOH (5 mL) a 0ºC foi adicionada N-clorosuccinimida (NCS) (44,6 mg, 0,344 mmol). Após 30 min, a reação foi aquecida para a temperatura ambiente por 17 he então para 50ºC por 2,5 h. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de 0-20% de acetonitrila/metanol (7:1) em diclorometano para produzir o intermediário Int-2a (99,6 mg, 85%). MS ES m/z 374,2 [M+H].

[00145] Uma mistura do intermediário Int-2a (47,9 mg, 0,128 mmol) em POCI; (0,836 ml, 8,97 mmol) foi posta sob agitação por 2,5 h a 60ºC, após o que a análise LCMS indicou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada à secura. A quantidade residual de POCI; foi removida por coleta com tolueno (2 x 1 mL) e secagem posterior a vácuo. O produto bruto resultante de Int-11 foi utilizado sem urificação. MS ES* m/z 392,2 [M+H]".

[00146] Composto 1-7 e, À x SA TO NY > Pp + NHIIIÇÕÃ —> Wu Ss Me Me AÇO É e F Hume Me Int-11 Composto 1-7

[00147] Uma suspensão do intermediário Int11 (1,0 equiv),

N-etil-N-isopropil propan-2-amina (6,0 equiv.) e 1l-amino-2-metilpropan-2-ol (1,8 equiv.) em DMSO (1,0 mL) foi aquecida para 90ºC por 16 h. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi purificada diretamente por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de 7:1 de acetonitrila/metanol em diclorometano durante 75 minutos para produzir o Composto 1-7 (19,4 mg, 35% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. “H NMR: (500 MHz, DMSO-d;,), ô (ppm): 8,90 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,55 - 7,57 (m, 1 H), 7,44 - 7,47 (m, 1 H), 7,25 - 7,30 (m, 1 HD), 7,15 - 7,19 (m, 1 HD, 7,09 - 7,12 (m, 1H), 4,73 (s, 1 HD), 4,58 (s, 2 HD, 3,49 (d, 2H), 1,15 (s, 6 H). MS ES* m/z = 445,2.

[100148] Intermediário 13: 6-(4,5-dicloropirimidin-2-il)-8-(2-fluorbenzil)imidazo[1,2-a]pirazina (Int-13) De X X Son Sa Cc c Int-12 Int-13 100149] A uma mistura sob agitação de 8-(2-fluorbenzil)imidazo[1,2-a]pirazino- 6-carboximidamida (5,00 g, 18,6 mmol) e Int-12a (4,19 g, 27,9 mmol) em MeOH anidro (100 mL) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de NaOMe (8,49 mL, 25% em peso em MeOH, 37,1 mmol) em MeOH anidro (24 mL) durante 5 min. A solução resultante foi aquecida em refluxo. Após 2 h, a reação estava incompleta; assim, mais Int-12a (900 mg, 5,98 mmol) foi adicionado. Após aquecimento por mais 2 h, a mistura foi resfriada para a TR e posta sob agitação de um dia para o outro. A mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi posto sob agitação em H,O (100 mL). O pH foi ajustado para 3 com HCl aquoso (2 mL, 6 M), a mistura foi posta sob agitação por 30 min e filtrada. Os sólidos foram lavados com H,O (2 x 30 mL) e secados em alvo vácuo para prover o intermediário Int-12 (5,20 g, 79%). MS ES m/z 356,2 [M+H]"

[00150] Uma mistura sob agitação de Int-12 (5,20 g, 14,6 mmol) e DMAP (179 mg, 1,46 mmol) em POCI;3 (27,0 mL, 292 mmol) foi aquecida a 90ºC por 3 h.

A mistura foi concentrada e o POCI; residual foi removido azeotropicamente com tolueno (100 mL). O resíduo foi novamente dissolvido em diclorometano (200 mL), resfriado em um banho de gelo e neutralizado com a uma solução aquosa 10% de NaHCO; (150 mL). A mistura foi diluída com DCM (100 mL) e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com H,O (50 mL) e uma solução aquosa saturada de NaHCO; (2 x 50 mL), secada sobre Na,SO,, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de 20-80% de acetato de etila em hexanos para produzir o intermediário Int-13 (2,50 g). "H NMR (500 MHz, CDCI;3) 8 (ppm) 9,18 (s, 1 HD, 8,77 (s, 1 Hd), 7,76 (d, 1 E), 7,69 - 7,73 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,08-7,12 (m, 1 H), 6,89 - 7,01 (m, 2 H), 4,71 (s, 2H). MS ES m/z374,1 [M+H]

[00151] Composto I-8 bi + NM OE — NÓ N NÓ N CF; Se, oH xa racêmico SONO à O astinico À Int-13 Composto 1-8

[00152] A uma solução do intermediário Int-13 (1,0 equiv) e 3-amino-1,1,1-trifluorpropan-2-ol racêmico (3,0 equiv.) em dioxano/água 3:1 (1,3 mL) foi adicionada trietilamina (5,0 equiv.). A mistura reacional foi posta sob agitação a 90ºC por 18 h. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi reduzida para a metade em seu volume, diluída com uma solução aquosa de HCl e acetato de etila 1 N. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e então com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada (sulfato de sódio) e concentrada a vácuo para produzir um sólido bruto. O material bruto foi purificado por HPLC em fase reversa utilizando um gradiente de 30 a 60% de acetonitrila em água (modificada por ácido fórmico 0,1%) para prover o Composto 1-8 racêmico (34,5 mg, 55% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. "H NMR (500 MHz,

CD;OD) ô (ppm): 9,35 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 HD), 8,12 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,25 - 7,30 (m, 1 H), 7,17 - 7,24 (m, 1 H), 6,99 — 7,02 (m, 1 H), 7,02 —7,07 (m, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,33 - 4,41 (m, 1 HD), 4,03 (dd, 1 ED, 3,76 (dd, 1 E). MS ES m/z = 467,2

[00153] Intermediário 15: 2-(8-(2-fluorbenzil)imidazo|[1,2-a]pirazin-6-il)pirimidin-4-0] (Int 15)

N F Cro Aco me ro POCI. o À Dá (Int-14a) º sz DO HNÔ NH, NÓ No Son Ro Tnt-14 Int-15

[00154] Uma solução de 8-(2-fluorbenzil)imidazo[1,2-a]pirazine-6-carboximi damida (1,00 g, 3,71 mmol), intermediário Int-14a (1,21 ml, 11,1 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,95 mL, 11,1 mmol) em etanol (14,9 mL) foi posta sob agitação a 80ºC por 12 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e foi adicionado cloreto de amônio (0,6 g) e a mistura resultante foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura reacional foi então aquecida para 80ºC por mais 20 h em tempo em que o LCMS indicou que a reação estava completa. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, levando à formação de um precipitado. Este sólido foi filtrado e secado para produzir um sólido amarelo (350 mg). O filtrado foi concentrado para a secura, diluído com acetato de etila (100 mL) e água (100 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secadas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas para se obter mais 380 mg do produto desejado. As bateladas de sólido foram combinadas para produzir o Int-14 (730 mg, 58% de rendimento) como um sólido amarelo escuro. MS ES' m/z 322,1 [M+HH]

[00155] Uma mistura do intermediário Int-14 (350 mg, 1,09 mmol) e POCI; (2,00 mL, 21,8 mmol) foi posta sob agitação a 90ºC por 3 h tempo em que o LCMS indicou a conversão completa. O POCI3 foi removido a vácuo e o resíduo resultante foi particionado entre uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 mL) e diclorometano (50 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 25 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o Int-15 bruto (380 mg, 103% de rendimento). Este foi utilizado sem purificação na etapa seguinte. MS ES' m/z 340,1 [M+H]"

[00156] Composto 1-9 Goro Crô OO < Y + NHISIOH" —— Nº Nx RAÇA on cl H Int-15 Composto 1-9

[00157] A uma solução do intermediário Int-15 (1,0 equiv) e 2-aminoetan-l-ol (3,0 equiv.) em DMSO (1 mL) foi adicionada trietilamina (5,0 equiv.) e foi aquecida para 90ºC por 18 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, levando à formação de um precipitado que foi coletado. A purificação do produto sólido bruto foi obtida por HPLC em fase reversa utilizando um gradiente de 20 a 50% de acetonitrila em água (modificada por ácido fórmico 0,1%) para produzir o Composto 1-9 como um vidro claro. "H NMR (500 MHz, CD;OD) 8 (ppm) 9,58 (br s, 1 H), 8,26 (s, 2 H), 8,21 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 HD, 7,18 - 7,30 (m, 2 H), 7,04 — 7,08 (m, 1 H), 7,00 — 7,04 (m, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 3,81 (br s, 4H). MS ES m/z 366,1 [M+H] (observada protonação secundária).

[00158] Intermediário 16: 8-(3,5-difluor-4-metilbenzil)imidazo|[1,2-a]pirazino-6-carbonitrila (Int-16)

N N F N F "S o RS Int-16a Int-16

[00159] O intermediário de nitrila Int-16 foi preparado a partir do brometo inicial, 6,8-dibromoimidazo[1,2-alpirazina, utilizando brometo de 3,5-difluor-4-metilbenzil de acordo com o procedimento da literatura patentária (WO 2015/187470A1) descrito para a síntese do intermediário Int-1. MS ES" m/z =285,2 [MH].

[00160] Intermediário-19: 6-(4,5-dicloropirimidin-2-il)-8-(3,5-difluor-4-metilbenzil)imidazo[1,2-a]pirazi na (Int-19) F vn XL CO,LEt N e 1 Tnt-18: RR F Dá Me no De Me F 2 F CN HNÔ NH, NÓ N Sou cl Int-16 Int-17 Int-18

N [ã ) F POCI; NO O. x” ne

F

NÓ UN Sa cl Int-19

[00161] O intermediário de amidina Int-17 foi preparado a partir do Int-16 como descrito na síntese do Int-2 a partir do Int-1. MS ES* m/z = 302,2 [M+H]".

[00162] O intermediário Int-19 foi preparado a partir do Int-17 como descrito no procedimento para a preparação do Int-13 a partir de 8-(2-fluorbenzil)imidazo [1,2-a]pirazino-6-carboximidamida. "H NMR (500 MHz, CD;OD) ô (ppm): 9,88 (s, 1 H), 8,79-8,90 (m, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 7,06-7,20 (m, 2 H), 4,71 (s, 2 H), 2,15 (s, 3 H). MS ES m/z 406,1 [M+H]'

[00163] Composto I-10 da F Neo to SON sas NHIOSÇOH —> Di F " NÓ F CF$ CF, ú x Da Sa Ne Cc cl 3 Ur Int-19 Composto I-10

[00164] A uma solução do Int-19 (1,0 equiv.) e 2-(aminometil)-1,1,1,3,3,3- hexafluorpropan-2-ol (3,0 equiv.) em dioxano/água 3:1 (1,3 mL) foi adicionada trietilamina (5,0 equiv.). A mistura reacional foi posta sob agitação a 90ºC por 18 h. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi reduzida pela metade em seu volume, diluída com uma solução aquosa de HCl 1 N e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e então com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada (sulfato de sódio) e concentrada a vácuo para produzir um óleo bruto. O material bruto foi purificado por HPLC em fase reversa utilizando um gradiente de 30 a 60% de acetonitrila em água (modificada por ácido fórmico 0,1%) para prover o Composto 1I-10 (9,7 mg, 14% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 'H NMR (500 MHz, CD;OD) 8 (ppm): 9,38 (s, 1 E), 8,41 (s, 1 ED, 8,14 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,23 (d, 2 HD, 4,49 (s, 2 E), 4,17 (s, 2H), 2,08 (s, 3 ED. MS ES m/z 567,2 [M+H]'

[00165] Intermediário-21: 6-(4-cloro-5-metoxipirimidin-2-il)-8-(2-fluorbenzil)-[1,2,A4]triazol[1,5-a]pirazi na (Int-21)

/N F Nº) da 1 VOL ” e SAIO meo Me Emo HNÔ NH, y Nf Nome alo mts NO o o Son Tnt-20a Oome Int-20 /N F Nº

O POCI; x

NO RJ. OMe Int-21

[00166] Uma mistura de metoxiacetato de etila (1,0 equiv.) e tert-butoxibis (dimetilamino)metano (2,0 equiv.) foi aquecida a 110ºC por 21 horas, ponto em que o LCMS indicou a conversão do produto. A mistura reacional bruta foi purificada diretamente por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de O a 60% de acetato de etila em hexanos durante 30 minutos para produzir etil 3-(dimetil amino)-2-metoxiacrilato (Int-20a) como um óleo amarelo claro. MS ES m/z 174,0 [M+H]'

[00167] Uma solução do intermediários Int-8 (170 mg, 0,629 mmol), Int-20a (327 mg, 1,89 mmol) e DBU (0,285 mL, 1,89 mmol) em etanol absoluto (1,5 mL) foi aquecida a 90ºC por 1 hora, após o que a análise LC-MS indicou que a conversão estava completa. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi acidificada para pH 2-3 com um solução 2,5 M em etanol de HCl, levando à formação de um precipitado fino. O sólido foi coletado e secado para produzir o intermediário Int-20 (109 mg, 49% de rendimento) como um sólido marrom. "H NMR (500 MHz, DMSO-d;) ô (ppm): 12,30 (br s, 1 H), 9,55 (s, 1H), 8,82 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,48 - 7,52 (m, 1 H), 7,26 - 7,34 (m, 1 H), 7,18 - 7,24 (m, 1 HD, 7,11 - 7,14 (m, 1 HD, 4,63 (s, 2 ED, 3,83 (s, 3 E). MS ES m/2 353,1 [MH]

[00168] Uma mistura do intermediário Int-20 (108,5 mg, 0,308 mmol) em

POCI;3 (574 uL, 6,16 mmol) foi aquecida para 90ºC por uma hora, ponto no qual a análise LC-MS indicou que a conversão estava completa. Após o resfriamento da mistura reacional para a temperatura ambiente, o POCI; foi removido a vácuo e o resíduo resultante foi suspenso em gelo-água e neutralizado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A mistura aquosa foi extraída com diclorometano:isopropanol 5:1 (3 x 20 mL), secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada para fornecer o intermediário Int-21 (94,9 mg, 83% de rendimento) como um sólido marrom. Este material foi utilizado na etapa subsequente sem purificação. MS ES m/z 371,1 [M+H]"

[00169] Composto I-11 NE t no À dá o e N É Di + nz a NEN NO N CF; Se) oH Sei racêmico SONO OoMe aa To Int21 Composto I-11

[00170] Uma suspensão do intermediário Int-21 (1,0 equiv) e 3-Amino-l1,1,1-trifluor-propan-2-ol racêmico (3,0 equiv.) e trietilamina (5,0 equiv) em dioxano/água 3:1 (1,3 mL) foi aquecida a 90ºC por 12 horas, após o que a análise LC-MS indicou que a conversão estava completa. A mistura reacional foi diluída com água e ajustada para pH 6-7 com solução aquosa 1,0 N de ácido clorídrico, levando à formação de um precipitado laranja. O sólido foi filtrado e secado. A purificação do sólido bruto foi obtida por HPLC em fase reversa utilizando um gradiente de 10 a 40% de acetonitrila em água (modificada por ácido trifluoracético 0,1%) durante 20 min para produzir o Composto I-11 racêmico (57,4 mg, 48% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. "H NMR: (500 MHz, CD;OD), ô (ppm): 9,63 (s, 1 HD, 8,61 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 HD, 7,30 - 7,33 (m, 1 H), 7,15 - 7,20 (m, 1 H), 6,97 - 7,01 (m, 2 H, trocas sobrepostas), 4,67 (s, 2 H), 4,28 - 4,32 (m, 1 HD), 3,98 - 4,02 (m, 4 H, trocas sobrepostas), 3,86 - 3,91 (m, 1 HS). MS ES” m/z 464,2 [M+H]'

[00171] Intermediário-23: 4-cloro-2-(8-(2-fluorbenzil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-6-il)pirimidino-S-carbo nitrila (Int-23) OEt Fº F / Cl n Ç N Fa F e No Ns / “rO N e N = À y ee td É HNÔ NHL Sou | Su J e X COLFEt f Int-8 / Int-22a ' Int-22b / /N F No

TO POCI; Yº Z (utilizando —— NA em

CN Int-23

[00172] Uma solução de (etoximetileno)cianoacetato de etila (1,72 g, 10,2 mmol), Int-8 (0,917 g, 3,39 mmol) e DBU (1,53 mL, 10,2 mmol) em etanol (6,8 mL) foi aquecida para 100ºC por 24 horas, após o que a análise LC-MS indicou uma mistura de produtos. A reação foi então resfriada para a temperatura ambiente e acidificada pela adição de uma solução 2,5 N de HCI em etanol (4,07 mL, 10,2 mmol). A mistura reacional foi concentrada à secura, então purificada por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de O a 100% de uma solução 7:1 de acetonitrila/metanol em diclorometano durante 75 minutos. Uma segunda purificação foi necessária utilizando cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de O a 70% de uma solução 7:1 de acetonitrila/metanol em diclorometano durante 75 minutos para produzir o Int-22a (214 mg, 16% de rendimento) como um sólido marrom (-90% de pureza). O Int-22b não foi isolado. "H NMR (Int-22a): (500 MHz, DMSO-d;), ô (ppm): 13,43 (br. s, 1 H), 9,78 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 8,80 (br. s, 1H), 7,44 - 7,53 (br. m, 1 H), 7,28 - 7,32 (m, 1 H), 7,19 - 7,22 (m, 1H), 7,09 - 7,12 (m, 1 H), 4,64 (s, 2H). MS ES m/7 348,1 [M+H]"

[00173] Uma suspensão do Int-22a (211 mg, 0,608 mmol) foi aquecida em

POCI;3 (1,42 mL, 15,2 mmol) a 80ºC. Após 3 horas, a análise LC-MS indicou que a conversão estava completa. A reação foi concentrada à secura para produzir o Int-23 bruto (331 mg.) como um sólido marrom. 'H NMR: (500 MHz, DMSO-d;), 3 (ppm): 9,84 (s, 1 ED, 9,49 (s, 1 ED, 8,88 (s, 1HD, 7,40 - 7,43 (m, 1 HD, 7,28 - 7,33 (m, 1 HD), 7,18 -7,21 (m, 1 HD, 7,11 - 7,14 (m, 1 HD, 4,67 (s, 2H). MS ES m/7 366,1 [M+H]'

[00174] Composto I-12

A A

RN y , NHIÇÕE —> Dá nº N CF3 CF, SA OH vo cn Nor, Int-23 Composto I-12

[00175] Uma solução do intermediário Int23 (1,0 equiv), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (10,0 equiv.) e 2-(aminometil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor propan-2-ol (2,5 equiv.) em sulfóxido de dimetil (1,2 ml) foi aquecida para 95ºC por 24 horas. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi purificada diretamente por HPLC em fase reversa utilizando um gradiente de 20 a 60% de acetonitrila em água (modificada por ácido fórmico 0,1%) durante 10 minutos para produzir o Composto I-12 (8,6 mg, 8% de rendimento) como um sólido dourado. 'H NMR: (500 MHz, DMSO-d,), ô (ppm): 9,71 (s, 1 ED, 8,94 (s, 1 E), 8,85 (s, 1 ED, 8,62 (br. s, 1H), 8,19 (s, 1 HD, 7,46 - 7,49 (m, 1 H), 7,26 - 7,30 (m, 1 E), 7,15-7,18 (m, 1 ED, 7,07 - 7,10 (m, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,23 - 4,26 (m, 2 H). MS ES m/z 525,4 [M-H] 100176] Intermediário 24: 8-(tiofen-3-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirazino-6-carbonitrila (Int-24) E OT 00 % % nº Int-24a Int-24

[00177] O intermediário de nitrila Int-24 foi preparado a partir do brometo inicial, 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina, utilizando 3-(clorometil)tiofeno de acordo com o procedimento da literatura patentária (WO 2015/187470A1) descrito para a síntese do Intermediário-1, bem como a referência J. Org. Chem. 2018, 83, 11437-11445 para a geração de cloreto de (tiofen-3-ilmetil)zinco(II). O intermediário Int-24a foi isolado como um sólido esbranquiçado (68% de rendimento) e o Int-24 foi isolado como um sólido amarelo (36% de rendimento). Int-24a: MS ES m/7 295,9 [M+H]". Int-24: MS ES m/z 241,0 [M+H]".

[00178] Intermediário-26: 6-(4-cloro-5-fluorpirimidin-2-il)-8-(tiofen-3-ilmeti)imidazo|[1,2-a]pirazina (Int-26) CO,Et

O O A E E: NaoMe É: nt OE: SA = Dá = (Int-8a) De = en HNÔTNH, NA N Son Int-24 Int-24a antas

E POCI, É: AAA SO = DE x Sa

F Int-26

[00179] O intermediário Int-26 foi preparado pelo mesmo procedimento delineado para a preparação do Int-3 a partir do Int-1. Int 25a: MS ES' m/z2 258,0 [M+H]. Int 25: 'H NMR: (500 MHz, DMSO-d;), 5 (ppm): 12,82 (br s, 1 H), 9,46 (br s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,22 (br s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,43 - 7,46 (m, 2 H, trocas sobrepostas), 7,30 (br s, 1 H), 4,54 (s, 2H). MS ES m/z 328,0 [M+H]”. Int 26: MS ES m/z 346,0 [M+H]"

[00180] Composto I-13

ÇO: .. Ss X é No — NO Sex Foo F F CF, CF; Int-26 Composto I-13

[00181] Uma solução do intermediário Int-26 (1,0 equiv) e 2-(aminometil)-1,1,1,3,3,3-hexafluorpropan-2-ol (3,0 equiv.) e trietilamina (5,0 equiv.) em dioxano/água 2:1 (0,6 mL) foi aquecida a 90ºC por 22 h. após o que a reação estava completa. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com diclorometano:isopropanol (5:1) (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfato de sódio), filtradas e concentrada a um resíduo. A purificação foi obtida por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de O a 40% de uma solução 7:1 de acetonitrila/metanol em diclorometano durante 12 minutos para produzir o Composto I-13 (15 mg, 25% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. "H NMR: (500 MHz, DMSO-d,), 5 (ppm): 9,57 (s, 1 ED, 9,42 (s, 1 H), 8,48 - 8,51 (m, 2 H, trocas sobrepostas), 8,28 (s, 1 H), 7,87 (s, | HD, 7,42 (br s, 1 H), 7,38 (br s, 1 HD), 7,26 - 7,27 (m, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 4,08 - 4,09 (m, 2H). MS ES m/z 507,1 [M+H]'

[00182] Intermediário-27: 8-((2-metilpirimidin-5-il) metil)imidazo[1,2-a]pirazino-6-carbonitrila (Int-27) oH = = % a "% Ds Int-27a Int-27h Int-27

[00183] O intermediário Int-27a é preparado por litiação do brometo inicial, 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina e extinção com 2-metilpirimidino-5-carbaldeído de acordo com o Journal of the American Chemical Society, 2003, 125, 8082-8083.

[00184] O intermediário Int-27b é obtido por meio de redução padrão utilizando ácido trifluoracético e trietilsilano. A conversão do Int-27b ao intermediário ciano Int-27 é obtida pela utilização do procedimento delineado para a preparação do Int-1.

[00185] Intermediário 28: 6-(4-cloro-5-fluorpirimidin-2-i1)-8-(2,5-difluorbenzil)imidazo|[1,2-a]pirazina (Int-28).

O

OO x nN me

NÉ N Se

F Int-28

[00186] O intermediário Int-28 é preparado a partir do Int-27 de acordo com o procedimento geral descrito para a síntese do Int-3 a partir do Int-1.

[00187]

[00188]

[00189]

[00190] Composto I-14

N A Y

O NEC Ss N | ne OH SO e: NH — NON DM YR CF3 CF; SA oH SS. NX F CF3 CF;

F Int-28 Composto I-14

[00191] O Composto I-14 é preparado utilizando-se as mesmas condições delineadas para a preparação do Composto 1-2 a partir do Int-3.

[00192] Composto I-15

[00193] O sal di sódico do profármaco 1-1 foi preparado utilizando-se NaOMe e seguindo o procedimento descrito no experimento do J. Med. Chem. 2008, 51, 1111-1114.

[00194] Composto I-16 F o F O o EO o T 9 — Dn o NEN Ú + Ho on no QN SS e! O OH = oH CF;

F F Int-10 Int-4 Composto I-16

[00195] Uma solução do intermediário Int-10 (1 equiv.), intermediário Int-4 (3 equiv.) e trietilamina (6,0 equiv.) em dioxano/água 1:1 (1,2 mL) foi aquecida a 80ºC por 24 h. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída em acetato de etila e a camada orgânica resultante foi secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada para produzir um óleo. A purificação do produto bruto foi obtida por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em hexanos para prover o Composto 1-16 (64,2 mg, 56% de rendimento) como um sólido amarelo claro. "H NMR (500 MHz, CDCI;) ô ppm 9,52 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,64 (app. t, 1 H), 7,20 - 7,25 (m, 2 H), 7,02 - 7,14 (m, 2 H), 4,77 (s, 2 H), 4,22 - 4,28 (m, 2 H) [2 prótons ácidos não observados devido à troca com CDCl;]. Composto I-16: MS ES m/z 495,1 [MHH]. Exemplo 2: Medição da atividade biológica por um ensaio baseado em célula cGMP GloSensor, formato de 384 poços

[00196] Células embrionárias de rim humanas (HEK293) expressando a GloSensor"Y 40F cGMP (Parte No: CS182801, Promega) foram utilizadas para avaliar a atividade dos compostos de teste. Os biossensores de luminescência

(luciferase engenheirada) que foram incorporados nestas células detectam a cCGMP formada pelos compostos que estimulam a enzima sGC e emitem luminescência.

[00197] As células do cCGMP GloSensor foram mantidas no meio de Eagle modificado da Dulbecco (DMEM) suplementado com soro bovino fetal (FBS, 10% final) e higromicina (200 ug/ml). No dia anterior ao ensaio, as células foram plaqueadas em DMEM com FBS 10% em um volume de 50 uL a uma densidade de 1,5 x 10º células/poço em uma placa de fundo branco chato de 384 poços revestida com poli-D-lisina (Corning Cat No 35661). As células foram incubadas de um dia para o outro a 37ºC em uma câmera umidificada com 5% de CO,. No dia seguinte, o meio foi removido e as células foram substituídas com 40ul/poço de GloSensor"Y, 2 mM (Promega Cat No E1291). As células foram tratadas por 90 minutos a 25ºC para permitir que o substrato equilibrasse nas células. Os compostos de teste e Dietilenotriamina NONOato (DETA-NONOate) foram diluídos para 3 mM (20x) e meio independente de CO; livre de soro e diluídos em série a 4x diluições para criar uma curva de dose 5X a partir das quais 10 ul foram adicionados aos poços s (concentração de x [IM para a solução do composto de teste e concentração de 10 [JM para a solução de DETA-NONOato; onde x é uma das concentrações finais a seguir).

30000 nM 7500 nM 1875 nM

468.75 nM

117.189 nM 238 35nM

7.32 NM 183nNM

0.46 nM

0.114nM

0.028nM

[00198] Para os estudos de cinética, a luminescência foi medida imediatamente por 0,2 s por poço com Envision (Perkin Elmer). Para a triagem SAR do ponto final, os dados foram coletados após 55 min de incubação à temperatura ambiente.

[00199] Os dados foram normalizados para um controle alto pela utilização da seguinte equação: 100*(Amostra- Controle Baixo)/(Controle Alto — Controle Baixo), onde o controle baixo é a média de dezesseis pontos de dados de controle de DMSO (1%) e o controle alto é a média de dezesseis pontos de dados do Composto Y (30 [IM), onde o Composto Y é mostrado abaixo. Os dados foram ajustados pela utilização de um ajuste de 4 parâmetros (log(agonista) vs. resposta — inclinação variável) pela utilização do Software GraphPad Prism v.5. n=2 para todos os compostos. A ECs, absoluta foi interpolada a partir do ajuste da curva e é definida como a concentração na qual um dado composto produz 50% de resposta de controle alto após a normalização dos dados como indicado acima. Os compostos que falham em produzir uma resposta mínima de 50% são reportados como > 30/]M ou ND (não determinado). Para os compostos corridos em duplicata ou n maior que 2, o resulto fornecido aqui é a média geométrica dos vários resultados. A Tabela II resume os resultados obtidos para os compostos selecionados da Tabela 1, respectivamente.

F. AO N SA

E Composto Y Tabela II. Atividade celular completa no ensaio baseado em célula GloSensor, formato de 384 poços (Exemplo 2, compostos na Tabela 1)

LL A LE Bj

RR RR

RR a e j e j

LL E o Valores de atividade da enzima sSGC em células HEK, determinados pelo ensaio GloSensor. (—-) Definições de código para os valores da atividade da enzima sGC, expressas como ECs,o Absoluta que é definida como a concentração na qual um dado composto produz 50% de resposta de controle alto (Composto Y) após a normalização dos dados. ECSOAbs < 100 nM = A; 100 nM <ECS0Abs < 1000 nM = B; 1000 nM < ECS50Abs < 30 IM = C; 30 [JM < ECS0Abs = D. Os compostos que falham em produzir uma resposta máxima de menos de 50% do controle alto foram reportados como > 30 []M (e recairiam na categoria D).

Exemplo 3: Alteração na pressão sanguínea em ratos Sprague-Dawley

[00200] Ratos machos (250-350g de peso corporal, fornecidos pelo Harlan Laboratories) foram anestesiados com cetamina/xilazina e um cateter preenchido com um fluido salino heparinizado implantado na artéria femoral direita. O cateter foi exteriorizado entre a escápula, capeada e o animal foi deixado recuperar por pelo menos 7 dias após a cirurgia antes do teste de qualquer composto. Antes do teste os animais foram mantidos em dieta normal, com livre acesso à água potável, em um ciclo de luz-escuro de 12 horas.

[00201] No dia do experimento, sob anestesia com isoflurano inalado, o cateter foi descapeado e conectado a um fio (Instech Labs) e transdutor de pressão (Harvard Apparatus)) A pressão sanguínea e a taxa cardíaca foram subsequentemente obtidas e analisadas com um sistema de dados dedicado

(PowerLab, ADInstruments). As taxas de amostragem dos dados foram estabelecidas em 1 ciclo por segundo. Uma vez conectado, cada rato foi deixado recuperar da anestesia e as linhas de base dos níveis da pressão sanguínea e da taxa cardíaca foram estabelecidas nestes animais conscientes se movimentando livremente. Uma vez estabelecida a linha de base foi administrado oralmente (PO, mg/kg) ou veículo (0,5% de metilcelulose ou 100% de PEG400) ou o artigo de teste e os efeitos sobre a pressão sanguínea e a taxa cardíaca foram monitorados por até 24 horas.

[00202] O sal de sódio (Composto I1I-15), do profármaco fosforoso (Composto I-1) do Composto I-2 foi dosado oralmente em água a 10 mg/kg para se determinar os efeitos sobre a pressão sanguínea do Composto I-2. Em uma hora após a dose, 97,5% do Composto I-15 dosado foram convertidos ao Composto 1-2. A 160 minutos após a dose, Composto 1-2, reduziu o valor da MAP (pressão arterial média) em cerca de 10 mmHg abaixo da linha de base.

[00203] Embora realizações típicas tenham sido apresentadas com o propósito de ilustração, as descrições e exemplos acima não devem ser considerados como uma limitação ao escopo da invenção. Da mesma forma, várias modificações, adaptações e alternativas podem ocorrer a um técnico no assunto sem se afastarem do espírito e escopo da presente invenção.

Claims (61)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, le N Ox N D" Rô Jo to RT (o (CH2O)n-Z- Fórmula I caracterizado pelo fato de: Y ser independentemente N ou C; o anel B ser um fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, contendo | ou 2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, Oe S; n é um número inteiro selecionado de 0 a 3; e cada Jº é independentemente halogênio, —CN, um Cy. alifático ou -OR”; onde cada Jº que é um C1.; alifático é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de R?; cada Rº é independentemente hidrogênio ou um C.« alifático; o dito Rº é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de R*; cada R? e Rº é, em cada caso, independentemente halogênio, -CN, Ci4 alquil, Cia haloalquil, —O(C 1.4 alquil) ou -O(C 1.4 haloalquil); Z é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, —P(O)(OH)2, -P(O)(OH)O' M!, — P(O)(O)2M')2, -P(O)O), D” e -P(O)(O-Benzil); onde M+ é um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável e D” é um cátion divalente farmaceuticamente aceitável; méboul; Ré Cia alquil, C14 fluoralquil, -C(O)NH, ou hidrogênio; e Ré Cia alquil, C14 fluoralquil ou hidrogênio; ambos os casos de Rº são simultaneamente hidrogênio ou ambos os casos de R, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo carbonil; Pé hidrogênio, halogênio, metoxi ou -CN péloulie cada Jº é independentemente hidrogênio, halogênio, C14 alifático, C14 alcoxi ou -CN; onde cada dito Cr, alifático e cada dito Cia alcoxi é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de C14 alcoxi, C1.4 haloalcoxi, —OH ou halogênio.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do anel B ser um fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio no anel.

3. Composto de acordo com a reivindicação | ou 2, caracterizado pelo fato de ser o composto de Fórmula IA: Je Yo

O

N FO. DU (Uh x

R A, Er NA 1 R dao (CH2O),-Z Fórmula IA ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser o composto de Fórmula IB: Jo

N “ro.

A B x SS |

N N p Rº o 1 R ne (9 (CH2O)Im-Z Fórmula IB ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser o composto de Fórmula II:

VIA AN

YEN

RS

N : Dá (Sh

NON ID Rº A ts

D

J R R2 OH , Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

6. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser o composto de Fórmula ITA: Je

N

N

E O x

NSN DD Ré A Rº

D Pos R2 OH Fórmula ITA ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

7. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser o composto de Fórmula IIB:

JJ

N

N Al B x SS

NSN 1 D Rº A Er

D J Rº R2 OH Fórmula IIB ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 7, caracterizado pelo fato de Jº ser hidrogênio, cloro, flúor, metoxi ou -CN.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de Jº ser metoxi.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 7, caracterizado pelo fato de Jº ser hidrogênio, cloro, flúor ou -CN.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de Jº ser hidrogênio, cloro ou flúor.

12. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de Jº ser flúor ou hidrogênio.

13. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de Jº ser hidrogênio.

14. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de J” ser flúor.

15. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de Jº ser -CN.

16. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de Jº ser cloro.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 16, caracterizado pelo fato de cada Jº ser independentemente hidrogênio, Cr.> alquil, Cr.> alcoxi, Ci2 fluoralquil, C1 2 fluoralcoxi, halogênio ou -CN, onde cada dito C1.7 alquil e C1.2 alcoxi é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de Cj4 alcoxi, Cia haloalcoxi, -OH ou halogênio.

18. Composto de acordo com a reivindicação 17 , caracterizado pelo fato de cada Jº ser independentemente hidrogênio, Cr. alquil, C1.2 alcoxi, C1.2 fluoralquil, C1-2 fluoralcoxi, halogênio ou -CN.

19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de cada Jº ser independentemente hidrogênio ou halogênio.

20. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de cada Jº ser hidrogênio.

21. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de cada Jº ser independentemente flúor ou cloro.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 5, 6 e 8 a 16, caracterizado pelo fato de ser o composto de Fórmula INIA:

N NE)

N FO. DU (A

NON

ID RÔ A, Fe EF ' R ” 15 (CH2O0)m-Z Fórmula ITIA ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 5, e 7 a 16, caracterizado pelo fato de ser o composto de Fórmula IIIB:

N Nao!

N ao x (S

N Y p Rº DA tr F 1 R pa 0 (CH2O)In-Z Fórmula ITIB ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

24. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de ser o composto de Fórmula IVA:

N NO.

N Dá CG) Um

N 4 p Rô SÊ Re

F R R2 OH Fórmula IVA ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

25. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de ser o composto de Fórmula IVB:

N

E

N FO. So (Uh

NON ID Rº A, Fe F o R2 OH Fórmula IVB ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

26. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de ser o composto de Fórmula VA:

N PO.

N Ow x

N 1

NA

E R Haro (CHZO)-Z Fórmula VA ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de ser o composto de Fórmula VIA:

N

NO

N

O x S

N No x

FR R2 OH Fórmula VIA ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

28. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de ser o composto de Fórmula VB:

7,20

N Io

N O. Dá (A

NON 2 Vs

E R ne io (CH2O)Im-Z Fórmula VB ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

29. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de ser o composto de Fórmula VIB:

N

IO

N Ow x Uh

N 1

VP

FR R2 OH Fórmula VIB ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato do anel B ser fenil.

31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato do anel B ser um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, contendo | ou 2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S.

32. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato do anel B ser um anel heteroaril de 6 membros, contendo de 1 a 2 átomos de nitrogênio no anel.

33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de n ser 1, 2 ou 3, e cada Jº ser independentemente halogênio ou C.« alifático.

34. Composto de acordo com a reivindicação 30 caracterizado pelo fato de n ser 1 ou 2 e cada Jº ser independentemente halogênio ou C1+ alifático.

35. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de n ser 1 ou 2 e cada Jº ser flúor.

36. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de n ser 1 e JP ser flúor.

37. Composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de ser o composto de Fórmula VIJA:

N

EAD

N | “/|B

SS US |

N 1

A

E R nz to (CH2O)Im-Z Fórmula VITA ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

38. Composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de ser o composto de Fórmula VIIIA

N

NAS

N T (JB SS (Um Es o o,

FR R2 OH Fórmula VITIA ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

39. Composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de ser o composto de Fórmula VIIB:

N

AO

N | 2 JB SS [EN *

N 1 MD.

E R na 0 (CH2O)In-Z Fórmula VIIB ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

40. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de ser o composto de Fórmula VIIIB:

EX E Ou

N

E R2 OH . Fórmula VITIB

41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 40, caracterizado pelo fato de R' ser Cio alquil, C1.7 fluoralquil, hidrogênio ou -C(O)NH,.

42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41 caracterizado pelo fato de R' ser Ci fluoralquil ou -C(O)NH,.

43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 42, caracterizado pelo fato de Rº ser Ci. fluoralquil, C1., alquil ou hidrogênio.

44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de Rº ser Cio fluoralquil.

45. Composto de acordo com a reivindicação 42 ou reivindicação 44, caracterizado pelo fato de R' ser trifluormetil ou -C(O)NH; e Rº ser trifluormetil.

46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, caracterizado pelo fato de R' e R? serem ambos hidrogênio ou C1.7 alquil; ou um de R' e Rº ser hidrogênio e o outro ser C., fluoralquil.

47. Composto de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de R' e R? serem ambos hidrogênio.

48. Composto de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de R'eRº serem ambos metil.

49. Composto de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de um de R' e R? ser hidrogênio e o outro ser trifluormetil.

50. Composto de acordo com a reivindicação | ou reivindicação 45, caracterizado pelo fato de ser selecionado de:

N N N So, E E

N N N a) e sd sd S (Uh DU Uh DU [O

NON SN SN 12 Ne No ' A, A, J e Jo SA J SA F3C F3C F. Fc OH *ºEsc OcHOZ Ed o-Z /N N N NE D (57 NEY NEY N N 'N Al B | B | B So (Sh So (SA SS Um

NON NON NSN > | > ' A, A, Jo A Jo A J A F3C F F. *Fae OH “Fo OCH,O0Z “Ee oz ; onde Jº é selecionado de hidrogênio ou flúor.

51. Composto de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de J” ser flúor.

52. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 45 caracterizado pelo fato de ser selecionado de:

N N N (e) (57 (e (e

N N N A) B | (58) B | (5) B SS (Sh SS Uh Dá (JA

NSN SN SN io No No A, A, 2 A! 3 2 F3C oH F3C OCcH,0Z F3C oz CONH, CONH, CONH, /N N N NE NV (8) NE? NE

N N N A B | B | B S (Uh Dá Uh SS (A

NSN SN SN 1 v &

N NA N e) Nor 3» H o H F3C F3C 1 OCcHJOZ F3C OZ CONH, CONH, CONH, ; onde Jº é selecionado de hidrogênio ou flúor.

53. Composto de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de 3º ser flúor.

54. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de Z ser -P(O)(OH),.

55. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de Z ser -P(O)(OH)JO' M' ou -P(O)(O0)2(M'); e M ser Na”, K ou o cátion monovalente de uma amina orgânica.

56. Composto de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de M' ser Na”.

57. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de Z ser -P(O0)(O0), D**; e D** ser Ca”, Cs”, Zn”, Mg” ou o cátion divalente de uma amina orgânica.

58. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser selecionado daqueles mostrados na Tabela 1.

59. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58 e pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

60. Método para o tratamento de uma doença, condição de saúde ou distúrbio em um indivíduo necessitando de tratamento, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58 ou um composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 59, a um indivíduo necessitando de tratamento, onde a doença, condição de saúde ou distúrbio é selecionado de: abetalipoproteinemia, acalasia, acalasia esofágica, síndrome da dificuldade respiratória aguda (ARDS), capsulite adesiva, distúrbios de aprendizado e memória relacionados à idade, perda de memória relacionada à idade, alcoolismo, alopecia ou perda de cabelo, doença de altitude, doença de Alzheimer, pré-doença de Alzheimer, doença de Alzheimer de branda a moderada e doença de Alzheimer de moderada a severa, esclerose lateral amiotrófica (ALS ou doença de Lou Gehrig), fissuras anais, aneurisma, angina, angina peitoral estável ou não estável, angina variável, angina de Prinzmetal, angina microvascular, ansiedade ou distúrbios de ansiedade, acidúria arginosuccínica, tromboses arteriais e venosas, síndrome de Asperger, asma doenças asmáticas, ataxia, telangliectasia, aterosclerose, aterosclerose associada com lesão endotelial, adesão e agregação plaquetária ou de monócito ,

proliferação ou migração do músculo liso, vaginite atrófica, distúrbio do déficit de atenção (ADD) e distúrbio da hiperatividade e déficit de atenção (ADHD), autismo e distúrbios no espectro do autismo, hiperplasia prostática benigna (BPH) ou hipertrofia ou alargamento, distúrbio bipolar, obstrução da saída da bexiga, síndrome da dor da bexiga (BPS), blefarite, distúrbios do metabolismo de osso e carboidrato, cicatrização óssea, cicatrização óssea após remodelagem óssea osteoclástica, reabsorção óssea osteoclástica, formação de novo osso, aneurisma cerebral, hipoxia cerebral, metástase de câncer, angiopatia amiloide cerebral (CAA) ou angiopatia congofílica, arteriopatia dominante autossômica cerebral com enfartes subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL ou síndrome de CADASIL), perfusão cerebral, doença do vaso pequeno cerebral, vasoespasmo cerebral, nevoeiro quimioterápico, distúrbio desintegrativo infantil, bronquite crônica, fatiga crônica, encefalopatia traumática crônica (CTE), cirrose, cirrose hepática, cirrose hepática associada com doença hepática crônica, cirrose biliar primária, disfunção sexual relacionada a doença do SNC, transtornos do sono relacionados a doença do SNC, defeito cognitivo associado coma doença de Huntington, disfunção cognitiva, comprometimento cognitivo, comprometimento cognitivo vascular, comprometimento cognitivo brando, comprometimento “cognitivo associado com diabetes, comprometimento cognitivo associado com esclerose múltipla, comprometimento cognitivo associado com apneia do sono obstrutiva, comprometimento cognitivo associado com esquizofrenia (CIAS), comprometimento cognitivo associado com a doença da célula falciforme, concussão, síndrome miastênica congenital, doença do tecido conectivo, consequências de infarto cerebral (apoplexia cerebri), conservação de substituinte do sangue em pacientes com trauma , síndrome de CREST, doença de Crohn, fibrose cística (CF), distúrbio delirante, demências, demência vascular, demência pós-AVC, demência do corpo de Lewy, demência com degeneração do lóbulo frontal, demência com degeneração frontotemporal do lóbulo, demência com degeneração corticobasal, demência de Creutzfeldt- Jakob, demência por HIV, demência do infarto múltiplo, demência pós- operatória, demência do infarto único estratégico, demência associada a HIV, comprometimento neuro cognitivo assintomático (AND), distúrbio neuro cognitivo menor (MND), demência associada a HIV (HAD, também chamada de complexo demente da AIDS [ADC] ou encefalopatia por HIV, demência pré- senil (comprometimento cognitivo brando, MCI), demência mista, demência de Binswanger (encefalopatia aterosclerótica subcortical), demência de Parkinson, demielinação, depressão, distúrbio depressivo, dermatomoiosite, angiopatia diabética, edema macular diabético, micro angiopatias diabéticas, úlceras ou feridas diabéticas, úlcera alimentar diabética, doenças associadas com ou relacionadas a síndrome metabólica, obesidade, diabetes, resistência à insulina, glicose elevada em jejum, insulina elevada em jejum, lipídeos elevados, doenças envolvendo —neurotransmissores “subregulados, doenças envolvendo fluxo sanguíneo cerebral comprometido, doenças envolvendo neurodegeneração comprometida, doenças envolvendo função sináptica comprometida, doenças envolvendo neuro inflamação, doenças envolvendo neurotoxicidade, doenças dos órgãos masculinos e femininos do sistema urogenital (benignas e malignas), transtornos de concentração em crianças com problemas de aprendizado e memória, síndrome de Down, vício de drogas, psicose induzida por droga, síndrome do olho seco, distrofia muscular de Duchenne, contratura de Dupuytren, discinesia, discinesia aguda, discinesia crônica ou tardia, discinesia não motora, discinesia induzida por levodopa (LID), dismenorreia, dismenorreia primária, dismenorreia secundária, dispareunia, disfagia, distonia, distonia generalizada, distonia focal, distonia segmental, distonia sexual, distonia intermediária, reação distônica aguda, distonia genética ou primária, edema, transtornos de eletrólitos, hipercalemia, hiponatremia, enfisema, endometriose, disfunção ou lesão endotelial e doenças associadas com disfunção endotelial, disfunção erétil, acalasia esofágica, doença de Fabry, disfunção sexual feminina, disfunção — da excitição sexual feminina, fibromialgia, fibrose, endomiocardiofibrose, fibrose atrial, fibrose intersticial cardíaca, fibrose cardíaca, fibrose pulmonar, fibrose ocular, fibrose da pele, fibrose intestinal, fibrose renal ou dos rins, fibrose intersticial renal, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, fibrose massiva progressiva dos pulmões, fibrose hepática, fibrose mediastinal, fibrose retroperitoneal, artrofibrose, fibrose da medula óssea, mielofibrose, osteomielofibrose, fibrose induzida por radiação, fibrose pancreática, Fragile X, dispepsia funcional, gastroparesia, doença de Gaucher, transtornos gerais de concentração, psicose genérica, glaucoma, glioblastoma,

glomerulopatias, glomerulonefrite, glomerulonefrite aguda, glomerulosclerose, glomerulosclerose — focal —segmental, “granulomas, lesão da cabeça, comprometimento auditivo, perda auditiva parcial, perda auditiva total, surdez parcial, surdez total, perda auditiva induzida por barulho, doença cardíaca, remodelagem miocárdica ventricular esquerda, disfunção sistólica ventricular esquerda, cardiomiopatia isquêmica, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia alcoólica, cardiomiopatias de armazenamento, defeitos cardíacos congênitos, fluxo sanguíneo coronário reduzido disfunção diastólica ou sistólica, insuficiência coronariana, síndrome coronariana aguda, doença da artéria coronária, arritmias, redução da pré-carga ventricular, hipertrofia cardíaca, hipertrofia cardíaca direita, transtornos do ritmo atrial e ventricular e transtornos da condução cardíaca, blocos atrioventriculares de grau I-III (AVB IIID, taquiarritmia supraventricular, contração ventricular prematura, fibrilação atrial, flutter atrial, fibrilação ventricular, flutter ventricular, taquiarritmia ventricular, taquicardia torsade-de-pointes, extrassístoles atriais e ventriculares, extrassístoles da junção AV, síndrome do nodo sinusal, taquicardia da reentrada nodal AV, síndrome de Wolff-Parkinson-White, insuficiência miocárdica, miocardite crônica, aguda —ou viral, choque cardiogênico, remodelagem cardíaca, insuficiência cardíaca (HF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HFrEF), insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca crônica, fases agudas de uma insuficiência cardíaca crônica existente (HF agravada), insuficiência cardíaca transiente, insuficiência cardíaca pós-aguda, insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca descompensada aguda, falha ventricular direita, insuficiência cardíaca total, insuficiência cardíaca de alto débito, insuficiência cardíaca com defeitos valvulares, insuficiência cardíaca diabética, síndrome da insuficiência cardíaca/cardiorrenal, insuficiência cardíaca direita, alta concentração de inibidor do ativador de plasminogênio 1 (PA-I), altos níveis de fibrinogênio e DLD de baixa densidade, histiocitose X, doença ou coreia de Huntington (HD), hiperamonemia e relacionadas, hipertensão, hipertensão arterial, hipertensão resistente, hipertensão diabética, hipertensão idiopática, hipertensão — essencial, hipertensão secundária, hipertensão gestacional,

hipertensão portal, hipertensão sistêmica, pré-eclâmpsia, pressão sanguínea coronária aguda e crônica aumentada, hipertonia, cicatrizes hipertróficas, distúrbio da excitação sexual hipoativa, hipoperfusão, impotência, doença inflamatória dos intestinos, doença de Crohn, colite ulcerativa, inflamação causada por malária cerebral, inflamação causada por doença infecciosa, resposta inflamatória em cuidado perioperatório, agregação plaquetária, incapacidade intelectual, claudicação intermitente, cistite intersticial (IC), hipotensão intradialítica, isquemia, isquemia cerebral, isquemia miocárdica, isquemia tromboembólica, isquemia crítica dos membros, queloides, doença renal, doença renal crônica, falha renal aguda e crônica, insuficiência renal aguda e crônica, sequela da insuficiência renal insuficiência, insuficiência renal relacionada a enema pulmonar, insuficiência renal relacionada a HF, insuficiência renal relacionada a uremia ou anemia, doença renal primária, doença renal congênita, progressão da doença renal policística, rejeição ao transplante de rins, doença renal induzida por complexo imune, creatinina reduzida anormalmente e/ou eliminação de água, concentrações sanguíneas aumentadas anormalmente de ureia, nitrogênio, potássio e/ou creatinina, atividade alterada de enzimas renais, atividade alterada de glutamil sintetase, osmolaridade alterada da urina ou volume de urina, microalbuminúria aumentada, macroalbuminúria, lesões do glomérulos e arteríolas, dilatação tubular, hiperfosfatemia, doença renal vascular, cistos renais, edema renal devido a HF, psicose de Korsakoff, ativação de leucócitos, comportamento vicioso induzido por levodopa, líquen escleroso, distúrbios relacionados a lipídeo, adiposidade excessiva, gordura subcutânea excessiva, hiperlipidemias, dislipidemia, hipercolesterolemias, lipoproteína colesterol de alta densidade reduzida (colesterol HDL, níveis de lipoproteína colesterol de baixa densidade moderadamente elevada (colesterol LDL), hipertrigliceridemias, hipergliceridemia, hipolipoproteinanemias, sitosterolemia, doença do fígado gorduroso, esteatose hepática ou acúmulo de lipídeo anormal no fígado, esteatose do coração, rim ou músculo, sitosterolemia, xantomatose, doença de Tangier), doenças hepáticas, doença hepática vascular, ativação da célula estelar hepática, acúmulo de colágeno fibroso hepático e de colágeno total, doença hepática necro-inflamatória e/ou imunológica, doença hepática colestática associada com doenças hepáticas granulomatosas, doença hepática colestática associada com malignidades hepáticas, doença hepática colestática associada com colestase intra-hepática da gravidez, doença hepática colestática associada com hepatite, doença hepática colestática associada com sepse, doença hepática colestática associada com drogas ou toxinas, doença hepática colestática associada com doença do enxerto-versus-hospedeiro, doença hepática colestática associada com pós-transplante de fígado, doença hepática colestática associada com coledocolitiase, doença hepática colestática associada com tumores do duto biliar, doença hepática colestática associada com carcinoma pancreático, doença hepática colestática associada com a síndrome de Mirizzi, doença hepática colestática associada com AIDS, colangiopatia, doença hepática colestática associada com parasitas, doença hepática colestática associada com esquistosomiasis, hepatite, esteato hepatite não alcoólica (NASH), doença do fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD), doença oclusiva do vaso hepático (VOD), encefalopatia hepática, trombose localizada, síndromes do trato urinário inferior (LUTS), estenose do canal vertebral lombar, nefrite lúpica, lúpus ou lúpus — eritematoso — sistêmico, — microalbuminúria, — anormalidades — da microcirculação, enxaquecas, distúrbio neuro cognitivo menor (MND), morfeia, Moya Moya, infarto lacunar múltiplo, síndrome da disfunção de órgão múltiplo (MODS), falha de órgão múltiplo (MOF), esclerose múltipla (MS, incluindo a síndrome isolada clinicamente (CIS), MS do tipo surto-remissão (RRMS), MS progressiva primária (PPMS), MS progressiva secundária (SPMS), atrofia múltipla do sistema (MSA), infarto do miocárdio ou ataque cardíaco, infarto do miocárdio com elevação do segmento ST, infarto do miocárdio com elevação do segmento não ST, infarto do miocárdio antigo, neovascularização coroidal miópica, nevos, dependência de narcóticos, nefropatias, nefropatia diabética, nefropatia não diabética, nefrite, nefropatia induzida por toxinas, nefropatia induzida por meio de contraste, nefro esclerose diabética ou não diabética, síndrome nefrótica, pielonefrite, fibrose nefrogênica, doenças neurodegenerativas, bexiga neurogênica e incontinência, neuro inflamação, distúrbios neurológicos associados com produção reduzida de óxido nítrico, doenças neuromusculares, distrofia muscular de Duchenne (DMD), distrofia muscular de Becker (BMD), distrofias musculares da cintura escapular, miopatias distais, distrofias miotônicas tipo I e tipo II, distrofia muscular facio-

escapulo-fibular, distrofia muscular de Emery-Dreifuss, autossômica e ligada ao X, distrofia muscular oculofaríngea, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal (SMA), neuro mielite ótica, neuropatias, neuropatia periférica, neuropatia autonômica, neuropatia do sistema nervoso central, neuropatia induzida por quimioterapia, neuropatia diabética, neuropatias doloridas, dor neuropática, neuropatias não doloridas, neuropatia diabética dolorida, neuropatia diabética não dolorida, neuropatias associadas a uma doença do SNC, esclerose múltipla (MS), dor neuropática associada com herpes zoster, dor neuropática associada com cirurgia da coluna, distúrbio compulsivo obsessivo (OCD), tromboanginite obstrutiva, uropatia obstrutiva, fasciíte eosinofílica, osteoporose, bexiga hiperativa, dor, dor aguda, síndrome da dor central, dor inflamatória, dor pós-operatória, dor tônica, dor visceral, dor de claudicação, indicações de dor órfã, miotomia responsiva a acetazolamida, síndrome da sensibilização autoeritrocitária, doença de Charcot-Marie-Tooth dominante autossômica tipo 2V, doença de Charcot-Marie-Tooth dominante autossômica intermediária com dor neuropática, distrofia muscular cintura escapular recessiva autossômica tipo 2A, insensibilidade à dor congênita associada a canalopatia, dor crônica requerendo analgesia intraespinhal, síndrome da dor regional complexa, síndrome da dor regional complexa tipo 1, síndrome da dor regional complexa tipo 2, insensibilidade congênita à dor com hiperidrose, Insensibilidade congênita à dor com incapacidade intelectual severa, síndrome da hiperidrose com insensibilidade congênita à dor, ceratoderma palmo plantar difuso com fissuras doloridas, síndrome da dor episódica familiar, síndrome da dor episódica familiar com envolvimento predominante do membro inferior, síndrome da dor episódica familiar com envolvimento predominante do corpo superior, calosidades doloridas hereditárias, neuropatia sensorial e autonômica hereditária tipo 4, neuropatia sensorial e autonômica hereditária tipo 5, neuropatia sensorial e autonômica hereditária tipo 7, cistite intersticial, Síndrome do hábito orbital e neurofibromas-marfanóide sistêmico doloroso, distúrbio da dor extrema paroxismal, dor facial idiopática persistente, defeitos qualitativos ou quantitativos de calpaína, síndrome de Tolosa-Hunt, pancreatite, distúrbio do pânico, doença de Parkinson, parkinsonismo plus, disfagia de Parkinson, distúrbios alimentares patológicos, dor pélvica, doença vascular periférica,

doença arterial periférica, doença oclusiva arterial periférica, embolia periférica, transtornos da perfusão periférica, peritonite, distúrbio do desenvolvimento pervasivo, doença de Peyronie, síndrome de Picks, policondrite, polimiosite, neuralgia pós-herpética, lesão na cabeça pós-traumática, distúrbio do estresse pós-traumático (PTSD), ejaculação prematura, paralisia nuclear progressiva, hipertrofia da próstata, doença pulmonar, arteriopatia pulmonar plexogênica, broncoconstrição ou broncoconstrição pulmonar, doença vascular do pulmão, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), hemangiomatose capilar pulmonar, linfangiomatose e vasos pulmonares comprimidos devido a adenopatia, tumor ou mediastinite fibrosante, remodelagem vascular pulmonar, hipertonia pulmonar, hipertensão pulmonar (PH), hipertensão arterial pulmonar (PAH), PH primária, PH secundária, PH esporádica, PH pré-capical, PH idiopática, PH associada com doença ventricular esquerda, PH associada com HIV, PH associada com SCD, PH associada com tromoboembolia (PH tromboembólica crônica ou CTEPH), PH associada com sarcoidose, PH associada com doença pulmonar obstrutiva crônica, PH associada com síndrome da dificuldade respiratória aguda (ARDS), PH associada com lesão pulmonar aguda, PH associada com deficiência em alfa- I-antitripsina (AATD), PH associada com enfisema pulmonar, enfisema induzida por fumo, PH associada com doença pulmonar, PH associada com hipoxemia, PH associada com escleroderma, PH associada com fibrose cística (CF), PH associada com disfunção ventricular esquerda, PH associada com hipoxemia, PH (WHO grupos 1, II, III, IV e V), PH associada com doença da válvula mitral, PH associada com pericardite, PH associada com pericardite constritiva, PH associada com estenose aórtica, PH associada com cardiomiopatia dilatada, PH associada com cardiomiopatia hipertrófica, PH associada com cardiomiopatia restritiva, PH associada com fibrose mediastinal, PH associada com fibrose pulmonar, PH associada com drenagem venosa pulmonar anômala, PH associada com doença veno-oclusiva pulmonar, PH associada com vasculite pulmonar, PH associada com doença vascular do colágeno, PH associada com doença cardíaca congênita, PH associada com hipertensão venosa pulmonar, PH associada com doença pulmonar intersticial, PH associada com respiração desordenada do sono, PH associada com obstrução do fluxo de ar crônica, PH associada com apneia do sono obstrutiva, PH associada com apneia do sono central, PH associada com apneia do sono mista, PH associada com distúrbios da hipoventilação alveolar, PH associada com exposição crônica a alta altitude, PH associada com doença pulmonar neonatal, PH associada com displasia capilar alveolar, PH associada com doença da célula falciforme, PH associada com outros distúrbios da coagulação, PH associada com tromboembolia crônica, radiculopatia, doença de Raynaud, síndrome de Raynaud (primária ou secundária), epilepsia refratária, síndrome de Renpennings, lesão de reperfusão, dano de isquemia-reperfusão, isquemia-reperfusão associada com transplante de órgão, restenose, restenose desenvolvida após terapias trombolíticas, após angioplastias transluminais percutâneas (PTAs), após angioplastias coronarianas transluminais (PTCAs), após transplante cardíaco ou após operações de revascularização, retinopatias, retinopatia diabética, retinopatia não diabética, retinopatia diabética não proliferativa, vitroretinopatia proliferativa, degeneração da retina periférica, oclusão da veia da retina, distúrbio de Rhett, doença reumatoide ou reumática, artrite, artrite reumatoide, sarcoidose, sarcoides, esquistossomíase, distúrbio esquizoafetivo, esquizofrenia, esquizofrenia com demência, escleroderma, escleroderma localizado ou escleroderma circunscrito, escleroderma sistêmico, esclerose, esclerose renal, esclerose progressiva, esclerose hepática, colanginite esclerosante primária, esclerose do trato gastrointestinal, — esclerose do hipocampo, esclerose focal, esclerose lateral primária, osteoesclerose, otoesclerose, aterosclerose, esclerose tuberosa, esclerose sistêmica, sepse ou choque séptico ou choque anafilático, anemia da célula falciforme, doença da célula falciforme, síndrome de Sjogren, distúrbios do sono-vigília, síndrome de Sneddon, espasmos, espasmos coronarianos, espasmos vasculares, espasmos das artérias periféricas, lesão da medula espinal, atrofia muscular espinhal, sub luxações espinhais, ataxias espinho cerebelares, doença de Steel-Richardson- Olszewski (paralisia supra nuclear progressiva), derrame, hemorragia subaracnóidea, encefalopatia arteriosclerótica subcortical, síncopes, tauopatias, tenção, degeneração talâmica, distúrbios tromboembólicos ou trombogênicos, ataques isquêmicos transientes (TIAs), lesão cerebral traumática, doenças tubulointersticiais, úlceras, miomas uterinos, atrofia vaginal, defeitos valvulares, estenose da válvula mitral, regurgitação da válvula mitral, insuficiência ou incompetência, estenose da válvula aórtica, insuficiência da válvula aórtica,

insuficiência da válvula tricúspide, estenose da válvula pulmonar, insuficiência da válvula pulmonar, defeitos valvulares combinados, doença vascular do cérebro, distúrbio vascular resultante de complicações cardíacas e renais, vazamento ou permeabilidade vascular, vasculite, vasculite trombótica, vasculite trombótica oclusiva, doença de Kawasaki, artrite, aortite, crise vaso-oclusiva, falência do enxerto venoso, degeneração macular úmida relacionada à idade e síndrome de Williams.

61. Método de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente a administração ao indivíduo uma quantidade efetiva de um agente terapêutico adicional.