JP2021508326A - ｓＧＣ刺激薬 - Google Patents

Abstract

本開示は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激薬、医薬的に許容しうる塩、それらおよびそれらのリン酸エステルプロドラッグを含む医薬製剤に関するほか、一酸化窒素（ＮＯ）の濃度上昇および／または環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の濃度の上昇、またはその両方、またはＮＯ経路のアップレギュレーションが望ましい、さまざまな疾患を処置するための、単独、または１以上の追加的薬剤との組み合わせでのそれらの使用に関する。化合物は式Ｉのものである。

【選択図】なし

Description

関連出願
[0001]本出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づき、２０１７年１２月１９日出願の米国仮特許出願第６２／６０７６１９号の出願日の利益を主張するものである。上記出願の内容全体を、本明細書中で参考として援用する。

[0002]本開示は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激薬および医薬的に許容しうるその塩に関する。本発明はまた、さまざまな疾患を処置するための、それらを単独で、または１以上の追加的薬剤と組み合わせて含む医薬製剤およびそれらの使用に関する。該疾患は、ｓＧＣ刺激、または一酸化窒素（ＮＯ）および／もしくは環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の濃度の上昇から利益を得るものである。

[0003]ｓＧＣは、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＮＯの主要な受容体である。ｓＧＣに結合すると、ＮＯはその触媒ドメインを活性化し、グアノシン−５’‐三リン酸（ＧＴＰ）を二次伝達物質のｃＧＭＰに変換する。ｃＧＭＰレベルの上昇は、つぎに、プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）およびイオンチャネルを含む下流エフェクターの活性を調整する。体内において、ＮＯは、さまざまな酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）酵素によって、および無機硝酸塩の逐次還元によって、アルギニンおよび酸素から合成される。実験的および臨床的証拠は、ＮＯ濃度の低下、ＮＯバイオアベイラビリティの低下および／または内因的に産生されたＮＯに対する応答性の低下が、多数の疾患の発症に寄与することを示す。ｓＧＣ刺激薬は、さまざまな量のＮＯと相乗的に作用してＧＴＰからｃＧＭＰへの酵素的変換を増加させる、ｓＧＣ酵素のヘム依存性アゴニストである。ｓＧＣ刺激薬は、ｓＧＣ活性化薬として知られるｓＧＣのＮＯ非依存性ヘム非依存性アゴニストの他のクラスとは明らかに区別され、構造的に関連しない。

[0004]ｓＧＣの機能を改善または回復させる治療は、経路を標的とするか、またはさもなければＮＯ−ｓＧＣ経路のアップレギュレーションから利益を得る、現在の代替療法に比べ大きな利点を提供する。新規ｓＧＣ刺激薬を開発が必要とされている。

[0005]本発明は、式Ｉの化合物、および医薬的に許容しうるその塩を対象とする

［式中：
Ｙは、独立して、ＮまたはＣであり；
環Ｂは、フェニル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；
ｎは、０〜３から選択される整数であり；各Ｊ^Ｂは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−６脂肪族基、−ＯＲ^ＢまたはＣ_３−８脂環式環であり；
これに関し、Ｃ_１−６脂肪族基である各Ｊ^ＢおよびＣ_３−８脂環式環である各Ｊ^Ｂは、独立して、最大３つの事例のＲ^３で置換されていてもよく；
各Ｒ^Ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−６脂肪族基またはＣ_３−８脂環式環であり；前記Ｒ^Ｂは、独立して、最大３つの事例のＲ^３ａで置換されていてもよく；
各Ｒ^３およびＲ^３ａは、各事例において、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）または−Ｏ（Ｃ_１−４ハロアルキル）であり；
Ｚは、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２（Ｍ^＋）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２Ｄ^２＋および−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ベンジル）_２からなる群より選択され；これに関し、Ｍ^＋は、医薬的に許容しうる一価のカチオンであり、Ｄ^２＋は、医薬的に許容しうる二価のカチオンであり；
ｍは０または１であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２または水素であり；そして
Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキルまたは水素であり；
Ｒ^４の両方の事例は同時に水素であるか、Ｒ^４の両方の事例は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
Ｊ^Ｄは、水素、ハロゲン、メトキシまたは−ＣＮであり
ｐは、１、２または３であり；そして
各Ｊ^Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４脂肪族基、Ｃ_１−４アルコキシまたは−ＣＮであり；これに関し、各前記Ｃ_１−４脂肪族基および各前記Ｃ_１−４アルコキシは、独立して、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、−ＯＨまたはハロゲンの最大３つの事例によって置換されていてもよい］。

[0006]他の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容しうるその塩と、少なくとも１つの医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤーとを含む医薬組成物に関する。他の態様において、本発明は、前記医薬組成物を含む医薬剤形に関する。

[0007]他の態様において、本発明は、疾患の処置を必要とする被験対象における疾患の処置方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物、または医薬的に許容しうるその塩、またはその医薬組成物を、単独または併用療法で被験対象に投与することを含む方法に関する；これに関し、疾患は、ｓＧＣの刺激またはＮＯおよび／もしくはｃＧＭＰの濃度上昇から恩恵を受けるものである。本発明はまた、単独または併用療法で、疾患の処置を必要とする被験対象における疾患の処置方法に使用するための、式Ｉの化合物、または医薬的に許容しうるその塩を提供し、これに関し、疾患は、ｓＧＣの刺激またはＮＯおよび／もしくはｃＧＭＰの濃度上昇から恩恵を受けるものである。また、単独または併用療法で、疾患の処置を必要とする被験対象において疾患を処置するための医薬品を製造するための、式Ｉの化合物、または医薬的に許容しうるその塩の使用を提供し、これに関し、疾患は、ｓＧＣの刺激またはＮＯおよび／もしくはｃＧＭＰの濃度上昇から恩恵を受けるものである。

[0008]ここで、本発明の特定の態様について詳細に記載し、その例を添付する構造および化学式に例示する。本発明を列挙態様と併せて記載するが、これは本発明をその態様に限定することを意図したものではないことは理解されるであろう。むしろ、本発明は、請求項によって定義されるような本発明の範囲内に包含されることができるすべての選択肢、修正および等価物を対象とすることを意図している。本発明は、本明細書中に記載する方法および材料に限定されず、本発明を実施する際に用いることができる本明細書中に記載するものと同様または同等のあらゆる方法および材料を包含する。組み込んだ参照文献、特許または同様の材料の１以上が、本出願、例えば、限定されるものではないが、定義された用語、用語の使用法、記載される技術などと異なるか相反する場合、本出願を優先する。
定義および一般的専門用語
[0009]本開示の目的に関し、化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳバージョン、およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版、１９９４年に従って識別される。これに加えて、有機化学の一般的原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，編集，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、これらを全体として本明細書中で参考として援用する。

[0010]一般に、“置換されている”という用語は、所定の構造の１以上の水素ラジカルを、水素とは異なる別の特定のラジカル置換基（いくつかの非限定的な例はヒドロキシ、フェニル、またはアルキルラジカルである）で置換することをさす。構造または部分が“置換されていてもよい”場合、それは置換されていても置換されていなくてもよい。所定の化学構造の１以上の位置（１以上）が、特定の群またはリストから選択される１以上の置換基で置換されていることができるか、または置換されていてもよいことができる場合、各位置における置換基（単数または複数）は、特記しない限り、各位置および各事例で同等または同じであるように“独立して選択されている”ことができる。例えば、フェニルが２つの事例のＲ^１００で置換されていて、各Ｒ^１００がハロゲンおよびメチルから独立して選択される場合、これは、Ｒ^１００の各事例がハロゲンまたはメチルから別個に選択されることを意味し；例えば、一方のＲ^１００はフルオロであることができ、もう一方はメチルであることができ、または両方ともクロロなどであることができる。

[0011]本開示によって想定される置換基および組み合わせの選択は、安定または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすもののみである。そのような選択および組み合わせは当業者には明らかであり、過度の実験を行うことなく決定することができる。本明細書中で用いられる“安定な”という用語は、生産、検出、およびいくつかの態様では、回収、精製、および本明細書中に開示する目的の１以上のための使用を可能にする条件に付したときに、実質的に変化しない化合物をさす。化学的に実現可能な化合物は、当業者なら、本明細書中の開示内容に基づき、必要に応じて当分野の関連する知識を補足して、調製することができる化合物である。

[0012]本明細書中で使用する場合、“最大”という語句は、該語句に続く数以下であるゼロまたは任意の整数をさす。例えば、“最大３”は、０、１、２、または３の任意の１つを意味する。本明細書に記載されるように、原子または置換基の特定の数の範囲は、その中に任意の整数を包含する。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３または４個の原子を有することができる。任意の可変要素(variable)が任意の位置で１回より多く出現する場合、各出現に対するその定義は、他のすべての出現から独立している。ある基が０個の事例のある可変要素で置換されている場合、これは、その基が置換されていないことを意味する。

[0013]異性体の１つのみが具体的に記載または命名されている場合を除き、本明細書中で表現される構造はまた、構造のすべての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体およびシス−トランス異性体）形態；例えば、各不斉中心に関するＲおよびＳ配置、各不斉軸に関するＲａおよびＳａ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合配置、ならびにシスおよびトランス異性体を包含することが意図される。したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体のほか、ラセミ化合物、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよびシス−トランス異性体の混合物は、本開示の範囲内にある。特記しない限り、本開示の化合物のすべての互変異性形態も、本発明の範囲内にある。

[0014]一態様において、本開示は、重水素（すなわち^２Ｈ）での水素の置換を包含することができ、これは、より高い代謝的安定性に起因する特定の治療上の利点（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投与量の減少）を提供することができ、したがって、状況によっては好ましい可能性がある。本発明の重水素標識化合物は、一般に、本明細書中の以下のスキームおよび／または実施例に開示するものに類似する手順に従って、重水素化試薬で非重水素化試薬を置き換えることにより、調製することができる。

[0015]例えば“脂肪族基”または“脂肪族鎖”においてのような“脂肪族”という用語は、非分枝状または分枝状の炭化水素（炭素および水素のみによって形成される）鎖であって、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を含有するものを意味する。適した脂肪族基としては、限定されるものではないが、線状または分枝状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基が挙げられる。脂肪族基の具体例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブテニル、プロパルギル、アセチレンなどが挙げられる。脂肪族基は“Ｃ_ｘ−ｙ脂肪族”という用語によって表され；これに関し、ｘおよびｙは、脂肪族鎖を形成する炭素原子の最小および最大数である。

[0016]本明細書中で用いる場合、例えば“アルキル鎖”または“アルキル基”においてのような“アルキル”という用語は、飽和した非分枝状または分枝状の一価炭化水素基をさす。Ｃ_ｘアルキルはｘ個の炭素原子を含有するアルキル鎖であり、これに関し、ｘは０とは異なる整数である。ｘおよびｙが２つの異なる整数であり、ともに０とは異なる“Ｃ_ｘ−ｙアルキル”は、ｘおよびｙを含めたｘとｙの間の数の炭素原子を含有するアルキル鎖である。例えば、Ｃ_１−６アルキルは、１〜６の任意の数の炭素原子を含有する先に定義したアルキルである。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル（すなわちＣ_１アルキル）、エチル（すなわちＣ_２アルキル）、ｎ−プロピル（Ｃ_３アルキル）、イソプロピル（別のＣ_３アルキル）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。

[0017]“アルケニル”（“アルケニル鎖”または“アルケニル基”においてのような）という用語は、非分枝状または分枝状で、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ^２二重結合を有する一価の炭化水素基をさし、これに関し、アルケニル基は、“シス”および“トランス”配向、または別の命名法を用いた場合“Ｅ”および“Ｚ”配向を有する基を包含する。アルケニルの例としては、限定されるものではないが、ビニル、アリルなどが挙げられる。Ｃ_ｘアルケニルは、ｘ個の炭素原子を含有するアルケニル鎖であり、これに関し、ｘは０とは異なる整数である。あるいは、アルケニル基は“Ｃ_ｘ−ｙアルケニル”という用語によって表され；これに関し、ｘおよびｙは、アルケニル鎖を形成する炭素原子の最小および最大数である。

[0018]“アルキニル”（“アルキニル鎖”または“アルキニル基”においてのような）という用語は、非分枝状または分枝状で、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する一価の炭化水素基をさす。例としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。Ｃ_ｘアルキニルは、ｘ個の炭素原子を含有するアルキニル鎖であり、これに関し、ｘは０とは異なる整数である。あるいは、アルキニル基は“Ｃ_ｘ−ｙアルキニル”という用語によって表され；これに関し、ｘおよびｙは、アルキニル鎖を形成する炭素原子の最小および最大数である。

[0019]“脂環式環”または“脂環式基”においてのような“脂環式”という用語は、炭素および水素原子のみによって形成される環系であって、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではないものをさす。Ｃ_ｘ脂環式は、ｘ個の炭素原子を含有する脂環式環であり、これに関し、ｘは０とは異なる整数である。あるいは、脂環式環は“Ｃ_ｘ−ｙ脂環式”という用語によって表され；これに関し、ｘおよびｙは、脂環式環を形成する炭素原子の最小および最大数である。適した脂環式基としては、限定されるものではないが、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルが挙げられる。脂環式基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。“脂環式”という用語は、多環式環系（例えば、二環式、三環式または四環式）も包含する。多環式環系は、架橋、縮合またはスピロ系であってもよい。

[001]“架橋”環系は、２つの非隣接環原子を共有する２つの環を含む。
[002]“融合”環系は、２つの隣接する環原子を共有する２つの環を含む。
[003] “スピロ”環系は、１つの隣接する環原子を共有する２つの環を含む。

[0020]本明細書中で用いる場合、“シクロアルキル環”または“シクロアルキル基”においてのような“シクロアルキル”という用語は、炭素および水素原子のみによって形成される環系であって、完全に飽和しているものをさす。適したシクロアルキル基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。シクロアルキル環は“Ｃ_ｘ−ｙシクロアルキル”という用語によって表され；これに関し、ｘおよびｙは、シクロアルキル環を形成する炭素原子の最小および最大数である。“シクロアルキル”という用語は、多環式環系（例えば、二環式、三環式または四環式）も包含する。多環式環系は、架橋、縮合またはスピロ系であってもよい。

[0021]本明細書中で用いる場合、“アリール”（“アリール環”または“アリール基”においてのような）という用語は、炭素および水素原子のみによって形成される環系であって、芳香族であるものをさす。この用語はまた、多環式環系（例えば、二環式、三環式、四環式など）も包含する。アリール環の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、フルオレニルおよびアントラセニルが挙げられる。

[0022]“ヘテロ原子”という用語は、窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態を含み、任意の塩基性窒素の四級化形態を含む、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素の１以上をさす。

[0023]“環原子”という用語は、環（環は、例えば、脂環式環（例えばシクロアルキル環）、複素環式環、アリール環（例えばフェニル環）またはヘテロアリール環を包含する）の一部であるＣ、Ｎ、ＯまたはＳなどの原子をさす。

[0024]“環ヘテロ原子”という用語は、ヘテロ環式環またはヘテロアリール環の一部であるＮ、ＯまたはＳなどの原子をさす。
[0025]“置換可能な環原子”は、少なくとも１つの水素原子に結合している環炭素または窒素原子である。水素は、所望により適した置換基で置き換えられることができる。“置換可能な環原子”は環炭素または窒素原子を包含せず、その構造は、環炭素または窒素原子が水素以外の１以上の部分または置換基に既に付着していて、置換に利用可能な水素がないことを表す。特定の環が所望により置換されている場合、それは、許容される置換基の数に応じて、置換可能な環原子の１つまたはいくつかまたは全てが置換されていてもよいことが理解されるであろう。

[0026]本明細書中で用いる場合、“複素環式基”または“複素環式環”においてのような“複素環”（または“ヘテロシクリル”）は、１以上の環原子が、独立して選択されるヘテロ原子である、環系をさし、これに関し、前記環系は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではない。複素環式環の例としては、限定されるものではないが、以下の単環が挙げられる：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、および５−イミダゾリジニル。二環式複素環式環系の例としては、限定されるものではないが、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。本明細書中で用いる場合、“複素環”という用語はまた、多環式環系（例えば、二環式、三環式または四環式）を包含する。

[0027]“ヘテロアリール基”または“ヘテロアリール環”におけるような“ヘテロアリール”（または“複素環式芳香族”）という用語は、芳香族であり、１以上のヘテロ原子を含有する環系をさす。ヘテロアリール環としては、限定されるものではないが、以下の単環が挙げられる：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル。本明細書中で用いる場合、“ヘテロアリール”という用語はまた、多環式環系（例えば、二環式、三環式または四環式）を包含する。二環式ヘテロアリール環の例としては、限定されるものではないが、インダゾール、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリジンなどが挙げられる。

[0028]本明細書中で用いる場合、先に定義したように、“アルコキシ”という用語は、酸素原子を介して分子に付着しているアルキル基をさす。アルコキシ基は−Ｏ−（Ｃ_ｘ−ｙアルキル）によって表すことができ、これに関し、ｘおよびｙは、アルキル鎖の炭素の最小数および最大数を表す。“アルコキシ”の例としては、限定されるものではないが、メトキシ（−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＥｔ）などが挙げられる。

[0029]本明細書中で用いる場合、“ハロゲン”または“ハロ”は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
[0030]“ハロアルキル”、“ハロアルケニル”、“ハロ脂肪族”および“ハロアルコキシ”という用語は、場合によっては１以上のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ_１−３ハロアルキルは例えば−ＣＦＨＣＨ_２ＣＨＦ_２であることができ、Ｃ_１−２ハロアルコキシは例えば−ＯＣ（Ｂｒ）ＨＣＨＦ_２であることができる。

[0031]“フルオロアルキル”という用語は、１以上のフッ素原子で置換されているアルキルを意味する。この用語は、−ＣＦ_３および−ＣＦ_２ＣＦ_３などの過フッ素化アルキル基を包含する。

[0032]“フルオロアルコキシ”という用語は、１以上のフッ素原子で置換されているアルコキシを意味する。この用語は、−ＯＣＦ_３および−ＯＣＦ_２ＣＦ_３などの過フッ素化アルコキシ基を包含する。

[0033]本明細書中で用いる場合、“シアノ”という用語は−ＣＮまたは−Ｃ≡Ｎをさす。
[0034]本明細書中で用いる場合、“アミノ”基は−ＮＨ_２をさす。

[0035]“ヒドロキシル”または“ヒドロキシ”という用語は−ＯＨをさす。
[0036]本明細書中で用いる場合、単独または他の基と関連して用いられる“カルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）−をさす。

[0037]本発明の化合物は、本明細書中で、それらの化学構造および／または化学名によって定義される。化合物が化学構造と化学名の両方で記載されていて、化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の素性(identity)を決定する。

[0038]置換基、例えば、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３などは、一般に導入時に定義され、特記しない限り、明細書全体およびすべての独立クレームにおいてその定義を保持する。
[0039]Ｚが水素ではない場合、式Ｉの化合物は式ＩＩの化合物のリン酸エステルプロドラッグおよび医薬的に許容しうるその塩であり、ｓＧＣ刺激薬として有用である。式ＩＩに関し、すべての可変要素の定義は、式Ｉについて提示されたものと同じである。

[0040]投与において式Ｉの化合物によって示されるｉｎ ｖｉｖｏ生物学的活性は、おもに、投与後のプロドラッグの開裂に起因する式ＩＩの親化合物の存在による。
[0041]“プロドラッグ”という用語は、投与および吸収後に何らかの代謝過程、酵素過程、加水分解過程または急速化学変換過程を介してｉｎ ｖｉｖｏで薬物を放出する薬物前駆体である化合物をさす。一般に、プロドラッグは、親薬物への開裂前は、標的に対し単独で親化合物より低い生物学的活性を持つ。プロドラッグは親薬物の物理的特性を改善することができ、ならびに／または、例えば薬物の吸収、血中濃度、代謝的分布および細胞取り込みを制御することによって薬物の毒性および望ましくない副作用を低減することにより、全体的薬効を改善することができる。プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏでの薬物動態学的な被験対象間のばらつきを減少させることもできる。プロドラッグはまた、より望ましい医薬的特性を示すことができ、したがって、プロドラッグはまた、薬物の製剤化能(formulability)を改善し、または特定の投与モードに関し薬物の製剤化能を促進することができる。

[0042]“親薬物”または“親化合物”という用語は、プロドラッグの投与後に代謝過程、酵素過程、加水分解過程または急速化学変換過程を介して放出される生物学的に活性な実体(entity)をさす。いくつかの態様において、親化合物は、プロドラッグの調製に用いられる出発材料であることもできる。

[0043]Ｍ^＋によって示される一価カチオンは、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、または有機アミンの一価カチオン、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、環状アミン、アルギニン、カフェイン、コリン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどを含む。

[0044]Ｄ^２＋によって示される二価カチオンは、Ｃａ^２＋、Ｚｎ^２＋、Ｃｓ^２＋、Ｍｇ^２＋、または有機アミンの二価カチオン、例えば、Ｎ、Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、ピペラジンなどを含む。
化合物の態様
[0045]第１の態様において、本発明の化合物は、式Ｉまたは医薬的に許容しうるその塩によって表される。式Ｉの可変要素の定義は、上記のとおりである。特定の態様において、式Ｉの化合物に関し、環Ｂは、フェニル、またはＮおよびＳから選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；残りの可変要素の定義は、式Ｉについて上記したとおりである。他の特定の態様において、式Ｉの化合物に関し、環Ｂは、フェニル、または１もしくは２個の環窒素原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環である。

[0046]第２の態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＡ、または式ＩＩＢ、または医薬的に許容しうるその塩によって表される：

これに関し、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＡ、および式ＩＩＢの可変要素の定義は、式Ｉについて記載したものと同じである。特定の態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＡもしくは式ＩＩＢの化合物または医薬的に許容しうるその塩である。他の特定の態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＡもしくは式ＩＢの化合物または医薬的に許容しうるその塩である。

[0047]第３の態様において、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＡ、または式ＩＩＢの化合物、または医薬的に許容しうるその塩に関し、Ｊ^Ｄは、水素、クロロ、フルオロ、メトキシ、または−ＣＮであり；残りの可変要素の定義は、式Ｉについて上記したとおりである。特定の態様において、Ｊ^Ｄは、水素、クロロ、フルオロ、または−ＣＮである。他の特定の態様において、Ｊ^Ｄは、フルオロ、クロロまたは水素である。他の特定の態様において、Ｊ^Ｄは水素である。さらに他の特定の態様において、Ｊ^Ｄはフルオロである。他の特定の態様において、Ｊ^Ｄはシアノである。他の特定の態様において、Ｊ^Ｄはメトキシである。さらに他の特定の態様において、Ｊ^Ｄはクロロである。

[0048]第４の態様において、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢの化合物または医薬的に許容しうるその塩に関し、各Ｊ^Ｃは、独立して、水素、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシ、Ｃ_１−２フルオロアルキル、Ｃ_１−２フルオロアルコキシ、ハロゲンおよび−ＣＮからなる群より選択され、これに関し、各前記Ｃ_１−２アルキルおよびＣ_１−２アルコキシは、独立して、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、−ＯＨまたはハロゲンの最大３つの事例によって置換されていてもよく；残りの可変要素の定義は、第２または第３の態様において上記したとおりである。特定の態様において、各Ｊ^Ｃは、独立して、水素、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシ、Ｃ_１−２フルオロアルキル、Ｃ_１−２フルオロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＣＮである。他の特定の態様において、Ｊ^Ｃは、水素またはハロゲンである。他の特定の態様において、Ｊ^Ｃはフルオロまたはクロロである。さらに他の特定の態様において、Ｊ^Ｃは水素である。

[0049]第５の態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式ＶＡ、式ＶＢ、式ＶＩＡ、または式ＶＩＢ、または医薬的に許容しうるその塩によって表される：

これに関し、可変要素の定義は、式Ｉについて記載したものと同じである。特定の一態様において、式Ｉの化合物は、ＶＡ、式ＶＢ、式ＶＩＡ、または式ＶＩＢ、または医薬的に許容しうるその塩によって表される。他の特定の態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢまたは医薬的に許容しうるその塩によって表される。他の特定の態様において、式Ｉの化合物は、式ＶＩＡまたは式ＶＩＢまたは医薬的に許容しうるその塩によって表される。さらに他の特定の態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＶＡまたは式ＩＶＢ、または医薬的に許容しうるその塩によって表される。

[0050]第６の態様において、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式ＶＡ、式ＶＢ、式ＶＩＡまたは式ＶＩＢの化合物、または医薬的に許容しうるその塩に関し、環Ｂはフェニルであり；残りの可変要素は、第１、第２、第３、第４または第５の態様に記載したとおりである。また、第６の態様には、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式ＶＡ、式ＶＢ、式ＶＩＡまたは式ＶＩＢの化合物、または医薬的に許容しうるその塩に関し、環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環であることが包含される。特定の態様において、環Ｂは、１または２個の環窒素原子を含有する６員ヘテロアリール環である。

[0051]第７の態様において、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式ＶＡ、式ＶＢ、式ＶＩＡまたは式ＶＩＢの化合物、または医薬的に許容しうるその塩に関し、ｎは１、２または３であり、Ｊ^Ｂは、独立して、ハロゲンまたはＣ_１−６脂肪族基（好ましくはＣ_１−４アルキル）であり；残りの可変要素は、第６の態様に記載したとおりである。特定の態様において、ｎは１または２であり、Ｊ^Ｂは、独立して、ハロゲンまたはＣ_１−６脂肪族基（望ましくはＣ_１−４アルキル）である。特定の態様において、ｎは１または２であり、各Ｊ^Ｂはフルオロである。他の特定の態様において、ｎは１であり、Ｊ^Ｂはフルオロである。他の特定の態様において、ｎは１であり；Ｊ^ＢはＣ_１−４アルキルである。さらに他の特定の態様において、ｎは１であり；Ｊ^Ｂはメチルである。他の特定の態様において、ｎは３であり；Ｊ^Ｂは、独立して、ハロゲンまたはＣ_１−４アルキルである。さらに他の特定の態様において、ｎは３であり、Ｊ^Ｂは独立したフルオロまたはメチルである。

[0052]第８の態様において、本発明の化合物は、式ＶＩＩＡ、式ＶＩＩＩＡ、式ＶＩＩＢまたは式ＶＩＩＩＢ、または医薬的に許容しうるその塩によって表される：

[0053]これに関し、可変要素は、第１または第６の態様において式Ｉについて記載したとおりである。特定の態様において、本発明の化合物は、式ＶＩＩＡまたは式ＶＩＩＢまたは医薬的に許容しうるその塩によって表される。他の特定の態様において、本発明の化合物は、式ＶＩＩＩＡまたは式ＶＩＩＩＢまたは医薬的に許容しうるその塩によって表される。

[0054]第９の態様において、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式ＶＡ、式ＶＢ、式ＶＩＡ、式ＶＩＢ、式ＶＩＩＡ、式ＶＩＩＢ、式ＶＩＩＩＡまたは式ＶＩＩＩＢの化合物、または医薬的に許容しうるその塩に関し、Ｒ^１は、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２フルオロアルキル、水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり；残りの可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７または第８の態様に記載したとおりである。他の特定の態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１−２フルオルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり；残りの可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７または第８の態様に記載したとおりである。

[0055]第１０の態様において、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式ＶＡ、式ＶＢ、式ＶＩＡ、式ＶＩＢ、式ＶＩＩＡ、式ＶＩＩＢ、式ＶＩＩＩＡまたは式ＶＩＩＩＢの化合物、または医薬的に許容しうるその塩に関し、Ｒ^２はＣ_１−２フルオロアルキル、Ｃ_１−２アルキルまたは水素であり、残りの可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８または第９の態様に記載したとおりである。他の特定の態様において、Ｒ^２はＣ_１−２フルオロアルキルであり、残りの可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８または第９の態様に記載したとおりである。

[0056]第１１の態様において、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式ＶＡ、式ＶＢ、式ＶＩＡ、式ＶＩＢ、式ＶＩＩＡ、式ＶＩＩＢ、式ＶＩＩＩＡまたは式ＶＩＩＩＢの化合物、または医薬的に許容しうるその塩に関し、Ｒ^１はＣ_１−２フルオロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり；Ｒ^２はＣ_１−２フルオロアルキルであり；残りの可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７または第８の態様に記載したとおりである。

[0057]第１２の態様において、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式ＶＡ、式ＶＢ、式ＶＩＡ、式ＶＩＢ、式ＶＩＩＡ、式ＶＩＩＢ、式ＶＩＩＩＡまたは式ＶＩＩＩＢの化合物、または医薬的に許容しうるその塩に関し、Ｒ^１はトリフルオロメチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり；Ｒ^２はトリフルオロメチルであり；残りの可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７または第８の態様に記載したとおりである。

[0058]第１３の態様において、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式ＶＡ、式ＶＢ、式ＶＩＡ、式ＶＩＢ、式ＶＩＩＡ、式ＶＩＩＢ、式ＶＩＩＩＡまたは式ＶＩＩＩＢの化合物、または医薬的に許容しうるその塩に関し、Ｒ^１およびＲ^２は両方とも水素またはＣ_１−２アルキルであり；または、Ｒ^１およびＲ^２の一方は水素であり、他方はＣ_１−２フルオロアルキルであり；残りの可変部位の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７または第８の態様に記載したとおりである。特定の態様において、Ｒ^１およびＲ^２は両方とも水素である。他の特定の態様において、Ｒ^１およびＲ^２は両方ともメチルである。さらに他の特定の態様において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は水素であり、他方はトリフルオロメチルである。

[0059]第１４の態様において、本発明の化合物は、以下の式の１つ：

または医薬的に許容しうるその塩によって表され、これに関し、可変要素の定義は、第１または第７の態様で記載したとおりである。特定の態様において、Ｊ^Ｄは、水素、クロロ、フルオロまたは−ＣＮである。特定の態様において、Ｊ^Ｄはハロゲンである。特定の態様において、Ｊ^Ｄは水素またはフルオロである。特定の態様において、Ｊ^Ｄはフルオロである。特定の態様において、ｎは１または２であり、Ｊ^Ｂはハロゲンである。

[0060]いくつかの態様において、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３または第１４の態様に記載した化合物に関し、Ｚは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２である。

[0061]いくつかの態様において、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３または第１４の態様に記載した化合物に関し、Ｚは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ⁻Ｍ^＋または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２（Ｍ^＋）であり；Ｍ^＋は、Ｎａ^＋、Ｋ^＋または有機アミンの一価カチオンである。特定の態様において、Ｍ^＋はＮａ^＋である。

[0062]いくつかの態様において、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３または第１４の態様に記載した化合物に関し、Ｚは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２Ｄ^２＋であり；Ｄ^２＋は、Ｃａ^２＋、Ｃｓ^２＋、Ｚｎ^２＋、Ｍｇ^２＋または有機アミンの二価カチオンである。

[0063]いくつかの態様において、式Ｉの化合物は、表Ｉに列挙されるものから選択される。

本発明の医薬的に許容しうる塩。
[0064]本明細書中に記載する化合物の“医薬的に許容しうる塩”は、無機または有機の酸または塩基と混合したときに前記化合物から誘導されるものを包含する。いくつかの態様において、塩は、化合物の最終的な単離および精製中にその場で調製することができる。他の態様において、塩は、別個の合成段階において遊離形態の化合物から調製することができる。上記医薬的に許容しうる塩および他の典型的な医薬的に許容しうる塩の調製法は、Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１-１９に十分に記載されており、これを全体として本明細書中で参考として援用する。

[0065]式Ｉの化合物の医薬的に許容しうる塩は、医薬に用いることができるものである。しかしながら、医薬的に許容されない塩は、式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩の調製に有用であることができる。

[0066]式Ｉの化合物が酸性である場合、適した“医薬的に許容しうる塩”は、無機および有機塩基を含む医薬的に許容しうる非毒性塩基から調製される塩をさす。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特定の態様としては、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が挙げられる。医薬的に許容しうる有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミンの塩、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ^１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。

[0067]式Ｉの化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容しうる非毒性酸から調製することができる。そのような酸としては、アセテート、酢酸、酸性クエン酸、酸性リン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸、安息香酸塩、臭化物、重硫酸塩、重酒石酸塩、カンファースルホン酸、塩化物、クエン酸塩、クエン酸、エタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸、ギ酸塩、フマル酸塩、フマル酸、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルコン酸、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化物、イセチオン酸、イソニコチン酸塩、乳酸塩、乳酸、マレイン酸塩、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メタンスルホン酸塩、ムチン酸、硝酸塩、硝酸、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））、パントテン酸、パントテン酸塩、リン酸塩、リン酸、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸、コハク酸塩、硫酸、タンニン酸塩、酒石酸塩、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特定の態様としては、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が挙げられる。

[0068]本明細書中に記載する化合物に加え、それらの医薬的に許容しうる塩も、本明細書中で特定される疾患を処置または予防するための組成物に採用することができる。
医薬組成物および投与方法。

[0069]本明細書中に開示する化合物、およびそれらの医薬的に許容しうる塩は、医薬組成物または“製剤”として配合することができる。
[0070]典型的な製剤は、式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩と、キャリヤー、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製する。適したキャリヤー、希釈剤および賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／もしくは水膨潤性ポリマー、親水性もしくは疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などのような材料を包含する。用いられる特定のキャリヤー、希釈剤または賦形剤は、式Ｉの化合物を配合する手段および目的に依存する。溶媒は、一般に、哺乳類に投与するのに安全（ＧＲＡＳ−一般に安全とみなされる(Generally Regarded as Safe)）であると当業者に認められている溶媒に基づき選択する。一般に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば、水、および水中で可溶性または混和性を示す他の非毒性溶媒である。適した水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびそれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、見栄えの良い薬物（すなわち、式Ｉの化合物またはその医薬組成物）を提供するために、または医薬製品（すなわち医薬品）の製造を補助するために、他のタイプの賦形剤、例えば、１以上の緩衝剤、安定剤、付着防止剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、バインダー、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、収着剤、コーティング（例えば、腸溶性または徐放性）、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤(opaquing agent)、流動促進剤(glidant)、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤および他の公知の添加剤を包含することができる。

[0071]許容しうる希釈剤、キャリヤー、賦形剤および安定剤は、採用される投与量および濃度において受容者に毒性を示さないものであり、緩衝剤、例えば、ホスフェート、シトレート、および他の有機酸；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸およびメチオニン；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシン；単糖類、二糖類、および他の炭水化物、例えば、グルコース、マンノースまたはデキストリン；キレート化剤、例えばＥＤＴＡ；糖類、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属複合体（例えばＺｎ−タンパク質複合体）；および／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を包含する。活性医薬成分は、例えば、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルションにおいてコアセルベーション技術または界面重合により調製されるマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ−（メタクリル酸メチル）マイクロカプセルに、封入することもできる。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ編集，２００５年（以下、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）に開示されている。

[0072]製剤は、従来の溶解および混合手順を用いて調製することができる。本明細書中で用いられる“治療的有効量”という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により探求されている組織、系統、動物またはヒトにおいて生物学的または医薬的応答を生じさせる、活性化合物または医薬品の量を意味する。投与される化合物の治療的有効量は、そのような考慮対象の影響を受け、疾患またはその１以上の症状の改善、治癒または処置に必要な最小量である。

[0073]本発明の化合物、組成物または製剤に関する“投与する”、“投与すること”または“投与”という用語は、該化合物を、処置を必要としている被験対象または患者の器官系に導入することを意味する。本発明の化合物を１以上の他の活性薬剤と組み合わせて提供する場合、“投与”およびその変形はそれぞれ、化合物および他の活性薬剤を同時および／または逐次的に導入することを包含すると理解する。

[0074]本明細書中に記載する組成物は、処置される疾患の重症度およびタイプに応じて、全身的に、または局所的に、例えば、経口的に（例えば、限定されるものではないが、硬カプセルまたは軟カプセル（例えばゼラチンカプセル）、錠剤、丸剤、粉末、舌下錠剤、トローチ、ロゼンジ、および顆粒を含む固体剤形；および、液体剤形、例えば、限定されるものではないが、医薬的に許容しうるエマルション、マイクロエマルション、水性もしくは油性溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤、吸入により（例えば、エアロゾル、ガス、吸入器、ネブライザーなどで）、耳に（例えば点耳液を用いて）、局所に（例えば、クリーム、ゲル、吸入薬、リニメント剤、ローション、軟膏、パッチ、ペースト、粉末、溶液、スプレー、経皮パッチなどを用いて）、眼に（例えば、点眼液、眼科用ゲル、眼軟膏で）、経直腸的に（例えば、浣腸剤または坐剤を用いて）、経鼻的に、口腔内に、経膣的に（例えば、潅注液、子宮内器具、膣坐剤、膣リングまたは膣錠などを用いて）、点耳液を介して、埋め込まれたレザバーなどを介して、または非経口的に、投与することができる。本明細書中で用いる場合、“非経口的”という用語は、限定されるものではないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術を包含する。組成物は、経口、腹腔内または静脈内に投与されることが好ましい。

[0075]経口使用を意図した化合物の製剤は、医薬組成物の製造に関する当分野で公知の任意の方法に従って調製することができる。
[0076]固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの不活性な医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤー、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／またはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）パラフィンなどの溶液抑制剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物、と混合する。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは、不快な味を隠すため、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせて、これにより長期間にわたる持続作用をもたらすために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を、単独またはワックスと一緒に採用することができる。水溶性味質マスキング剤、例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピル−セルロースを採用してもよい。

[0077]活性化合物に加えて、液体剤形は、当分野で一般に用いられている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバントも包含することができる。

[0078]経口組成物（固体または液体のいずれか）は、賦形剤およびアジュバント、例えば、分散剤または湿潤剤、例えば、天然由来のホスファチド（例えば。レクチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）；乳化剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；甘味剤、香味剤および芳香剤；および／または１以上の防腐剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート、１以上の着色剤、１以上の香味剤、および１以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを包含することもできる。

[0079]医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与することもできる。そのような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適した防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。肺内投与または経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲にある粒子サイズ（例えば、０．５、１、３０、３５ミクロンなどのミクロンのきざみで０．１〜５００ミクロンの範囲にある粒子を含む）を有し、肺胞嚢に達するように、鼻道を経る急速吸入または口を経る吸入により投与される。

[0080]本明細書中に記載する医薬組成物は、特に、処置の標的が、眼、耳、皮膚または下部腸管の疾患など、局所施用により容易に到達することができる領域または器官を包含する場合、局所投与することもできる。適した局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれについて容易に調製される。活性成分を、無菌条件下で、医薬的に許容しうるキャリヤーおよび必要に応じて任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合する。

[0081]局所施用の場合、医薬組成物を、１以上のキャリヤーに懸濁または溶解させた活性構成要素を含有する適した軟膏に配合することができる。本発明の化合物の局所施用のためのキャリヤーとしては、限定されるものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。あるいは、医薬組成物を、１以上の医薬的に許容しうるキャリヤーに懸濁または溶解させた活性構成要素を含有する適したローションまたはクリームに配合することができる。適したキャリヤーとしては、限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。

[0082]あるいは、活性成分を、水中油型クリームベースを用いてクリームに配合してもよい。望ましい場合、クリームベースの水性相は、多価アルコール、すなわち、２以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）およびそれらの混合物を包含することができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を経る活性成分の吸収または浸透を増進する化合物を包含することができる。そのような皮膚浸透増進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。

[0083]式Ｉの化合物を用いて調製されるエマルションの油相は、公知の方法で公知の成分から構成されることができる。該相は乳化剤（ほかにエマルゲント(emulgent)として知られる）のみを含むことができるが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油、または脂肪および油の両方との混合物を含むことが望ましい。親水性乳化剤を、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に包含させることもできる。いくつかの態様において、乳化剤は、油および脂肪の両方を包含する。総合して、安定剤（１以上）の有無にかかわらず乳化剤（１以上）はいわゆる乳化ワックスをもたらし、該ワックスは、油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏ベースをもたらす。式Ｉの化合物の配合における使用に適したエマルゲントおよびエマルション安定剤としては、ＴｗｅｅｎＴＭ−６０、ＳｐａｎＴＭ−８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

[0084]これに加えて、本発明は、体への化合物の制御送達を提供するという追加的利点を有する経皮パッチの使用を企図している。そのような剤形は、化合物を適した媒体に溶解または分配することにより作製することができる。皮膚全体にわたる化合物の流速を増大させるために、吸収増強剤を用いることもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることにより、制御することができる。

[0085]眼科的使用の場合、医薬組成物を、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤の有無にかかわらず、ｐＨ調整された等張性滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨ調整された等張性滅菌生理食塩水中の溶液として、配合することができる。あるいは、眼科的使用の場合、医薬組成物を、ワセリンなどの軟膏に配合してもよい。眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置の場合、製剤を、活性成分（１以上）を例えば０．０７５〜２０％重量／重量の量で含有する局所軟膏またはクリームとして施用することができる。軟膏に配合する場合、活性成分を、油性、パラフィン系または水混和性軟膏ベースのいずれかと一緒に用いることができる。

[0086]直腸内または膣内投与のための組成物は、好ましくは、本明細書中に記載する化合物を、適した非刺激性賦形剤またはキャリヤー、例えば、ココアバター、蜜ろう、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することにより調製することができる坐剤であって、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔で溶融して活性化合物を放出するものである。膣内投与に適した他の製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供することができる。

[0087]本明細書中に記載する組成物の滅菌注射用形態（例えば、非経口投与用）は、水性または油性懸濁液であることができる。これらの懸濁液は、適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤（上記段落に記載したものを含む）を用いて、当技術分野で公知の技術に従って配合することができる。滅菌注射用調製物は、非毒性で非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。採用することができる許容しうるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩液がある。これに加えて、従来、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として採用されている。この目的では、任意の無刺激性固定油、例えば、合成モノ−またはジ−グリセリドを採用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、天然の医薬的に許容しうる油、例えば、特にポリオキシエチル化バージョンの落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油のような植物油として、または流動パラフィンなどの鉱油で、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、またはエマルションおよび懸濁液など医薬的に許容しうる剤形の製剤に一般に用いられている同様の分散剤を、含有することもできる。他の一般に用いられている界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および、医薬的に許容しうる固体、液体または他の剤形の製造に一般に用いられている他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も、注射用製剤の目的に用いることができる。油状懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。口当たりがいい経口調製物を提供するために、上記のような甘味剤、および香味剤を加えてもよい。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールなどの酸化防止剤を添加することにより保存することができる。

[0088]他の観点において、式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩は、獣医学的キャリヤーを含む獣医学的組成物に配合することができる。獣医学的キャリヤーは、組成物の投与の目的に有用な材料であり、通常なら不活性である固体、液体またはガス状材料であることができる。獣医学分野において、活性成分に適合する。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口または他の任意の望ましい経路により、投与することができる。
治療法
[0089]他の観点において、本発明はまた、疾患の処置を必要とする被験対象における疾患の処置方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物、または医薬的に許容しうるその塩を、単独または併用療法で被験対象に投与することを含む方法を提供する；これに関し、疾患は、ｓＧＣの刺激、またはＮＯもしくはｃＧＭＰもしくは両方の濃度上昇、またはＮＯ経路のアップレギュレーションから恩恵を受けるものである。本発明はまた、疾患の処置を必要とする被験対象における疾患の処置方法であって、式Ｉの化合物もしくは医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物、または該医薬組成物を含む剤形を、単独または併用療法で被験対象に投与することを含む方法を提供する；これに関し、疾患は、ｓＧＣの刺激、またはＮＯもしくはｃＧＭＰもしくは両方の濃度上昇、またはＮＯ経路のアップレギュレーションから恩恵を受けるものである。

[0090]いくつかの態様において、本明細書中で開示する化合物は、ＮＯのバイオアベイラビリティおよび／またはＮＯに対する感受性の望ましくない低下によって特徴付けられる疾患、例えば、酸化ストレスまたはニトロソ化ストレスの状態に付随する疾患の予防および／または処置に有用であることができるｓＧＣ刺激薬である。

[0091]ｃＧＭＰ濃度の上昇は、血管拡張、血小板凝集および血小板粘着の抑制、降圧作用、抗リモデリング作用、抗アポトーシス作用、抗炎症作用、抗線維化作用、代謝作用および神経シグナル伝達作用をもたらす。したがって、ｓＧＣ刺激薬は、さまざまな疾患の処置および／または予防に用いることができる。

[0092]本発明のｓＧＣ刺激薬（例えば、式Ｉおよび表Ｉの化合物、および医薬的に許容しうるその塩）を投与することにより処置および／または予防することができる具体的な疾患または障害としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：
[0093]無ベータリポタンパク血症、アカラシア（例えば、食道アカラシア）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、癒着性関節包炎、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、アルコール依存症、脱毛症または抜け毛、高山病、アルツハイマー病（アルツハイマー病前、軽度から中等度のアルツハイマー病および中等度から重度のアルツハイマー病を含む）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、肛門裂肛、動脈瘤、狭心症（例えば、安定または不安定狭心症、異型狭心症、プリンツメタル狭心症、微小血管狭心症）、不安または不安障害、アルギノコハク酸尿症、動脈および静脈血栓症、関節炎、アスペルガー症候群、喘息および喘息性疾患 運動失調、毛細血管拡張症(telangliectasia)、アテローム性動脈硬化（例えば、内皮損傷、血小板および単球の付着および凝集、平滑筋増殖または遊走に付随するアテローム性動脈硬化症）、萎縮性腟炎、注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症および自閉症スペクトラムにおける障害、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）または前立腺肥大または前立腺拡大、双極性障害、膀胱出口閉塞、膀胱痛症候群（ＢＰＳ）、眼瞼炎、骨および炭水化物代謝障害、骨治癒（例えば、破骨細胞性骨リモデリング、破骨細胞性骨吸収、骨新生に続く骨治癒）、脳動脈瘤、脳低酸素症、がん転移、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）またはコンゴレッド親和性(congophilic)血管障害、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬまたはＣＡＤＡＳＩＬ症候群）、脳潅流、脳小血管疾患、脳血管痙攣、ケモブレイン、小児期崩壊性障害、慢性気管支炎、慢性疲労、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、繊毛病、硬変症（例えば、肝硬変、慢性肝疾患に付随する肝硬変、原発性胆汁性肝硬変）、ＣＮＳ疾患に関連する性的機能不全、ＣＮＳ疾患に関連する睡眠障害、ハンチントン病に付随する認知障害、認知機能不全 認知障害（例えば、血管性認知障害、軽度認知障害、糖尿病に付随する認知障害、多発性硬化症に付随する認知障害、閉塞性睡眠時無呼吸に付随する認知障害、統合失調症（ＣＩＡＳ）に付随する認知障害、鎌状赤血球症に付随する認知障害、震とう症、先天性筋無力症候群、結合組織病、脳梗塞（脳卒中）の予後、外傷患者における代用血液の保存、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、嚢胞性線維症（ＣＦ）、妄想性障害、認知症（例えば、血管性認知症、脳卒中後認知症、レビー小体型認知症、前頭葉変性症を伴う認知症、前頭側頭葉変性症を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、多発梗塞性認知症、術後認知症 戦略的部位の単発梗塞による認知症、ＨＩＶ関連認知症（無症候性神経認知障害（ＡＮＩ）、軽度神経認知障害（ＭＮＤ）、ＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ、ＡＩＤＳ認知症症候群(AIDS dementia complex)［ＡＤＣ］またはＨＩＶ脳症ともよばれる）、初老期認知症（軽度認知障害、ＭＣＩ）、混合型認知症、ビンスワンガー型認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、パーキンソン認知症）、脱髄、うつ病、抑うつ性障害、皮膚筋炎、糖尿病性血管症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性微小血管症、糖尿病性潰瘍または創傷（例えば、糖尿病性足潰瘍(diabetic food ulcer)）、メタボリックシンドロームに付随または関連する疾患（例えば、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、空腹時グルコースの上昇、空腹時インスリンの上昇、脂質の上昇）、ダウンレギュレートされた神経伝達物質が関与する疾患、脳血流の障害が関与する疾患、神経変性の障害が関与する疾患、シナプス機能の障害が関与する疾患、神経炎症が関与する疾患、神経毒性が関与する疾患、男性および女性の泌尿生殖器系の臓器の疾患（良性および悪性）、学習および記憶障害を伴う小児の集中力障害、ダウン症、薬物依存症、薬物誘発性精神病、ドライアイ症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、デュプイトラン拘縮、ジスキネジー（例えば、急性ジスキネジー、慢性または遅発性ジスキネジー、非運動性ジスキネジー、レボドパ誘発性ジスキネジー（ＬＩＤ））、月経困難症(dysmenhorrea)（例えば、原発性月経困難症、続発性月経困難症）、性交疼痛症(dyspaneuria)、嚥下困難、ジストニア（例えば、全身性ジストニア、限局性ジストニア、分節性ジストニア、性的ジストニア、中間型ジストニア、急性ジストニア反応、遺伝性または原発性ジストニア）、浮腫、電解質(elecrolyte)障害（例えば、高カルシウム血症(herkalemia)、低ナトリウム血症）、気腫、子宮内膜症、内皮機能不全または損傷および内皮機能不全に付随する疾患、勃起障害、食道アカラシア、ファブリー病、女性の性的機能障害（例えば、女性の性的興奮機能障害）、線維筋痛、線維症（例えば、心内膜心筋線維症、心房性線維症、心間質線維症、心線維症、肺線維症、眼線維症、皮膚線維症、腸線維症、腎性または腎線維症、間質性腎線維症、肺線維症、特発性肺線維症、肺の進行性塊状線維症、肝線維症、縦隔線維症、後腹膜線維症、関節線維症、骨髄線維症、骨髄線維化、骨骨髄線維症(osteomyelofibrosis)、放射線誘発性線維症、膵線維症）、脆弱Ｘ、機能性消化不良、胃不全麻痺、ゴーシェ病、一般的集中力障害、一般的精神病、緑内障、グリア芽種、糸球体症（例えば、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、巣状分節状糸球体硬化症）、肉芽腫、頭部外傷、聴覚障害（例えば、部分的聴力損失、全聴力損失、部分的聴覚消失、全聴覚消失、騒音性聴力損失）、心疾患（例えば、左心室心筋リモデリング、左心室収縮機能不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、アルコール性心筋症、貯蔵心筋症、先天性心欠陥、冠血流低下、拡張期または収縮期機能不全、冠血流不全、急性冠血流不全症候群、冠動脈疾患、不整脈、心室前負荷の軽減、心肥大、右心肥大、心房および心室の調律障害および心伝導障害、Ｉ〜ＩＩＩ度の房室ブロック（ＡＶＢ Ｉ〜ＩＩＩ）、上室性頻拍性不整脈、心室性早期収縮、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポアント頻拍、心房および心室の期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、房室結節リエントリー性頻拍、Ｗｏｌｆｆ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ−Ｗｈｉｔｅ症候群、心筋不全、慢性、急性またはウイルス性心筋炎、心原性ショック、心臓リモデリング）、心不全（ＨＦ；例えば：駆出率が保持されている心不全（ＨＦＰＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦＲＥＦ）、急性心不全、慢性心不全、既存の慢性心不全の急性期（ＨＦの悪化）、一過性心不全、急性後(post-acute)心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、うっ血性心不全、急性非代償性心不全、右心室不全、全心不全、高拍出性心不全、弁膜欠損を伴う心不全、糖尿病性心不全、心不全／心腎症候群、右心不全）、高濃度のプラスミノーゲン活性化因子阻害薬１（ＰＡ−１）、高レベルのフィブリノーゲンおよび低密度ＤＬＤ、ヒスチオサイトーシスＸ、ハンチントン病または舞踏病（ＨＤ）、高アンモニア血症および関連するもの、高血圧（例えば、動脈性高血圧、抵抗性高血圧、糖尿病性高血圧、特発性高血圧、本態性高血圧、二次性高血圧、妊娠性高血圧、門脈圧亢進症、全身性高血圧、子癇前症、急性および慢性の冠血流圧上昇）、筋緊張亢進、肥厚性瘢痕、性的興奮低下障害、低潅流、インポテンス、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、脳マラリアに起因する炎症、感染性疾患に起因する炎症、周術期(perioprative)ケアにおける炎症反応、血小板凝集、知的障害、間欠性跛行、間質性膀胱炎（ＩＣ）、透析中の低血圧、虚血（例えば、脳虚血、心筋虚血、血栓塞栓性虚血、重篤な四肢虚血）、ケロイド、腎疾患（例えば、慢性腎疾患、急性および慢性腎機能不全、急性および慢性腎不全、腎不全の後遺症、肺水腫に関連する腎不全、ＨＦに関連する腎不全、尿毒症または貧血症に関連する腎不全、原発性腎疾患、先天性腎疾患、多嚢胞腎疾患の進行、腎移植片拒絶反応、免疫複合体誘発性腎疾患、クレアチニンおよび／または水分排泄の異常な減少、尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度の異常な上昇、腎酵素（例えば、グルタミルシンテターゼ）の活性変化、尿の容積モル浸透圧濃度および尿量の変化、微量アルブミン尿の増加、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸血症、血管性腎疾患、腎嚢胞、ＨＦによる腎浮腫）、コルサコフ精神病、白血球活性化、レボドパ誘発性の常習的挙動、硬化性苔癬、脂質関連障害（例えば、過剰な脂肪蓄積、過剰な皮下脂肪、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）の低下、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）レベルの中程度の上昇、高トリグリセリド血症、高グリセリド血症、低リポタンパク血症(hypolipoproteinanemias)、シトステロール血症、脂肪肝疾患、肝脂肪変性または肝臓における異常な脂質蓄積、心臓、腎臓または筋肉の脂肪変性、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病）、肝疾患（例えば、血管性肝疾患、肝星細胞活性化、肝線維性コラーゲンおよび全コラーゲン蓄積、壊死炎症性および／または免疫性の肝疾患、肉芽腫性肝疾患に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、肝悪性腫瘍に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、妊娠の肝内胆汁うっ滞に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、肝炎に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、敗血症に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、薬物または毒素に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、移植片対宿主病に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、肝移植後に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、総胆管結石症に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、胆管腫瘍に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、膵癌に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、ミリッチ症候群に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、ＡＩＤＳに付随する胆汁うっ滞性肝疾患、胆管症、寄生虫に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、住血吸虫症に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、肝炎 非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝血管閉塞性疾患(hepatic vaso-occlusive disease)（ＶＯＤ）、肝類洞閉塞症候群（ＳＯＳ）、肝性脳症、限局性血栓症、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ）、腰部脊柱管狭窄症、ループス腎炎、エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデス、微量アルブミン尿症、微小循環異常、片頭痛、軽度の神経認知障害（ＭＮＤ）、限局性強皮症、モヤモヤ病、多発性ラクナ梗塞、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、多臓器障害（ＭＯＦ）、多発性硬化症（ＭＳ、臨床的に単独の症候群(clinically isolated syndrome)（ＣＩＳ）、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）、一次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）、二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）を含む）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、心筋梗塞または心臓発作（例えば、ＳＴ上昇型心筋梗塞、非ＳＴ上昇型心筋梗塞、陳旧性心筋梗塞）、近視性脈絡膜新血管形成、母斑、麻薬依存症、腎症（例えば、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎炎、腎炎、毒素誘発性腎症、造影剤誘発性腎症、糖尿病性または非糖尿病性腎硬化症、ネフローゼ症候群、腎盂腎炎、腎性線維症）、神経変性疾患、神経因性膀胱および失禁、神経炎症、一酸化窒素産生の低減に付随する神経障害、神経筋疾患（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、肢帯型筋ジストロフィー、末梢性ミオパシー、Ｉ型およびＩＩ型筋強直性ジストロフィー、顔面−肩甲−腓骨筋ジストロフィー、常染色体性およびＸ連鎖性のエメリ・ドレフュス型筋ジストロフィー、眼球咽頭型筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、棘筋萎縮症（ＳＭＡ））、視神経脊髄炎、神経障害（例えば、末梢神経障害、自律神経障害、中枢神経系神経障害、化学療法誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、有痛性神経障害、神経障害痛、非有痛性神経障害、有痛性糖尿病性神経障害、非有痛性糖尿病性神経障害、ＣＮＳ疾患（例えば、多発性硬化症、ＭＳ）に付随する神経障害、放射線誘発性神経障害）、帯状疱疹に付随する神経障害痛、脊椎手術に付随する神経障害痛）強迫性障害（ＯＣＤ）、閉塞性血栓血管炎、閉塞性尿路疾患、好酸球性(oesinophilic)筋膜炎、
骨粗鬆症、過活動膀胱、疼痛（例えば、急性疼痛、中枢性疼痛症候群、炎症性疼痛、術後疼痛、持続性疼痛、内臓痛、跛行痛、オーファン性疼痛(orphan pain)の適応（例えば、アセタゾラミド応答性ミオトニー、自己赤血球感作症候群、常染色体優性シャルコー・マリー・トゥース病 タイプ２Ｖ、神経障害痛を伴う常染色体優性中間型シャルコー・マリー・トゥース病、常染色体劣性肢帯筋ジストロフィー タイプ２Ａ、チャネロパチーが関連する先天性無痛症、髄腔内無痛を要する慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、複合性局所疼痛症候群タイプ１、複合性局所疼痛症候群タイプ２、発汗過多を伴う先天性無痛症、重度の知的障害を伴う先天性無痛症、先天性無痛症−発汗減少症候群、有痛性のひび割れを伴うびまん性掌蹠角皮症、家族性偶発性疼痛症候群、主に下肢が関与する家族性偶発性疼痛症候群、主に上半身が関与する家族性偶発性疼痛症候群、遺伝性有痛性胼胝、遺伝性の感覚性および自律性神経障害 タイプ４、遺伝性の感覚性および自律性神経障害 タイプ５、遺伝性の感覚性および自律性神経障害 タイプ７、間質性膀胱炎、有痛性の眼窩および全身性神経線維腫−マルファン様体質症候群、発作性激痛性障害、持続性特発性顔面痛、カルパインの質的または量的欠乏、トローザ・ハント症候群））、膵炎、パニック障害、パーキンソン病、パーキンソニズム・プラス、パーキンソン嚥下障害、病的摂食障害、骨盤痛、末梢血管疾患（例えば、末梢動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患、末梢塞栓症、末梢血流障害）、腹膜炎、広汎性発達障害、ペイロニー病、ピック症候群、多発性軟骨炎、多発性筋炎、ヘルペス後神経痛、外傷後頭部損傷、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、早漏、進行性核麻痺、前立腺肥大、肺疾患（例えば、多因性肺動脈症、気管支収縮または肺気管支収縮、肺の血管疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺毛細血管腫症、リンパ管腫症および圧迫された肺血管（例えば、アデノパシー、腫瘍または線維化性縦隔炎による）、肺血管リモデリング、肺筋緊張亢進）、肺高血圧（ＰＨ、例えば、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）、原発性ＰＨ、続発性ＰＨ、芽胞性(sporatid)ＰＨ、前毛細血管性(pre-capically)ＰＨ、特発性ＰＨ、左心室疾患に付随するＰＨ、ＨＩＶに付随するＰＨ、ＳＣＤに付随するＰＨ、血栓塞栓症(thromoboembolism)に付随するＰＨ（慢性血栓塞栓性ＰＨまたはＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシスに付随するＰＨ、慢性閉塞性肺疾患に付随するＰＨ、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に付随するＰＨ、急性肺傷害に付随するＰＨ、アルファ−１−アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）に付随するＰＨ、肺気腫に付随するＰＨ（例えば、喫煙誘発性気腫）、肺疾患に付随するＰＨ、低酸素血症に付随するＰＨ、強皮症に付随するＰＨ、嚢胞性線維症（ＣＦ）に付随するＰＨ、左心室機能不全に付随するＰＨ、低酸素血症に付随するＰＨ、ＰＨ（ＷＨＯ群Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ）、僧帽弁疾患に付随するＰＨ、心膜炎に付随するＰＨ、収縮性心膜炎に付随するＰＨ、大動脈弁狭窄症に付随するＰＨ、拡張型心筋症に付随するＰＨ、肥大型(hyperthrophic)心筋症に付随するＰＨ、拘束型心筋症に付随するＰＨ、縦隔線維症に付随するＰＨ、肺線維症に付随するＰＨ、異常な肺静脈ドレナージに付随するＰＨ、肺静脈閉塞性疾患に付随するＰＨ、肺血管炎に付随するＰＨ、膠原血管病に付随するＰＨ、先天性心疾患に付随するＰＨ、肺静脈高血圧に付随するＰＨ、間質性肺疾患に付随するＰＨ、睡眠呼吸障害に付随するＰＨ、慢性気流閉塞に付随するＰＨ、閉塞型睡眠時無呼吸に付随するＰＨ、中枢性睡眠時無呼吸に付随するＰＨ、混合型睡眠時無呼吸に付随するＰＨ、肺胞低換気障害に付随するＰＨ、慢性的高地暴露に付随するＰＨ、新生児肺疾患に付随するＰＨ、肺胞毛細血管異形成に付随するＰＨ、鎌状赤血球症に付随するＰＨ、他の凝固障害に付随するＰＨ、慢性血栓塞栓症に付随するＰＨ）、神経根障害、レイノー病、レイノー症候群（原発性また二次性）、難治性てんかん、レンペニング症候群、再潅流傷害（例えば、虚血−再潅流損傷、臓器移植に付随する虚血−再潅流）、再狭窄（例えば、血栓溶解療法後、経皮経腔的血管形成術（ＰＴＡ）後、経腔的冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）後、心移植後、またはバイパス手術後に発現する再狭窄）、網膜症（例えば、糖尿病性網膜症、非糖尿病性網膜症、非増殖性糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、末梢網膜変性、網膜静脈閉塞症）、レット障害、リウマチ様またはリウマチ性疾患（例えば、関節炎、関節リウマチ）、サルコイドーシス、サルコイド、住血吸虫症、統合失調感情障害、統合失調症、認知症を伴う統合失調症、強皮症（例えば、局在性強皮症または限局性強皮症、全身性強皮症）、硬化症（例えば、腎硬化症、進行性硬化症、肝硬化症、原発性硬化性胆管炎、胃腸管の硬化症、海馬硬化症、巣状硬化症、原発性側索硬化症、骨硬化症、耳硬化症、アテローム性動脈硬化症、結節性硬化症、全身性硬化症）、敗血症または敗血症性ショックまたはアナフィラキシーショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球病、シェーグレン症候群、睡眠覚醒障害、スネドン症候群、痙攣（例えば、冠動脈痙攣、血管痙攣、末梢動脈の痙攣）、脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、脊髄亜脱臼、脊髄小脳性運動失調、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー疾患（進行性核上性麻痺）、脳卒中、くも膜下出血、皮質下動脈硬化性脳症、失神、タウオパチー、緊張、視床変性、血栓塞栓性または血栓形成性障害、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、尿細管間質性疾患、潰瘍、子宮筋腫、腟萎縮、弁欠損（例えば、僧帽弁狭窄、僧帽弁の逆流、閉鎖不全または機能不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、連合弁欠損）、脳の血管疾患 心臓および腎臓の合併症に起因する血管障害、血管の漏出または透過性、血管炎（例えば、血栓性血管炎、閉塞性血栓性血管炎、川崎病、動脈炎、大動脈炎）、血管閉塞性クリーゼ、静脈グラフト不全、湿性加齢性黄斑変性およびウィリアムズ症候群。

[0094]本明細書で用いる場合、“疾患”という用語は、症状および徴候の特徴的なセットによって明らかにされ、その病因、病状および予後が既知または未知であり得る、任意の身体部分、器官、または系の正常な構造または機能からの任意の逸脱または中断をさす。疾患という用語は症候群と同様に、障害および状態（または医学的状態）などの他の関連用語を包含する。症候群とは、単一の原因に起因する症状の組み合わせ、または明確な臨床像を構成するように一般的に一緒に生じる症状の組み合わせと定義される。いくつかの態様において、疾患という用語は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯが媒介する医学的または病理学的疾患をさす。

[0095]本明細書中で用いる場合、“被験対象”および“患者”という用語は互換的に用いられる。“被験対象”および“患者”という用語は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウなどの鳥類、または哺乳類）、具体的には、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌおよびマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）を含む“哺乳類”、より具体的にはヒトをさす。いくつかの態様において、被験対象は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）またはコンパニオンアニマルもしくはペット（例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、アレチネズミ、モルモットまたはウサギ）のような非ヒト動物である。いくつかの態様において、被験対象はヒトである。

[0096]本発明はまた、被験対象において上記疾患の１つを処置するための方法であって、処置を必要としている被験対象に、治療的有効量の式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩を投与することを含む、前記方法を提供する。あるいは、本発明は、処置を必要としている被験対象におけるこれらの疾患の１つの処置に用いるための、式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩を提供する。本発明はまた、処置を必要としている被験対象において上記疾患の１つを処置するための医薬品を製造するための、式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩の使用を包含する。本発明はさらに、式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩を用いることを含む、これらの疾患の１つの処置に有用な医薬品の作製または製造方法を提供する。

[0097]本明細書中で用いる場合、“生体試料”という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏ試料をさし、制限なしで、細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得られる生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、リンパ液、眼液、硝子体液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、もしくは他の体液、またはそれらの抽出物を包含する。

[0098]疾患に関する“処置する”、“処置している”または“処置”は、疾患の原因および／または作用を軽減または妨げることをさす。一態様において、“処置する”、“処置”および“処置している”という用語は、疾患の進行、重症度および／または持続期間の低減もしくは改善、または疾患の１以上の症状の改善（すなわち、状態を“治癒”させることなく“制御”すること）をさす。具体的態様において、“処置する”、“処置”および“処置している”という用語は、疾患の少なくとも１つの測定可能な身体的パラメーターの改善をさす。他の態様において、“処置する”、“処置”および“処置している”という用語は、疾患の進行を、例えば識別可能な症状の安定化により身体的に、または例えば生理学的パラメーターの安定化により生理学的に、またはその両方により、阻害することをさす。

[0099]本明細書中に記載する化合物および医薬組成物は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯによって媒介、調節または影響される疾患を処置するために、単独または併用療法で用いることができる。

[00100]他の態様において、本発明は、生体試料においてｓＧＣ活性を刺激する方法であって、前記生体試料を本発明の化合物または組成物と接触させることを含む方法を提供する。生体試料におけるｓＧＣ刺激薬の使用は、当業者に公知のさまざまな目的に関し有用である。そのような目的の例としては、制限なしで、生物学的アッセイおよび生物試料の保存が挙げられる。
併用療法
[00101]本明細書中で用いる場合、“併用で”（“併用療法で”という語句においてのように）または“同時投与”という用語は、１より多くの治療（例えば、１以上の治療薬）の使用をさすために互換的に用いることができる。該用語の使用は、治療（例えば、治療薬）を被験対象に投与する順序を限定するわけではない。

[00102]本明細書中に記載する化合物および医薬組成物は、１以上の追加的治療薬との併用療法に用いることができる。活性薬剤が別個の剤形にある１より多くの活性薬剤との併用処置の場合、活性薬剤は、別個に、または併せて投与することができる。これに加えて、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与前、投与と同時、または投与後であることができる。

[00103]他の薬剤との併用療法で用いる場合、本明細書中に記載する化合物および医薬組成物ならびに他の薬剤または薬剤（複数）の“治療的有効量”は、用いる薬物のタイプに依存する。適した投与量は、承認薬の場合は公知であり、当業者なら、被験対象の状態、処置される状態（１以上）のタイプ、用いられる本明細書中に記載する化合物の量に従って調整することができる。量が明示されていない場合、有効量は推測すべきである。

[00104]いくつかの態様において、同時投与または併用療法は、第１および第２の量の化合物を、例えば、固定比率の第１および第２の量を有するカプセルもしくは錠剤のように単一の医薬組成物で、または、それぞれ複数の別個のカプセルもしくは錠剤で、実質的に同時に投与することを包含する。これに加えて、そのような同時投与は、各化合物をいずれかの順序で逐次的に使用することも包含する。

[00105]同時投与が、第１の量の式Ｉの化合物および第２の量の追加的治療薬の個別投与を包含する場合、化合物は、望ましい治療効果を有するのに十分近い時間内に投与される。例えば、望ましい治療効果をもたらすことができる各投与間の時間は、数分〜数時間の範囲であることができ、各化合物の特性、例えば、効力、溶解度、生物学的利用能、血漿内半減期、および動態学的プロフィールを考慮して決定することができる。例えば、式Ｉの化合物および第２の治療薬は、任意の順序で、互いに約２４時間以内に、互いに約１６時間以内に、互いに約８時間以内に、互いに約４時間以内に、互いに約１時間以内に、または互いに約３０分以内に、投与することができる。

[00106]別個に、または同一の医薬組成物で投与される、式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩と組み合わせることができる他の治療薬の例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：
（１）内皮由来の放出因子（ＥＤＲＦ）。
（２）ＮＯ供与体、例えば、ニトロソチオール、ニトリット、シドノンイミン、ＮＯＮＯエート、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソイミン(nitrosimine)、ニトロチロシン、ジアゼチンジオキシド(diazetine dioxide)、オキサトリアゾール５−イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素またはフロキサン。これらのタイプの化合物のいくつかの例としては、以下が挙げられる：三硝酸グリセリン（ＧＴＮ、ニトログリセリン(nitroglycerin)、ニトログリセリン(nitroglycerine)およびトリニトログリセリンとしても知られる）、グリセロールの硝酸エステル；酸化窒素分子が金属鉄に配位して正方形両錐錯体(square bipyramidal complex)を形成している、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）；モルホリンとシドノンイミンの組み合わせによって形成される両性イオン性化合物である、３−モルホリノシドノンイミン（ＳＩＮ−１）；ニトロソチオール官能基を有するＮ−アセチル化アミノ酸誘導体である、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）；ジエチレントリアミンに共有結合している酸化窒素化合物である、ジエチレントリアミン／ＮＯ（ＤＥＴＡ／ＮＯ）；アセチルサリチル酸のｍ−ニトロキシメチルフェニルエステル。これらのクラスのＮＯ供与体のいくつかのより詳細な例としては、以下が挙げられる：標準的なニトロ血管拡張薬、例えば、有機硝酸エステルおよび亜硝酸エステル、例えば、ニトログリセリン、亜硝酸アミル、二硝酸イソソルビド、５−一硝酸イソソルビド、およびニコランジル；イソソルビド（Ｄｉｌａｔｒａｔｅ（登録商標）−ＳＲ、Ｉｍｄｕｒ（登録商標）、Ｉｓｍｏ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ（登録商標）、Ｍｏｎｏｋｅｔ（登録商標））、３−モルホリノシドノンイミン；リンシドミンクロロ水和物（“ＳＩＮ−１”）；Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（“ＳＮＡＰ”）；Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）、ニトロプルシドナトリウム、Ｓ−ニトロソグルタチオン モノエチルエステル（ＧＳＮＯ−エステル）、６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−ニトロソヒドラジノ）−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミンまたはジエチルアミンＮＯＮＯエート。
（３）ｃＧＭＰ濃度を上昇させる他の物質、例えば、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸およびフェニルヒドラジン誘導体。
（４）一酸化窒素シンターゼ基質：例えば、Ｌ−アルギニン、ｎ−ヒドロキシグアニジンに基づく類似体、例えば、Ｎ［Ｇ］−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（ＮＯＨＡ）、１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン、およびＰＲ５（１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン）；Ｌ−アルギニン誘導体（例えば、ホモ−Ａｒｇ、ホモ−ＮＯＨＡ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−およびＮ−（３−メチル−２−ブテニル）オキシ−Ｌ−アルギニン、カナバニン、イプシロングアニジン−カルポン酸(carpoic acid)、アグマチン、ヒドロキシル−アグマチン、およびＬ−チロシル−Ｌ−アルギニン）；Ｎ−アルキル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンおよびＮ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンなど）、Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−フェニル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、およびそれぞれ−Ｆ、−Ｃｌ、−メチル、−ＯＨ置換基を持つそのパラ置換誘導体など）；３−（トリフルオロメチル）プロピルグアニジンなどのグアニジン誘導体。
（５）ｅＮＯＳ転写を増強する化合物。
（６）ＮＯ非依存性ヘム非依存性ｓＧＣ活性化薬、例えば、限定されるものではないが：ＢＡＹ５８−２６６７（特許公報ＤＥ１９９４３６３５に記載）；ＨＭＲ−１７６６（アタシグアトナトリウム、特許公報ＷＯ２０００００２８５１に記載）；Ｓ３４４８（２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（特許公報ＤＥ１９８３０４３０およびＷＯ２０００００２８５１に記載）；およびＨＭＲ−１０６９（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）。
（７）ヘム依存性ＮＯ非依存性ｓＧＣ刺激薬、例えば、限定されるものではないが：
ＹＣ−１（特許公報ＥＰ６６７３４５およびＤＥ１９７４４０２６参照）；リオシグアト（ＢＡＹ６３−２５２１、Ａｄｅｍｐａｓ、ＤＥ１９８３４０４４に記載）；ネリシグアト（ＢＡＹ６０−４５５２ＷＯ２００３０９５４５１に記載）；ベリシグアト（ＢＡＹ１０２１１８９）；ＢＡＹ４１−２２７２（ＤＥ１９８３４０４７およびＤＥ１９９４２８０９に記載）；ＢＡＹ４１−８５４３（ＤＥ１９８３４０４４に記載）；エトリシグアト（ＷＯ２００３０８６４０７に記載）；ＣＦＭ−１５７１（特許公報ＷＯ２００００２７３９４に記載）；Ａ−３４４９０５、そのアクリルアミド類似体Ａ−３５０６１９およびアミノピリミジン類似体Ａ−７７８９３５；
および、公報：米国特許出願公開第２００９０２０９５５６号、米国特許公報第８４５５６３８号、米国特許出願公開第２０１１０１１８２８２号（ＷＯ２００９０３２２４９）、米国特許出願公開第２０１００２９２１９２号、米国特許出願公開第２０１１０２０１６２１号、米国特許公報第７９４７６６４号、米国特許公報第８０５３４５５号（ＷＯ２００９０９４２４２）、米国特許出願公開第２０１００２１６７６４号、米国特許公報第８５０７５１２号、（ＷＯ２０１００９９０５４）米国特許出願公開第２０１１０２１８２０２号（ＷＯ２０１００６５２７５）、米国特許出願公開第２０１３００１２５１１号（ＷＯ２０１１１１９５１８）、米国特許出願公開第２０１３００７２４９２号（ＷＯ２０１１１４９９２１）、米国特許出願公開第２０１３０２１０７９８号（ＷＯ２０１２０５８１３２）、およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３），４４（４８）：８６６１−８６６３の１つに記載されている他の化合物；ならびにＩＷ−１９７３およびＩＷ１７０１。
（８）ｃＧＭＰおよび／またはｃＡＭＰの分解を阻害する化合物、例えば：
ＰＤＥ１阻害薬、ＰＤＥ２阻害薬、ＰＤＥ−３阻害薬、例えば、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、ベスナリノン、ピモベンダンおよびオルプリノンなど、ＰＤＥ４阻害薬、例えばロルミラストなど、ＰＤＥ５阻害薬、例えば、シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））および関連薬剤、例えば、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）またはＡｄｃｉｒｃａ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））およびウデナフィル；アルプロスタジル；ジピリダモールおよびＰＦ−００４８９７９１など；ＰＤＥ６阻害薬、ＰＤＥ９阻害薬、例えばＰＦ−０４４４７９４３など、ＰＤＥ１０阻害薬、例えばＰＦ−０２５４５９２０（ＰＦ−１０）など、およびＰＤＥ１１阻害薬。
（９）以下のタイプのカルシウムチャネル遮断薬：
ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標））、アラニジピン（Ｓａｐｒｅｓｔａ（登録商標））、アゼルニジピン（Ｃａｌｂｌｏｃｋ（登録商標））、バルニジピン（ＨｙｐｏＣａ（登録商標））、ベニジピン（Ｃｏｎｉｅｌ（登録商標））、シルニジピン（Ａｔｅｌｅｃ（登録商標）、Ｃｉｎａｌｏｎｇ（登録商標）、Ｓｉｓｃａｒｄ（登録商標））、クレビジピン（Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ（登録商標））、ジルチアゼム、エホニジピン（Ｌａｎｄｅｌ（登録商標））、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ（登録商標））、ラシジピン（Ｍｏｔｅｎｓ（登録商標）、Ｌａｃｉｐｉｌ（登録商標））、レルカニジピン（Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標））、マニジピン（Ｃａｌｓｌｏｔ（登録商標）、Ｍａｄｉｐｉｎｅ（登録商標））、ニカルジピン（Ｃａｒｄｅｎｅ（登録商標）、Ｃａｒｄｅｎ ＳＲ（登録商標））、ニフェジピン（Ｐｒｏｃａｒｄｉａ（登録商標）、Ａｄａｌａｔ（登録商標））、ニルバジピン（Ｎｉｖａｄｉｌ（登録商標））、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標））、ニソルジピン（Ｂａｙｍｙｃａｒｄ（登録商標）、Ｓｕｌａｒ（登録商標）、Ｓｙｓｃｏｒ（登録商標））、ニトレンジピン（Ｃａｒｄｉｆ（登録商標）、Ｎｉｔｒｅｐｉｎ（登録商標）、Ｂａｙｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））、プラニジピン（Ａｃａｌａｓ（登録商標））、およびイスラジピン（Ｌｏｍｉｒ（登録商標））；
フェニルアルキルアミンカルシウムチャネル遮断薬、例えば、ベラパミル（Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標））；およびガロパミル（Ｐｒｏｃｏｒｕｍ（登録商標）、Ｄ６００）；
ベンゾチアゼピン、例えば、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標））；および
非選択性カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ミベフラジル、ベプリジル、フルスピリレンおよびフェンジリン。
（１０）エンドセリン受容体類似体（ＥＲＡ）、例えば、二重（ＥＴ_ＡおよびＥＴ_Ｂ）エンドセリン受容体アンタゴニストのボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ(登録商標)、シタキセンタン（Ｔｈｅｌｉｎ(登録商標)）またはアンブリセンタン（Ｌｅｔａｉｒｉｓ(登録商標)）。
（１１）プロスタサイクリン誘導体または類似体、例えば、プロスタサイクリン（プロスタグランジンＩ_２）、エポプロステノール（合成プロスタサイクリン、Ｆｌｏｌａｎ(登録商標)）、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ(登録商標)）、イロプロスト（Ｉｌｏｍｅｄｉｎ(登録商標)）、イロプロスト（Ｖｅｎｔａｖｉｓ(登録商標)）；ならびに開発中のＲｅｍｏｄｕｌｉｎ(登録商標)の経口および吸入形態。
（１２）以下のタイプのような抗脂質異常薬：
コレスチラミン、コレスチポール、コレスチラン、コレセベラムまたはセベラマーのような胆汁酸金属イオン封鎖剤；
アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンおよびプラバスタチンのようなスタチン；
エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害薬；
他の脂質低下薬、例えば、イコサペントエチルエステル、オメガ−３−酸エチルエステル、レデュコール(Reducol)；
フィブリン酸誘導体、例えば、クロフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロニフィブラート、ビニフィブラート、フェノフィラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート；
ニコチン酸誘導体、例えば、アシピモックスおよびナイアシン；
スタチン、ナイアシンおよび腸コレステロール吸収阻害サプリメント（エゼチミブなど）およびフィブラートの組み合わせ；ならびに
重硫酸クロピドグレルなどの抗血小板療法。
（１３）以下のタイプのような抗凝固薬：
クマリン（ビタミンＫアンタゴニスト）、例えば、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、セノクマロール、フェンプロクモンおよびフェニンジオン；
ヘパリンおよび誘導体、例えば、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクスおよびイドラパリヌクス；
直接トロンビン阻害薬、例えば、アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、ダビガトラン、およびキシメラガトラン（Ｅｘａｎｔａ（登録商標））；および
血餅を溶解し、動脈の遮断を取り除くために用いられる組織プラスミノーゲン活性化薬、例えば、アルテプラーゼ。
（１４）抗血小板薬、例えば、トピドグレル、チクロピリジン、ジピリダモールおよびアスピリンなど。
（１５）ＡＣＥ阻害薬、例えば以下のタイプ：
スルフヒドリル含有薬剤、例えば、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））およびゾフェノプリル；
ジカルボキシレート含有薬剤、例えば、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ／Ｒｅｎｉｔｅｃ（登録商標））、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ（登録商標）／Ｔｒｉｔａｃｅ（登録商標）／Ｒａｍａｃｅ（登録商標）／Ｒａｍｉｗｉｎ（登録商標））、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標））、ペリンドプリル（Ｃｏｖｅｒｓｙｌ（登録商標）／Ａｃｅｏｎ（登録商標））、リシノプリル（Ｌｉｓｏｄｕｒ（登録商標）／Ｌｏｐｒｉｌ（登録商標）／Ｎｏｖａｔｅｃ（登録商標）／Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）／Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標））およびベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））；
ホスホネート含有薬剤、例えばフォシノプリル；
天然由来のＡＣＥ阻害薬、例えば、：乳製品、特に発酵乳の摂取後に自然に生じるカゼインおよび乳清の分解産物である、カソキニンおよびラクトキニン；
プロバイオティックＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓによって産生されるか、カゼインから誘導される、ラクトトリペプチドＶａｌ−Ｐｒｏ−ＰｒｏおよびＩｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏも、ＡＣＥ阻害作用および抗高血圧作用を有する；
他のＡＣＥ阻害薬、例えば、アラセプリル、デラプリル、シラザプリル、イミダプリル、トランドラプリル、テモカプリル、モエキシプリルおよびスピラプリル。
（１６）酸素補給療法。
（１７）以下のタイプのようなベータ遮断薬：
非選択性薬剤、例えば、アルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、オクスプレノロール(oxprenonol)、アセブトロール、ソタロール、メピンドロール、セリプロロール、アロチノロール、テルタトロール、アモスラロール、ニプラジロール、プロプラノロールおよびチモロール；
β_１選択性薬剤、例えば、セブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、塩酸ドブタミン、マレイン酸イルソグラジン、イソグラジンマレイン酸塩、カルベジロール、タリノロール、エスモロール、メトプロロールおよびネビボロール；
およびブタキサミンなどのβ_２−選択剤。
（１８）以下のタイプのような抗不整脈薬：
タイプＩ（ナトリウムチャネル遮断薬）、例えば、キニジン、リドカイン、フェニトイン、プロパフェノン；
タイプＩＩＩ（カリウムチャネル遮断薬）、例えば、アミオダロン、ドフェチリドおよびソタロール；ならびに
タイプＶ、例えば、アデノシンおよびジゴキシン。
（１９）利尿薬、例えば、チアジド利尿薬、例えば、クロロチアジド、クロルタリドンおよびヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キネタゾン、キシパミド、メトラゾン、インダパミド、シクレタニン；ループ利尿薬、例えば、フロセミドおよびトレサミド(toresamide)；カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロリド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、エプレレノンおよびトリアムテレン；これらの薬剤の組み合わせ；他の利尿薬、例えば、アセタゾラミドおよびカルペリチド。
（２０）直接作用性血管拡張薬、例えば、塩酸ヒドララジン、ジアゾキシド、ニトロプルシドナトリウム、カドララジン；他の血管拡張薬、例えば、二硝酸イソソルビドおよび５−一硝酸イソソルビド。
（２１）外因性血管拡張薬、例えば、Ａｄｅｎｏｃａｒｄ（登録商標）およびアルファ遮断薬。
（２２）アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、プラゾシン、インドラミン、ウラピジル、ブナゾシン、テラゾシンおよびドキサゾシン；心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、エタノール、ヒスタミン誘発因子、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびパパベリン。
（２３）以下のタイプの気管支拡張薬：
短時間作用型β_２アゴニスト、例えば、サルブタモール(albutamol)またはアルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標））およびテルブタリン；
長時間作用型β_２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、例えば、サルメテロールおよびホルモテロール；
抗コリン作用薬、例えば、イプラトロピウム(pratropium)およびチオトロピウム；ならびに
気管支拡張薬およびホスホジエステラーゼ阻害薬であるテオフィリン。
（２４）コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、ヒドロコルチゾン、およびコルチコステロイド類似体、例えばブデソニド。
（２５）栄養補助食品、例えば、オメガ−３オイル；葉酸、ナイアシン、亜鉛、銅、高麗紅参根、イチョウ、松樹皮、Ｔｒｉｂｕｌｕｓ ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ、アルギニン、Ａｖｅｎａ ｓａｔｉｖａ、ホーニーゴートウィード(horny goat weed)、マカ根、ムイラプアマ、ノコギリヤシ、およびスウェーデンフラワーポーレン(Swedish flower pollen)；ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ２；テストステロンサプリメント、テストステロン経皮パッチ；ゾラキセル(zoraxel)、ナルトレキソン、ブレメラノチドおよびメラノタンＩＩなど。
（２６）ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト
（２７）免疫抑制薬、例えば、シクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標）、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））および他のＦＫ−５０６タイプの免疫抑制薬、ミコフェノレート、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））。
（２８）非ステロイド性抗喘息薬、例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロールおよびピルブテロールのようなβ２−アゴニスト；β２−アゴニスト−コルチコステロイドの組み合わせ、例えば、サルメテロール−フルチカゾン（Ａｄｖａｉｒ（登録商標））、ホルモテロール−ブデソニド（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標））、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、およびロイコトリエン生合成阻害薬（ジロートン、ＢＡＹ１００５）。
（２９）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体、例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）；酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク；フェナム酸誘導体、例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸；ビフェニルカルボン酸誘導体、例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサル；オキシカム、例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン(tenoxican)；サリチラート、例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン；および、ピラゾロン、例えば、アパゾン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン。
（３０）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブおよびルミラコキシブ；オピオイド鎮痛薬、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン；
（３１）抗糖尿病薬、例えば、インスリンおよびインスリン模倣薬；スルホニル尿素、例えば、グリブリド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリメピリド、メグリナチド(meglinatide)、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、およびトラザミド(olazamide)；ビグアニド、例えば、メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；α−グルコシダーゼ阻害薬、例えば、アカルボース、エパルレスタット、ボグリボース、ミグリトール；チアゾリジノン化合物、例えば、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））およびエングリタゾン；インスリン増感薬、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン；インスリン分泌促進物質、例えば、レパグリニド、ナテグリニドおよびミチグリニド；インクレチン模倣薬、例えば、エキサナチド(exanatide)およびリラグルチド；アミリン類似体、例えば、プラムリンチド；グルコース降下薬、例えば、ピコリン酸クロム、これは、ビオチンと組み合わされていてもよい；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチンおよびリナグリプチン。
（３２）ＨＤＬコレステロール上昇剤、例えば、アナセトラピブおよびダルセトラピブ。
（３３）抗肥満薬、例えば、塩酸メタンフェタミン、塩酸アンフェプラモン（Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンテルミン（Ｉｏｎａｍｉｎ（登録商標））、塩酸ベンズフェタミン（Ｄｉｄｒｅｘ（登録商標））、酒石酸フェンジメトラジン（Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｅｌｕ−２（登録商標）、Ｐｌｅｇｉｎｅ（登録商標））、マジンドール（Ｓａｎｏｒｅｘ（登録商標））、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、塩酸シブトラミン一水和物（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）、Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））、リモナバン（Ａｃｏｍｐｌｉａ（登録商標））、アンフェプラモン、ピコリン酸クロム；フェンテルミン／トピラマート、ブプロピオン／ナルトレキソン、シブトラミン／メトホルミン、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、サルメテロール、キシナホエート／プロピオン酸フルチカゾンなどの組み合わせ；塩酸ロルカセリン、フェンテルミン／トピラマート、セチリスタット、エキセナチド、リラグルチド、塩酸メトホルミン、シブトラミン／メトホルミン、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、ＣＯＲＴ−１０８２９７、カナグリフロジン、ピコリン酸クロム、ＧＳＫ−１５２１４９８、ＬＹ−３７７６０４、メトレレプチン、オビネピチド(obinepitide)、Ｐ−５７ＡＳ３、ＰＳＮ−８２１、キシナホ酸サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン、タングステン酸ナトリウム、ソマトロピン（組み換え型）、テサモレリン、テソフェンシン、ベルネペリト、ゾニサミド、ヘミシュウ酸ベロラニブ(beloranib hemioxalate)、インスリノトロピン、レスベラトロール、ソベチロム、テトラヒドロカンナビバリンおよびベータ−ラパコン。
（３４）アンギオテンシン受容体遮断薬、例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサラン(eprosaran)、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルトラン(olmesartran)、メドキソミル、アジルサルタンおよびメドキソミル。
（３５）レニン阻害薬、例えば、アリスキレンヘミフミレート(aliskiren hemifumirate)。
（３６）中枢作用性アルファ−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メチルドパ、クロニジンおよびグアンファシン。
（３７）アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、例えば、グアネチジンおよびグアナドレル。
（３８）イミダゾリンＩ−１受容体アゴニスト、例えば、リン酸二水素リメニジン(rimenidine)および塩酸モキソニジン水和物。
（３９）アルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトンおよびエプレレノン。
（４０）カリウムチャネル活性化薬、例えば、ピナシジル。
（４１）ドーパミンＤ１アゴニスト、例えば、メシル酸フェノルドパム；他のドーパミンアゴニスト、例えば、イボパミン、ドペキサミンおよびドカルパミン。
（４２）５−ＨＴ２アンタゴニスト、例えばケタンセリン。
（４３）バソプレシンアンタゴニスト、例えばトルバプタン。
（４４）カルシウムチャネル増感薬、例えば、レボシメンダン、または活性化薬、例えばニコランジル。
（４５）アデニル酸シクラーゼ活性化薬、例えば、コルホルシンダプロパート(dapropate)塩酸塩。
（４６）陽性変力薬、例えば、ジゴキシンおよびメチルジゴキシン；代謝性強心剤、例えばユビデカレノン；脳性ナトリウム利尿ペプチド、例えばネシリチド。
（４７）勃起障害の処置に用いられる薬物、例えば、アルプロスタジル、アビプタジルおよびメシル酸フェントラミン。
（４８）肥満の処置に用いられる薬物、例えば、限定されるものではないが、メタンフェタミン塩酸塩（Ｄｅｓｏｘｙｎ（登録商標））、アンフェプラモン塩酸塩（Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンテルミン（Ｉｏｎａｍｉｎ（登録商標））、ベンズフェタミン塩酸塩（Ｄｉｄｒｅｘ（登録商標））、フェンジメトラジン塩酸塩（Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｅｌｕ−２（登録商標）、Ｐｌｅｇｉｎｅ（登録商標））、マジンドール（Ｓａｎｏｒｅｘ（登録商標））およびオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））。
（４９）アルツハイマー病および認知症の処置に用いられる薬物、例えば、以下のタイプのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））およびタクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））；および
オキシドレダクターゼ阻害薬、例えば、イデベノン。
（５０）以下のタイプような精神医学的投薬：
ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ^ＴＭ）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ^ＴＭ）、 オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ^ＴＭ）、バルプロエート；
ドーパミンＤ４受容体アンタゴニスト、例えばクロザピン；
ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、例えばネモナプリド；
混合型ドーパミンＤ１／Ｄ２受容体アンタゴニスト、例えばズクロペンチキソール；
ＧＡＢＡ Ａ受容体モジュレーター、例えばカルバマゼピン；
ナトリウムチャネル阻害薬、例えばラモトリギン；および
モノアミンオキシダーゼ阻害薬、例えば、モクロベミドおよびインデロキサジン；ならびに
プリマバンセリン(primavanserin)およびペロスピロン。
（５１）以下のタイプのような、運動障害または症状の処置に用いられる薬物：
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害薬、例えばエンタカポン；
モノアミンオキシダーゼＢ阻害薬、例えばセレギリン；
ドーパミン受容体モジュレーター、例えばレボドーパ；
ドーパミンＤ３受容体アゴニスト、例えばプラミペキソール；
デカルボキシラーゼ阻害薬、例えばカルビドーパ；
他のドーパミン受容体アゴニスト、例えば、ペルゴリド、ロピニロール、カベルゴリン；リチゴニド(ritigonide)、イストラデフィリン、タリペキソール；ゾニサミドおよびサフィナミド；ならびに
シナプス小胞アミントランスポーター阻害薬、例えばテトラベナジン。
（５２）以下のタイプのような、気分的もしくは情動的障害またはＯＣＤの処置に用いられる薬物：
三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、アモキサピン（Ａｓｅｎｄｉｎ（登録商標））、ノルトリプチリンおよびクロミプラミン；
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、例えば、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、およびシトラロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））；
ドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標））、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））およびアゴメラチン；
選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、例えば、ベンラファキシン、レボキセチンおよびアトモキセチン；ドーパミン作動性抗うつ薬、例えば、ブプロピオンおよびアミネプチン。
（５３）以下のタイプのようなシナプス可塑性を増強するための薬物：
ニコチン性受容体アンタゴニスト、例えばメカミラミン；および
混合５−ＨＴ、ドーパミンおよびノルエピネフリン受容体アゴニスト、例えばルラシドン。
（５４）ＡＤＨＤの処置に用いられる薬物、例えばアンフェタミン；５−ＨＴ受容体モジュレーター、例えばボルチオキセチン、およびアルファ−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばクロニジン。
（５５）中性エンドペプチターゼ（ＮＥＰ）阻害薬、例えば、サクビトリル、オマパトリラート；およびメチレンブルー（ＭＢ）。
（５６）一酸化窒素シンターゼ補因子、例えば、テトラヒドロビオプテリン、ジヒドロビオプテリン、およびサプロプテリン（Ｋｕｖａｎ（登録商標））。
包装およびキット
[00107]使用するための医薬組成物（または製剤）は、薬物の投与に用いられる方法に応じて多様な方法で包装することができる。一般に、分配品は、適した形態の医薬製剤が入っている容器を包含する。適した容器は当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料を包含する。容器は、包装の内容物への無分別な接近を防ぐために、不正開封防止機能が付いたセット(assemblage)を包含することもできる。これに加えて、容器の上部には、容器内容物を記載したラベルを付着させておく。ラベルは、適した注意書きも包含することができる。

[00108]本明細書中に記載する化合物および医薬製剤は、キットに含有させることができる。キットは、それぞれ個々に包装もしくは配合されている２以上の薬剤の単回もしくは複数回用量、または組み合わせて包装もしくは配合されている２以上の薬剤の単回もしくは複数回用量を包含することができる。したがって、１以上の薬剤が第１の容器に存在することができ、キットは、所望により１以上の薬剤を第２の容器に包含することができる。容器または容器（複数）は包装内に置かれ、包装は、所望により投与または用量の使用説明書を包含することができる。キットは、追加的な構成要素、例えば、薬剤および希釈剤を投与するためのシリンジもしくは他の手段、または他の配合手段を包含することができる。したがって、キットは、ａ）本明細書中に記載する化合物と、医薬的に許容しうるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤とを含む医薬組成物；およびｂ）容器または包装を含むことができる。キットは、所望により、本明細書中に記載する１以上の方法（例えば、本明細書中に記載する疾患および障害の１以上の予防または処置）での医薬組成物の使用方法を記載した使用説明書を含んでいてもよい。キットは、所望により、同時療法で使用するための本明細書中に記載する１以上の追加的薬剤を含む第２の医薬組成物、医薬的に許容しうるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤を含んでいてもよい。本明細書中に記載する化合物を含む医薬組成物と、キットに含有される第２の医薬組成物は、所望により、同一の医薬組成物の状態に組み合わせてもよい。

[00109]実施例で提供される参考資料はすべて、本明細書中で参考として援用する。本明細書中で用いるすべての略語、記号および慣例は、現代の科学文献で用いられているものと一致する。例えば、Ｊａｎｅｔ Ｓ．Ｄｏｄｄ，編集，Ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ａｕｔｈｏｒｓ ａｎｄ Ｅｄｉｔｏｒｓ，第２版，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７参照。これを、全体として本明細書中で参考として援用する。

[00110]

実施例１：化合物の合成
中間体−１：８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル（Ｉｎｔ−１）

この中間体は、特許文献の手順（ＷＯ２０１５／１８７４７０Ａ１）に従って合成した。
¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δppm 9.09 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H).
一般的手順Ａ：中間体−２（Ｉｎｔ−２）
[00111]表題化合物を２段階で合成した：
段階１：８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシイミドアミドの合成

[00112]メタノール（バッチに応じて１２ｍＬまたは４．８ｍＬを用いた）中の８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル（１当量、中間体−１）の溶液に、０．５Ｍメタノール酸ナトリウム（５当量）の溶液を加えた（注：触媒量のメタノール酸ナトリウムも使用できる）。室温で１時間撹拌した後、アンモニア塩酸塩（１０当量）を加え、反応物を放置して一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、半飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を褐色固体として得た。それをさらに精製することなく次の段階で用いた。
段階２：５−フルオロ−２−（８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−４−オール（Ｉｎｔ−２）の合成

[00113]エタノール（９ｍＬ）中の８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシイミドアミド（１当量）の溶液に、ナトリウム（Ｚ）−３−エトキシ−２−フルオロ−３−オキソプロプ−１−エン−１−オレート（３当量）を加えた。反応物を、密封バイアル中、８０℃で３時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧除去した。

[00114]粗製材料を、５〜９５％アセトニトリル／水０．１％ ＴＦＡ勾配を利用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物（１６ｍｇ、収率１９％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δppm 9.48 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 4.71 (s, 2 H).
化合物をより大きな規模で作製した場合、それは灰色がかった白色の固体として得られた（５７ｍｇ、収率３３％）。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm) 12.5 (br s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.27 (q, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 4.59 (s, 2 H).
中間体−３．
６−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉｎｔ−３）

[00115]ＰＯＣｌ_３（９８当量）中の中間体Ｉｎｔ−２（１当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去して、粗製間体Ｉｎｔ−３を褐色固体として得た。それをさらに精製することなく次の段階で使用した。
化合物Ｉ−２

[00116]マイクロ波バイアル中のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の中間体Ｉｎｔ−３（１当量）および２−（アミノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３当量）の溶液を、マイクロ波により１２０℃で２時間加熱した。冷却後、溶液を濾過し、粗製材料を、３０〜６０％アセトニトリル／水０．１％ギ酸勾配を利用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として化合物Ｉ−２（１０．２ｍｇ、収率４２％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.43 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.38 (br. s., 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 7.23 (br. s., 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.07 (d, 2 H).
化合物Ｉ−１
[00117]表題化合物を２段階で合成した：
段階１：ジベンジル（１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）プロパン−２−イル）ホスフェート（化合物Ｉ−４）の合成

[00118]０℃のＴＨＦ（９ｍＬ）中の１，１，１，３，３−ヘキサフルオロ−２−（（（５‐フルオロ−２−（８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）プロパン−２−オール（化合物Ｉ−２）０．４８ｇ、１当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ １Ｍ／ＴＨＦ（１．２ｍＬ、１．３当量）を５分間かけて滴下して加えた。得られた黄色溶液を０℃で２０分間撹拌した。別のフラスコ中で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のテトラベンジルジホスフェート（０．６９ｇ、１．４当量）の溶液を調製し、０℃に冷却した。アルコキシド溶液を１５分にわたってピロリン酸塩溶液に滴下して加え、反応物を放置して４時間かけて室温に温めた。その後、それを室温で５日間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色ガムとして粗生成物を得た。それをさらに精製することなく次の段階に供した。

[00119]段階２：化合物Ｉ−１の合成

酢酸エチル（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗製ジベンジル（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（（（５‐フルオロ−２−（８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）プロパン−２−イル）ホスフェート（化合物Ｉ‐４）の溶液に、炭素上の５％パラジウム（１当量）を添加した。反応物を、水素バルーン下、室温で一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。溶離液を濃縮乾固して、粗製黄色固体を得た。粗製材料を、１０〜５０％アセトニトリル水０．１％ ＴＦＡ勾配を利用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｉ−１（１８ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。
¹H NMR (500 MHz,酸化重水素)δppm 8.81 9.10 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 4.67 (s, 2H), 4.62 (s, 2 H).
中間体−４（Ｉｎｔ−４）
[00120]この中間体は４段階で調製した：
段階１：中間体（１５）をシアン化して、２−（ブロモメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（トリメチルシリル）オキシ）プロパンニトリル（１６）を得る

[00121]トリメチルシランカルボニトリル（１５３ｇ、１．５４ｍｏｌ、０．９７当量）およびトリエチルアミン（４．４４ｍＬ、３．２２ｇ、０．０３２ｍｏｌ、０．０２当量）を、機械的撹拌機およびデジタル温度計を備えた適切な反応容器に入れた。該混合物を５℃に冷却した。３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（（１５）、３０４ｇ、１．５９ｍｏｌ、１．０当量）を、反応温度を１０〜２０℃に維持しながら、３５分にわたって滴下ロートを介して入れた。

[00122]添加後、混合物を２０〜３０℃で３時間にわたって撹拌して、中間体（１６）を濃厚オイルとして得、これを次の段階で直接使用した。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)δ ppm 3.68 (d, J=11.14 Hz, 1 H); 3.57 (d, J=11.14 Hz, 1 H), 0.34 - 0.37 (m, 9 H).
段階２：ニトリル（１６）をアミドに変換して、２−（ブロモメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（１７）を得る

[00123]濃硫酸（３３９ｍＬ、６．３７ｍｏｌ、４．０当量）を、機械的撹拌機、デジタル温度計および添加漏斗を備えた適切な反応容器中で撹拌した。硫酸を４５℃に加熱した。上記中間体（１６）を、温度を７５℃未満に保ちながら、添加漏斗を介して５０分かけて添加した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌した後、放置して室温に冷却した。^１ Ｈ−ＮＭＲは、反応が完了したことを示した。反応混合物を−１５℃に冷却し、温度を−１５〜５℃に保ちながら、添加漏斗を介して４５分かけて酢酸エチル（１８２４ｍＬ）で希釈した（非常に発熱性）。−１０〜０℃において、水（１５２０ｍＬ）を、添加漏斗を介して１時間２０分かけて徐々に添加した（非常に発熱性）。層を分離し、有機層を、１５％塩化ナトリウム水溶液（１５２０ｍＬ）、２５％炭酸ナトリウム水溶液（９１１ｍＬ）、続いて１５％塩化ナトリウム水溶液（９１１ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、３４８ｇの中間体（１７）を淡黄色オイルとして得た。このオイルをメタノール（１２００ｍＬ）に溶解し、濃縮して３８０ｇの中間体（１７）を得た。（補正重量２９６ｇ、収率７９％）。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)δ6.61 - 6.94 (m, 1 H); 5.92 - 6.26 (m, 1 H); 3.93 - 4.00 (m, 1 H); 3.68 (d, J=11.14 Hz, 1 H).
段階３：化合物（１７）をＮ−アルキル化して、２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（１４）を得る

[00124]メタノール中のアンモニアの７Ｎ溶液（６００ｍＬ、４．２８ｍｏｌ、１０当量）を、機械的撹拌機およびデジタル温度計を備えた適切な反応容器に入れた。溶液を０〜５℃に冷却した。次いで、中間体（１７）（１０２ｇ、０．４３２ｍｏｌ、１当量）を、添加漏斗を介して０〜５℃で３０分かけて添加した。反応混合物を１時間かけて２０〜２５℃に温め、７２時間保持した。反応はＨＰＬＣにより完了した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、ナトリウムメトキシド（７８ｍＬ、５．４Ｍ、０．４２１ｍｏｌ、０．９７当量）を２分間かけて添加した。その後、反応混合物を３００ｍＬの容量まで減圧下で濃縮した。酢酸エチル２Ｌを加え、７００ｍＬの容量まで減圧濃縮を継続して、スラリーを得た。スラリーに酢酸エチル７００ｍＬを加えて、最終容量１４００ｍＬとした。水１０２ｍＬを加え、２分間撹拌して、二相溶液を得た。層を分離した。酢酸エチル層を６００ｍＬの容量まで減圧下で濃縮した。その後、酢酸エチル層を＞６０℃に加熱し、ヘプタン（６００ｍＬ）を５５〜６０℃で徐々に加えた。混合物を１５〜２０℃に冷却して、スラリーを得た。スラリーを１５〜２０℃で２時間撹拌し、濾過した。固体を２５℃で１６時間にわたり減圧乾燥し、アミン（１４）を白色固体として得た（４８ｇ、収率６４％）。
¹H-NMR (500 MHz, MeOH-d₄)δppm 2.94 (d, J= 13.73 Hz, 1H); 3.24 (d, J = 13.58 Hz, 1H).
段階４：（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン−５−カルボキサミド（Ｒ）−２−ヒドロキシスクシネート（中間体−４、Ｉｎｔ−４）としてのアミン（１４）のキラル分割

[00125]アミン（１４）（１０５ｇ、０．６０８ｍｏｌ、１．０当量）、（Ｄ）−リンゴ酸（８２ｇ、０．６０８ｍｏｌ、１．０当量）およびアセトン（１５７１ｍＬ）を、機械的撹拌機およびデジタル温度計を備えた適切な反応容器に入れた。反応混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、湿潤ケークをアセトン（３００ｍＬ）で洗浄した。湿潤ケークを反応容器に戻し、アセトン（６２５ｍＬ）を入れた。スラリーを５３℃に加熱し、６時間保持した。スラリーを２０〜２５℃に冷却し、１６時間保持した。スラリーを濾過し、湿潤ケークをアセトン（２００ｍＬ）で洗浄した。湿潤ケークを４０℃で４時間にわたり減圧乾燥して、８２．４ｇの中間体Ｉｎｔ−４を白色固体として得た（８２．４ｇ、収率３９％、９７％ｅｅ）。
¹H-NMR (500 MHz, D₂O)δppm 4.33 (br, s, 1H); 3.61 (br, d, J= 13.58 Hz, 1H); 3.40 - 3.47 (m, 1H); 2.76 (br, d, J= 15.87 Hz, 1H); 2.53 - 2.63 (m, 1H); 2.16 (br, s, 4H).
化合物Ｉ−３

[00126]ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）および水（０．０４ｍＬ）中の中間体Ｉｎｔ−３およびＩｎｔ−４およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３当量）の溶液を、マイクロ波バイアル中、１２０℃で２時間にわたりマイクロ波加熱した。冷却後、混合物を濾過し、粗製材料を、３０〜６０％アセトニトリル／水０．１％ギ酸勾配を利用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｉ−３（１３．１ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.43 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.32 (br. s., 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.78 (br. s., 1 H), 7.60 (br. s., 1 H), 7.52 (t, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 4.00 (d, 2 H).
一般式Ｂ１の化合物
[00127]化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３およびＩ−４について上記で例示した合成と同様に、以下の式Ｂ１の核を有する化合物は、以下のスキームによって合成することができる。

[00128]中間体Ｉｎｔ−Ｍの一般式の化合物は、ＷＯ２０１６０８１６６８に記載されているプロトコルに従って調製することができる。その後、中間体−Ｉｎｔ−Ｍを上記のものに類似するプロトコルによってさらに合成して、化合物Ｉ−１〜Ｉ−４を入手することができる。

[00129]中間体−５：８−（２，５−ジフルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル（Ｉｎｔ−５）

[00130]ニトリル中間体Ｉｎｔ−５は、Ｉｎｔ−１の合成について記載された特許文献の手順（ＷＯ２０１５／１８７４７０Ａ１）に従って、２，５−ジフルオロベンジルブロミドを使用して、出発臭化物である６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンから調製した。
MS ES⁺ m/z = 271.2 [M+H]⁺.
[00131]中間体６：６−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−８−（２，５−ジフルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉｎｔ−６）。

[00132]中間体Ｉｎｔ−６を、Ｉｎｔ−１からの中間体Ｉｎｔ−３の合成について記載した一般的手順に従って、中間体Ｉｎｔ−５から調製した。
MS ES⁺ m/z 376.3 [M+H]⁺.
[00133]化合物Ｉ−５

[00134]ジオキサン／水３：１（１．３ｍＬ）中の中間体Ｉｎｔ−６（１当量）、Ｉｎｔ−４（３当量）およびトリエチルアミン（５当量）の溶液を、９０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を半分の容量に減少させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮して、粗製固体を得た。粗製材料を、水中３０〜６０％アセトニトリル（０．１％ギ酸で変性）の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｉ−５（２０．０ｍｇ、収率２９％）を灰色がかった白色の固体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD)δ(ppm): 9.40 (s, 1 H), 8.22 - 8.25 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.06 - 7.10 (m, 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 4.26 (d, 1 H), 4.05 (d, 1 H). MS ES⁺ m/z 512.2 [M+H]⁺.
[00135]中間体−７：８−（２−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル（Ｉｎｔ−７）

[00136]ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．２５３ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）と市販の中間体Ｉｎｔ‐７ａ（２．００ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、（２‐フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（１８．０ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を窒素でパージし、密封し、５０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ヘキサン中０〜７０％酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製して、中間体Ｉｎｔ−７ｂ（１．４９ｇ、６１％）を得た。
¹H NMR: (500 MHz, DMSO-d6),δ(ppm): 9.46 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.39 - 7.42 (m, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 4.56 (s, 2H). MS ES⁺m/z = 307.1 [M]⁺, 309.0 [M+2]⁺,
[00137]ＤＭＡ（８ｍＬ）中の Ｉｔ‐７ｂ（１．４９ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（０．６８４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０．５３８ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．５３３ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、亜鉛（０．１６２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間加熱した。完了後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール（２：１：１、１００ｍＬ）の混合物で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜８５％酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体Ｉｎｔ−７（８６９ｍｇ、７１％）を得た。
¹H NMR: (500 MHz, MeOH-d4),δ(ppm): 9.52 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 7.39 - 7.42 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 2 H), 4.65 (s, 2 H). MS ES+ m/z 254.1 [M+H]⁺,
[00138]中間体１０：６−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−８−（２−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｉｎｔ−１０）

[00139]ＭｅＯＨ（３３ｍＬ）中の中間体Ｉｎｔ−７（１．６４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の室温での撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（４．４４ｍＬ、ＭｅＯＨ中２５％、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１時間後、イミド酸エステルの形成をＬＣ−ＭＳによって確認した。固体ＮＨ_４Ｃｌ（１．７３ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣ−ＭＳ分析によって反応の進行をモニタリングしながら混合物を撹拌した。完了後、得られた沈殿を濾過し、減圧乾燥して、中間体Ｉｎｔ−８（１．６３ｇ、９３％）を得た。
MS ES⁺ m/z 271.1 [M+H]⁺
[00140]無水ＥｔＯＨ（２７ｍｌ）中の中間体Ｉｎｔ−８（１．６３ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で中間体Ｉｎｔ−８ａ（２．８２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間加熱し、反応の進行をＬＣ−ＭＳ分析によってモニタリングした。完了後、ＨＣｌの水溶液（１８．１ｍＬ、１Ｍ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌して、沈殿物の形成をもたらした。固体を濾過し、減圧乾燥した。３０分間放置後、第２の生産物(crop)を濾液から回収した。合わせた固体を高真空下で乾燥して、中間体Ｉｎｔ−９（２．０１ｇ、９８％）を得た。
MS ES⁺ m/z 341.0 [M+H]⁺.
[00141]ＰＯＣｌ_３（１．９６ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）と中間体Ｉｎｔ−９（３５８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、反応の進行をＬＣ−ＭＳ分析によってモニタリングしつつ３０分間にわたり８０℃で加熱した。完了後、ＰＯＣｌ_３を真空蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とジクロロメタン（４０ｍＬ）に分配した。水層をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗生成物を、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体Ｉｎｔ−１０（２００ｍｇ、５３．０％）を固体として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.65 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 4.66 (s, 2H). MS ES⁺ m/z 359.0 [M+H]⁺.
[00142]化合物Ｉ−６

[00143]ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の中間体Ｉｎｔ−１０（１当量）、２−（アミノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンの溶液を９０℃で１時間加熱した後、７０℃でさらに１２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に希釈して、橙色沈殿物の形成をもたらし、これを濾過し、乾燥した。粗製材料の精製は、ジクロロメタン中７：１アセトニトリル／メタノール溶液の０〜２０％の勾配を２５分間にわたって利用するシリカゲルクロマトグラフィー、続いて水中２０〜７０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸で変性）の勾配を２５分かけて利用する逆相ＨＰＬＣによって達成し、化合物Ｉ−６（１２．２ｍｇ、収率１７％）を淡黄色固体として得た。
¹H NMR: (500 MHz, DMSO-d₆),δ(ppm): 9.57 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 7.48 - 7.51 (t, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.14 - 7.18 (t, 1 H), 7.07 - 7.10 (t, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 4.16 (d, 2 H). MS ES⁺ m/z = 520.3.
[00144]中間体１１：３−クロロ−６−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉｎｔ−１１）

[00145]ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体Ｉｎｔ−２（１０３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（４４．６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を周囲温度に１７時間かけて温め、次いで５０℃に２．５時間加温した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタン中アセトニトリル／メタノール（７：１）の０〜２０％勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体Ｉｎｔ−２ａ（９９．６ｍｇ、８５％）を得た。
MS ES⁺ m/z 374.2 [M+H]⁺.
[00146]ＰＯＣｌ_３（０．８３６ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）中の 中間体Ｉｎｔ‐２ａ（４７．９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２．５時間撹拌した後、ＬＣＭＳ分析により反応が完了したことが示された。混合物を濃縮乾固した。残留量のＰＯＣｌ_３をトルエン（２×１ｍＬ）で追跡し、さらに減圧乾燥することによって除去した。得られたＩｎｔ−１１の粗生成物を精製せずに使用した。
MS ES⁺ m/z 392.2 [M+H]⁺.
[00147]化合物Ｉ−７

[00148]ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の中間体Ｉｎｔ−１１（１．０当量）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６．０当量）、および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１．８当量）の懸濁液を、９０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、ジクロロメタン中７：１アセトニトリル／メタノールの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって７５分間にわたって直接精製して、化合物Ｉ−７（１９．４ｍｇ、収率３５％）を灰色がかった白色の固体として得た。
¹H NMR: (500 MHz, DMSO-d₆),δ(ppm): 8.90 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.55 - 7.57 (m, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.09 - 7.12 (m, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 3.49 (d, 2 H), 1.15 (s, 6 H). MS ES⁺ m/z = 445.2.
[00149]中間体１３：６−（４，５−ジクロロピリミジン−２−イル）−８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉｎｔ−１３）

[00150]室温で無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシイミドアミド（５．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−１２ａ（４．１９ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、無水ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（８．４９ｍＬ、ＭｅＯＨ中２５重量％、３７．１ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて加えた。得られた溶液を加熱還流した。２時間後、反応は不完全であった；したがって、より多くのＩｎｔ−１２ａ（９００ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）中で撹拌した。ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ、６Ｍ）でｐＨを３に調整し、混合物を３０分間撹拌し、濾過した。固体をＨ_２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、中間体Ｉｎｔ−１２（５．２０ｇ、７９％）を得た。
MS ES⁺ m/z 356.2 [M+H]⁺
[00151]ＰＯＣｌ_３（２７．０ｍＬ、２９２ｍｍｏｌ）中のＩｎｔ−１２（５．２０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１７９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、９０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、残留ＰＯＣｌ_３をトルエン（１００ｍＬ）と共沸除去した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に再溶解し、氷浴中で冷却し、ＮａＨＣＯ_３の１０％水溶液（１５０ｍＬ）で中和した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機層をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３の飽和水液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０〜８０％酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体Ｉｎｔ−１３（２．５０ｇ）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ(ppm) 9.18 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.69 - 7.73 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.08-7.12 (m, 1 H), 6.89 - 7.01 (m, 2 H), 4.71 (s, 2 H). MS ES⁺ m/z 374.1 [M+H]⁺
[00152]化合物Ｉ−８

[00153]３：１ジオキサン／水（１．３ｍＬ）中の中間体Ｉｎｔ−１３（１．０当量）およびラセミ−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（３．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（５．０当量）を加えた。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を半分の容量に減少させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮して、粗製固体を得た。粗製材料を、水中３０〜６０％アセトニトリル（０．１％ギ酸で変性）の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、ラセミ化合物Ｉ−８（３４．５ｍｇ、収率５５％）を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD)δ(ppm): 9.35 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 6.99 - 7.02 (m, 1 H), 7.02 - 7.07 (m, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 4.33 - 4.41 (m, 1 H), 4.03 (dd, 1 H), 3.76 (dd, 1 H). MS ES⁺ m/z = 467.2
[00154]中間体１５：２−（８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−４−オール（Ｉｎｔ １５）

[00155]エタノール（１４．９ｍＬ）中の８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシイミドアミド（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、中間体Ｉｎｔ−１４ａ（１．２１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．９５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム（０．６ｇ）を加え、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を８０℃にさらに２０時間加熱し、その時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却して、沈殿物の形成をもたらした。この固体を濾過し、乾燥して、黄色固体（３５０ｍｇ）を得た。濾液を濃縮乾固し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮して、さらに３８０ｍｇの所望の生成物を得た。固体バッチを合わせて、暗黄色固体としてＩｎｔ−１４（７３０ｍｇ、収率５８％）を得た。
MS ES⁺ m/z 322.1 [M+H]⁺
[00156]中間体Ｉｎｔ−１４（３５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（２．００ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは完全な転化を示した。ＰＯＣｌ３を減圧除去し、得られた残渣を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）に分配した。水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、粗製Ｉｎｔ−１５（３８０ｍｇ、収率１０３％）を得た。これを精製せずに次の段階で使用した。
MS ES⁺ m/z 340.1 [M+H]⁺
[00157]化合物Ｉ−９

[00158]ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体Ｉｎｔ−１５（１．０当量）および２−アミノエタン−１−オール（３．０当量）の溶液にトリエチルアミン（５．０当量）を加え、１８時間にわたり９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却して、沈殿物の形成をもたらし、これを収集した。粗製固体生成物の精製を、水中２０〜５０％アセトニトリル（０．１％ギ酸で変性）の勾配を利用する逆相ＨＰＬＣによって達成し、化合物Ｉ−９を透明ガラスとして得た。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD)δ(ppm) 9.58 (br s, 1 H), 8.26 (s, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 2 H), 7.04 - 7.08 (m, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 3.81 (br s, 4 H). MS ES⁺ m/z 366.1 [M+H]⁺ (第２のプロトン化が観察された).
[00159]中間体１６：８−（３，５−ジフルオロ−４−メチルベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル（Ｉｎｔ−１６）

[00160]ニトリル中間体Ｉｎｔ−１６は、中間体Ｉｎｔ−１の合成について記載された特許文献の手順（ＷＯ２０１５／１８７４７０Ａ１）に従って、３，５−ジフルオロ−４−メチルベンジルブロミドを使用して、出発臭化物である６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンから調製した。
MS ES⁺ m/z = 285.2 [M+H]⁺.
[00161]中間体−１９：６−（４，５−ジクロロピリミジン−２−イル）−８−（３，５−ジフルオロ−４−メチルベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉｎｔ−１９）

[00162]アミジン中間体Ｉｎｔ−１７は、Ｉｎｔ−１からＩｎｔ−２の合成に記載した通りに、Ｉｎｔ−１６から調製した。
MS ES⁺ m/z = 302.2 [M+H]⁺.
[00163] 中間体Ｉｎｔ−１９は、８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシイミドアミドからＩｎｔ−１３を調製する手順に記載した通りに、Ｉｎｔ−１７から調製した。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD)δ(ppm): 9.88 (s, 1 H), 8.79-8.90 (m, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.06-7.20 (m, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H). MS ES⁺ m/z 406.1 [M+H]⁺
[00164]化合物Ｉ−１０

[00165]３：１ジオキサン／水（１．３ｍＬ）中のＩｎｔ−１９（１．０当量）および２−（アミノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（５．０当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を半分の容量に減少させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮して、粗製固体を得た。粗製材料を、水中３０〜６０％アセトニトリル（０．１％ギ酸で変性）の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｉ−１０（９．７ｍｇ、収率１４％）を灰色がかった白色の固体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD)δ(ppm): 9.38 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 2.08 (s, 3 H). MS ES⁺ m/z 567.2 [M+H]⁺
[00166]中間体−２１：６−（４−クロロ−５−メトキシピリミジン−２−イル）−８−（２−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｉｎｔ−２１）

[00167]エチルメトキシアセテート（１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（２．０当量）の混合物を１１０℃で２１時間加熱し、この時点でＬＣＭＳは生成物への転化を示した。粗製反応混合物を、ヘキサン中０〜６０％酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーにより３０分かけて直接精製して、淡黄色オイルとしてエチル３−（ジメチルアミノ）−２−メトキシアクリレート（Ｉｎｔ−２０ａ）を得た。
MS ES⁺ m/z 174.0 [M+H]⁺
[00168]無水エタノール（１．５ｍＬ）中の中間体Ｉｎｔ−８（１７０ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−２０ａ（３２７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．２８５ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１時間加熱した後、ＬＣ−ＭＳ分析は転化が完了したことを示した。室温に冷却した後、反応混合物を、２．５ＭのＨＣｌエタノール溶液でｐＨ２〜３に酸性化して、微細な沈殿物の形成をもたらした。固体を収集し、乾燥して、中間体Ｉｎｔ−２０（１０９ｍｇ、収率４９％）を褐色固体として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm): 12.30 (br s, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.48 - 7.52 (m, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.11 - 7.14 (m, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H). MS ES⁺ m/z 353.1 [M+H]⁺
[00169]ＰＯＣｌ_３（５７４μＬ、６．１６ｍｍｏｌ）中の中間体Ｉｎｔ−２０（１０８．５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃に１時間加熱し、この時点でＬＣ−ＭＳ分析は転化が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却した後、ＰＯＣｌ_３を減圧除去し、得られた残渣を氷水に懸濁させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。水性混合物を５：１ジクロロメタン：イソプロパノール（３×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、中間体Ｉｎｔ−２１（９４．９ｍｇ、収率８３％）を褐色固体として得た。この材料を精製せずに次の段階で使用した。
MS ES⁺ m/z 371.1 [M+H]⁺
[00170]化合物Ｉ−１１

[00171]３：１ジオキサン／水（１．３ｍＬ）中の中間体Ｉｎｔ−２１（１．０当量）およびラセミ−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（３．０当量）およびトリエチルアミン（５．０当量）の懸濁液を９０℃で１２時間加熱した後、ＬＣ−ＭＳ分析は転化が完了したことを示した。反応混合物を水で希釈し、１．０Ｎ塩酸水溶液でｐＨ６〜７に調整して、橙色沈殿物の形成をもたらした。固体を濾過し、乾燥した。粗製固体の精製は、水中１０〜４０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸で変性）の勾配を２０分間にわたって利用する逆相ＨＰＬＣによって達成し、灰色がかった白色の固体としてラセミ化合物Ｉ−１１（５７．４ｍｇ、収率４８％）を得た。
¹H NMR: (500 MHz, CD₃OD),δ(ppm): 9.63 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.30 - 7.33 (m, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 6.97 - 7.01 (m, 2 H, 重複シフト), 4.67 (s, 2 H), 4.28 - 4.32 (m, 1 H), 3.98 - 4.02 (m, 4 H, 重複シフト), 3.86 - 3.91 (m, 1 H). MS ES⁺ m/z 464.2 [M+H]⁺
[00172]中間体−２３：４−クロロ−２−（８−（２−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉｎｔ−２３）

[00173]エタノール（６．８ｍＬ）中のエチル（エトキシメチレン）シアノアセテート（１．７２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−８（０．９１７ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（１．５３ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に２４時間加熱した後、ＬＣ−ＭＳ分析は生成物の混合物を示した。次いで、反応物を室温に冷却し、２．５ＮのＨＣｌエタノール溶液（４．０７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の添加によって酸性化した。反応混合物を濃縮乾固した後、ジクロロメタン中７：１アセトニトリル／メタノール溶液の０〜１００％の勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって７５分間にわたって精製した。ジクロロメタン中７：１アセトニトリル／メタノール溶液の０〜７０％の勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを用いた、７５分間にわたる第２の精製が必要であり、Ｉｎｔ−２２ａ（２１４ｍｇ、収率１６％）を褐色固体（純度約９０％）として得た。Ｉｎｔ−２２ｂは単離されなかった。
¹H NMR (Int-22a): (500 MHz, DMSO-d₆),δ(ppm): 13.43 (br. s, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.80 (br. s, 1H), 7.44 - 7.53 (br. m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.19 - 7.22 (m, 1 H), 7.09 - 7.12 (m, 1 H), 4.64 (s, 2 H). MS ES⁺m/z 348.1 [M+H]⁺
[00174]Ｉｎｔ‐２２ａの懸濁液（２１１ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ_３（１．４２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）中、８０℃で加熱した。３時間後、ＬＣ−ＭＳ分析は転化が完了したことを示した。反応物を濃縮乾固して、粗製Ｉｎｔ−２３（３３１ｍｇ）を褐色固体として得た。
¹H NMR: (500 MHz, DMSO-d₆),δ(ppm): 9.84 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 8.88 (s, 1H), 7.40 - 7.43 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.18 - 7.21 (m, 1 H), 7.11 - 7.14 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H). MS ES⁺ m/z 366.1 [M+H]⁺
[00175]化合物Ｉ−１２

[00176]ジメチルスルホキシド（１．２ｍＬ）中の中間体Ｉｎｔ−２３（１．０当量）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０．０当量）、および２−（アミノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２．５当量）の溶液を９５℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、水中２０〜６０％アセトニトリル（０．１％ギ酸で変性）の勾配を利用する逆相ＨＰＬＣによって１０分間にわたって直接精製して、化合物Ｉ−１２（８．６ｍｇ、収率８％）を金色固体として得た。
¹H NMR: (500 MHz, DMSO-d₆),δ(ppm): 9.71 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.62 (br. s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.46 - 7.49 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.15 - 7.18 (m, 1 H), 7.07 - 7.10 (m, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.23 - 4.26 (m, 2 H). MS ES^-m/z 525.4 [M-H]^-
[00177]中間体２４：８−（チオフェン−３−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル（Ｉｎｔ−２４）

[00178]ニトリル中間体Ｉｎｔ−２４を、中間体−１の合成について記載された特許文献の手順（ＷＯ２０１５／１８７４７０Ａ１）に従って、および、(チオフェン−３−イルメチル)亜鉛（ＩＩ）クロリドの生成に関するＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１８，８３，１１４３７−１１４４５を参照して、３−（クロロメチル）チオフェンを使用して、出発臭化物である６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンから調製した。中間体Ｉｎｔ−２４ａは灰色がかった白色固体として単離され（収率６８％）、Ｉｎｔ−２４は黄固体として単離された（収率３６％）。
Int-24a: MS ES⁺ m/z 295.9 [M+H]⁺. Int-24: MS ES⁺ m/z 241.0 [M+H]⁺.
[00179]中間体−２６：６−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−８−（チオフェン−３−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉｎｔ−２６）

[00180]Ｉｎｔ−１からのＩｎｔ−３の調製に関し概説した手順と同じ手順で中間体Ｉｎｔ−２６を調製した。
Int 25a: MS ES⁺ m/z 258.0 [M+H]⁺. Int 25: ¹H NMR: (500 MHz, DMSO-d₆),δ(ppm): 12.82 (br s, 1 H), 9.46 (br s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.22 (br s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.43 - 7.46 (m, 2 H, 重複シフト), 7.30 (br s, 1 H), 4.54 (s, 2 H). MS ES⁺ m/z 328.0 [M+H]⁺. Int 26: MS ES⁺m/z 346.0 [M+H]⁺
[00181]化合物Ｉ−１３

[00182]２：１ジオキサン／水（０．６ｍＬ）中の中間体Ｉｎｔ−２６（１．０当量）および２−（アミノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３．０当量）およびトリエチルアミン（５．０当量）の溶液を９０℃で２２時間加熱した後、反応は完了した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン：イソプロパノール（５：１）（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、褐色残渣を得た。ジクロロメタン中７：１アセトニトリル／メタノールの０〜４０％の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって１２分間にわたって精製を達成して、化合物Ｉ−１３（１５ｍｇ、収率２５％）を灰色がかった白色の固体として得た。
¹H NMR: (500 MHz, DMSO-d₆),δ(ppm): 9.57 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 8.48 - 8.51 (m, 2 H, 重複シフト), 8.28 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.42 (br s, 1 H), 7.38 (br s, 1 H), 7.26 - 7.27 (m, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.08 - 4.09 (m, 2 H). MS ES⁺m/z 507.1 [M+H]⁺
[00183]中間体−２７：８−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル（Ｉｎｔ−２７）

[00184]中間体Ｉｎｔ−２７ａは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００３，１２５，８０８２−８０８３に従って、出発臭化物である６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンのリチウム化および２−メチルピリミジン−５−カルバルデヒドでのクエンチングによって調製される。

[00185]中間体Ｉｎｔ−２７ｂは、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランを使用する標準的な還元を介して入手可能である。Ｉｎｔ−２７ｂから中間体シアノ中間体Ｉｎｔ−２７への転化は、Ｉｎｔ−１の調製に関し概説したを用いることにより達成される。

[00186]中間体２８：６−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−８−（２，５−ジフルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉｎｔ−２８）。

[00187]Ｉｎｔ−１からのＩｎｔ−３の合成に関し記載した般的な手順に従って、Ｉｎｔ−２７から中間体Ｉｎｔ−２８を調製する。
[00188]化合物Ｉ−１４

[00189]化合物Ｉ−１４は、Ｉｎｔ−３からの化合物Ｉ−２の調製に関し概説した条件と同じ条件を用いて調製する。
[00190]化合物Ｉ−１５
[00191]プロドラッグＩ−１の二ナトリウム塩は、ＮａＯＭｅを使用し、実験的なＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，１１１１−１１１４に記載の手順に従って調製した。

[00192]化合物Ｉ−１６

[00193]ジオキサン／水１：１（１．２ｍＬ）中の中間体Ｉｎｔ−１０（１当量）、中間体Ｉｎｔ−４（３当量）およびトリエチルアミン（６．０当量）の溶液を８０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、オイルを得た。粗生成物の精製を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって達成して、化合物Ｉ−１６（６４．２ｍｇ、収率５６％）を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δppm 9.52 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.64 (app. t, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.02 - 7.14 (m, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 4.22 - 4.28 (m, 2 H) [ＣＤＣｌ_３との交換により２つの酸性プロトンは観察されない]. 化合物 I-16: MS ES⁺ m/z 495.1 [M+H]⁺.
実施例２：３８４ウェル形式のｃＧＭＰ ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ細胞ベースのアッセイによる生物学的活性測定
[00194]ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ^ＴＭ ４０Ｆ ｃＧＭＰ（品番：ＣＳ１８２８０１、Ｐｒｏｍｅｇａ）を発現するヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）細胞を用いて、試験化合物の活性を評価した。これらの細胞に組み込まれた発光性バイオセンサー（人工的ルシフェラーゼ）は、ｓＧＣ酵素を刺激する化合物によって形成されるｃＧＭＰを検出し、ルミネセンスを放出する。

[00195]ｃＧＭＰ ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ細胞を、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、最終的に１０％）およびハイグロマイシン（２００μｇ／ｍＬ）を補足したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で保持した。アッセイ前日に、細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングした３８４ウェルの白色平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３５６６１）において、１０％ＦＢＳを５０μＬ容量で含むＤＭＥＭに１．５×１０^４細胞／ウェルの密度でプレーティングした。細胞を、５％のＣＯ_２を含む加湿チャンバーにおいて３７℃で一晩インキュベートした。翌日、培地を除去し、細胞を、４０μＬ／ウェルのＧｌｏＳｅｎｓｏｒ^ＴＭ 、２ｍＭ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｅ１２９１）で置き換えた。細胞を２５℃で９０分間処理して、基質が細胞中で平衡化するのを可能にした。試験化合物およびジエチレントリアミンＮＯＮＯエート（ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエート）を、血清を含まないＣＯ_２非依存性培地で３ｍＭ（２０×）に希釈し、４倍希釈で連続的に希釈して５倍用量曲線を作成し、ここから１０μＬをウェルに加えた（試験化合物溶液に関してはｘμＭ濃度で、ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエート溶液に関しては１０μＭ濃度；ｘは以下の最終濃度の１つである）。

[00196]動態研究のために、すぐにＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて１ウェルあたり０．２秒にわたりルミネセンスを測定した。エンドポイントＳＡＲスクリーニングについては、室温で５５分間インキュベートした後にデータを収集した。

[00197]データは、以下の式を用いて高対照に対し正規化した：１００×（試料−低対照）／（高対照−低対照）、これに関し、低対照は１６個のＤＭＳＯ（１％）対照データポイントの平均であり、高対照は１６個の化合物Ｙ（３０μＭ）データポイントの平均であり、化合物Ｙは以下に示すものである。すべての化合物について、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアｖ．５．ｎ＝２を用い、４パラメーターフィット（ｌｏｇ（アゴニスト）対反応−変数勾配）を用いてデータをフィットさせた。絶対ＥＣ_５０を曲線フィットから内挿し、上記のようなデータ正規化後、所定の化合物が高対照反応の５０％を引き起こす濃度として定義する。５０％の最小反応を引き起こすことができない化合物を＞３０μＭまたはＮＤ（決定されていない）として報告する。２回または２回より多いｎ回繰り返して実施した化合物の場合、本明細書中に示した結果は、得られたいくつかの結果の幾何平均である。表ＩＩに、選択した表Ｉの化合物それぞれについて得られた結果をまとめる。

ＧｌｏＳｅｎｓｏｒアッセイによって決定されるＨＥＫ細胞におけるｓＧＣ酵素活性の値。（〜）ｓＧＣ酵素活性の値に関するコード定義、これに関し、ｓＧＣ酵素活性は、データ正規化後に所定の化合物が高対照反応（化合物Ｙ）の５０％をもたらす濃度として定義される絶対ＥＣ_５０で表わされる。ＥＣ_５０Ａｂｓ≦１００ｎＭ＝Ａ；１００ｎＭ＜ＥＣ_５０Ａｂｓ≦１０００ｎＭ＝Ｂ；１０００ｎＭ＜ＥＣ_５０Ａｂｓ≦３０μＭ＝Ｃ；３０μ＜ＥＣ_５０Ａｂｓ＝Ｄ。高対照の５０％未満の最大反応を引き起こすことができない化合物を＞３０μＭとして報告した（そして、カテゴリーＤに含ませた）。
実施例３：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける血圧変化
[00198]雄ラット（体重２５０〜３５０ｇ、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより供給）をケタミン／キシラジンで麻酔し、ヘパリン化生理食塩水を充填したカテーテルを右大腿動脈に埋め込んだ。カテーテルを肩甲骨の間で体外に出し、キャップをし、動物をそのまま手術後少なくとも７日間回復させてから、任意の化合物の試験を行った。試験前に、動物を、１２時間の明暗サイクル下で、飲料水に自由にアクセスさせ、通常の食餌で維持した。

[00199]実験当日、吸入イソフルラン麻酔下で、カテーテルのキャップを外し、テザー（Ｉｎｓｔｅｃｈ Ｌａｂｓ）および圧力変換器（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）に接続した。続いて、血圧および心拍数を捕捉し、専用のデータ捕捉システム（ＰｏｗｅｒＬａｂ，ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて分析した。データサンプリング速度は、１サイクル／秒に設定した。接続後、各ラットを麻酔から回復させ、ベースラインの血圧および心拍数レベルを、これらの意識のある自由に動く動物で確立した。ベースラインの確立後、ビヒクル（０．５％メチルセルロースまたは１００％ ＰＥＧ４００）または試験物質のいずれかを経口投与し（ＰＯ、１０ｍｇ／ｋｇ）、血圧および心拍数に対する効果を２４時間までモニタリングした。

[00200]化合物Ｉ−２のリンプロドラッグ（化合物Ｉ−１）のナトリウム塩（化合物Ｉ−１５）を、水中１０ｍｇ／ｋｇで経口投与して、化合物Ｉ−２の血圧効果を決定した。投与後１時間で、投与された化合物Ｉ−１５の９７．５％が化合物Ｉ−２に変換された。投与１６０分後、化合物Ｉ−２はＭＡＰ（平均動脈圧）値をベースラインより約１０ｍｍＨｇ低下させた。

[00201]典型的な態様を例示の目的で説明してきたが、前述の説明および実施例は本発明の範囲に対する限定であると見なすべきではない。したがって、当業者なら、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、さまざまな修正、適応および代替を発案することができる。

Claims (61)

1. 式Ｉの化合物、または医薬的に許容しうるその塩
   

   

   ［式中：
   Ｙは、独立して、ＮまたはＣであり；
   環Ｂは、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；
   ｎは、０〜３から選択される整数であり；各Ｊ^Ｂは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−６脂肪族基または−ＯＲ^Ｂであり；
   これに関し、Ｃ_１−６脂肪族基である各Ｊ^Ｂは、独立して、最大３つの事例のＲ^３で置換されていてもよく；
   各Ｒ^Ｂは、独立して、水素またはＣ_１−６脂肪族基であり；前記Ｒ^Ｂは、独立して、最大３つの事例のＲ^３ａで置換されていてもよく；
   各Ｒ^３およびＲ^３ａは、各事例において、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）または−Ｏ（Ｃ_１−４ハロアルキル）であり；
   Ｚは、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２（Ｍ^＋）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２Ｄ^２＋および−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ベンジル）_２からなる群より選択され；これに関し、Ｍ^＋は、医薬的に許容しうる一価のカチオンであり、Ｄ^２＋は、医薬的に許容しうる二価のカチオンであり；
   ｍは０または１であり；
   Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２または水素であり；そして
   Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキルまたは水素であり；
   Ｒ^４の両方の事例は同時に水素であるか、Ｒ^４の両方の事例は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
   Ｊ^Ｄは、水素、ハロゲン、メトキシまたは−ＣＮであり
   ｐは、１または２であり；そして
   各Ｊ^Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４脂肪族基、Ｃ_１−４アルコキシまたは−ＣＮであり；これに関し、各前記Ｃ_１−４脂肪族基および各前記Ｃ_１−４アルコキシは、独立して、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、−ＯＨまたはハロゲンの最大３つの事例によって置換されていてもよい］。
2. 環Ｂが、フェニル、または１もしくは２個の環窒素原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
3. 化合物が、式ＩＡのもの：
   

   

   または医薬的に許容しうるその塩である、請求項１または２に記載の化合物。
4. 化合物が、式ＩＢのもの：
   

   

   または医薬的に許容しうるその塩である、請求項１または２に記載の化合物。
5. 化合物が、式ＩＩのもの：
   

   

   または医薬的に許容しうるその塩である、請求項１または２に記載の化合物。
6. 化合物が、式ＩＩＡのもの：
   

   

   または医薬的に許容しうるその塩である、請求項３に記載の化合物。
7. 化合物が、式ＩＩＢのもの：
   

   

   または医薬的に許容しうるその塩である、請求項４に記載の化合物。
8. Ｊ^Ｄが、水素、クロロ、フルオロ、メトキシまたは−ＣＮである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｊ^Ｄがメトキシである、請求項８に記載の化合物。
10. Ｊ^Ｄが、水素、クロロ、フルオロまたは−ＣＮである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｊ^Ｄが、水素、クロロまたはフルオロである、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｊ^Ｄがフルオロまたは水素である、請求項１０に記載の化合物。
13. Ｊ^Ｄが水素である、請求項１０に記載の化合物。
14. Ｊ^Ｄがフルオロである、請求項１０に記載の化合物。
15. Ｊ^Ｄが−ＣＮである、請求項１０に記載の化合物。
16. Ｊ^Ｄがクロロである、請求項１０に記載の化合物。
17. 各Ｊ^Ｃが、独立して、水素、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシ、Ｃ_１−２フルオロアルキル、Ｃ_１−２フルオロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＣＮであり、各前記Ｃ_１−２アルキルおよびＣ_１−２アルコキシが、独立して、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、−ＯＨまたはハロゲンの最大３つの事例によって置換されていてもよい、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
18. 各Ｊ^Ｃが、独立して、水素、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシ、Ｃ_１−２フルオロアルキル、Ｃ_１−２フルオロアルコキシ、ハロゲンまたは−ＣＮである、請求項１７に記載の化合物。
19. 各Ｊ^Ｃが、独立して、水素またはハロゲンである、請求項１８に記載の化合物。
20. Ｊ^Ｃが水素である、請求項１８に記載の化合物。
21. 各Ｊ^Ｃが、独立して、フルオロまたはクロロである、請求項１８に記載の化合物。
22. 化合物が、式ＩＩＩＡのもの：
    

    

    または医薬的に許容しうるその塩である、請求項１〜３、５、６および８〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
23. 化合物が、式ＩＩＢのもの：
    

    

    または医薬的に許容しうるその塩である、請求項１、２、４、５、および７〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
24. 化合物が、式ＩＶＡのもの：
    

    

    または医薬的に許容しうるその塩である、請求項２２に記載の化合物。
25. 化合物が、式ＩＶＢのもの：
    

    

    または医薬的に許容しうるその塩である、請求項２３に記載の化合物。
26. 化合物が、式ＶＡのもの：
    

    

    または医薬的に許容しうるその塩である、請求項２２に記載の化合物。
27. 化合物が、式ＶＩＡのもの：
    

    

    または医薬的に許容しうるその塩である、請求項２６に記載の化合物。
28. 化合物が、式ＶＢのもの：
    

    

    または医薬的に許容しうるその塩である、請求項２３に記載の化合物。
29. 化合物が、式ＶＩＢのもの：
    

    

    または医薬的に許容しうるその塩である、請求項２８に記載の化合物。
30. 環Ｂがフェニルである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
31. 環Ｂが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
32. 環Ｂが、１〜２個の環窒素原子を含有する６員ヘテロアリール環である、請求項３１に記載の化合物。
33. ｎが１、２または３であり、各Ｊ^Ｂが、独立して、ハロゲンまたはＣ_１−６脂肪族基である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
34. ｎが１または２であり、各Ｊ^Ｂが、独立して、ハロゲンまたはＣ_１−６脂肪族基である、請求項３０に記載の化合物。
35. ｎが１または２であり、各Ｊ^Ｂがフルオロである、請求項３４に記載の化合物。
36. ｎが１であり、Ｊ^Ｂがフルオロである、請求項３５に記載の化合物。
37. 化合物が、式ＶＩＩＡのもの：
    

    

    または医薬的に許容しうるその塩である、請求項３０に記載の化合物。
38. 化合物が、式ＶＩＩＩＡのもの：
    

    

    または医薬的に許容しうるその塩である、請求項３７に記載の化合物。
39. 化合物が、式ＶＩＩＢのもの：
    

    

    または医薬的に許容しうるその塩である、請求項３０に記載の化合物。
40. 化合物が、式ＶＩＩＩＢのもの：
    

    

    である、請求項３９に記載の化合物。
41. Ｒ^１が、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２フルオロアルキル、水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
42. Ｒ^１が、Ｃ_１−２フルオルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
43. Ｒ^２が、Ｃ_１−２フルオロアルキル、Ｃ_１−２アルキルまたは水素である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
44. Ｒ^２がＣ_１−２フルオロアルキルである、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
45. Ｒ^１がトリフルオロメチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｒ^２がトリフルオロメチルである、請求項４２または請求項４４に記載の化合物。
46. Ｒ^１およびＲ^２が両方とも水素またはＣ_１−２アルキルであり；または、Ｒ^１およびＲ^２の一方が水素であり、他方がＣ_１−２フルオロアルキルである、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
47. Ｒ^１およびＲ^２が両方とも水素である、請求項４６に記載の化合物。
48. Ｒ^１およびＲ^２が両方ともメチルである、請求項４６に記載の化合物。
49. Ｒ^１およびＲ^２の一方が水素であり、他方がトリフルオロメチルである、請求項４６に記載の化合物。
50. 以下から選択される、請求項１または請求項４５に記載の化合物：
    

    

    ［式中：Ｊ^Ｄは水素またはフルオロから選択される］。
51. Ｊ^Ｄがフルオロである、請求項５０に記載の化合物。
52. 以下から選択される、請求項１または請求項４５に記載の化合物：
    

    

    ［式中：Ｊ^Ｄは水素またはフルオロから選択される］。
53. Ｊ^Ｄがフルオロである、請求項５２に記載の化合物。
54. Ｚが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２である、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
55. Ｚが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ⁻Ｍ^＋または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２（Ｍ^＋）であり；Ｍ^＋が、Ｎａ^＋、Ｋ^＋または有機アミンの一価カチオンである、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
56. Ｍ^＋がＮａ^＋である、請求項５５に記載の化合物。
57. Ｚが−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２Ｄ^２＋であり；Ｄ^２＋が、Ｃａ^２＋、Ｃｓ^２＋、Ｚｎ^２＋、Ｍｇ^２＋または有機アミンの二価カチオンである、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
58. 表Ｉに示したものから選択される、請求項１に記載の化合物。
59. 請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤーとを含む医薬組成物。
60. 処置を必要とする被験対象における疾患、健康状態または障害の処置方法であって、治療的有効量の請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物または請求項５９に記載の医薬組成物を、処置を必要とする被験対象に投与することを含み、疾患、健康状態または障害が以下から選択される、前記方法：
    無ベータリポタンパク血症、アカラシア、食道アカラシア、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、癒着性関節包炎、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、アルコール依存症、脱毛症または抜け毛、高山病、アルツハイマー病、アルツハイマー病前、軽度から中等度のアルツハイマー病および中等度から重度のアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、肛門裂肛、動脈瘤、狭心症、安定または不安定狭心症、異型狭心症、プリンツメタル狭心症、微小血管狭心症、不安または不安障害、アルギノコハク酸尿症、動脈および静脈血栓症、関節炎、アスペルガー症候群、喘息および喘息性疾患 運動失調、毛細血管拡張症、アテローム性動脈硬化、内皮損傷、血小板および単球の付着および凝集、平滑筋増殖または遊走に付随するアテローム性動脈硬化症、萎縮性腟炎、注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症および自閉症スペクトラムにおける障害、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）または前立腺肥大または前立腺拡大、双極性障害、膀胱出口閉塞、膀胱痛症候群（ＢＰＳ）、眼瞼炎、骨および炭水化物代謝障害、骨治癒、破骨細胞性骨リモデリング、破骨細胞性骨吸収、骨新生に続く骨治癒、脳動脈瘤、脳低酸素症、がん転移、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）またはコンゴレッド親和性血管障害、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬまたはＣＡＤＡＳＩＬ症候群）、脳潅流、脳小血管疾患、脳血管痙攣、ケモブレイン、小児期崩壊性障害、慢性気管支炎、慢性疲労、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、硬変症、肝硬変、慢性肝疾患に付随する肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、ＣＮＳ疾患に関連する性的機能不全、ＣＮＳ疾患に関連する睡眠障害、ハンチントン病に付随する認知障害、認知機能不全、認知障害、血管性認知障害、軽度認知障害、糖尿病に付随する認知障害、多発性硬化症に付随する認知障害、閉塞性睡眠時無呼吸に付随する認知障害、統合失調症（ＣＩＡＳ）に付随する認知障害、鎌状赤血球症に付随する認知障害、震とう症、先天性筋無力症候群、結合組織病、脳梗塞（脳卒中）の予後、外傷患者における代用血液の保存、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、嚢胞性線維症（ＣＦ）、妄想性障害、認知症、血管性認知症、脳卒中後認知症、レビー小体型認知症、前頭葉変性症を伴う認知症、前頭側頭葉変性症を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、多発梗塞性認知症、術後認知症 戦略的部位の単発梗塞による認知症、ＨＩＶ関連認知症、無症候性神経認知障害（ＡＮＩ）、軽度神経認知障害（ＭＮＤ）、ＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ、ＡＩＤＳ認知症症候群［ＡＤＣ］またはＨＩＶ脳症ともよばれる）、初老期認知症（軽度認知障害、ＭＣＩ）、混合型認知症、ビンスワンガー型認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、パーキンソン認知症、脱髄、うつ病、抑うつ性障害、皮膚筋炎、糖尿病性血管症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性微小血管症、糖尿病性潰瘍または創傷、糖尿病性足潰瘍、メタボリックシンドロームに付随または関連する疾患、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、空腹時グルコースの上昇、空腹時インスリンの上昇、脂質の上昇、ダウンレギュレートされた神経伝達物質が関与する疾患、脳血流の障害が関与する疾患、神経変性の障害が関与する疾患、シナプス機能の障害が関与する疾患、神経炎症が関与する疾患、神経毒性が関与する疾患、男性および女性の泌尿生殖器系の臓器の疾患（良性および悪性）、学習および記憶障害を伴う小児の集中力障害、ダウン症、薬物依存症、薬物誘発性精神病、ドライアイ症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、デュプイトラン拘縮、ジスキネジー、急性ジスキネジー、慢性または遅発性ジスキネジー、非運動性ジスキネジー、レボドパ誘発性ジスキネジー（ＬＩＤ）、月経困難症、原発性月経困難症、続発性月経困難症、性交疼痛症、嚥下困難、ジストニア、全身性ジストニア、限局性ジストニア、分節性ジストニア、性的ジストニア、中間型ジストニア、急性ジストニア反応、遺伝性または原発性ジストニア、浮腫、電解質障害、高カルシウム血症、低ナトリウム血症、気腫、子宮内膜症、内皮機能不全または損傷および内皮機能不全に付随する疾患、勃起障害、食道アカラシア、ファブリー病、女性の性的機能障害、女性の性的興奮機能障害、線維筋痛、線維症、心内膜心筋線維症、心房性線維症、心間質線維症、心線維症、肺線維症、眼線維症、皮膚線維症、腸線維症、腎性または腎線維症、間質性腎線維症、肺線維症、特発性肺線維症、肺の進行性塊状線維症、肝線維症、縦隔線維症、後腹膜線維症、関節線維症、骨髄線維症、骨髄線維化、骨骨髄線維症、放射線誘発性線維症、膵線維症、脆弱Ｘ、機能性消化不良、胃不全麻痺、ゴーシェ病、一般的集中力障害、一般的精神病、緑内障、グリア芽種、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、巣状分節状糸球体硬化症、肉芽腫、頭部外傷、聴覚障害、部分的聴力損失、全聴力損失、部分的聴覚消失、全聴覚消失、騒音性聴力損失、心疾患、左心室心筋リモデリング、左心室収縮機能不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、アルコール性心筋症、貯蔵心筋症、先天性心欠陥、冠血流低下、拡張期または収縮期機能不全、冠血流不全、急性冠血流不全症候群、冠動脈疾患、不整脈、心室前負荷の軽減、心肥大、右心肥大、心房および心室の調律障害および心伝導障害、Ｉ〜ＩＩＩ度の房室ブロック（ＡＶＢ Ｉ〜ＩＩＩ）、上室性頻拍性不整脈、心室性早期収縮、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポアント頻拍、心房および心室の期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、房室結節リエントリー性頻拍、Ｗｏｌｆｆ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ−Ｗｈｉｔｅ症候群、心筋不全、慢性、急性またはウイルス性心筋炎、心原性ショック、心臓リモデリング、
    心不全（ＨＦ）、駆出率が保持されている心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、急性心不全、慢性心不全、既存の慢性心不全の急性期（ＨＦの悪化）、一過性心不全、急性後心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、うっ血性心不全、急性非代償性心不全、右心室不全、全心不全、高拍出性心不全、弁膜欠損を伴う心不全、糖尿病性心不全、心不全／心腎症候群、右心不全、高濃度のプラスミノーゲン活性化因子阻害薬１（ＰＡ−１）、高レベルのフィブリノーゲンおよび低密度ＤＬＤ、ヒスチオサイトーシスＸ、ハンチントン病または舞踏病（ＨＤ）、高アンモニア血症および関連するもの、高血圧、動脈性高血圧、抵抗性高血圧、糖尿病性高血圧、特発性高血圧、本態性高血圧、二次性高血圧、妊娠性高血圧、門脈圧亢進症、全身性高血圧、子癇前症、急性および慢性の冠血流圧上昇、筋緊張亢進、肥厚性瘢痕、性的興奮低下障害、低潅流、インポテンス、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脳マラリアに起因する炎症、感染性疾患に起因する炎症、周術期ケアにおける炎症反応、血小板凝集、知的障害、間欠性跛行、間質性膀胱炎（ＩＣ）、透析中の低血圧、虚血、脳虚血、心筋虚血、血栓塞栓性虚血、重篤な四肢虚血、ケロイド、腎疾患、慢性腎疾患、急性および慢性腎機能不全、急性および慢性腎不全、腎不全の後遺症、肺水腫に関連する腎不全、ＨＦに関連する腎不全、尿毒症または貧血症に関連する腎不全、原発性腎疾患、先天性腎疾患、多嚢胞腎疾患の進行、腎移植片拒絶反応、免疫複合体誘発性腎疾患、クレアチニンおよび／または水分排泄の異常な減少、尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度の異常な上昇、腎酵素の活性変化、グルタミルシンテターゼの活性変化、尿の容積モル浸透圧濃度および尿量の変化、微量アルブミン尿の増加、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸血症、血管性腎疾患、腎嚢胞、ＨＦによる腎浮腫、コルサコフ精神病、白血球活性化、レボドパ誘発性の常習的挙動、硬化性苔癬、脂質関連障害、過剰な脂肪蓄積、過剰な皮下脂肪、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）の低下、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）レベルの中程度の上昇、高トリグリセリド血症、高グリセリド血症、低リポタンパク血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、肝脂肪変性または肝臓における異常な脂質蓄積、心臓、腎臓または筋肉の脂肪変性、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病）、肝疾患、血管性肝疾患、肝星細胞活性化、肝線維性コラーゲンおよび全コラーゲン蓄積、壊死炎症性および／または免疫性の肝疾患、肉芽腫性肝疾患に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、肝悪性腫瘍に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、妊娠の肝内胆汁うっ滞に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、肝炎に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、敗血症に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、薬物または毒素に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、移植片対宿主病に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、肝移植後に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、総胆管結石症に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、胆管腫瘍に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、膵癌に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、ミリッチ症候群に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、ＡＩＤＳに付随する胆汁うっ滞性肝疾患、胆管症、寄生虫に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、住血吸虫症に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、肝炎 非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝血管閉塞性疾患（ＶＯＤ）、肝性脳症）、限局性血栓症、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ）、腰部脊柱管狭窄症、ループス腎炎、エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデス、微量アルブミン尿症、微小循環異常、片頭痛、軽度の神経認知障害（ＭＮＤ）、限局性強皮症、モヤモヤ病、多発性ラクナ梗塞、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、多臓器障害（ＭＯＦ）、多発性硬化症（ＭＳ、臨床的に単独の症候群（ＣＩＳ）、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）、一次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）、二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、心筋梗塞または心臓発作、ＳＴ上昇型心筋梗塞、非ＳＴ上昇型心筋梗塞、陳旧性心筋梗塞、近視性脈絡膜新血管形成、母斑、麻薬依存症、腎症、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎炎、腎炎、毒素誘発性腎症、造影剤誘発性腎症、糖尿病性または非糖尿病性腎硬化症、ネフローゼ症候群、腎盂腎炎、腎性線維症、神経変性疾患、神経因性膀胱および失禁、神経炎症、一酸化窒素産生の低減に付随する神経障害、神経筋疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、肢帯型筋ジストロフィー、末梢性ミオパシー、Ｉ型およびＩＩ型筋強直性ジストロフィー、顔面−肩甲−腓骨筋ジストロフィー、常染色体性およびＸ連鎖性のエメリ・ドレフュス型筋ジストロフィー、眼球咽頭型筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、棘筋萎縮症（ＳＭＡ）、視神経脊髄炎、神経障害、末梢神経障害、自律神経障害、中枢神経系神経障害、化学療法誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、有痛性神経障害、神経障害痛、非有痛性神経障害、有痛性糖尿病性神経障害、非有痛性糖尿病性神経障害、ＣＮＳ疾患に付随する神経障害、多発性硬化症（ＭＳ）、帯状疱疹に付随する神経障害痛、脊椎手術に付随する神経障害痛、強迫性障害（ＯＣＤ）、閉塞性血栓血管炎、閉塞性尿路疾患、好酸球性筋膜炎、骨粗鬆症、過活動膀胱、疼痛、急性疼痛、中枢性疼痛症候群、炎症性疼痛、術後疼痛、持続性疼痛、内臓痛、跛行痛、オーファン性疼痛の適応、アセタゾラミド応答性ミオトニー、自己赤血球感作症候群、常染色体優性シャルコー・マリー・トゥース病 タイプ２Ｖ、神経障害痛を伴う常染色体優性中間型シャルコー・マリー・トゥース病、常染色体劣性肢帯筋ジストロフィー タイプ２Ａ、チャネロパチーが関連する先天性無痛症、髄腔内無痛を要する慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、複合性局所疼痛症候群タイプ１、複合性局所疼痛症候群タイプ２、発汗過多を伴う先天性無痛症、重度の知的障害を伴う先天性無痛症、先天性無痛症−発汗減少症候群、有痛性のひび割れを伴うびまん性掌蹠角皮症、家族性偶発性疼痛症候群、主に下肢が関与する家族性偶発性疼痛症候群、主に上半身が関与する家族性偶発性疼痛症候群、遺伝性有痛性胼胝、遺伝性の感覚性および自律性神経障害 タイプ４、遺伝性の感覚性および自律性神経障害 タイプ５、遺伝性の感覚性および自律性神経障害 タイプ７、間質性膀胱炎、有痛性の眼窩および全身性神経線維腫−マルファン様体質症候群、発作性激痛性障害、持続性特発性顔面痛、カルパインの質的または量的欠乏、トローザ・ハント症候群、膵炎、パニック障害、パーキンソン病、パーキンソニズム・プラス、パーキンソン嚥下障害、病的摂食障害、骨盤痛、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患、末梢塞栓症、末梢血流障害、腹膜炎、広汎性発達障害、ペイロニー病、ピック症候群、多発性軟骨炎、多発性筋炎、ヘルペス後神経痛、外傷後頭部損傷、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、早漏、進行性核麻痺、前立腺肥大、肺疾患、多因性肺動脈症、気管支収縮または肺気管支収縮、肺の血管疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺毛細血管腫症、リンパ管腫症および圧迫された肺血管、これは、アデノパシー、腫瘍または線維化性縦隔炎による、肺血管リモデリング、肺筋緊張亢進）、肺高血圧（ＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）、原発性ＰＨ、続発性ＰＨ、芽胞性ＰＨ、前毛細血管性ＰＨ、特発性ＰＨ、左心室疾患に付随するＰＨ、ＨＩＶに付随するＰＨ、ＳＣＤに付随するＰＨ、血栓塞栓症に付随するＰＨ（慢性血栓塞栓性ＰＨまたはＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシスに付随するＰＨ、慢性閉塞性肺疾患に付随するＰＨ、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に付随するＰＨ、急性肺傷害に付随するＰＨ、アルファ−１−アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）に付随するＰＨ、肺気腫に付随するＰＨ、喫煙誘発性気腫、肺疾患に付随するＰＨ、低酸素血症に付随するＰＨ、強皮症に付随するＰＨ、嚢胞性線維症（ＣＦ）に付随するＰＨ、左心室機能不全に付随するＰＨ、低酸素血症に付随するＰＨ、ＰＨ（ＷＨＯ群Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ）、僧帽弁疾患に付随するＰＨ、心膜炎に付随するＰＨ、収縮性心膜炎に付随するＰＨ、大動脈弁狭窄症に付随するＰＨ、拡張型心筋症に付随するＰＨ、肥大型心筋症に付随するＰＨ、拘束型心筋症に付随するＰＨ、縦隔線維症に付随するＰＨ、肺線維症に付随するＰＨ、異常な肺静脈ドレナージに付随するＰＨ、肺静脈閉塞性疾患に付随するＰＨ、肺血管炎に付随するＰＨ、膠原血管病に付随するＰＨ、先天性心疾患に付随するＰＨ、肺静脈高血圧に付随するＰＨ、間質性肺疾患に付随するＰＨ、睡眠呼吸障害に付随するＰＨ、慢性気流閉塞に付随するＰＨ、閉塞型睡眠時無呼吸に付随するＰＨ、中枢性睡眠時無呼吸に付随するＰＨ、混合型睡眠時無呼吸に付随するＰＨ、肺胞低換気障害に付随するＰＨ、慢性的高地暴露に付随するＰＨ、新生児肺疾患に付随するＰＨ、肺胞毛細血管異形成に付随するＰＨ、鎌状赤血球症に付随するＰＨ、他の凝固障害に付随するＰＨ、慢性血栓塞栓症に付随するＰＨ、神経根障害、レイノー病、レイノー症候群（原発性また二次性）、難治性てんかん、レンペニング症候群、再潅流傷害、虚血−再潅流損傷、臓器移植に付随する虚血−再潅流、再狭窄、血栓溶解療法後、経皮経腔的血管形成術（ＰＴＡ）後、経腔的冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）後、心移植後、またはバイパス手術後に発現する再狭窄、網膜症、糖尿病性網膜症、非糖尿病性網膜症、非増殖性糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、末梢網膜変性、網膜静脈閉塞症、レット障害、リウマチ様またはリウマチ性疾患、関節炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、サルコイド、住血吸虫症、統合失調感情障害、統合失調症、認知症を伴う統合失調症、強皮症、局在性強皮症または限局性強皮症、全身性強皮症、硬化症、腎硬化症、進行性硬化症、肝硬化症、原発性硬化性胆管炎、胃腸管の硬化症、海馬硬化症、巣状硬化症、原発性側索硬化症、骨硬化症、耳硬化症、アテローム性動脈硬化症、結節性硬化症、全身性硬化症、敗血症または敗血症性ショックまたはアナフィラキシーショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球病、シェーグレン症候群、睡眠覚醒障害、スネドン症候群、痙攣、冠動脈痙攣、血管痙攣、末梢動脈の痙攣、脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、脊髄亜脱臼、脊髄小脳性運動失調、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー疾患（進行性核上性麻痺）、脳卒中、くも膜下出血、皮質下動脈硬化性脳症、失神、タウオパチー、緊張、視床変性、血栓塞栓性または血栓形成性障害、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、尿細管間質性疾患、潰瘍、子宮筋腫、腟萎縮、弁欠損、僧帽弁狭窄、僧帽弁の逆流、閉鎖不全または機能不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、連合弁欠損、脳の血管疾患 心臓および腎臓の合併症に起因する血管障害、血管の漏出または透過性、血管炎、血栓性血管炎、閉塞性血栓性血管炎、川崎病、動脈炎、大動脈炎、血管閉塞性クリーゼ、静脈グラフト不全、湿性加齢性黄斑変性およびウィリアムズ症候群。
61. さらに、有効量の追加的な適した治療薬を被験対象に投与することを含む、請求項６０に記載の方法。