JP6189315B2 - 置換された５−フルオロ−１ｈ−ピラゾロピリジン類を製造するための方法 - Google Patents

置換された５−フルオロ−１ｈ−ピラゾロピリジン類を製造するための方法 Download PDF

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Description

本出願は、医薬の製造および心血管障害の処置および／または予防のための医薬の製造のための中間体として役立つ式(ＶＩ)：

(ＶＩ)
の置換された５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロピリジン類を製造するための新規かつ有効な方法に関する。
より具体的には、式(ＶＩ)の５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロピリジン類は、医薬の製造および心血管障害の処置および／または予防のための医薬製造のために役立つ式(Ｉ)の化合物：
(Ｉ)
の製造に好適である。
式(Ｉ)の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激因子として作用し、心血管障害の予防および／または処置用薬剤として、例えば、高血圧および心疾患の処置、安定および不安定狭心症、不整脈の末梢血管および心血管障害の処置、血栓塞栓障害および虚血の処置、例えば、心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性発作、末梢潅流障害、再狭窄の予防（例えば、血栓症後、経皮経管的血管形成後(ＰＴＡ)、経皮的冠動脈形成術後(ＰＴＣＡ)、バイパス形成手術後）、ならびに動脈硬化症、喘息障害および泌尿生殖器系の疾患（例えば、前立腺肥大、勃起障害、女性の性機能不全、骨粗しょう症、緑内障、肺高血圧症、胃不全麻痺、強皮症および失禁の処置）の処置用薬剤として、使用され得る。
式(Ｉ)の化合物は、様々な結晶形態および溶媒和物で存在し得る。式(Ｉ)の化合物は、２５７℃(多形体Ｉ)、２５３℃(多形体ＩＩ)、２４７℃(多形体ＩＩＩ)、２４６℃（多形体ＩＶ)、２３４℃(多形体Ｖ)で融点を有する５つの多形体、ジメチルホルムアミド/水の溶媒和物(ＤＭＦ含量１３.６％、水含量０.９％)、ジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物(化学量論値：２６.８％ＤＭＳＯ)、三酢酸溶媒和物(２９.７％酢酸塩)、一水和物(４.１％水)および二水和物(７.８％水)にて存在する。先行技術文献であるＷＯ２０１１/１４７８０９は、物質として実施例１において式(Ｉ)の化合物を記述している。
多形体(Ｉ)の式(Ｉ)の化合物の結晶多形体は、安定性に対して優れており、特に、それが微粒子化過程でさえ安定であり、そのために転化や再結晶化がおこらないという事実に注目すべきである。
式(Ｉ)の化合物のジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物は、先行技術の物質以上に、より良好な濾過性に関する利点を持っている。さらに、式(Ｉ)の化合物のジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物を介する製造方法は、非常に高純度の式(Ｉ)の化合物をもたらす。
ＷＯ０３/０９５４５１、ＷＯ２０１１/０６４１５６およびＷＯ２０１１/０６４１７１は、ピリジン環上で置換されていないピラゾロピリジンの合成を開示する。これらの開示では、該二環式環系は、エチルシアノピルベートとフェニルベンジルヒドラジンとの反応により形成される。この合成方法は、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロピリジンの形成に好適でない。
ＷＯ２００９/０１８４１５は、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン Ｅの合成を記述している。化合物Ｂを得るためにニコチン酸Ａの選択的脱塩素化、その後のアミドＣへの変換、ニトリルへのその還元、ヒドラジン水和物との最終環化により、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジンコアが形成される。下記のスキーム１はその合成を図示している。
スキーム１:

[ｉ）Ｐｄ(ＯＡｃ)２、ＰＰｈ３、ＮＥｔ３、ＨＣＯ２Ｈ；ｉｉ）１）(ＣＯＣｌ)２、ＣＨ２Ｃｌ２、触媒ＤＭＦ、２）ＮＨ３(ｇ)、ジオキサン、ｉｉｉ）ＴＦＡＡ、ＮＥｔ３；ｉｖ）Ｈ２ＮＮＨ２ｘＨ２Ｏ、ｎ-ＢｕＯＨ]。
この過程の欠点は、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジンＥから開始して、さらなる工程、例えば、ジアゾ化反応、ヨード化合物への変換、続くベンジル誘導体を用いるアルキル化、その後のシアノ基導入のための官能化などが、目的とする式(ＶＩ)の５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロピリジンを得るためには必要であるという点である。スキーム２に一例として図示する。
スキーム２:
さらなる欠点は、ジアゾ化を無水条件下で実施し、該ジアゾニウム塩を単離せねばならない点である。これには、工業的規模で変換するためには高い安全上の注意が必要となり、そのため高い製造コストの原因となる。
さらなる欠点は、ベンジル誘導体を用いるアルキル化は非選択的に進行して、複雑な精製および異性体分離の後には該生成物が低収率でしか得ることができないという点である。
さらなる欠点は、シアン化過程において毒性のシアン化銅を処理せねばならない点である。これには、さらなる安全上の注意が製造中ならびに母液および水相の廃棄において必要となり、そのため高い製造コストの原因となる。
さらなる欠点は、スキーム１に記述した過程に従うと、式(ＶＩ)の５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロピリジンの製造は、７つの中間体の製造および精製を必要とし、かつ低い全収率しか提供できない点である。
本発明の目的は、式(Ｉ)の化合物：

、ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、該Ｎ−オキシドの塩、該Ｎ−オキシドの溶媒和物およびそれらの塩を高収率にて製造するための有効な方法のための重要な成分として、式(ＶＩ)：

(ＶＩ)
の５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロピリジンを高効率にて製造するための有効な方法を提供することである。
本発明の目的は、下記のとおり本発明に従って達成される。スキーム３は、一例として個々の反応工程を下記に図示する。
スキーム３：
[ａ)：ＬｉＣｌ、ＭｅＳＯ３Ｈ、ＥｔＯＨ；ｂ)ホルムアミド、ＮａＯＭｅ/ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ；ｃ)ＰＯＣｌ３、ＣＨ３ＣＮ、スルホラン；ｄ)１．ＮａＯＭｅ/ＭｅＯＨ、２．ＮＨ４Ｃｌ/ＥｔＯＨ；ｅ)ＤＭＦ、ＮＥｔ３、フェニルアゾマロノニトリル；ｆ)Ｐｄ/Ｃ、Ｈ２、ＤＭＦ；ｇ)ｉＰｒＯＨ、メチルクロロホルメート、ＮＥｔ３]。
工程ａ)は、

[ａａ)：ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、３日間還流、クロマトグラフィー、４９.９％収率]
(ＷＯ０３/００４５０３(実施例ＩＩＩｂ)およびＷＯ０３/０９５４５１(実施例２Ａ))から、非置換ピラゾロピリジンとして既に知られている。
先行技術(ＷＯ０３/００４５０３、実施例ＩＩＩｂおよびＷＯ０３/０９５４５１、実施例２Ａ)と比較して、ＩＶの製造は、より高い収率にて進行する。
さらなる利点は、腐食性トリフルオロ酢酸よりもむしろ、より低価格のエタノールを、溶媒として使用することである。
さらなる利点は、反応時間が、先行技術と比較して十分に短時間であることである。
さらなる利点は、ＩＶの製造が高い選択性で進行すること、大量の副生成物を形成せずに該生成物が高純度で形成されること、および複雑な精製方法が必要ないことである。
さらなる利点は、ＩＶが高収率かつ高純度の結晶体により得ることができる点である。
工程ｄ)−ｇ)は、ＷＯ０３/０９５４５１、ＷＯ２０１１/０６４１５６およびＷＯ２０１１/０６４１７１から非置換ピラゾロピリジンとして既に知られており、同じように使用され得る。
特に、式(ＶＩ)の化合物：
(ＶＩ)
を製造するための本発明の方法は、５−アミノピラゾール誘導体(ＩＩａ)：

(ＩＩａ)
（式中、Ｔ１は、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルである）を、好適な酸の存在下で、
アルデヒド(ＩＩＩ)：
(ＩＩＩ)
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立してメチル、エチル、イソプロピル、フェニルまたは、それらが結合している窒素原子と一緒になった、

である）
を用いて環化して、
式(ＩＶａ)のエステル：
(ＩＶａ)
（式中、Ｔ１は、上記に規定したとおりである）
を得て、アンモニアまたはホルムアミドを用いるその後の反応により、式(Ｖ)のアミド：

(Ｖ)
を得て、その後の脱水により、ニトリル(ＶＩ)を得ること、を含む。
本発明は、式(Ｉ)の化合物：

(Ｉ)
、ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、該Ｎ−オキシドの塩、該Ｎ−オキシドの溶媒和物およびそれらの塩の製造のために、式(ＶＩ)の化合物：

(ＶＩ)
の使用をさらに提供する。
本発明は、式(Ｉ)の化合物：
(Ｉ)
、ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、該Ｎ−オキシドの塩、該Ｎ−オキシドの溶媒和物およびそれらの塩を製造するための、
式(ＩＩＩ)の化合物：

(ＩＩＩ)
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立してメチル、エチル、イソプロピル、フェニルまたは、それらが結合している窒素原子と一緒になった、

である）の使用をさらに提供する。
本発明は、上記したとおりの式(Ｉ)の化合物を製造するための、式(ＶＩ)の化合物の使用をさらに提供し、
ここで、式(ＶＩ)の化合物を、式(ＶＩＩ)の化合物：

(ＶＩＩ)
に変換して、式(ＶＩＩ)の化合物を、不活性溶媒中で、好適な塩基の存在下に、式(ＶＩＩＩａ)の化合物：

(ＶＩＩＩａ)
と反応させて、
式(ＶＩＩＩ)の化合物：

(ＶＩＩＩ)
を得て、次いで式(ＶＩＩＩ)の化合物を、不活性溶媒中で、好適な還元剤の存在下に還元して、
該化合物(ＩＸ):
(ＩＸ)
を得て、次いで化合物(ＩＸ)を、好適な塩基の存在下で、溶媒の存在下または非存在下で、メチルクロロホルメートまたは二炭酸ジメチルと反応させて、式(Ｉ)の化合物：

(Ｉ)
を得て、得られる式(Ｉ)の化合物を、所望により、好適な(ｉ)溶媒および／または(ｉｉ)酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換してもよい。
変換(ＶＩ)→(ＶＩＩ)を、最初に０℃〜＋４０℃でメタノール中のナトリウムメトキシドを用いてイミノエステルを形成し、次いで酢酸またはアルコール中で１当量アンモニア、例えばアンモニアまたは塩化アンモニウムの求核付加により、＋５０〜＋１５０℃でアミジン(ＶＩＩ)を形成する２段階方法で当業者には既知の方法により実施する。
変換(ＶＩ)→(ＶＩＩ)のための好適なアルコール類は、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールである。
方法の工程(ＶＩＩ)＋(ＶＩＩＩａ)→(ＶＩＩＩ)のための不活性溶媒は、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノール、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、スルホラン(sulpholane)、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素(ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたは水などである。同様に、列挙した溶媒の混合物を使用することができる。好ましいものとして、ＤＭＦおよびスルホランを示す。該方法の工程(ＶＩＩ)＋(ＶＩＩＩａ)→(ＶＩＩＩ)のための好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウム tert−ブトキシド、または有機アミン類、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)または１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン(ＤＢＮ)である。好ましいものとして、トリエチルアミンを示す。
反応(ＶＩＩ)＋(ＶＩＩＩａ)→(ＶＩＩＩ)を、一般的には、＋２０℃〜＋１５０℃の温度範囲内、好ましくは＋８０℃〜＋１２０℃で、所望によりミクロウェーブ内にて行う。変換を、標準、高圧または減圧下(例えば０.５〜５bar)で実施できる。
式(ＶＩＩＩａ)の化合物を、文献 L. F. Cavalieri, J. F. Tanker, A. Bendich, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 533と同様にして製造できる。
還元(ＶＩＩＩ)→(ＩＸ)を、好適な触媒の存在下で、不活性溶媒中で、＋２０℃〜＋１００℃の温度範囲内、水素圧下(例えば、１〜１００ bar)で実施する。好ましいものとしては、４０℃〜８０℃の温度範囲および５〜７０barの水素圧範囲である。
還元(ＶＩＩＩ)→(ＩＸ)のための不活性溶媒は、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノールなど、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素(ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたは水などである。同様に、列挙した溶媒の混合物を使用できる。好ましいものとしては、ＤＭＦおよびピリジンを示す。
変換(ＶＩＩＩ)→(ＩＸ)のための好適な触媒は、例えば、活性炭素パラジウム、炭素プラチナ、水酸化パラジウムまたはレニーニッケルである。
あるいは、還元(ＶＩＩＩ)→(ＩＸ)を、好適な酸、例えば、塩化水素/塩酸、硫酸、リン酸または酢酸中で、＋２０℃〜＋１４０℃の温度範囲内で、金属または金属塩、例えば、鉄、亜鉛または塩化スズ(ＩＩ)を用いて実施できる。
方法の工程(ＩＸ)→(Ｉ)のための不活性溶媒は、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノール、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素ハロゲン化物類、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、炭化水素類、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油分画類、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素(ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ）、アセトニトリル、酢酸エチルまたは水などである。同様に、列挙した溶媒の混合物を使用できる。好ましいものとして、イソプロパノールおよびテトラヒドロフラン、ならびにイソプロパノールおよびテトラヒドロフランの混合物を示す。
方法の工程(ＩＸ)→(Ｉ)のための好適な塩基は、アルカリ金属水素化物類、例えば、水素化ナトリウム、アルカリ金属水酸化物類、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩類、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属炭酸水素塩類、例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、アルカリ金属アルコキシド類、例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウム tert−ブトキシド、または有機アミン類、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)または１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン(ＤＢＮ)である。好ましいものとしては、トリエチルアミンを示す。
反応(ＩＸ)→(Ｉ)を、−１０℃〜＋７０℃、好ましくは０℃〜＋５０℃の温度範囲内で一般的に行う。該変換を、標準、高圧または減圧(例えば、０.５〜５bar)で実施できる。一般的に、標準圧力を用いた。
式(ＩＩａ)の化合物は、文献から知られており、ＷＯ００/０６５６９の実施例２０Ａと同様に製造できる。
式(ＩＩＩ)の化合物は、文献 H. Yamanaka, S. Yamashita and T. Ishihara, Synlett 353-354(1993)から知られている。その文献に開示された合成を、スキーム４に図示する。
スキーム４:

[ｋ)３等量のジメチルベンジルアミン、１３０−１４０℃；ｌ)１０等量のＣＨ３Ｉ、還流、ｍ)１Ｍ ＮａＯＨ、２０℃；ｎ)ＤＭＳＯ−Ｈ２Ｏ(１:１)、モルホリン、４０℃、３ｈ]。
この工程の欠点は、H. Yamanaka, M. Kuwabara, M. Okudo, K. Fukunishi and M. Nomura, Nippon Kagaku Kaishi(10)1988-1994(1985)による(ＸＶＩｂ)の製造では、６６％の収率が達成されるのみであり、この方法では非常に大量の副生成物(ジメチルジベンジルニトロベンゼンスルホネート)(２.７９kg／(ＸＶＩｂ)kg)が得られ、これを除去および廃棄せねばならない点である。
この方法のさらなる欠点は、H. Yamanaka, H. Ganbayashi, M. Kuwabara, K. Fukunishi and M. Nomura, Nippon Kagaku Kaishi(7)1036−1043(1988)によれば、(ＸＶＩｂ)から進行すると、該アルキル化が、１０当量の発がん性物質であるアルキル化剤のヨウ化メチルを必要とする点である。
この方法のさらなる欠点は、H. Yamanaka, S. Yamashita and T. Ishihara, Synlett 353-354(1993)によれば、モルホリンとＯとの反応は、所望の生成物(ＩＩＩｂ)のみならず、１１％の副生成物(ＩＩＩａ)も形成するため、複雑な精製が必要となり、結果として(ＩＩＩｂ)を製造するための全合成は、低い全収率でしか提供せず、高い製造コストの原因となる点である。
そこに記述された合成は、工業的規模にて式(ＩＩＩ)のアルデヒドの製造のためには好適でなく、そのため新規かつ効率的な合成が開発されてきている。これをスキーム５に一例として図示する。
スキーム５:
[ｏ)溶媒なし；ｐ）ジクロロメタンまたは溶媒なし、モルホリン；ｑ）溶媒なし、メタンスルホン酸メチル；ｒ)ＮａＯＨ、水；ｓ)モルホリン/トリエチルアミン]。
式(ＸＩＩＩ)の化合物は、文献 Markovskii, L. N.；Kolesnik, N. P.；Shermolovich, Yu. G Zhurnal Obshchei Khimii (1980), 50（4), 826−829から知られる。ここに開示された合成を、スキーム６に図示する。
スキーム６：

(ＸＩＩＩ)

そこに記述された合成は、例えば低収率を含む理由のために、工業的規模で式(ＩＩＩ)のアルデヒドの製造のためには不適切である。
本発明は、さらに式(ＩＩＩ)の化合物：

(ＩＩＩ)
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立してメチル、エチル、イソプロピル、フェニルまたは、それらが結合している窒素原子と一緒になった、

である）
を製造するための方法を提供するものであり、この方法では、
式(Ｘ)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、溶媒なしで式(ＸＩ)の２,２,３,３−テトラフルオロ−１−プロパノールと反応させて、得られる式(ＸＩＩ)の２,２,３,３−テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートを、式(ＸＩＩａ)の化合物：

(ＸＩＩａ)
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記に規定したとおりである）と反応させて、
式(ＸＩＩＩａ)の化合物：

(ＸＩＩＩａ)
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記に規定したとおりである）を得て、メタンスルホン酸メチルを用いて、式(ＸＩＶａ)の化合物：

(ＸＩＶａ)
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記に規定したとおりである）を得て、水酸化ナトリウムを用いて、式(ＸＶａ)の化合物：

(ＸＶａ)
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記に規定したとおりである）を得て、
最終的に塩基性条件下で変換して、式(ＩＩＩ)の化合物を得る。
本発明は、さらに優先的に式(ＩＩＩａ)の化合物：

(ＩＩＩａ)
を製造するための方法を提供するものであり、この方法において、
式(Ｘ)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、溶媒なしで式(ＸＩ)の２,２,３,３−テトラフルオロ−１−プロパノールと反応させて、得られる式(ＸＩＩ)の２,２,３,３−テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートをモルホリンと反応させて、式(ＸＩＩＩ)の化合物：

(ＸＩＩＩ)
を得て、メタンスルホン酸メチルを用いて、式(ＸＩＶ)の化合物：

(ＸＩＶ)
を得て、水酸化ナトリウムを用いて、式(ＸＶ)の化合物：

(ＸＶ)
を得て、最終的にモルホリンの付加により、式(ＩＩＩ)の化合物を得る。
この新規合成は、現在まで知られていない中間体(ＸＩＩ)および中間体(ＸＩＶ)および(ＸＶ)を単離する必要がないという先行技術を超える利点を有し、この利点は合成に関する工業的複雑性を大きく低下させる。
得られる式(ＩＩＩ)のアルデヒドの収率は、先行技術よりも新規合成過程にて、より高かった。
方法の工程(ＸＩＶａ)〜(ＸＶａ)のための本発明における「塩基性条件」とは、該反応で形成した酸が、対応する塩を形成させるために、補助的な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、またはトリエチルアミンにより捕捉されることを意味する。
先行技術と比較すると、(ＸＩＩＩ)の製造はより高い収率にて進行する。また、(ＸＩＩ)の製造のためには溶媒が必要ないということ、そして次の段階でさらなる精製なしに中間体ＸＩＩを使用して、(ＸＩＩＩ)を得ることも有利である。
この工程のさらなる利点は、大量の不要物が(ＸＩＩＩ)の製造において形成しないことである。また、該トリフルオロメタンスルホン酸およびモルホリンを、形成したモルホリニウムトリフルオロメタンスルホネートから回収できるという点も有利である。
先行技術と比較すると、(ＸＩＶ)の製造は、一当量のアルキル化剤しか必要としない。該反応は、溶媒なしで行われ、見かけ上、定量的に進行して、高い空時収量を達成する。
この工程のさらなる利点は、生成物(ＸＩＶ)を単離せずに、(ＸＩＶ)を水に溶解して、この溶液を水酸化ナトリウム溶液と反応させて、(ＸＶ)を得る点である。
この工程のさらなる利点は、生成物(ＸＶ)も単離しないことである；モルホリンとこの水溶液の反応により、高収率にて唯一の生成物として(ＩＩＩａ)を得る点である。
この工程のさらなる利点は、結晶化により、(ＩＩＩａ)を高い全収率および純度で得られる点である。
式(ＩＶ)の化合物を得るために、化合物(ＩＩＩ)のアルデヒドを用いる化合物(ＩＩａ)の５−アミノピラゾール誘導体の環化を、不活性溶媒中で、所望により酸の存在下で、所望によりアルカリ金属塩の存在下で、＋１０℃〜＋２００℃、好ましくは＋２０℃〜＋１００℃の温度範囲内で、標準圧力で、例えば２〜５０時間、好ましくは２〜２０時間以内で実施した。
酸は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸である。好ましいものとしては、メタンスルホン酸および塩酸を示す。
アルカリ金属塩は、塩化ナトリウムまたは塩化リチウムである。好ましいアルカリ金属塩は、塩化リチウムである。
不活性溶媒は、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノール、ｎ−ブタノール、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油分画類または他の溶媒類、アセトニトリルまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、または溶媒混合物である。好ましいものとして、エタノール、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジオキサンを示す。
アミド(ＩＶａ)→(Ｖ)の好ましい形成を、塩基の存在下で、０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１３０℃の温度範囲内、標準圧または高圧で、２〜２４時間以内で、不活性溶媒において、ホルムアミドを用いる反応により実施した。
不活性溶媒は、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールである。好ましいものとしては、エタノールを示す。
好ましい方法の工程(ＩＶａ)→(Ｖ)のための好適な塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属炭酸水素塩類、例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、アルカリ金属アルコキシド類、例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウム tert−ブトキシド、または有機アミン類、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)または１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン(ＤＢＮ)である。好ましいものとしては、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドを示す。
あるいは、アミド(ＩＶａ)→(Ｖ)の形成を、アンモニアとの反応により、０℃〜＋５０℃、好ましくは＋２０℃〜＋３０℃の温度範囲内で、標準圧力または高圧で、２４〜７２時間以内で実施する。
不活性溶媒は、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールである。好ましいものとして、５Ｎ〜７Ｎの濃度でメタノール中のアンモニア溶液を用いることを示す。
アミド(Ｖ)からニトリル(ＶＩ)の脱水を、不活性溶媒中で、所望により好適な塩基の存在下で、好適な脱水剤（例えば、オキシ塩化リン、トリフルオロ酢酸無水物、酢酸無水物またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物）を用いて、０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋５０℃〜＋１１０℃、１〜１２時間の温度範囲内で実施する。
好ましいものとしては、オキシ塩化リンを示す。
不活性溶媒は、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油分画類または他の溶媒類、ピリジン、スルホラン、アセトニトリルまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、または溶媒混合物である。好ましいものとしては、スルホランおよびアセトニトリルを示す。
好適な塩基は、例えば、有機アミン類、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)または１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン(ＤＢＮ)である。好ましいものとしては、ピリジンを示す。
本発明の方法に記述した化合物は、塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物の形態であってもよい。
本発明の方法に記述した化合物は、構造によっては、その互変異性体の形態で存在していてもよい。
本発明の内容において好ましい塩は、本発明の方法において使用および製造した化合物の生理学的に許容し得る塩である。
本発明の方法において使用および製造した化合物の生理学的に許容し得る塩は、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。
本発明の方法で使用および製造した化合物の生理学的に許容し得る塩は、慣習の塩基類の塩、例示および好ましいものとして、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩)ならびにアンモニアまたは有機アミンから得られる１〜１６個の炭素原子を有するアンモニウム塩、例示および好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンを包含する。
本発明の内容において、溶媒和物とは、固体または液体状態にて、溶媒分子と配位して複合体を形成する本発明の方法において使用および製造した化合物の形態を指す。水和物とは、溶媒和物の特定形態であり、これは水との配位である。
本発明の内容において、置換基は、別途記載がなければ、以下のように各々定義される：
本発明の内容においてアルキルとは、１〜４個の炭素原子を有する直線状または分枝鎖アルキル基である。好ましい例示は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
本発明を、非限定的な好ましい実施例および比較例により以下に詳細に記述する。別途記載がなければ、提示した全量は重量パーセントを示す。
本発明は、式(ＶＩ)の化合物：

(ＶＩ)
を製造するための方法を提供するものであり、この方法は、
式(Ｖ)の化合物：

(Ｖ)
を、ホルムアミドと式(ＩＶａ)のエステル：

(ＩＶａ)
（式中、Ｔ１は、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルである）
と反応させて製造することを特徴とする。
本発明は、上記したとおりの方法をさらに提供するものであり、この方法は、式(ＩＶａ)のエステルを、
酸およびアルカリ金属塩の存在下で、式(ＩＩＩ)のアルデヒド：

(ＩＩＩ)
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立してメチル、エチル、イソプロピル、フェニル、または、それらが結合している窒素原子と一緒になった、
である）
を用いて、５−アミノピラゾール誘導体(ＩＩａ)：

(ＩＩａ)
（式中、Ｔ１は、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルである）
を環化することにより、製造することを特徴とする。
本発明はさらに、該環化反応において使用するアルデヒドが、式(ＩＩＩａ)の化合物：

(ＩＩＩａ)
であることを特徴とする、上記したとおりの方法をさらに提供するものである。
本発明は、式(ＩＩＩ)のアルデヒド：

(ＩＩＩ)
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立してメチル、エチル、イソプロピル、フェニル、または、それらが結合している窒素原子と一緒になった、

である）を製造するための方法をさらに提供するものであり、この方法は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を、溶媒なしで２,２,３,３−テトラフルオロ−１−プロパノールと反応させて、得られる２,２,３,３−テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートを、式(ＸＩＩａ)の化合物：

(ＸＩＩａ)
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記に規定したとおりである）
と反応させて、式(ＸＩＩＩａ)の化合物：

(ＸＩＩＩａ)
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記に規定したとおりである）
を得て、メタンスルホン酸メチルを用いて、式(ＸＩＶａ)の化合物：

(ＸＩＶａ)
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記に規定したとおりである）
を得て、水酸化ナトリウムを用いて、式(ＸＶａ)の化合物：

(ＸＶａ)
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記に規定したとおりである）を得て、最終的に塩基性条件下で変換して、式(ＩＩＩ)の化合物を得ることを特徴とする。
本発明は、式(ＩＩＩａ)の化合物：

(ＩＩＩａ)
を製造するための方法をさらに提供するものであり、この方法は、式(Ｘ)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、溶媒なしで式(ＸＩ)の２,２,３,３−テトラフルオロ−１−プロパノールと反応させて、得られる式(ＸＩＩ)の２,２,３,３−テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートをモルホリンと反応させて、式(ＸＩＩＩ)の化合物：
(ＸＩＩＩ)
を提供し、メタンスルホン酸メチルを用いて、式(ＸＩＶ)の化合物：

(ＸＩＶ)
を得て、水酸化ナトリウムを用いて、式(ＸＶ)の化合物：

(ＸＶ)
を得て、最終的にモルホリンの付加により、式(ＩＩＩａ)の化合物を提供する。
本発明は、式(Ｉ)の化合物：

(Ｉ)
を製造するための方法をさらに提供するものであり、この方法は、上記特定した方法により製造される式(ＶＩ)の化合物：

(ＶＩ)
を使用すること、および得られる式(Ｉ)の化合物を、所望により好適な(ｉ)溶媒および／または(ｉｉ)酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換してもよいことを特徴とする。
本発明は、式(Ｉ)の化合物を製造するための方法をさらに提供するものであり、この方法は、上記に特定した方法により製造される式(ＶＩ)の化合物：

(ＶＩ)
を使用すること、および得られる式(Ｉ)の化合物を、所望により好適な(ｉ)溶媒および／または(ｉｉ)酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換してもよいことを特徴とする。
本発明は、式(Ｉ)の化合物を製造するための方法をさらに提供するものであり、この方法は、上記に特定した方法により製造される式(ＶＩ)の化合物：

(ＶＩ)
を使用すること、および得られる式(Ｉ)の化合物を、所望により好適な(ｉ)溶媒および／または(ｉｉ)酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換してもよいことを特徴とする。
本発明は、化合物(Ｉ)を製造するための方法をさらに提供するものであり、この方法は、上記に特定した方法により製造される式(ＶＩ)の化合物を使用することを特徴とし、式(ＶＩ)の化合物を、式(ＶＩＩ)の化合物：

(ＶＩＩ)
に変換して、次に式(ＶＩＩ)の化合物を、不活性溶媒中で、好適な塩基の存在下で、式(ＶＩＩＩａ)の化合物：

(ＶＩＩＩａ)
と反応させて、式(ＶＩＩＩ)の化合物：

(ＶＩＩＩ)
を得て、その後に式(ＶＩＩＩ)の化合物を、不活性溶媒中で、好適な還元剤の存在下で還元して、化合物(ＩＸ)：
(ＩＸ)
を得て、その後に化合物(ＩＸ)を、好適な塩基の存在下で、溶媒の存在下または非存在下で、メチルクロロホルメートまたは二炭酸ジメチルと反応させて、式(Ｉ)の化合物を得ること、および所望により得られる式(Ｉ)の化合物を、好適な(ｉ)溶媒および／または(ｉｉ)酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
本発明は、化合物のＸ線回析データが、５.９、６.９、２２.７の２θ角度の最大ピークを示すことを特徴とする、多形体Ｉの結晶形態にある式(Ｉ)の化合物：

(Ｉ)
をさらに提供する。
本発明は、化合物のＸ線回析データが、５.９、６.９、１６.２、１６.５、２４.１、２２.７、２４.７の２θ角度の最大ピークを示すことを特徴とする、上記したとおりの多形体(Ｉ)の式(Ｉ)の化合物をさらに提供する。
本発明は、化合物のＩＲスペクトルが、１７０７、１６３３、１４７５ ｃｍ−１でバンドの最大値を示すことを特徴とする、多形体Ｉの結晶形態にある式(Ｉ)の化合物：

(Ｉ)
をさらに提供する。
本発明は、化合物のＩＲスペクトルが、１７０７、１６３３、１５６６、１４７５、１２５５、１２２３ ｃｍ−１でバンドの最大値を示すことを特徴とする、上記したとおりの多形体(Ｉ)の式(Ｉ)の化合物をさらに提供する。
本発明は、多形体Ｉの結晶形態にある式(Ｉ)の化合物を製造するための方法をさらに提供するものであり、この方法は、不活性溶媒中で１以上の多形体または溶媒和物として存在する式(Ｉ)の化合物を、２０℃−１２０℃の温度で攪拌すること、および式(Ｉ)の化合物を、結晶多形体Ｉで単離することを特徴とする。
多形体Ｉの結晶形態の式(Ｉ)の化合物を製造する方法のために好ましい溶媒は、酢酸エチル/エタノール/水の混合物、イソプロパノール、イソプロパノール/水の混合物、メタノール、メタノール/水の混合物、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフランおよびメチル tert−ブチルエーテルである。
多形体Ｉの結晶形態の式(Ｉ)の化合物を製造する方法のための好ましい温度範囲は、２０℃〜９０℃である。
本発明は、障害の処置のために、上記した多形体(Ｉ)の式(Ｉ)の化合物をさらに提供する。
本発明は、上記したとおりの多形体Ｉの式(Ｉ)の化合物を含み、かつ上記したとおりの多形体(Ｉ)にある式(Ｉ)の化合物のその他の形態の割合を殆ど含まない医薬をさらに提供する。本発明は、上記したとおりの多形体(Ｉ)で存在する式(Ｉ)の化合物の全量を基準にして９０重量％以上で、上記したとおりの多形体Ｉの式(Ｉ)の化合物を含む医薬をさらに提供する。
本発明は、心血管障害の処置のための医薬製造における、上記したとおりの多形体(Ｉ)の式(Ｉ)の化合物の使用をさらに提供する。
本発明は、上記したとおりの有効量の多形体（Ｉ）の式(Ｉ)の化合物を投与することによる、心血管障害の処置のための方法をさらに提供する。
本発明は、化合物のＸ線回析データが、１８.８、２０.３、２１.７で２θ角度の最大ピークを示すことを特徴とする、式(Ｉ)の化合物：

(Ｉ)
をジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物としてさらに提供するものである。
本発明は、化合物のＸ線回析データが１２.０、１６.６、１７.８、１８.８、２０.３、２１.７で２θ角度の最大ピークを示すことを特徴とする、式(Ｉ)の化合物をジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物としてさらに提供する。
本発明は、化合物のＩＲスペクトルが１７２０、１６２８、１４８１ｃｍ−１でバンドの最大値を示すことを特徴とする、ジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物としての式(Ｉ)の化合物：

(Ｉ)
をさらに提供する。
本発明は、ＩＲスペクトルが、１７２０、１６２８、１４８１、１２３４、１０４１、１０１７ｃｍ−１でバンドの最大値を示すことを特徴とする、ジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物としての式(Ｉ)の化合物をさらに提供する。
本発明は、結晶形態においてジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物として式(Ｉ)の化合物を製造するための方法をさらに提供するものであり、この方法は、１以上の多形体、あるいはジメチルスルホキシド中またはジメチルスルホキシドと不活性溶媒（例えば、酢酸エチル）との混合物中の溶媒和物として存在する式(Ｉ)の化合物を、２０−１２０℃の温度で攪拌して、該ジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物を単離することを特徴とする。好ましいものとして、２０〜９０℃の温度範囲を示す。
本発明は、式(ＸＩＶ)の化合物：

(ＸＩＶ)
、ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物をさらに提供する。
本発明は、式(ＸＶ)の化合物：

(ＸＶ)
、ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物をさらに提供する。
Ａ.実施例
略語：
全てのＸ線回析データを、以下の取得パラメーターを用いて得た：
全ての赤外分光法データを、以下の取得パラメーターを用いて得た：
分光計：ダイアモンドＡＴＲユニットを有するPerkin Elmer Spectrum One
パラメーター：３２スキャン
分解：２ｃｍ−１
実施例１
２,２,３,３−テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート

方法Ａ：
トリフルオロメタンスルホン酸無水物［２５２.５ｇ(０.８９５ｍｏｌ)］を、４０℃に加熱して、この温度で２,２,３,３−テトラフルオロ−１−プロパノール［１３０.０ｇ(０.９８４ｍｏｌ)］を、冷却しながら計り入れた。計量添加（metered addition）が終了した後に、該反応混合物を、７０〜７５℃に加熱して、２時間攪拌した。該混合物を、２０℃に冷却して、該反応溶液を、実施例２に対する反応においてさらなる精製なしに使用した。
方法Ｂ：
２,２,３,３−テトラフルオロ−１−プロパノール［５０.０ｇ(０.３７９ｍｏｌ)］を、０℃に冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物［１０６.８ｇ(０.３７９ｍｏｌ)］を、０〜４℃で滴加した。次に、該反応混合物を、２５℃で２時間攪拌して、７０〜７５℃に加熱して、２時間攪拌した。該混合物を、２０℃に冷却して、該反応溶液を、１１６〜１１８℃で蒸留した。これにより、表題化合物[８５.１ｇ(理論値の８５.１％)]を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３)：δ４.６９ (ｔ, Ｊ＝１１.８６ Ｈｚ, ２Ｈ) ５.５４−６.２３(ｍ, １Ｈ) ｐｐｍ.
実施例２
４−(２,２,３,３−テトラフルオロプロピル)モルホリン

方法Ａ：
モルホリン［３１１.９ｇ(３.５８ｍｏｌ)］を、ジクロロメタン(２９０ｍｌ)に溶解して、−１５℃に冷却した。−１５°−０℃で、実施例１からの反応溶液［３７１.４ｇ(最大０.８９５ｍｏｌ)］を冷却しながら滴加して、次いで該混合物を０°−５℃で３０分間攪拌した。該反応混合物を、４０℃に加熱して、４.５時間攪拌した。２０℃に冷却した後に、水(３２０ｍｌ)を添加し、該相を分離した。該有機相を、各回に１９０ｍｌの水を用いて３回洗浄し、ロータリーエバポレーターで３０℃/３０ｍｂａｒで濃縮した。該残渣(１６０.７ｇ)を、６７°−６８℃/１８ｍｂａｒにて蒸留した。これにより、表題化合物[１５１.７ｇ(理論値の８４.３％)]を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３)：δ＝２.５３−２.７０(ｍ, ４Ｈ) ２.８９ (ｔt, Ｊ＝１４.０３, １.７４ Ｈｚ, ２Ｈ) ３.６１−３.７８(ｍ, ４Ｈ) ５.８３−６.２２(ｍ, １Ｈ)ｐｐｍ.
方法Ｂ：
モルホリン[１５８.５ｇ(１.８２ｍｏｌ)]を、５℃に冷却した。５°−１０℃で、実施例１からの反応溶液[１８９.５ｇ(最大０.４５５ｍｏｌ)]を、冷却しながら滴加して、次いで該混合物を５°−１０℃で３０分間攪拌した。該反応混合物を、４０℃に加熱して、１時間攪拌した。２０℃に冷却した後に、水(１６０ｍｌ)およびトルエン(１６０ｍｌ)を添加して、該相を分離した。該有機相を、水（１６０ｍｌ）を用いて洗浄して、ロータリーエバポレーターで５０℃/５０ｍｂａｒにて濃縮した。該残渣(８１.０ｇ)を、６７°−６８℃/１８ｍｂａｒで蒸留した。これにより、表題化合物[７７.０ｇ(理論値の８４.１％)]を得た。
実施例３
４−メチル−４−(２,２,３,３−テトラフルオロプロピル)モルホリン−４−イウム メタンスルホネート

方法Ａ：
メタンスルホン酸メチル[１４３.７ｇ(１.３１ｍｏｌ)]を、１３５℃に加熱して、この温度で実施例２からの化合物[２５０.０ｇ(１.２４３ｍｏｌ)]を滴加した。次に、該混合物を１００℃で２２時間攪拌した。該反応混合物を、８５℃に冷却して、イソプロパノール（３７５ｍｌ）を添加した。０°−５℃に冷却した後に、該混合物をさらに３０分間攪拌して、該生成物を吸引濾取した。該生成物を、各回に１２５ｍｌのイソプロパノールで３回洗浄して、穏やかな窒素流下に４５℃にて真空乾燥棚内で乾燥させた。これにより、表題化合物[３３６.８ｇ(理論値の８７.１％)]を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ)：δ＝２.８１ (ｓ, ３Ｈ) ３.５５ (ｓ, ３Ｈ) ３.６８−３.９３(ｍ, ４Ｈ) ４.０１−４.２４(ｍ, ４Ｈ) ４.３３−４.５１(ｍ, ２Ｈ) ６.１３−６.４８(ｍ, １Ｈ) ｐｐｍ.
方法Ｂ：
メタンスルホン酸メチル[２０.０ｇ(１８１.３ｍｍｏｌ)]を、１３５℃に加熱して、この温度で実施例２からの化合物[３５.１g (１７２.７ｍｍｏｌ)]を滴加した。該混合物を１３５℃で３時間攪拌して、次いで水(４０ｍｌ)を添加した。５０℃に冷却した後に、表題化合物の水溶液を、次の段階に使用した(実施例４を参照されたい)。
実施例４
４−メチル−４−[２,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル]モルホリン−４−イウム メタンスルホネート

４５％ 水酸化ナトリウム溶液[１６.９ｇ(１８９.９ｍｍｏｌ)]を、５０°−５５℃で実施例３、方法Ｂ(最大１７２.７ｍｍｏｌ)からの化合物の水溶液に計り入れ、該混合物を５０℃で１時間攪拌した。該反応混合物を、２０℃に冷却して、沈殿した塩を、吸引濾取して、水(５ｍｌ)を用いて洗浄した。生成物の水溶液(１０２.１ｇ；最大１７２.７ｍｍｏｌ)を、次の段階で使用した(実施例５を参照)。
分析目的のために、試料を濃縮して、乾燥させた。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ)：δ＝２.８１ (ｓ, ３Ｈ) ３.５９ (ｓ, ３Ｈ) ３.７６−３.８５(ｍ, ２Ｈ) ３.９７−４.０９(ｍ, ４Ｈ) ４.１２−４.２０(ｍ, ２Ｈ) ６.３９−６.６９(ｍ, １Ｈ) ６.７４−６.８３(ｍ, １Ｈ) ｐｐｍ.
実施例５
２−フルオロ−３−(モルホリン−４−イル)アクリルアルデヒド
方法Ａ：
実施例４(最大２５１.５ｍｍｏｌ)からの化合物の水溶液を、７５℃に加熱した。次いで、モルホリン[４３.８ｇ(５０３ｍｍｏｌ)]およびトリエチルアミン[７６.３ｇ(７５５ｍｍｏｌ)]を滴加した。該混合物を７５℃で２時間攪拌して、２３℃に冷却して、ジクロロメタン(２９０ｍｌ)およびトリエチルアミン(１００ｍｌ)を添加した。該相を、分離して、該水相を、ジクロロメタン(２９０ｍｌ)およびトリエチルアミン(１００ｍｌ)の混合物で洗浄して、合わせた有機相を濾過して、４０℃で飽和炭酸カリウム水溶液（２５０ｍｌ）を用いて洗浄して、ロータリーエバポレーターにて濃縮した。トルエン（５０ｍｌ）を添加し、該混合物をさらに濃縮した。これにより、表題化合物[３４.２ｇ(理論値の８１.９％)]を得た。
方法Ｂ：
モルホリン[４３.８ｇ(５０３ｍｍｏｌ)]およびトリエチルアミン[７６.３ｇ(７５５ｍｍｏｌ)]の混合物を、７５℃に加熱して、実施例４(最大２５１.５ｍｍｏｌ)からの化合物の水溶液を、２５分以内で滴加した。次に、該混合物を７５℃で２時間攪拌して、２３℃に冷却して、ジクロロメタン(２９０ｍｌ)およびトリエチルアミン(１００ｍｌ)を添加した。該混合物を濾過し、該相を分離して、該水相を、ジクロロメタン(２９０ｍｌ)およびトリエチルアミン(１００ｍｌ)の混合物を用いて洗浄して、合わせた有機相を、飽和炭酸カリウム水溶液(２５０ｍｌ)を用いて洗浄して、４０℃でロータリーエバポレーターにて濃縮した。トルエン(５０ｍｌ)を添加して、該混合物をさらに濃縮した。これにより、表題化合物[３５.３ｇ(理論値の８３.４％)]を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(５００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３)：δ＝３.５１−３.６０(ｍ, ４Ｈ) ３.７２−３.８３(ｍ, ４Ｈ) ６.１６ (ｄ, Ｊ＝２７.１ Ｈｚ, １Ｈ) ８.５９ (ｄ, Ｊ＝１８.９ Ｈｚ, １Ｈ) ｐｐｍ.
方法Ｃ：
モルホリン［３０.２ｇ(３４５.３ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン[５２.５ｇ(５１８.０ｍｍｏｌ)]の混合物を、７５℃に加熱して、実施例４、方法Ｂ(最大１７２.７ｍｍｏｌ)からの化合物の水溶液を、７５°−８０℃で滴加した。該混合物を、還流下に２時間攪拌して、２３℃に冷却して、ジクロロメタン(１００ｍｌ)で洗浄した。該水相を、ジクロロメタン(１００ｍｌ)およびトリエチルアミン(１５ｍｌ)の混合物を用いて２回洗浄して、合わせた有機相を、飽和炭酸カリウム水溶液(８５ｍｌ)で洗浄し、減圧下に４５°−５０℃で濃縮した。トルエン（１２０ｍｌ）およびトルエン（６０ｍｌ）を留去した。該懸濁液を、室温にて終夜攪拌して、該生成物を、吸引濾取して、穏やかな窒素流下で乾燥棚内にて真空下にて５０℃で乾燥させた。これにより表題化合物[１９.２ｇ(理論値の６８.３％)]を得た。
実施例６
エチル ５−フルオロ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボキシレート
方法Ａ：
エチル ５−アミノ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(ＷＯ００/０６５６９の実施例２０Ａに記述した製造)[２２.３ｇ(８４.８ｍｍｏｌ)]を、最初にエタノール(５９.５ｍｌ)およびメタンスルホン酸[１１.０ｍｌ (１６９.６ｍｍｏｌ)]に入れて、塩化リチウム[９.０ｇ(２１２.１ｍｍｏｌ)]および実施例５からの化合物[１５.０ｇ(８４.８ｍｍｏｌ)]を室温で添加した。該混合物を、４.５時間の還流温度で攪拌した。室温に冷却した後に、該生成物を、吸引濾取して、エタノール(４.５ｍｌ)を用いて２回洗浄して、水(３２５ｍｌ)と共に１時間攪拌した。該固体を、吸引濾取して、水(１１.５ｍｌ)で２回洗浄して、穏やかな窒素流下に、５０℃で、乾燥棚内で真空乾燥させた。これにより表題化合物[２１.８ｇ(理論値の８１.０％)]を得た。
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ/ｚ＝３１８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６):δ＝１.３７(ｔ, ３Ｈ), ４.４０(ｑ, ２Ｈ), ５.８６(ｓ, ２Ｈ), ７.１５−７.２７(ｍ, ３Ｈ), ７.３６−７.４１(ｍ, １Ｈ), ８.２５ (ｄ, １Ｈ), ８.７８ (ｓ ｂｒ., １Ｈ) ｐｐｍ.
方法Ｂ：
塩化リチウム[２７.０ｇ(６３５.２ｍｍｏｌ)]および実施例５からの化合物[４２.２ｇ(２５４.１ｍｍｏｌ)]を、はじめにエタノール（７５ｍｌ）に入れて、還流温度に加熱した。この温度で、エタノール(１８０ｍｌ)中のエチル ５−アミノ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(ＷＯ００/０６５６９の実施例２０Ａに記載の製造)[６６.９ｇ(２５４.１ｍｍｏｌ)]およびメタンスルホン酸[３３.０ｍｌ (５０８.２ｍｍｏｌ)]の溶液を１０分以内で添加した。該混合物を、２時間還流温度で攪拌して、次いでイソプロパノール（１２０ｍｌ）を添加して、該混合物を、６２℃に冷却して、表題化合物（０.６ｇ）を種晶として用い、該混合物を、４時間以内で５℃に冷却した。該生成物を、吸引濾取して、イソプロパノール（１２０ｍｌ）と共に攪拌して、吸引濾取し、水（１８０ｍｌ）を用いて洗浄して、０.５時間、水(３００ｍｌ)と共に攪拌して、吸引濾取し、水(３００ｍｌ)を用いて洗浄して、穏やかな窒素流下に５０℃で、真空乾燥棚内で乾燥させた。これにより、表題化合物[６５.１ｇ(理論値の８０.７％)]を得た。
方法Ｃ：
エチル ５−アミノ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(ＷＯ００/０６５６９の実施例２０Ａについて記述した製造)[５.４２ｇ(２０.６ｍｍｏｌ)]を、最初にエタノール（２０ｍｌ）に入れて、塩化水素[１.５ｇ(４１.１ｍｍｏｌ)]を導入した。この溶液を、還流温度で１０分間、エタノール（５０ｍｌ）中の実施例５の化合物[３.４２ｇ(２０.６ｍｍｏｌ)]に計り入れた。該混合物を、還流温度で２時間攪拌して、次いでイソプロパノール（１０ｍｌ）を添加し、該混合物を５℃に冷却した。該生成物を、吸引濾過して、イソプロパノール(１０ｍｌ)を用いて洗浄し、穏やかな窒素流下に５０℃で、真空乾燥棚内で乾燥させた。これにより表題化合物[４.８４ｇ(理論値の７４.２％)]を得た。
実施例７
５−フルオロ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド

エタノール（１０ｍｌ）、ホルムアミド[１４.９ｍｌ(４４１.２ｍｍｏｌ)]およびメタノール(３０％)中のナトリウムメトキシド溶液[３.６ｇ(６６.２ｍｍｏｌ)]を、実施例６で得られた化合物[７.０ｇ(２２,１ｍｍｏｌ)]に添加した。反応混合物を、９５°−１００℃に加熱して、低沸点物質を留去した。該混合物を１２５℃で１.５時間攪拌して、水（３０ｍｌ）を添加して、該混合物を、室温に冷却して、１時間攪拌した。該沈殿した固体を、吸引濾取して、各回に８.５ｍｌの水を用いて３回洗浄して、４５℃で穏やかな窒素流下に真空乾燥棚内で乾燥させた。これにより、表題化合物[６.２ｇ(理論値の９７.５％)]を得た。
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ/ｚ＝２８９(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６：δ＝５.８７ (ｓ, ２H), ７.１２−７.２６(ｍ, ３Ｈ), ７.３４−７.４０(ｍ, １Ｈ), ７.６０ (ｓ ｂｒ., １Ｈ), ７.８７ (ｓ ｂｒ., １Ｈ), ８.２８ (ｄｄ, １Ｈ), ８.７２ (ｄｄ, １Ｈ) ｐｐｍ.
実施例８
５−フルオロ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボニトリル

実施例７において得られる化合物[１７.３ｇ(６０.０ｍｍｏｌ)]を、スルホラン(４０.５ｍｌ)およびアセトニトリル(５.４ｍｌ)中で１０３°−１０７℃に加熱した。その後、オキシ塩化リン[６.９ｇ(４５.０ｍｍｏｌ)]を、攪拌しながらゆっくりと滴加して、滴加漏斗を、アセトニトリル(２.８ｍｌ)で洗浄して、次いで該混合物を、変換が完了するまで(ＨＰＬＣ)、１０７℃で１.５時間攪拌した。その後、該混合物を、室温に冷却して、スルホラン/アセトニトリル(５:１ｖｏｌ/ｖｏｌ)(２.８ｍｌ)、次いで水（１７.８ｍｌ）を滴加した。該混合物を、０.５時間攪拌して、水(２２.７ｍｌ)中のアンモニア水溶液(２８％)(９.４ｇ)の溶液を滴加して、該混合物をさらに２時間攪拌した。該沈殿した固体を、吸引濾取して、各回に２０.５ｍｌの水を用いて３回洗浄し、穏やかな窒素流下に５０℃で、真空乾燥棚内において乾燥させた。これにより、表題化合物[１４.７ｇ(理論値の９１.９％)]を得た。
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ/ｚ＝２７１(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ＝５.８７ (ｓ, ２Ｈ), ７.１７−７.４２(ｍ, ４Ｈ), ８.５２ (ｄｄ, １Ｈ), ８.８７ (ｄｄ, １Ｈ) ｐｐｍ.
実施例９
５−フルオロ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボキシイミドアミド塩酸塩

実施例８からの化合物[４０６.０ｇ(１.５０ｍｏｌ)]を、エタノール(２.０８ l)に懸濁した。次に、メタノール(３０％)中のナトリウムメトキシド[５４.１ｇ(０.３０ｍｏｌ)]を添加し、該混合物を、室温にて終夜攪拌した。塩化アンモニウム[８８.４ｇ(１.６５ｍｏｌ)]を添加して、該混合物を、６５℃に加熱し、６５℃で３.５時間攪拌した。該溶媒を、留去して、該残渣を、酢酸エチル(１.６ l)と共に、終夜攪拌した。該沈殿した固体を、吸引濾取して、各回に１４０ｍｌの酢酸エチルを用いて２回洗浄して、穏やかな窒素流下で真空乾燥棚内において５０℃で乾燥させた。これにより、表題化合物[４４１.４ｇ(理論値の９０.７％)]を得た。
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ/ｚ＝２８８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ＝５.９０ (ｓ, ２Ｈ), ７.１５−７.２０(ｍ, １Ｈ), ７.２２−７.２８(ｍ, １Ｈ), ７.２９−７.３５(ｍ, １Ｈ), ７.３６−７.４３(ｍ, １Ｈ), ８.４８ (ｄｄ, １Ｈ), ８.８６ (ｄｄ, １Ｈ), ９.３５ (ｂｒ. s, ３Ｈ) ｐｐｍ.
実施例１０
[(Ｅ)−フェニルジアゼニル]マロノニトリル

方法Ａ：
濃塩酸[２.５９ｍｏｌ(２６２ｇ)]および水(１１７.５ｍｌ)を、０°−５℃で水(１５２５ｍｌ)およびアニリン[１１７.５ｇ(１.２６ｍｏｌ)]に滴加した。次に、水（２２２.５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム[８７.１ｇ(１.２６ｍｏｌ)]の溶液を、１時間で滴加し、水(６０ｍｌ)で濯ぎ洗いし、該混合物を０°−５℃で１５分間攪拌した。その後、この温度で、水(６６５ｍｌ)中の酢酸ナトリウム塩[１３１.４ｇ(１.６０ｍｏｌ)]溶液(１９ｍｌ)を、４５分内で滴加し、水(６０ｍｌ)を用いて濯ぎ流して、エタノール(２３３ｍｌ)中のマロノニトリル[８３.４ｇ(１.２６ｍｏｌ)]の溶液を、１時間内で滴加した。エタノール(６８.５ｍｌ )を使用して濯ぎ流して、該混合物を０°−５℃で２時間攪拌した。黄色固体を、吸引濾過して、各回に６２５ｍｌの水および冷トルエン(４８８ｍｌ)により３回洗浄した。依然湿気を含む残渣を、ＤＭＦ(８７２ｇ)に溶解した。これにより、表題化合物のＤＭＦ溶液[１１１７.０ｇ]を得た。
方法Ｂ：
濃塩酸(０.８６ｍｏｌ, ８７.４ｇ)および水(３９.５ｍｌ)を添加し、０°−５℃で、水(５０８.５ｍｌ)およびアニリン[３９.２ｇ(０.４２ｍｏｌ)]に滴加した。次いで、水(７４.５ｍｌ)中の亜硝酸ナトリウム[２９.０ｇ(０.４２ｍｏｌ)]の溶液を、１時間以内で滴加して、水(２０ｍｌ)を用いて濯ぎ流し、該混合物を１５分間０°−５℃で攪拌して、その後、この温度で、水(２２１.５ｍｌ)中の酢酸ナトリウム塩[４３.８ｇ(０.５４ｍｏｌ)]溶液を、４５分間以内で滴加して、水(２０ｍｌ)を用いて濯ぎ流して、エタノール(７７.５ｍｌ)中のマロノニトリル[２７.８ｇ(０.４２ｍｏｌ)]溶液を、１時間滴加した。エタノール(２３ｍｌ)を用いて、それを濯ぎ流し、該混合物を、０°−５℃で２時間攪拌した。黄色の固体を、吸引濾取して、各回に２０８.５ｍｌの水および冷トルエン(１６２.５ｍｌ)を用いて３回洗浄した。湿潤生成物(１０３.１ｇ)を得た。この湿潤生成物(１３.８ｇ)を、スルホラン(１３.９ｇ)に溶解した。これにより、表題化合物のスルホラン溶液(２７.７ｇ)を得た。
実施例１１
２−[５−フルオロ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−５−[(Ｅ)−フェニルジアゼニル]ピリミジン−４,６−ジアミン

方法Ａ：
実施例９からの化合物[４４８.２ｇ(１.３８ｍｏｌ)]を、ＤＭＦ(１０５９ｍｌ)に懸濁した。該混合物を、８５℃に加熱して、トリエチルアミン(２１２ｍｌ (１.５２ｍｏｌ))をこの温度で滴加した。次に、実施例１０からのＤＭＦ溶液(１７５１ｇ)を、２０分以内で滴加して、ＤＭＦ(４９０ｍｌ)を用いて濯ぎ流して、該混合物を、１００℃で終夜攪拌した。該反応混合物を、ＲＴに冷却して、水(６５６ｍｌ)を滴加して、該混合物をＲＴで０.５時間攪拌し、次いで０℃〜５℃に冷却して、さらに１時間攪拌した。該固体を、吸引濾取して、各回に水(１４４３ｇ)およびメタノール(２３６ｇ)の溶液を用いて２回洗浄して、次いでメタノール(５８６ｍｌ)を用いて洗浄し、吸引乾燥させて、穏やかな窒素流下に５０℃で、真空乾燥棚内において乾燥させた。これにより、表題化合物[５２２.２ｇ(理論値の８２.５％)]を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６):δ＝５.８４ (ｓ, ２Ｈ) ７.１４−７.２８(ｍ, ３Ｈ) ７.３４−７.４１(ｍ, ２Ｈ) ７.４６−７.５２(ｍ, ２Ｈ) ７.９５ (ｂｒ. s, ２Ｈ) ８.０２ (ｄｄ, ２Ｈ) ８.５０ (ｂｒ. s, ２Ｈ) ８.７０−８.７３(ｍ, １Ｈ) ９.０２−９.０６(ｍ, １Ｈ) ｐｐｍ.
方法Ｂ：
実施例９からの化合物[３０.０ｇ(９２.７ｍｍｏｌ)]を、ＤＭＦ(７２ｍｌ)に懸濁した。該混合物を、１００℃に加熱して、トリエチルアミン[１４.２ｍｌ (１０１.９ｍｍｏｌ)]および実施例１０からのＤＭＦ溶液[１５０ｇ]の混合物を、３０分間以内にこの温度で滴加した。ＤＭＦ(３０ｍｌ)を、使用してそれを濯ぎ流して、該混合物を、１００℃で２０時間攪拌した。該反応混合物を、９５°−９０℃に冷却して、水(２４ｍｌ)を１０分以内で滴加し、次いで該混合物を１.５時間以内で０℃〜５℃に冷却して、１時間攪拌した。該固体を、吸引濾取して、水(６０ｇ)およびジメチルホルムアミド(６０ｇ)の溶液を用いて洗浄して、各回に水(５０ｇ)およびメタノール(５０ｇ)溶液、次いでメタノール(４０ｍｌ)を用いて２回洗浄して、吸引乾燥させて、穏やかな窒素流下で真空乾燥棚内において５０℃で乾燥させた。これにより、表題化合物[３５.５ｇ(理論値の８３.７％)]を得た。
方法Ｃ：
実施例９の化合物[１１.７ｇ(３６.０ｍｍｏｌ)]を、スルホラン(１５.６ｍｌ)に懸濁した。該混合物を、１００℃に加熱して、トリエチルアミン[５.５ｍｌ (３９.６ｍｍｏｌ)]および実施例１０の方法Ｂからのスルホラン溶液(２７.７ｇ)の混合物を、この温度で３５分以内に滴加した。スルホラン(２ｍｌ)を使用して、それを濯ぎ流して、該混合物を１００℃で２.５時間攪拌した。該反応混合物を、６０℃に冷却して、イソプロパノール(９０ｍｌ)を滴加して、次いで該混合物を、１５分間以内で０℃〜５℃に冷却して、２.５時間攪拌した。該固体を、吸引濾取して、各回に水(５０ｇ)およびイソプロパノール(２４ｍｌ)を用いて３回洗浄して、吸引濾過し、穏やかな窒素流下で真空乾燥棚内において５０℃で乾燥させた。これにより、表題化合物[１４.２ｇ(理論値の８５.９％)]を得た。
実施例１２
２−[５−フルオロ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]ピリミジン−４,５,６−トリアミン

方法Ａ：
実施例１１からの化合物[１８２.０ｇ(０.３９ｍｏｌ)]を、はじめにＤＭＦ(１.８２ l)に入れて、次いでパラジウム(４.２ｇ)(炭素上で５％, ５０％湿度)を添加した。終夜攪拌しながら、水素化を、６０℃、水素圧力６０ barで行った。該混合物を、珪藻土により濾過して、ＤＭＦ(１５０ｍｌ)、次いでメタノール(１５０ｍｌ)により洗浄して、６０°−７０℃で、蒸留残渣(４２５ｇ)の重量に至るまで濃縮した。該残渣を、７５°−８０℃に加熱して、メタノール(３００ｍｌ)をこの温度で滴加して、該混合物を１５分間攪拌した。該混合物を、１時間内にＲＴに冷却して、次いで水(１２９０ｍｌ)を滴加して、該混合物を終夜攪拌した。該固体を、吸引濾取して、各回に５００ｍｌの水を用いて２回洗浄して、吸引乾燥させて、穏やかな窒素流下に真空乾燥棚内において５０℃で乾燥させた。これにより、表題化合物(１５９.７ｇ)を得た。該生成物は、７３.７重量％および１２.４重量％のＤＭＦ(理論値の８０.３％)含量を有しており、そのため次の段階で使用した。水洗の強度に従って、ＤＭＦ含量は、１０〜１７重量％の範囲内であった。
方法Ｂ：
方法ＡからのＤＭＦ含有固体(２５.０ｇ)を、水(２２０ｍｌ)に懸濁して、吸引フィルターを通して吸引濾過した。固体を、９５℃で各回に水(１００ｍｌ)を用いて吸引フィルター上で４回洗浄して、吸引乾燥して、穏やかな窒素流下に、真空乾燥棚において５０℃で乾燥させた。これにより、ＤＭＦを含まない表題化合物(２１.２ｇ)を得た。
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ/ｚ＝３６９(Ｍ＋Ｈ)＋
分析的目的のために、試料をシリカゲル濾過により精製した：
１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６):δ＝４.０４ (ｂｒ. s, ２Ｈ) ５.７５ (ｓ, ２Ｈ) ５.８６ (ｂｒ. s, ４Ｈ) ７.１０−７.２６(ｍ, ３Ｈ) ７.３２−７.３９(ｍ, １Ｈ) ８.６１−８.６４(ｍ, １Ｈ) ８.８５ (ｄｄ, １Ｈ) ｐｐｍ.
実施例１３
メチル {４,６−ジアミノ−２−[５−フルオロ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]ピリミジン−５−イル}カルバメート

方法Ａ：
イソプロパノール(３７.９ｍｌ)中の実施例１２からの化合物[４.０ｇ(７７.０重量％, ８.３６ｍｍｏｌ)]を、３５℃に加熱して、次いでメチルクロロホルメート[０.８４ｍｌ(１０.８７ｍｍｏｌ)]を滴加した。該混合物を、３５°−４０℃で２０時間攪拌して、５０℃に加熱して、メタノール(９.５ｍｌ)を添加した。次に、トリエチルアミン(１.９ｍｌ)を、０.５時間以内で滴加して、メタノール(１.３ｍｌ)で洗浄して、該混合物を５０℃で１時間攪拌した。その後、該反応混合物を、ＲＴに冷却して、ＲＴで１時間攪拌して、該固体を吸引濾取して、各回に８ｍｌのエタノールを用いて３回洗浄し、吸引乾燥し、穏やかな窒素流下に真空乾燥棚内において５０℃で乾燥させた。これにより、粗生成物(３.４ｇ)を得た。粗生成物(３.０ｇ)を、ＤＭＳＯ(８ｍｌ)中で５分間攪拌して、酢酸エチル(１３.０ｍｌ)および活性炭素(５０ｍｇ)を加えて、該混合物を、１５分間還流加熱した(８４℃)。該懸濁を、熱濾過して、フィルター残留物を、酢酸エチル(１.９ｍｌ)を用いて洗浄した１)。酢酸エチル(６０ｍｌ)およびエタノール(１６ｍｌ)を、６０℃に加熱して、合わせた濾液を滴加して、６０℃で１.５時間攪拌した。該懸濁液を、２５分間以内でＲＴに冷却し、さらに１.５時間攪拌して、０°−５℃冷却して、さらに１時間攪拌した。該固体を、吸引濾取して、各回に６.４ｍｌの酢酸エチルにより２回洗浄して、吸引乾燥し、穏やかな窒素流下に、真空乾燥棚内において５０℃で乾燥させた。これにより、表題化合物[２.２ｇ(理論値の７０.０％)]を得た。
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ/ｚ＝４２７(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ＝３.６２ (ｂｒ s, ３Ｈ), ５.７９ (ｓ, ２Ｈ), ６.２２ (ｂｒ s, ４Ｈ), ７.１０−７.１９(ｍ, ２Ｈ), ７.１９−７.２６(ｍ, １Ｈ), ７.３２−７.４０(ｍ, １Ｈ), ７.６７および７.９９(２ ｂｒ s, １Ｈ), ８.６６(ｍ, １Ｈ), ８.８９ (ｄｄ, １Ｈ) ｐｐｍ.
１)記載した製造方法に従って、ジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物を、この時点で得て、これをＸ線回析データの回析角およびＩＲスペクトルのバンドにより、表２および４において特徴付けを行った。
式(Ｉ)の化合物のジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物は、従来技術の物質よりもさらに良好な濾過性という利点を有する。さらに、式(Ｉ)の化合物のジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物を介する製造方法は、高純度の式(Ｉ)の化合物とする。
方法Ｂ：
イソプロパノール(３７.９ｍｌ)中の実施例１２の方法Ｂからの化合物[４.０ｇ(１０.８ｍｍｏｌ)]を、３５℃に加熱して、次いでメチルクロロホルメート[１.１ｍｌ(１４.１ｍｍｏｌ)]を滴加した。該混合物を３５°−４０℃で１６.５時間攪拌して、ＲＴに冷却して、アンモニア水溶液(２８％)(２.１ｍｌ)を添加した。次に、水(４.２ｍｌ)を添加し、該混合物を２.５時間攪拌した。該固体を、吸引濾取して、各回に５ｍｌの水で２回洗浄して、吸引乾燥し、穏やかな窒素流下に真空乾燥棚内において５０℃で乾燥させた。これにより、粗生成物(４.４ｇ)を得た。
方法Ｃ：
イソプロパノール(３７.９ｍｌ)中の実施例１２の方法Ｂからの化合物[４.０ｇ(１０.８ｍｍｏｌ)]を、３５℃に加熱して、次いでメチルクロロホルメート[１.１ｍｌ(１４.１ｍｍｏｌ)]を滴加した。該混合物を、３５°−４０℃で１６.５時間攪拌して、メタノール(９.５ｍｌ)を５０℃で添加した。次に、トリエチルアミン(２.４２ｍｌ)を、２０分間以内で滴加して、メタノール(１.３ｍｌ)で濯ぎ流して、該混合物を、５０℃で１時間攪拌した。その後、該反応混合物を、ＲＴに冷却して、ＲＴで１時間攪拌して、該固体を吸引濾取して、各回に８ｍｌのメタノールで３回洗浄して、吸引乾燥させて、穏やかな窒素流下に、真空乾燥棚内において５０℃で乾燥させた。これにより、粗生成物(４.３ｇ)を得た。
方法Ｄ：
粗生成物(６.９ｇ)を、ＤＭＳＯ(１８.４ｍｌ)中で５分間攪拌して、酢酸エチル(３０.０ｍｌ)および活性炭素(１１５ｍｇ)を添加して、該混合物を、１５分間還流加熱した(８４℃)。該懸濁液を、熱濾過して、フィルター残留物を、酢酸エチル(４.４ｍｌ)を用いて洗浄した。酢酸エチル(１３８ｍｌ)を、５０℃に加熱して、合わせた濾液を滴加して、４５−５０℃で１時間攪拌した。該懸濁を、１.５時間、０℃〜５℃に冷却して、さらに１時間攪拌した。該固体を、吸引濾取して、各回に１４.８ｍｌの酢酸エチルを用いて２回洗浄して、１時間吸引乾燥した。ジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物(６.４ｇ)を、湿潤生成物１)として得た。
方法Ｅ：
ジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物(２.０ｇ)を、還流温度で、酢酸エチル(４０ｍｌ)およびエタノール(１１.１ｍｌ)中で１７時間攪拌して、ＲＴに冷却して、さらに１時間攪拌した。該固体を、吸引濾取して、各回に１.４ｍｌの酢酸エチルを用いて４回洗浄し、穏やかな窒素流下に真空乾燥棚内において５０℃で乾燥させた。これにより、多形体Ｉ（１.４ｇ）で存在する表題化合物を得た。
方法Ｆ：
ジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物(０.５ｇ)を、還流温度で１７時間、溶媒(１２.５ｍｌ)中で攪拌して、ＲＴに冷却して、さらに１時間攪拌した。該固体を、吸引濾取し、溶媒(２ｍｌ)を用いて洗浄して、３０分間吸引乾燥した。これにより、多形体Ｉで存在する表題化合物(０.３ｇ)を得た。
以下の溶媒を使用した：
１.) 酢酸エチル(９ｍｌ)/エタノール(３.５ｍｌ)/水(０.３ｍｌ）
２.) イソプロパノール(１２.５ｍｌ)
３.) イソプロパノール(１２.５ｍｌ)/水（０.３ｍｌ）
４.) メタノール(１２.５ｍｌ)
５.) メタノール(１２.５ｍｌ)/水（０.３ｍｌ）
６.) アセトニトリル(１２.５ｍｌ)
７.) アセトン(１２.５ｍｌ)
８.) テトラヒドロフラン(１２.５ｍｌ),
９.) メチル tert−ブチルエーテル(１２.５ｍｌ)

表１は、Ｘ線回析データの回析角(reflections)を示す。表３は、ＩＲスペクトルのバンドを示す。
結晶多形体Ｉの化合物(Ｉ)は、高い安定性に優れており、特に、微粒子化過程で安定であり、そのために変換および再結晶が起こらなないという事実に注目すべきである。
式(Ｉ)の化合物を、上記した方法により製造できる。これにより、以後多形体Ｉとして示される結晶多形体にある式(Ｉ)の化合物を得る。多形体Ｉは、２５７℃の融点を有し、回折角(２θ)５.９、６.９、１６.２、１６.５、２４.１および２４.７を特徴とする特徴的なＸ線回析図を有し、ならびバンドの最大値(ｃｍ−１で)１７０７、１６３３、１５６６、１４７５、１２５５および１２２３(表１および３、図１および５)を特徴とする特徴的なＩＲスペクトルを有する。
驚くべきことに、４つのさらなる多形体、一水和物、二水和物、ＤＭＦ/水の溶媒和物およびジ−ジメチルスルホキシド溶媒和物、ならびに式(Ｉ)の化合物の三酢酸溶媒和物を見出した。多形体ＩＩにある式(Ｉ)の化合物は、およそ２５３℃で溶融した；多形体ＩＩＩの式(Ｉ)の化合物は、およそ１２７℃の融点を有する。式Ｉの化合物の多形体ＩＶは、２４６℃の温度で溶融するが、多形体Ｖは２３４℃の融点を有する。一水和物は、およそ４.１％の水を含有し、二水和物は、７.８％の水を含有し、ＤＭＦ/水溶媒和物は、１３.６％のジメチルホルムアミドおよび０.９％の水を含有し、ジ−ＤＭＳＯ溶媒和物は、２６.８％のジメチルスルホキシドを含有し、三酢酸溶媒和物は、２９.７％の酢酸塩を含有する。記載した各結晶形態は、特徴的なＸ線回析データおよびＩＲスペクトル(表２および３、図１−４、６−１４)を有する。
表１：多形体ＩからＶに対するＸ線回析データ













表２：多形体水和物および溶媒和物に対するＸ線回析データ

表３：多形体ＩからＶのＩＲスペクトル
表４：水和物および溶媒和物のＩＲスペクトル
図１：多形体Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの式(Ｉ)の化合物のＩＲスペクトル。 図２：多形体ＩＶ、Ｖおよび三酢酸溶媒和物としての式(Ｉ)の化合物のＩＲスペクトル。 図３：ジ−ＤＭＳＯ溶媒和物、ＤＭＦ/水溶媒和物および一水和物としての式(Ｉ)の化合物のＩＲスペクトル。 図４：二水和物としての式(Ｉ)の化合物のＩＲスペクトル。 図５：多形体Ｉの式(Ｉ)の化合物のＸ線回析図。 図６：多形体ＩＩの式(Ｉ)の化合物のＸ線回析図。 図７：多形体ＩＩＩの式(Ｉ)の化合物のＸ線回析図。 図８：多形体ＩＶの式(Ｉ)の化合物のＸ線回析図。 図９：多形体Ｖの式(Ｉ)の化合物のＸ線回析図。 図１０：三酢酸溶媒和物としての式(Ｉ)の化合物のＸ線回析図。 図１１：ジ−ＤＭＳＯ溶媒和物としての式(Ｉ)の化合物のＸ線回析図。 図１２：ＤＭＦ−水溶媒和物としての式(Ｉ)の化合物のＸ線回析図。 図１３：一水和物としての式(Ｉ)の化合物のＸ線回析図。 図１４：二水和物としての式(Ｉ)の化合物のＸ線回析図。

Claims (6)

  1. 式(ＶＩ)の化合物：
    (ＶＩ)
    を製造するための方法であって、
    式(Ｖ)の化合物：
    (Ｖ)
    を、ホルムアミドと式(ＩＶａ)のエステル：
    (ＩＶａ)
    （式中、Ｔ１は(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルである）
    とを反応させることにより製造し、
    式（Ｖ）の化合物を脱水に供することを特徴とする、方法。
  2. 式(ＩＶａ)のエステルを、５−アミノピラゾール誘導体(ＩＩａ)：
    (ＩＩａ)
    （式中、Ｔ１は(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルである）
    を、アルカリ金属塩および酸の存在下で、式(ＩＩＩ)のアルデヒド：
    (ＩＩＩ)
    （式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立してメチル、エチル、イソプロピル、フェニル、または、それらが結合している窒素原子と一緒になった、
    である）
    を用いて環化することにより製造することを特徴とする、請求項１の方法。
  3. 環化反応に使用したアルデヒドが、式(ＩＩＩａ)の化合物：
    (ＩＩＩａ)
    であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
  4. 式(ＩＩＩ)のアルデヒドを、以下の方法：
    トリフルオロメタンスルホン酸無水物を、溶媒なしで２,２,３,３−テトラフルオロ−１−プロパノールと反応させて、得られる２,２,３,３−テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートを、式(ＸＩＩａ)の化合物：
    (ＸＩＩａ)
    （式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記に規定したとおりである）
    と反応させて、
    式(ＸＩＩＩａ)の化合物：
    (ＸＩＩＩａ)
    （式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記に規定したとおりである）
    を得て、
    得られる式(ＸＩＩＩａ)の化合物を、メタンスルホン酸メチルを用いて反応させて、式(ＸＩＶａ)の化合物：
    (ＸＩＶａ)
    （式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記に規定したとおりである）
    を得て、
    得られる(ＸＩＶａ)の化合物を、水酸化ナトリウムを用いて反応させて、式(ＸＶａ)の化合物：
    (ＸＶａ)
    （式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記に規定したとおりである）
    を得て、
    最終的に、得られる式(ＸＶａ)の化合物を、式（ＸＩＩａ)の化合物を用いて反応させて、式(ＩＩＩ)の化合物を得ること
    によって製造することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
  5. 式(ＩＩＩａ)の化合物を、以下の方法：
    トリフルオロメタンスルホン酸無水物を、溶媒なしで２,２,３,３−テトラフルオロ−１−プロパノールと反応させて、得られる２,２,３,３−テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートを、モルホリンと反応させて、式(ＸＩＩＩ)の化合物：
    (ＸＩＩＩ)
    を得て、
    得られる式(ＸＩＩＩ)の化合物を、メタンスルホン酸メチルを用いて反応させて、式(ＸＩＶ)の化合物：
    (ＸＩＶ)
    を得て、
    得られる式(ＸＩＶ)の化合物を、水酸化ナトリウムを用いて反応させて、式(ＸＶ)の化合物：
    (ＸＶ)
    を得て、
    最終的に、得られる式(ＸＶ)の化合物を、モルホリンを添加して反応させて、式(ＩＩＩａ)の化合物を得ること
    によって製造することを特徴とする、請求項３に記載の方法。
  6. 化合物(Ｉ)：
    （Ｉ）
    を製造するための方法であって、
    請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法により製造される式(ＶＩ)の化合物を使用すること、および式(ＶＩ)の化合物を、式(ＶＩＩ)の化合物：
    (ＶＩＩ)
    に変換して、次に、式(ＶＩＩ)の化合物を不活性溶媒中で、塩基の存在下で、式(ＶＩＩＩａ)の化合物：
    (ＶＩＩＩａ)
    と反応させて、式(ＶＩＩＩ)の化合物：
    (ＶＩＩＩ)
    を得て、次に、式(ＶＩＩＩ)の化合物を不活性溶媒中、還元剤の存在下で還元して、化合物(ＩＸ)：
    (ＩＸ)
    を得て、その後に、化合物(ＩＸ)を塩基の存在下、溶媒の存在下または溶媒の非存在下で、メチルクロロホルメートまたは二炭酸ジメチルと反応させて、式(Ｉ)の化合物を得ること、
    を特徴とし、
    式(Ｉ)の化合物を、(ｉ)溶媒および／または(ｉｉ)酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換する工程を実施する、または前記変換する工程を実施しない、方法。
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