TWI830835B - 具改善性質之{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯活性化合物產物、其製造及調配物 - Google Patents
具改善性質之{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯活性化合物產物、其製造及調配物 Download PDFInfo
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Abstract
本發明係有關一種呈新穎活性化合物產物型式之{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯，其在例如：活性化合物產物之可單離性、活性化合物產物在單離及乾燥後之可排放性、及活性化合物產物之可輸送性、可篩分性、與可微粉化性等方面具有改善性質，並有關其製造方法與調配物。
Description
本發明係有關一種新穎之{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯活性化合物產物，其在例如：活性化合物產物之可單離性、活性化合物產物在單離及乾燥後之可排放性、及活性化合物產物之可輸送性、可篩分性、與可微粉化性等方面具有改善性質，並有關其製造方法與劑型之調配物。
有許多種因素可以影響製造醫藥劑型之活性化合物產物之適宜性。依工業規模製造醫藥劑型的基本條件特定言之為例如：活性化合物產物之良好單離性、活性化合物產物在單離及乾燥後之良好排放性、及活性化合物產物之可輸送性、可篩分性、與可微粉化性。其等可能受到例如：活性化合物產物之固態性質(如：形狀與大小)的影響。製造容易加工之醫藥活性化合物產物之已知技術為縮減粒度之製程，如：採用噴射氣壓研磨機或濕磨機進行微粉化，或加大粒度之製程，如，例如：凝集製程。
另一種基本的固態性質為活性化合物具有限定之修飾。以呈修飾I結晶型之式(I)化合物較佳。
本發明內容中，「呈修飾I結晶型之式(I)化合物」咸了解係指在WO 2013/076168中定義為修飾I結晶型之式(I)化合物之修飾；例如：參照x-射線繞射圖，其在2 θ角5.9、6.9與22.7或在5.9、6.9、16.2、16.5、24.1、22.7與24.7處具有特定高峰；或參照IR圖譜，其在1707、1633與1475cm-1或在1707、1633、1566、1475、1255與1223cm-1處具有特定最大吸收帶；或藉助於熔點257℃。
醫藥活性化合物之固態性質對劑型之發展及對活性化合物之活體內活性具有決定性的影響。
式(I){4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸甲酯
WO 2013/076168於實例13，方法E或F中說明由式(I)化合物二-二甲亞碸溶劑合物製造結晶型之式(I)化合物之方法：
WO 2013/076168，實例13方法E：取2.0g二-二甲亞碸溶劑合物(根據WO 2013/076168實例13方法A製備)於回流溫度下，在40ml乙酸乙酯與11.1ml乙醇中攪拌17小時，冷卻至RT，再攪拌1小時。在減壓下濾出固體，每次使用1.4ml乙酸乙酯，洗滌4次，於50℃真空乾燥箱中，在輕微氮氣流下乾燥。產生1.4g標題化合物(式(I)化合物)，呈修飾I結晶型。
WO 2013/076168，實例13方法F：取0.5g二-二甲亞碸溶劑合物(根據WO 2013/076168實例13方法A製造)於回流溫度下，在12.5ml溶劑中攪拌17小時，冷卻至室溫(RT)，再攪拌1小時。在減壓下濾出固體，使用2ml溶劑洗滌，減壓乾燥30分鐘。產生0.3g標題化合物，呈修飾I結晶型。
採用下列溶劑：1.)9ml乙酸乙酯/3.5ml乙醇/0.3ml水；2.)12.5ml異丙醇；3.)12.5ml異丙醇/0.3ml水；4)12.5ml甲醇；5.)12.5ml甲醇/0.3ml水；6.)12.5ml乙腈；7)12.5ml丙酮；8)12.5ml四氫呋喃；9)12.5ml甲基第三丁基醚。
WO 2013/076168所說明修飾I結晶型之式(I)化合物之製法產生極細的毛髮狀型態(hair-like habit)，在採用差壓過濾或過濾離心法單離時，因為結晶非定向性層疊，而出現類似毛氈的撕裂強度極高的非常密集濾餅。此現象在離心過程中比在差壓過濾中更明顯，因為濾餅的組態更結實。結果拉長單離時間，且在從工業用單離設備中排放期間發生問題，濾餅無法破裂或破碎，因此會阻塞排放通道。此等類似毛氈的濾餅結構會在諸如真
空接觸式乾燥機的乾燥、篩分、或微粉化等所有後續製程步驟中造成麻煩的塊狀材料現象。由於經常阻塞篩網，工作用篩分機僅能在極低通量下進行篩分，因而造成問題。由於高度靜電荷及相關的黏附在工廠零件(例如：輸送通道)上，很難將上游固體輸送到後續的微粉化。
因此本發明之目的在於製造一種式(I)化合物之活性化合物產物，其將比WO 2013/076168(途徑1)所說明製程製造之活性化合物產物具有更佳性質，特別在活性化合物產物之可單離性、活性化合物產物在單離及乾燥後之可排放性，以及可輸送性、可篩分性、與可微粉化性等方面，因此而適合以工業規模製造固態劑型之醫藥活性化合物。本發明另一個目的為製造呈限定修飾(特定言之呈修飾I結晶型)之式(I)活性化合物。本發明另一個目的為防止式(I)活性化合物產物在根據本發明製程期間形成水合物或二水合物。此外，相較於包含依據WO 2013/076168(途徑1)所說明製程製造之式(I)化合物之活性化合物產物之固體劑型，採用根據本發明製程所製造修飾I結晶型活性化合物產物在其所生產之固體劑型中應顯示至少同樣良好之醫藥性質。
圖1：根據WO 2013/076168之方法(途徑1)製造之式(I)化合物之活性化合物產物，實例2-1，採用掃瞄式電子顯微鏡分析。
圖2：根據實例4(途徑2)製造之式(I)化合物之活性化合物產物，實例2-2，採用掃瞄式電子顯微鏡分析。
圖3：根據實例2(途徑2)製造之式(I)化合物之活性化合物產物，採用偏光顯微鏡分析。
圖4：根據實例3(途徑2)製造之式(I)化合物之活性化合物產物，採用偏光顯微鏡分析。
圖5：根據實例4(途徑2)製造之式(I)化合物之活性化合物產物，採用偏光顯微鏡分析。
圖6：根據WO 2013/076168(途徑1)製造不同粒度之活性化合物產物之釋放動力學。
圖7：根據實例4(途徑2)製造不同粒度之活性化合物產物之釋放動力學。
圖8：根據WO 2013/076168之實例13方法E製造之微粉化修飾I結晶型之式(I)化合物之ATR IR圖譜。
圖9：根據本發明方法實例4製造之微粉化修飾I結晶型之式(I)化合物之ATR IR圖譜。
本發明內容中，術語「式(I)化合物之活性化合物產物」係術語「活性化合物產物(I)」之同義字，同樣可與術語「活性化合物產物」以同義字使用。
本發明內容中，「由途徑1製造之式(I)化合物之活性化合物產物」或同義字「由途徑1製造之活性化合物產物(I)/活性化合物產物」之定義為依WO 2013/076168所說明方法製造之式(I)化合物之活性化合物產物。
本發明內容中，「由途徑2製造之式(I)化合物之活性化合物產物」或同義字「由途徑2製造之活性化合物產物(I)/活性化合物產物」或同義字「由根據本發明方法製造之式(I)化合物之活性化合物產物」或同義字「本發明式(I)化合物之活性化合物產物」之定義為由根據本發明方法製造之式(I)化合物之活性化合物產物。
「由途徑1製造之式(I)化合物之活性化合物產物」與「由途徑2製造之式(I)化合物之活性化合物產物」兩者均包含較佳呈修飾I結晶型之式(I)化合物。
本發明內容中，在例如：活性化合物產物之可單離性、活性化合物產物在單離及乾燥後之可排放性，以及可輸送性、可篩分性、與可微粉化性等方面之「改善性質」之定義為採用本發明途徑2方法製造之活性化合物產物所摘錄之性質比採用途徑1方法所製造活性化合物產物之性質改善。此等「改善性質」將於本發明中舉例說明。
先前技藝說明製造球形凝集物之各種不同方法。US5994538係有關一種10-啡噻
基丙酸之球形凝集物與其製法。10-啡噻
基丙酸之球
形凝集物製法之特徵在於其包括由10-啡噻
基丙酸含在水中之懸浮液於選自：脂系或環脂系酸類之酯類、脂系或環脂系之醇類、及脂系或環脂系之酮類之水不可混溶性凝集液體(架橋液相(bridging液體))之存在下攪拌。
US2016083416係有關一種採用球形凝集法製造微米大小之乙酸阿比特龍(abirateron acetate)之製法，據稱可以在更有利於工業應用之條件下產生高產量且具可再現性。其中所說明微米大小之乙酸阿比特龍之製法中，先由活性化合物從溶液中呈薄結晶型式沉澱析出，再由此等結晶凝集後，從反應槽中單離，最後由結晶凝集物經過小心研磨脫離凝集，而得到具有所需粒度分佈之粒子。其中所說明之關鍵步驟為一種三種溶劑之系統，其中先由活性化合物溶於合適溶劑中，然後使用反溶劑，在凝集液體之存在下進行結晶及凝集。
本發明之目的係藉由根據本發明製造本發明式(I)化合物之活性化合物產物的方法、本發明式(I)化合物之活性化合物產物、及其在例如：活性化合物產物之可單離性、活性化合物產物在單離及乾燥後之可排放性，以及可輸送性、可篩分性、與可微粉化性等方面之改善性質來達成。當形成式(I)化合物之活性化合物產物之限定修飾時，可進一步達成該目的。較佳係形成修飾I結晶型時。當根據本發明之方法未產生式(I)化合物之活性化合物產物之水合物或二水合物形成之結果時，可進一步達成該目的。
根據本發明，在例如：活性化合物產物之可單離性、活性化合物產物在單離及乾燥後之可排放性，以及可輸送性、可篩分性、與可微粉化性等方面具有改善性質之本發明式(I)化合物之活性化合物產物係在包括下列步驟之方法中產生：
a)將固體型式之式(I)化合物於加溫(elevated temperature)下，溶於合適(極性與/或非質子性)溶劑或合適(極性與/或非質子性)溶劑與至少一種潤濕劑之組合中。
i.此步驟之後可視情況接著澄清過濾法。
b)添加反溶劑或反溶劑與至少一種潤濕劑之組合，使根據步驟a)溶解之式(I)化合物從溶液中結晶析出，
或
先添加反溶劑或反溶劑與至少一種潤濕劑之組合，再添加根據步驟a)溶解之式(I)化合物。
c)所形成之懸浮液冷卻至較低溫度。
d)添加凝集化液體，以形成活性化合物產物。
e)步驟d)所形成活性化合物產物經過單離、洗滌、與乾燥。
f)取步驟e)單離與乾燥之活性化合物產物視情況進行粉碎。
反應圖1舉例說明製造具有改善性質之本發明式(I)化合物之活性化合物產物之個別反應步驟。
本發明內容中，式(I)化合物之活性化合物產物之可單離性、活性化合物產物在單離及乾燥後之可排放性、及活性化合物產物之可輸送性、可篩分性、與可微粉化性之改善咸了解係指下列例如：
改善之可單離性，其係可在工業規模上，由例如：反向(inverting)過濾離心機之較高比面積通量測得(實例15)。
改善之從單離設備之可排放性，其係可由例如：在排放通道(例如：離開反向過濾離心機)上沒有阻塞時之最大濾餅厚度測得。
改善之乾燥性，其係可由例如：可以順利地在例如：真空接觸式乾燥機中乾燥，並可在從乾燥機排放時避免阻塞在沉井(drop shaft)上測得。
改善之可篩分性，其係可由例如：因改善活性化合物產物之流動性而改善工業用篩分機的進料，及由較少量的篩網阻塞(例如：每單位時間的活性化合物產物通量)測得(實例16)。
改善之微粉化性，其係可由例如：活性化合物產物較容易送入噴射氣壓研磨機中所測得。
本發明內容中，「工業規模」之定義為活性化合物之批量為>10kg。
本發明內容中，活性化合物產物之單離係採用例如：過濾離心機，例如：反向過濾離心機進行。
本發明內容中，活性化合物產物之乾燥法係採用例如：真空接觸式乾燥機，例如：球形乾燥機進行。
本發明內容中，活性化合物產物之篩分係採用例如：Frewitt Coniwitt TC200篩分機(篩孔直徑3mm)或Frewitt Oscillowitt MG-800篩分機(篩孔直徑2.5至4.0mm)進行。
本發明內容中，微粉化係採用例如：在噴射氣壓研磨機中粉碎。
WO 2013/076168被視為最接近的先前技藝。WO 2013/076168說明一種製造式(I)化合物之方法(途徑1)，上文所說明方法產生之活性化合物產物在操作期間造成問題。此等在操作期間的問題會阻礙醫藥活性式(I)化合物之工業規模生產。
相較於採用根據WO 2013/076168之方法(途徑1)製造之式(I)化合物之活性化合物產物，由根據本發明方法(途徑2)製造之式(I)化合物之活性化合物產物驚人地顯示改善之性質，尤其在活性化合物產物之可單離性、活性化合物產物在單離及乾燥後之可排放性，以及可輸送性、可篩分性、與可微粉化性等方面。
本發明之目的，亦即改善活性化合物產物之可單離性、活性化合物產物在單離及乾燥後之可排放性、及本發明式(I)化合物之活性化合物產物之可輸送性、可篩分性、與可微粉化性之解決方法如下：
圖1出示根據WO 2013/076168之方法(途徑1)所製造活性化合物產物(I)之掃瞄式電子顯微鏡影像。圖2出示根據本發明方法(途徑2)所製造活性化合物產物(I)之掃瞄式電子顯微鏡影像。此等影像在活性化合物產物結構上顯示顯著差異，其導致尤其在根據本發明方法所製造活性化合物產物之可單離性、活性化合物產物在單離及乾燥後之可排放性、及活性化合物產物之可輸送性、可篩分性、與可微粉化性等方面具有改善之性質。
途徑2所製造材料比途徑1所製造材料具有改善之可單離性。此點展現在例如：於反向過濾離心機中之較高比面積通量。在工業規模上單離來自途徑1之材料時，達成之平均比面積通量為1.6kg/m2h。來自途徑2之材料之平均比面積通量為3.0kg/m2h，因此幾乎為前者之一倍(實例15)。
改善之從單離設備之可排放性：根據途徑2方法可防止形成具有高度撕裂強度之類似毛氈的濾餅。在加壓過濾機中單離後及在過濾離心機中單離後，兩者之濾餅均柔軟且可以模塑。此舉防止阻塞排放通道。例如：在工業規模上，來自途徑1之材料從反向過濾離心機單離後，僅當濾餅厚度縮減到8至9mm時，才可避免阻塞排放通道。反之，單離來自途徑2之材料時，平均濾餅為高度25mm，但沒有觀察到任何阻塞排放通道。
改善之乾燥性：由於來自途徑2方法之濾餅具有軟的堅實度及良好的變形性，因此可以在真空接觸式乾燥機(例如：球形乾燥機)中順利乾燥。乾燥之材料會形成容易流動之散料(bulk material)，不會在從任一種乾燥機中排放時阻塞沉井。
改善之可篩分性：來自途徑2方法之材料由於具有良好流動性，很容易送入篩分機中。篩分結果造成比根據途徑1方法之材料顯著更少之篩網阻塞。例如：在工業規模上，自途徑2之材料可以在Frewitt Coniwitt TC200篩分機(篩孔直徑3mm)上，在<5分鐘篩分出65kg。其相當於>13kg/min。相較於來自途徑1之材料利用Frewitt Oscillowitt MG-800篩分機(篩孔直徑2.5至4.0mm)篩分時，通量僅達到<10kg/h。其相當於<0.17kg/min(實例16)。比較途徑1活性化合物產物與途徑2活性化合物產物之篩分通量時，觀察到幾近100倍之極大差異。這種在篩分通量上之極大差異主要來自活性化合物產物之材料特性，不可以由機器型態的差異來解釋。
固體操作與固體輸送等性質有大幅改善。
改善之微粉化性：來自途徑2方法之材料由於具有良好流動性，很容易送入噴射氣壓研磨機。
如實例10與表2所示，根據本發明方法之另一項優點顯現在製造供壓錠之造粒液體期間。根據本發明方法所製造活性化合物產物僅需要稍加點水即可送入，因此在造粒期間不會顯著延長噴灑時間。另一方面，活性化合物在均質化之前送入造粒懸浮液中所需之添加時間顯著縮短。總言之，此點使得該方法比WO 2013/076168所說明方法(途徑1)更加速且更好處理。
相較於WO 2013/076168所說明方法(途徑1)，根據本發明方法之另一項優點為在不同造粒製程中提供更廣的適用性。如實例11所說明，WO 2013/076168所說明方法(途徑1)可採用流化床造粒法與濕式分散法，而快速混合造粒法的適用程度受到限制，無法採用乾式壓縮製程。反之，所有上述造粒製程均可應用於根據本發明方法(途徑2)製造之活性化合物產物。
相較於採用WO 2013/076168所說明方法(途徑1)製造之活性化合物產物，根據本發明方法另一項優點為根據本發明方法製造之活性化合物產物可以更容易利用釋放動力學(根據實例14之釋放方法)從符合規格的粒度中區分不合規格的粒度。此點如表8之批料於圖6與7中所示。
依據先前技藝，未曾期望根據本發明方法所產生之活性化合物產物可以在以工業規模製造固體劑型之式(I)醫藥活性化合物上比先前技藝方法之產物展現此等顯著改善之性質。依據先前技藝，亦未曾期望到根據本發明方法可以產生限定修飾(較佳係修飾I結晶型)之活性式(I)化合物。同樣地意外發現，不會在製造根據本發明活性化合物產物期間產生活性式(I)化合物之水合物或二水合物。在某些條件下，活性化合物在與水接觸時會形成水合物。根據本發明方法驚人地阻止此點發生。
先前技藝亦未曾顯示，在根據步驟e)之單離與乾燥法的洗滌期間必需遵循洗滌步驟順序(依序使用乙醇與乙酸異丙酯)。先前技藝亦未發現可以利用氮氣流來產生無DMSO之產物。
US5994538與US2016083416說明凝集製法。此等製法與根據本發明方法有多重相異點。沒有任何文獻說明潤濕劑之用法。與本發明相反，US2016083416中所產生之凝集物經過研磨產生之微粒並無法採用一般方式製造。但其中並未說明有關凝集物在可過濾性、可流動性、與可調配性上之改善。相較於US2016083416之另一個相異處在於例如：根據US2016083416，凝集物乾燥時會造成至少部份解除凝集。根據本發明並未觀察到此點。US2016083416獨特地採用醚類作為凝集液體，而根據本發明方法較佳係採用乙酸酯。與本發明相反，US5994538係有關一種中間物，並非醫藥活性化合物。US5994538中並未說明本發明之重要態樣，諸如限定多晶型之製造、乾燥或調配後溶劑殘質之排除。US5994538中所說明製造10-啡噻
基丙酸之球形凝集物之方法之特徵在於由10-啡噻
基丙酸於水中之懸浮液直接在水不可混溶性凝集化液體之存在下攪拌。並未進行本發明步驟a)、b)與c)。
本發明一項實施例包括一種製造式(I)化合物之活性化合物產物之方法
其中
a)將呈固體型式之式(I)化合物於30-100℃之溫度下，溶於一或多種極性及/或非質子性溶劑或於一或多種極性及/或非質子性溶劑與選自：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、1,4-二
烷與甲基-THF所組成群中之至少一種潤濕劑之組合中，
b)添加作為反溶劑之水或水與選自：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、1,4-二
烷與甲基-THF所組成群中之至少一種潤濕劑之組合，使溶解之式(I)化合物接著從溶液中結晶析出，
其中在步驟a)或b)中，水與至少一種潤濕劑之添加比例為1：0-20：1重量/重量，水或水與至少一種潤濕劑之組合之添加係在30-100℃之溫度下進行，添加時間歷經0.1分鐘-1200分鐘，
或
先添加作為反溶劑之水或水與至少一種潤濕劑之組合，添加根據步驟a)溶解之式(I)化合物，其中該至少一種潤濕劑、步驟a)與/或b)中之水與至少一種潤濕劑之添加比例、及添加該已溶解化合物之溫度與歷經時間均如上文明確說明進行；
c)所形成之懸浮液隨後在1-60K/h之冷卻速率下冷卻至5-50℃之溫度，及
d)隨後添加凝集液體，使步驟b)結晶析出之活性化合物凝集產生活性化合物產物，其中若步驟a)與/或b)添加潤濕劑時，凝集液體質量與式(I)化合物質量加步驟a)與/或b)中所添加至少一種潤濕劑質量總和之比例為0.3至2.0。
本發明另一項實施例包括一種製造呈修飾I結晶型之式(I)化合物之活性化合物產物之方法，
其中
a)將固體型式之式(I)化合物於30-100℃之溫度下，溶於一或多種極性及/或非質子性溶劑或於一或多種極性及/或非質子性溶劑與選自：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、1,4-二
烷與甲基-THF所組成群中之至少一種潤濕劑之組合中，
b)添加作為反溶劑之水或水與選自：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、1,4-二
烷與甲基-THF所組成群中之至少一種潤濕劑之組合，使溶解之式(I)化合物接著從溶液中結晶析出，
其中在步驟a)或b)中，水與至少一種潤濕劑之添加比例為1：0-20：1重量/重量，且水或水與至少一種潤濕劑之組合之添加係在30-100℃之溫度下進行，且添加時間歷經0.1分鐘-1200分鐘，
或
先添加作為反溶劑之水或水與至少一種潤濕劑之組合，然後添加根據步驟a)溶解之式(I)化合物，其中該至少一種潤濕劑、步驟a)與/或b)中水與至少一種潤濕劑之添加比例、及添加該已溶解化合物之溫度與歷經時間均如上文明確說明進行，
c)所形成之懸浮液隨後在1-60K/h之冷卻速率下冷卻至5-50℃之溫度，及
d)隨後添加凝集液體，使步驟b)結晶析出之活性化合物凝集產生活性化合物產物，其中若步驟a)與/或b)添加潤濕劑時，凝集液體質量與式(I)化合物質量加步驟a)與/或b)中所添加至少一種潤濕劑質量總和之比例為0.3至2.0。
本發明另一項實施例包括一種製造式(I)化合物之活性化合物產物之方法，其中
a)將固體型式之式(I)化合物於50-90℃之溫度下，溶於一或多種極性及/或非質子性溶劑或於一或多種極性及/或非質子性溶劑與選自：甲醇、乙醇、正丙醇與異丙醇所組成群中之至少一種潤濕劑之組合，
b)添加作為反溶劑之水或水與選自：甲醇、乙醇、正丙醇與異丙醇所組成群中之至少一種潤濕劑之組合，使溶解之式(I)化合物接著從溶液中結晶析出，其中在步驟a)或b)中，水與該潤濕劑之添加比例為1：0至12：1重量/重量，且水或水與至少一種潤濕劑之組合之添加係在50-90℃之溫度下進行，且添加時間歷經0.1分鐘-360分鐘，
或
先添加作為反溶劑之水或水與至少一種潤濕劑之組合，然後添加根據步驟a)溶解之式(I)化合物，其中該至少一種潤濕劑、水與至少一種潤濕劑之比例、及添加該已溶解化合物之溫度與歷經時間均如上文明確說明進行；
c)所形成之懸浮液隨後在5-45K/h之冷卻速率下冷卻至10-30℃之溫度，及
d)隨後添加凝集液體，使步驟b)結晶析出之活性化合物凝集產生活性化合物產物，其中若步驟a)與/或b)添加潤濕劑時，凝集液體質量與式(I)化合物質量加步驟a)與/或b)中所添加至少一種潤濕劑質量總和之比例為0.5至1.5重量/重量。
本發明另一項實施例包括一種製造呈修飾I結晶型之式(I)化合物之活性化合物產物之方法，其中
a)將固體型式之式(I)化合物於50-90℃之溫度下，溶於一或多種極性及/或非質子性溶劑或於一或多種極性及/或非質子性溶劑與選自：甲醇、乙醇、正丙醇與異丙醇所組成群中之至少一種潤濕劑之組合，
b)添加作為反溶劑之水或水與選自：甲醇、乙醇、正丙醇與異丙醇所組成群中之至少一種潤濕劑之組合，使溶解之式(I)化合物接著從溶液中結晶析出，其中在步驟a)或b)中，水與該潤濕劑之添加比例為1：0至12：1重量/重量，且水或水與至少一種潤濕劑之組合之添加係在50-90℃之溫度下進行，且添加時間歷經0.1分鐘-360分鐘，
或
先添加作為反溶劑之水或水與至少一種潤濕劑之組合，然後添加根據步驟a)溶解之式(I)化合物，其中該至少一種潤濕劑、水與至少一種潤濕劑之比例、及添加該已溶解化合物之溫度與歷經時間均如上文明確說明進行；
c)所形成之懸浮液隨後在5-45K/h之冷卻速率下冷卻至10-30℃之溫度，及
d)隨後添加凝集液體，使步驟b)結晶析出之活性化合物凝集產生活性化合物產物，其中若步驟a)與/或b)添加潤濕劑時，凝集液體質量與式(I)化合物質量加步驟a)與/或b)中所添加至少一種潤濕劑質量總和之比例為0.5至1.5重量/重量。
本發明另一項實施例包括一種製造式(I)化合物之活性化合物產物之方法，其中
a)將固體型式之式(I)化合物於65-80℃溫度下，溶於作為溶劑之DMSO及作為潤濕劑之乙醇中，
b)添加作為反溶劑之水，使溶解之式(I)化合物接著從溶液中結晶析出，其中步驟a)中水與乙醇之添加比例為1：0重量/重量至3：1重量/重量，且反溶劑之添加係在65-80℃下進行，且添加時間歷經0.1-60分鐘，
或
先添加作為反溶劑之水，然後添加根據步驟a)溶於DMSO與乙醇之式(I)化合物，其中乙醇、水與乙醇之比例、添加該已溶解化合物之溫度及歷經時間均如上述明確說明進行；
c)所形成之懸浮液隨後在5-35K/h之冷卻速率下冷卻至15-25℃之溫度，及
d)隨後添加凝集液體，使步驟b)結晶析出之活性化合物凝集產生活性化合物產物，其中若步驟a)與/或b)添加潤濕劑時，凝集液體質量與式(I)化合物質量加步驟a)與/或b)中所添加至少一種潤濕劑質量總和之比例為0.85至1.3重量/重量。
本發明另一項實施例包括一種製造呈修飾I結晶型之式(I)化合物之活性化合物產物之方法，其中
a)將固體型式之式(I)化合物於65-80℃之溫度下，溶於作為溶劑之DMSO及作為潤濕劑之乙醇中，
b)添加作為反溶劑之水，使溶解之式(I)化合物接著從溶液中結晶析出，其中步驟a)中水與乙醇之添加比例為1：0重量/重量至3：1重量/重量，且反溶劑之添加係在65-80℃之溫度下進行，且添加時間歷經0.1-60分鐘，
或
先添加作為反溶劑之水，然後添加根據步驟a)溶於DMSO與乙醇中之式(I)化合物，其中乙醇、水與乙醇之比例、添加該已溶解化合物之溫度與經歷時間均如上述明確說明進行；
c)所形成之懸浮液隨後在5-35K/h之冷卻速率下冷卻至15-25℃之溫度，及
d)隨後添加凝集液體，使步驟b)結晶析出之活性化合物凝集產生活性化合物產物，其中若步驟a)與/或b)添加潤濕劑時，凝集液體質量與式(I)化合物質量加步驟a)與/或b)中所添加至少一種潤濕劑質量總和之比例為0.85至1.3重量/重量。
a)於合適溶劑中溶解
由固體型式之式(I)化合物溶於一或多種極性及/或非質子性溶劑或於一或多種極性及/或非質子性溶劑與至少一種潤濕劑之組合中。
固體型式之式(I)化合物實例為任何所需之溶劑合物(solvents)或非溶劑合物，例如：WO 2013/076168中說明之修飾I至V、非晶型、二甲基甲醯胺-水溶劑合物、二-二甲亞碸溶劑合物、三乙酸溶劑合物、單水合物與二水合物。本發明一項實施例中，所使用呈固體型式之式(I)化合物為二-二甲亞碸溶劑合物。
本發明一項實施例中，步驟a)中至少一種極性與/或非質子性溶劑係選自下列各物組成之群中：DMSO、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、二甲基乙醯胺(DMAc)、及二甲基甲醯胺(DMF)或其與選自：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、1,4-二
烷、及甲基-THF所組成群中之至少一種潤濕劑之組合。
本發明另一項實施例中，步驟a)使用DMSO作為溶劑，不添加潤濕劑。
本發明另一項實施例中，步驟a)使用DMSO作為溶劑，與作為潤濕劑之乙醇組合，其中DMSO與乙醇之比例為1：0至5：1重量/重量。本發明另一項實施例中，步驟a)使用DMSO作為溶劑，與作為潤濕劑之乙醇組合，其中DMSO與乙醇之比例為1：0至4：1重量/重量。本發明另一項實施例中，步驟a)使用DMSO作為溶劑，與作為潤濕劑之乙醇組合，其中DMSO與乙醇之比例為1：0至3.9：1重量/重量。
在30-100℃之溫度下進行溶解。本發明另一項實施例中，在50-90℃之溫度下進行溶解。本發明另一項實施例中，在65-80℃之溫度下進行溶解。
式(I)化合物在溶劑或溶劑與至少一種潤濕劑之組合中之濃度為3-50%。本發明另一項實施例中，式(I)化合物在溶劑或溶劑與至少一種潤濕劑之組合中之濃度為3-30%。本發明另一項實施例中，式(I)化合物在溶劑或溶劑與至少一種潤濕劑之組合中之濃度為3-15%。
a)i.過濾
根據步驟a)所得之溶液可視情況進行澄清過濾。
b)使用反溶劑進行結晶
本發明另一項實施例係根據本發明方法，其中在步驟b)中，添加作為反溶劑之水或水與選自：甲醇、乙醇、正丙醇與異丙醇所組成群中之至少一種潤濕劑之組合，使溶解之式(I)化合物接著從溶液中結晶析出，其中步驟a)或b)中，水與至少一種潤濕劑之添加比例為1：0-20：1重量/重量，且水或水與至少一種潤濕劑之組合之添加係在30-100℃之溫度下進行，且添加時間歷經0.1分鐘-1200分鐘，或先添加作為反溶劑之水或水與至少一種潤濕劑之組合，然後添加根據步驟a)溶解之式(I)化合物，其中該至少一種潤濕劑、步驟a)與/或b)中水與至少一種潤濕劑之添加比例、及添加該已溶解化合物之溫度與歷經時間均如上文明確說明進行。
本發明另一項實施例中，步驟a)或b)中水與至少一種潤濕劑之添加比例為1：0-12：1重量/重量。本發明另一項實施例中，步驟a)或b)中水與至少一種潤濕劑之添加比例為1：0-3：1重量/重量。
本發明另一項實施例中，步驟b)包括在50-90℃之溫度下添加反溶劑或反溶劑與至少一種潤濕劑之組合。本發明另一項實施例中，該反溶劑或反溶劑與至少一種潤濕劑之組合之添加係在65-80℃之溫度下進行。
本發明另一項實施例中，步驟b)包括在歷經0.1min-360min之時間下添加反溶劑或反溶劑與至少一種潤濕劑之組合。本發明另一項實施例中，在歷經0.1分鐘-60分鐘之時間下添加反溶劑或反溶劑與至少一種潤濕劑之組合。
本發明一項實施例中，步驟b)使用作為反溶劑之水與作為潤濕劑之乙醇組合。
根據本發明方法之一項實施例中，步驟a)中添加至少一種潤濕劑，及步驟b)中不添加潤濕劑。
根據本發明方法另一項實施例中，步驟a)中不添加潤濕劑，及步驟b)中添加至少一種潤濕劑。
根據本發明方法另一項實施例中，步驟a)與步驟b)中均添加至少一種潤濕劑。
根據本發明方法另一項實施例中，步驟a)或步驟b)中均不添加潤濕劑。
該方法可在添加或不添加修飾I結晶型之式(I)化合物晶種下進行。式(I)化合物晶種之製法係例如：類似WO 2013/076168，實例13方法E與F之方法進行。
c)冷卻
本發明一項實施例中，由所形成之懸浮液依1-60K/h或5-45K/h或5-35K/h之冷卻速率冷卻至5-50℃之溫度。本發明另一項實施例中，所形成之懸浮液係依1-60K/h或5-45K/h或5-35K/h之冷卻速率冷卻至10-30℃之溫度。本發明另一項實施例中，所形成之懸浮液係依1-60K/h或5-45K/h或5-35K/h之冷卻速率冷卻至15-25℃之溫度。
本發明一項實施例中，所形成之懸浮液係依1-60K/h之冷卻速率冷卻至5-50℃或10-30℃或15-25℃之溫度。本發明另一項實施例中，所形成之懸浮液係依5-45K/h之冷卻速率冷卻至5-50℃或10-30℃或15-25℃之溫度。本發明另一項實施例中，所形成之懸浮液係依5-35K/h之冷卻速率冷卻至5-50℃或10-30℃或15-25℃之溫度。
d)使用凝集液體進行凝集
所使用之凝集液體為僅與水微混溶之酯類，例如：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸異丙酯、丙酸正丁酯、丙酸異丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸正丙酯、丁酸異丙酯、丁酸正丁酯、或丁酸異丁酯；與水微混溶之醚類，例如：二甲基醚、二乙基醚、乙基甲基醚、二正丙基醚、乙基正丙基醚、甲基第三丁基醚或四氫呋喃；與水微混溶之酮類，例如：甲基乙基酮或2-戊酮；或與水微混溶之有機氯化物，例如：CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CH3Cl、或C2H4Cl2；或甲苯。
本發明一項實施例中，凝集液體係選自下列組成之群組中：選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸
異丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸異丙酯、丙酸正丁酯、丙酸異丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸正丙酯、丁酸異丙酯、丁酸正丁酯、與丁酸異丁酯之酯類；選自二甲基醚、二乙基醚、乙基甲基醚、二正丙基醚、乙基正丙基醚、甲基第三丁基醚與四氫呋喃之醚類；選自甲基乙基酮與2-戊酮之酮類；選自CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CH3Cl、或C2H4Cl2之有機氯化物；及甲苯。本發明另一項實施例中，所使用之凝集液體為酯類；本發明另一項實施例中，所使用之凝集液體為乙酸酯；本發明另一項實施例中，所使用之凝集液體為乙酸異丙酯。
形成凝集物之前提係該溶劑系統由兩種液相組成。凝集液體之質量與式(I)化合物之質量加步驟a)或b)中所添加至少一種潤濕劑之質量總和之比例為0.3至2.0重量/重量。該比例係採用下列公式計算：凝集液體重量/重量/(式(I)化合物重量/重量+潤濕劑重量/重量)=0.3-2.0重量/重量
另一項實施例中，凝集液體之質量與式(I)化合物之質量加步驟a)或b)中所添加至少一種潤濕劑之質量總和之比例為0.5至1.5重量/重量。另一項實施例中，凝集液體之質量與式(I)化合物之質量加步驟a)或b)中所添加至少一種潤濕劑之質量總和之比例為0.85至1.3重量/重量。
凝集液體之添加係在5-50℃或10-30℃或15-25℃之溫度下，歷經0.1至1200分鐘或0.1至360分鐘或0.1至60分鐘之時間進行。
隨後攪拌0.1分鐘至5天、0.1分鐘-1200分鐘或0.1分鐘-360分鐘或0.1分鐘-60分鐘，進行熟成(aging)。
e)單離、洗滌與乾燥
活性化合物產物係經過單離與乾燥。一項實施例中，活性化合物產物先使用C1-C4醇洗滌，隨後使用選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯之乙酸酯洗滌。另一項實施例中，活性化合物產物係先使用乙醇洗滌後，再使用乙酸異丙酯洗滌。
本發明一項實施例中，乾燥法係在減壓下，使用氮氣流，於15-75℃之溫度下進行。本發明另一項實施例中，乾燥法係在25-70℃之溫度下進行。本發明另一項實施例中，乾燥法係在25-65℃之溫度下進行。
產率係在理論值之72%與96%之間。得到不含DMSO之產物。
f)視情況進行粉碎
根據本發明活性化合物產物在單離及乾燥後，經過篩分，及視情況經過微粉化(例如：使用噴射氣壓研磨機粉碎)或使用濕磨機粉碎。
本發明一項實施例包括一種由根據本發明方法製造之式(I)化合物之活性化合物產物，其中該活性化合物產物具有一項或多項下列性質：改善活性化合物產物之可單離性、改善活性化合物產物在單離及乾燥後之可排放性，以及改善可輸送性、可篩分性與微粉化性，其中改善之性質係如上述定義。
本發明另一項實施例包括一種由根據本發明方法製造之式(I)化合物之活性化合物產物，其中該活性化合物產物具有在使用離心法單離時提高平均比面積通量下所測得之改善可單離性，及在提高之篩分通量下所測得之改善可篩分性等至少一種性質。
本發明另一項實施例包括一種由根據本發明方法製造之活性化合物產物，其中在步驟e)之單離、洗滌與乾燥後，活性化合物產物不含DMSO。
本發明另一項實施例包括一種包含由途徑2製造之活性化合物產物之固體劑型。
該固體劑型之製造方式可以直接混合/乾物壓縮或藉由濕式造粒法(快速混合機造粒或流化床造粒)。進行壓錠時，較佳係先製造顆粒。接著在固體劑型上包覆包衣。
濕式造粒法中，可先添加呈固體或懸浮於造粒液體中之活性化合物產物至預混合物(初始進料)中。所使用之造粒液體包含溶劑與親水性黏合劑。親水性黏合劑係分散在造粒流體或較佳係溶解於其中。可用於造粒液體之溶劑包括有機溶劑，例如：乙醇或丙酮或水或其混合物。較佳係使用水作為溶劑時。所使用之親水性黏合劑為醫藥上可接受之親水性添加劑，較佳為彼等可溶於造粒流體之溶劑中者。此時較佳係使用親水性聚合物，如，例如：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基鈉纖維素、甲基纖維素、
羥丙基纖維素(HPC)、低取代度羥丙基纖維素(L-HPC)、羥丙基纖維素LF、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯基醇、乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如：Kollidon® VA64，BASF)、明膠、關華豆膠(guar gum)、部份水解澱粉、藻酸鹽或黃原膠。特別佳係使用羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為親水性黏合劑。親水性黏合劑之含量濃度為1%至12%(佔醫藥劑型總質量)，較佳為1%至6%。
濕式造粒法之預混合物(初始進料)進一步包含醫藥上可接受之添加劑，如，例如：填料、乾燥黏合劑與崩解促進劑(崩解劑)。填料與乾燥黏合劑為例如：纖維素粉末、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、乳糖單水合物、甘露糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇與木糖醇，較佳為微晶纖維素或甘露糖醇或微晶纖維素與甘露糖醇/乳糖單水合物之混合物。崩解促進劑(崩解劑)為例如：羧甲基纖維素、交鏈羧甲纖維素(交鏈羧甲基纖維素)、交聯聚維酮(crospovidone)(交鏈聚乙烯基吡咯啶酮)、低取代度羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基鈉澱粉、馬鈴薯澱粉乙醇酸鈉、部份水解澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉、米澱粉與馬鈴薯澱粉。
所得之顆粒隨後轉化成固體劑型。所添加之醫藥上可接受之添加劑為例如：潤滑劑、助滑劑、流動調節劑與崩解促進劑(崩解劑)。潤滑劑、助滑劑、流動調節劑為例如：富馬酸、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸鎂、高分子量脂肪醇類、澱粉(小麥、米、玉米或馬鈴薯澱粉)、滑石、高分散度(膠體)二氧化矽與二硬脂酸甘油酯。崩解促進劑(崩解劑)為例如：羧甲基纖維素、交鏈羧甲纖維素(交鏈羧甲基纖維素)、交聯聚維酮(crospovidone)(交鏈聚乙烯基吡咯啶酮)、低取代度羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基鈉澱粉、部份水解澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉、米澱粉與馬鈴薯澱粉。
固體劑型可視情況在彼等習此相關技藝者習知之條件下，在另一個步驟中包覆包衣。包覆包衣時，係添加包衣劑與膜形成劑，如：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(例如：羥丙基甲基纖維素5cP或15cP)、聚乙烯基吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如：Kollidon® VA64，BASF)、蟲膠、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、作為抗黏著劑之滑
石，及/或著色劑/色素，如：二氧化鈦、氧化鐵、靛藍(indigotin)或合適之有色包衣。
本發明一項實施例包括一種固體劑型，其包含採用根據本發明方法製造之式(I)化合物之活性化合物產物，及進一步包含微晶纖維素、乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素3cP與/或5cP、月桂基硫酸鈉或聚山梨酸酯20、交鏈羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、滑石、氧化鐵與二氧化鈦。
本發明另一項實施例包括一種固體劑型，其包含採用根據本發明方法製造之式(I)化合物之活性化合物產物，其中該固體劑型中，每個固體劑型包含1.25至20mg之式(I)化合物之活性化合物產物。其他實施例包括一種固體劑型，其中每個固體劑型包含1.25mg、2.5mg、5.0mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg或20mg之根據本發明方法製造之式(I)化合物之活性化合物產物。
本發明參考不設限之較佳實例與對照實例，在下文中更詳細說明。除非另說明，否則所有出示之用量均指重量百分比。
實例1至3、5與6之目的在於發展一種製造根據本發明活性化合物產物之根據本發明方法。實例4說明可達成本說明書式(I)活性化合物之本發明方法。實例4亦包括與達成本說明書相關且可產生不含DMSO之產物之洗滌步驟與乾燥製程。實例4所包括之洗滌步驟及乾燥製程係類似根據本發明方法實例5與6製造。
A.實例
縮寫
實例1
取8.85g修飾I結晶型之式(I){4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯(依據WO 2013/076168之實例13方法E製造)於35.8g DMSO中加熱至75℃。以360min時間，在所得透明溶液中添加125.7g水-乙醇混合物(4：1重量/重量，RT)。一旦已添加第一份0.5g乙醇-水混合物時，即在溶液中接種59mg修飾I結晶型之{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯結晶(依據WO 2013/076168之實例13方法E製造)。添加其餘量乙醇-水混合物後，所形成之懸浮液慢慢冷卻至20℃(冷卻速率10K/h)。在20℃下，以60分鐘時間，在此懸浮液中添加34.0g乙酸異丙酯。混合物再於20℃下攪拌60min後，分離出固體，洗滌，及減壓乾燥。其產生修飾I結晶型之式(I){4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯，呈本發明活性化合物產物型式。
產量：7.66g(86.6% o.t.)
實例2
取8.85g修飾I結晶型之式(I){4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯(依據WO 2013/076168之實例13方法E製造)於35.9g DMSO中加熱至75℃。以360min時間，在所得透明溶液中添加125.7g水-乙醇混合物(9：1重量/重量，RT)。一旦已添加第一份0.5g水-甲醇混合物時，即在溶液中接種59mg修飾I結晶型之{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯結晶(依據WO 2013/076168之實例13方法E製造)。添加其餘量水-乙醇混合物後，所形成懸浮液慢慢冷卻至20℃(冷卻速率10K/h)。在20℃下，以60分鐘時間，在此懸浮液中添加21.56g乙酸異丙酯。混合物再於20℃下攪拌60min後，分離出固體，洗滌，及減壓乾燥。其產生修飾I結晶型之式(I){4,6-
二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯，呈本發明活性化合物產物型式。
產量：6.98g(78.9% o.t.)
實例3
取8.86g修飾I結晶型之式(I){4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯(依據WO 2013/076168之實例13方法E製造)於35.8g DMSO中加熱至75℃。以360min時間，在所得透明溶液中添加125.6g水(RT)。一旦已添加第一份0.5g水時，即在溶液中接種59mg修飾I結晶型{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯結晶(依據WO 2013/076168之實例13方法E製造)。添加125.6g水後，所形成之懸浮液慢慢冷卻至20℃(冷卻速率10K/h)。在20℃下，以60分鐘時間，在此懸浮液中添加8.91g乙酸異丙酯。混合物再於20℃下攪拌60min後，分離出固體，洗滌，及減壓乾燥。其產生修飾I結晶型之式(I){4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯，呈本發明活性化合物產物型式。
產量：6.36g(71.8% o.t.)
實例4
取10.0g呈二-DMSO溶劑合物之式(I){4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯(71.4%重量/重量式(I)化合物，28.6%重量/重量DMSO，依據WO 2013/076168之實例13方法A製造，直到步驟「懸浮液趁熱過濾及使用乙酸乙酯洗滌」)懸浮於59.4g DMSO，加熱至75℃。添加25.0g乙醇至所得透明溶液中，混合物於75℃下攪拌15min。溶液過濾，使用35.6g DMSO洗滌。濾液加熱至75℃，以5min時間滴加84.9g水。懸浮液冷卻至20℃(冷卻速率28K/h)，以60min時間添加41.0g乙酸異丙酯。混合物再於20℃下攪拌30分鐘，單離固體。然後先以39.7g乙醇洗滌後，接著以39.6g乙酸異丙酯洗滌。濕產物於50℃及氮氣流下減壓乾燥一夜。其產生修飾I結晶型之式(I){4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯，呈本發明活性化合物產物型式。
產量：6.85g(95.9% o.t.)
MS(ESIpos)：m/z=427(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.62(br s,3H),5.79(s,2H),6.22(br s,4H),7.10-7.19(m,2H),7.19-7.26(m,1H),7.32-7.40(m,1H),7.67與7.99(2 br s,1H),8.66(m,1H),8.89(dd,1H)ppm.
實例5
取20.0g呈二-DMSO溶劑合物之式(I){4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯(71.4%重量/重量式(I)化合物，28.6%重量/重量DMSO，依據WO 2013/076168之實例13方法A製造，直到步驟「懸浮液趁熱過濾及使用乙酸乙酯洗滌」)懸浮於100g DMSO，及加熱至72℃。取所得透明溶液，以50min時間，溫度控制在65℃下，加至含64.8g乙醇與259.3g水之溶液中。懸浮液冷卻至20℃(冷卻速率45K/h)，以50min時間添加75.0g乙酸異丙酯。混合物再於20℃下攪拌19小時，單離固體。然後使用120.0g乙醇洗滌。濕產物於50℃及氮氣流下減壓乾燥一夜。其產生修飾I結晶型之式(I){4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯，呈本發明活性化合物產物型式。
產量：13.6g(93.2% o.t.)
實例6
取70.0g呈二-DMSO溶劑合物之式(I){4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯(71.4%重量/重量式(I)化合物，28.6%重量/重量DMSO，依據WO 2013/076168之實例13方法A製造，直到步驟「懸浮液趁熱過濾及使用乙酸乙酯洗滌」)懸浮於250g DMSO，及加熱至72℃。取所得透明溶液，以50min時間，溫度控制在65℃下，加至含251.8g乙醇與982.6g水之溶液中。懸浮液冷卻至20℃(冷卻速率45K/h)，以60min時間添加262.5g乙酸異丙酯。混合物再於20℃下攪拌19小時，單離固體。然後使用120.0g乙醇洗滌。濕產物於50℃及氮氣流下減壓乾燥一夜。其產生修飾I結晶型之式(I){4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑
並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯，呈本發明活性化合物產物型式。
產量：48.1g(96.2% o.t.)
實例7
採用掃瞄式電子顯微鏡分析：在通風櫥中製備用於進行掃瞄式電子顯微鏡分析之粉末樣本。因此將樣本填入5mL(或更小)輥邊小瓶中，填充量應約50mg(約一藥匙尖端)。製備粉末時，所提供之SEM樣本盤具有導電性雙面黏著性碳墊，黏附在小瓶的輥邊。上下倒轉該包含粉末之小瓶，讓小瓶內之粉末散落在樣本固持器的黏性表面上。粉末現在黏附在導電性黏著表面上。小瓶再重新轉正，拍除沒有黏著的材料。該方法不需使用刮刀且可以在封閉系統中有效進行。在已裝載的樣本盤上濺鍍一層黃金，厚度15-20nm，產生充份導電性。使用FEI ESEM Quanta 400掃瞄式電子顯微鏡，以形貌對比模式，使用與樣本表面原子之交互作用結果所發射之二次電子取得影像。取得放大倍數30x、100x、500x、2000x與5000x之影像。每種活性化合物產物製造途徑出示一張放大30x之影像實例(圖1：途徑1，圖2：途徑2)。
實例8
採用偏光顯微鏡分析根據實例2、3、或4製造之式(I)化合物之活性化合物產物。該偏光顯微鏡分析法係使用捕捉電子影像之Zeiss Axiolab儀器(DHS MicroCam 2022)。採用BHS Bilddatenbank軟體(dhs Dietermann & Heuser Solution GmbH)處理數據。製備樣本時，取少量待分析之最終懸浮液施加至載玻片上，小心蓋上薄的蓋玻片。圖3、4與5分別出示根據實例2、3與4製造之偏光顯微鏡影像。
實例9
測定粒度分佈。採用加裝濕法分散系統(wet dispersion unit)之Sympatec Helos儀器測定粒度分佈。製備分散介質時，取10-25mg式(I)化合物之活性化合物產物(微粉化或未微粉化)預先分散在小瓶之10ml水/1滴Tween 20中。攪拌但不搖動該分散液，以避免起泡沫。分散後之材料隨後加至濕法分散系統之去離子水(約0.5 l)中，使用超音波處理5分鐘及測定(10秒)。音波處
理時間5分鐘，採用50mm光圈(R2，或若超過測定範圍則採用R3)，懸浮液之光密度為10-25%，攪拌/泵壓速度設定為50%(40-60%)，在超音波處理5分鐘後進行分析。
測定結果示於表1。X10%、X50%與X90%三欄分別指示所分析活性化合物產物中10%、50%與90%粒子低於該直徑。兩種途徑得到之活性化合物具有類似之粒度圖譜。
實例10
使用微粉化活性化合物製造造粒懸浮液。透過其中包含之黏合劑，採用造粒懸浮液來提高初始進料之粒度，並使活性化合物均分分佈在所得之顆粒中。固體劑型之組成物與使用途徑1之微粉化活性化合物或途徑2之微粉化活性化合物無關。然而，造粒懸浮液之方法則不同。添加途徑2製造之活性化合物時，僅需要稍多一點的水，因此在造粒期間之噴灑時間沒有顯著延長。另一方面，在均質化之前，活性化合物送進造粒懸浮液中所需之進料時間會顯著縮短。總結此結果，可使製程比根據途徑1製程更加速且可更好處理。
實例11
採用各種不同造粒方法製造固體劑型
實例11.1：流化床造粒法
實例4-1(a)至4-1(h)
初始進料過程。根據實例12表3之組成物。取黏合劑與潤濕劑溶於水中。在流化床造粒過程中，取此黏合劑溶液作為造粒液體噴灑在由活性化合物、填料與50%崩解促進劑(崩解劑)組成之初始進料上。所得顆粒經過乾燥與篩分(篩目0.8mm)後，添加其餘50%崩解促進劑與潤滑劑，並混合。所得可壓縮之混合物壓縮成固體劑型。
實例4-1(i)至4-1(q)
懸浮液製程：根據實例12表4之組成物。取黏合劑與潤濕劑溶於水中，取活性化合物懸浮於此溶液中。在流化床造粒過程中，取此懸浮液作為造粒液體噴灑在由填料與50%崩解促進劑(崩解劑)組成之初始進料中。所得顆粒乾燥與篩分(篩目0.8mm)後，添加其餘50%崩解促進劑與潤滑劑，並混合。所得可壓縮之混合物壓縮成固體劑型。隨後使用懸浮於由包衣劑與膜形成劑及抗黏著劑組成之水溶液中之色素包覆錠劑。
實例11.2：快速混合機造粒法
實例4-2(a)至4-2(f)
根據實例12表5之組成物。在快速混合機中，取活性化合物、填料與50%崩解促進劑(崩解劑)混合(顆粒初始進料)。產生由水、黏合劑與潤濕劑
組成之約7.5%黏合劑溶液，作為造粒液體加至顆粒初始進料中。整個混合物使用快速旋轉式攪拌機均勻混合。一旦混合完全時，取濕的顆粒篩分(篩目2mm)及乾燥。乾燥之顆粒篩分(篩目0.8mm)後，該顆粒再與50%崩解促進劑及潤滑劑混合，其係分成兩個混合步驟進行。所得可壓縮之混合物壓縮成固體劑型。
實例11.3：乾燥壓縮
實例4-3(a)至4-3(f)
根據實例12表6之組成物。取活性化合物、填料、50%崩解劑(崩解劑)與乾燥黏合劑於直落櫃式混合機中混合。粉末混合物篩分(篩目0.8mm)，於偏心壓力機中，使用26mm圓形底座壓縮團塊。該團塊隨後手動粉碎，所得混合物再度通過0.8mm篩網。添加已篩分之高分散度二氧化矽，再添加50%已篩分之崩解劑(篩目分別為0.5mm)，均勻混合分佈。先添加已篩分之潤滑劑，再進行最後混合步驟。所得可壓縮混合物再壓縮成固體劑型。
實例11.4：濕式分散
實例5-1；5-2；5-3；5-4；5-5；5-6；5-7
根據實例12表7之組成物。取HPM-纖維素5cP攪拌加至水中。隨後在攪拌下添加十二烷基硫酸鈉與活性化合物。隨後採用兩種不同分散方法進行分散：
a)實例5-1與5-6：使用加裝S25 N分散工具之Ultra-Turrax IKA T25：在夾套冷卻槽中，使用下沉式Ultra-Turrax儀器，使上述混合物在最大速率(24 000rpm)下分散40至45min。
b)實例5-2；5-3；5-4；5-5；5-7：使用加裝MK分散工具之IKA magicLAB實驗室膠體研磨機：在夾套冷卻槽中，使上述混合物在最小槽寬與14 600至23 000rpm之速率下，以再循環模式分散25至40min。
在流化床造粒過程中，以所製造之活性化合物懸浮液作為造粒液體噴灑在由填料與50%崩解促進劑(崩解劑)組成之初始進料中。所得顆粒經過乾燥與篩分(篩目0.8mm)後，添加其餘50%崩解促進劑與潤滑劑，及混合。所得可壓縮之混合物壓縮成固體劑型。
結果：
途徑1製造之活性化合物產物(I)：採用流化床製程、快速混合造粒或濕式分散法均產生符合釋放標準(根據第6種釋放方法所定義)之快速釋放固體劑型，而乾燥壓縮所產生之固體劑型則不符合釋放標準。
途徑2製造之活性化合物產物(I)：不論採用何種造粒製程，均可得到符合釋放標準之快速釋放固體劑型。
因此途徑2製造之活性化合物產物(I)可以更廣泛應用在上述所有造粒製程中。
實例12
實例13
壓碎強度。作為各種不同格式之函數之壓碎強度均同樣不受活性化合物製法之影響。其係根據歐洲藥典(European Pharmacopoeia)，第6版，2008年版本所測定。
實例14
釋放方法。根據歐洲藥典(European Pharmacopoeia)，第6版，2008年版本，使用裝置2(槳板式)測試藥物型式。攪拌器在900ml 0.01N鹽酸中之旋轉速度為75rpm(每分鐘轉數)。若在30分鐘試驗時間之後，所有6個試驗樣本均釋放至少80%活性化合物至釋放介質中時，即符合釋放標準。若測試12個試驗樣本時，該標準應同樣適用於所有12個試驗樣本。
實例4-1(a)至4-1(h)中，探討活性化合物粒度對無包衣之固體劑型之活性化合物釋放性之影響。取實例9說明之活性化合物產物納入固體劑型中。採用流化床造粒法(實例11.1)製造固體劑型，所有實例均採用初始進料製程。使用由途徑1或途徑2製造之式(I)化合物之活性化合物產物。釋放性之差異示於圖6(途徑1)與圖7(途徑2)。
當由途徑1製造式(I)化合物之活性化合物產物時，包含活性化合物產物(I)(粒度分佈為X90% 
30μm至X90%=43μm)之固體劑型不符合釋放標準(實例14方法)。偏離標準不遠。在此粒度範圍內，幾乎沒有釋放型態差異。反之，由途徑1製造且X90%<10μm或X90%=27μm之較細粒式(I)化合物之活性化合物產物則符合釋放標準。
當固體劑型採用由途徑2製造之式(I)化合物之活性化合物產物時，X90%<14μm之批次則符合釋放標準。由X90%為14μm<X μm
24μm代表粒度分佈之活性化合物產物(I)同樣符合釋放標準，但活性化合物之釋放更慢，類似由途徑1製造之式(I)化合物之活性化合物產物之結果。由途徑2製造之粒度分佈為X90%>34μm之式(I)化合物之活性化合物產物在釋放
性質上有顯著差異。該固體劑型與先前批次比較及在特定粒度分佈(X90%=34μm相對於X90%=51μm)下彼此比較時，均顯示顯著較慢釋放。
因此由途徑2製造之式(I)化合物之活性化合物產物很容易利用不合規格之粒度與符合規格之粒度之間之釋放動力學區分。此說明如下：X10% 
0.3μm，X50%=1-8μm與X90% 
20μm。
實例4-1(i)至4-1(q)之包衣固體劑型同樣係利用流化床造粒法，使用懸浮液方法製造。所採用包覆法之差異在於色素顏色的選擇。實例4-1(i)至4-1(l)使用途徑1製造之微粉化型活性化合物產物(I)，而實例4-1(m)至4-1(q)則納入途徑2製造之微粉化型活性化合物產物(I)。所有出示之實例均符合根據實例14所定義之釋放標準。
實例4-2(a)至4-2(f)證實以快速混合機造粒法作為另一種製造含有途徑1或途徑2所製造活性化合物產物(I)之顆粒/固體劑型之造粒製程之適宜性。製成後之所有固體劑型組成物均符合釋放標準。
實例4-3(a)至4-3(f)顯示以乾燥壓縮法作為另一種製造含有途徑1或途徑2所製造活性化合物產物(I)之顆粒/錠劑之造粒製程之適宜性之差異。其中使用途徑1所製造活性化合物產物(I)產生之固體劑型不符合釋放標準，使用途徑2所製造活性化合物產物(I)產生之固體劑型則符合釋放標準。
實例5-1至5-7證實當使用途徑1或途徑2所製造未微粉化活性化合物產物(I)時之濕式分散製程之適宜性，因此免除活性化合物(I)先微粉化才納入固體劑型之可能性且同時仍可符合固體劑型釋放標準。
實例15
反向過濾離心機之較高比面積通量。工業規模。
此等數據顯示來自途徑2之材料比來自途徑1之材料改善之可單離性。
實例16
改善篩分通量。工業規模。
此時觀察到途徑1活性化合物產物相較於途徑2活性化合物產物之篩分通量有幾近100倍的極大差異。這種極大差異的篩分通量主要歸因於活性化合物產物之材料特性，不可以由機器型式的差異來解釋。
實例17
取16.1kg修飾I結晶型之式(I){4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯(根據WO 2013/076168實例13方法E製造)經過微粉化，產生15.2kg。產量為94.4%。
圖8上圖出示對照批次之修飾I結晶型之式(I){4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯之ATR IR圖譜，及下圖出示微粉化化合物之ATR IR。顯然可見，式(I){4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯即使在微粉化後仍保持修飾I。ATR IR圖譜對應於根據WO 2013/076168圖1之修飾I式(I)化合物之IR圖譜。
實例18
取根據本發明實例4方法製造之39.0kg修飾I結晶型之式(I){4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯)，經過微粉化，產生36.9kg。產量為94.6%。
圖9上圖出示對照批次之修飾I結晶型之式(I){4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯之ATR IR圖譜，及下圖出示微粉化化合物之ATR IR。顯然可見，根據本發明實例4方法製造之式(I){4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯即使在微粉化後仍保持修飾I。ATR IR圖譜對應於根據WO 2013/076168圖1之修飾I式(I)化合物之IR圖譜。
Claims (12)
- 一種製造修飾I結晶型之式(I)之{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯之活性化合物產物之方法，
烷與甲基-THF組成之群組中至少一種之潤濕劑之組合中，b)添加作為反溶劑之水或水與選自：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、1,4-二
烷與甲基-THF組成之群組中之至少一種潤濕劑之組合，使溶解之式(I)化合物接著從溶液中結晶析出，其中步驟a)或b)中，水與至少一種潤濕劑之添加比例為1：0-20：1重量/重量，且水或水與至少一種潤濕劑之組合之添加係在30-100℃之溫度下進行，且添加時間歷經0.1分鐘-1200分鐘，或先添加作為反溶劑之水或水與至少一種潤濕劑之組合，然後添加根據步驟a)溶解之式(I)化合物，其中該至少一種潤濕劑、步驟a)與/或b)中之水與至少一種潤濕劑之添加比例、及添加該已溶解化合物之溫度與歷經時間如上所界定， c)所形成之懸浮液隨後在1-60K/h之冷卻速率下冷卻至5-50℃之溫度，及d)隨後添加凝集液體，使步驟b)形成之結晶凝集產生活性化合物產物，其中若步驟a)與/或b)中添加潤濕劑時，凝集液體質量與式(I)化合物質量加步驟a)與/或b)中所添加至少一種潤濕劑質量總和之比例為0.3至2.0。
- 如請求項1之方法，其中步驟a)之至少一種極性與/或非質子性溶劑係選自：DMSO、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、二甲基乙醯胺(DMAc)與二甲基甲醯胺(DMF)組成之群組中或其與選自：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、1,4-二烷與甲基-THF組成之群組中之至少一種潤濕劑之組合。
- 如請求項1或2之方法，其中步驟a)使用DMSO作為溶劑，與作為潤濕劑之乙醇組合，其中DMSO與乙醇之間之比例為1：0至5：1重量/重量。
- 如請求項1或2之方法，其中步驟a)之後為過濾。
- 如請求項1或2之方法，其中在步驟b)中，添加作為反溶劑之水或水與選自：甲醇、乙醇、正丙醇與異丙醇組成之群組中之至少一種潤濕劑之組合，使溶解之式(I)化合物從溶液中結晶析出，其中步驟a)或b)中水與至少一種潤濕劑之添加比例為1：0-12：1重量/重量，且水或水與至少一種潤濕劑之組合之添加係在50-90℃之溫度下進行，且添加時間歷經0.1分鐘-360分鐘，或先添加作為反溶劑之水或水與至少一種潤濕劑之組合，然後添加根據步驟a)溶解之式(I)化合物，其中該至少一種潤濕劑、步驟a)與/或b)中水與至少一種潤濕劑之添加比例、及添加該已溶解化合物之溫度與歷經時間如上所界定進行。
- 如請求項1或2之方法，其中步驟c)中，所形成之懸浮液係依5-45K/h之冷卻速率冷卻至10-30℃之溫度。
- 如請求項1或2之方法，其中步驟d)所使用之凝集液體係選自酯類、醚類、酮類、有機氯化物與甲苯組成之群組中。
- 如請求項1或2之方法，其中步驟d)所形成之活性化合物產物係於步驟e)中單離及乾燥，其中活性化合物產物在單離後，先使用C1-C4醇洗滌，然後使用選自由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、與乙酸異丁酯組成之群組的乙酸酯洗滌，接著在15-75℃之溫度下，使用氮氣流減壓乾燥。
- 如請求項8之方法，其中活性化合物產物在單離及乾燥後，於步驟f)中進行粉碎。
- 一種藉由如請求項1至9中任一項之方法製造之修飾I結晶型之式(I)之{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯之活性化合物產物，其特徵在於修飾I之式(I)之x-射線繞射圖在2θ角5.9、6.9與22.7處具有高峰，其中該活性化合物產物與由途徑1製造之修飾I結晶型之式(I)之活性化合物產物相比，具有以下一或多種性質：在使用具有批量>10公斤活性化合物的離心機進行單離時，提高平均比面積通量，增加最大濾餅厚度，在此厚度下，例如從反向過濾離心機出來時，排放通道不會被阻塞；提高批量>10公斤活性化合物之篩分通量，及縮短在均質化之前送入造粒懸浮液中所需之添加時間。
- 如請求項10之活性化合物產物，其係藉由如請求項8方法所製造，其中在步驟e)中單離及乾燥後，該活性化合物產物不含DMSO。
- 一種固體劑型，其包含藉由如請求項1至9中任一項之方法所製造之如請求項10之式(I)化合物之活性化合物產物，及進一步包含微晶纖維素、乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素3cP與/或5cP、月桂基硫酸鈉或聚山梨酸酯20、交鏈羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、滑石、氧化鐵、與二氧化鈦。
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