EA023286B1

EA023286B1 - Способ получения полиморфной формы i эторикоксиба

Info

Publication number: EA023286B1
Application number: EA201391721A
Authority: EA
Inventors: Ален Кльяйиц; Силво Зупанциц; Миха Врбинц; Сабина Трост
Original assignee: ФАРМА ДжРС, Д.О.О.
Priority date: 2011-05-27
Filing date: 2012-05-25
Publication date: 2016-05-31
Also published as: EA201391721A1; EP2714676B1; EP2714676A1; WO2012163839A1; PL2714676T3; SI2714676T1

Abstract

Изобретение относится к способу получения полиморфной формы I эторикоксиба и к содержащим ее фармацевтическим препаратам. Полиморфная форма эторикоксиба, полученная посредством способа по изобретению, характеризуется высокой полиморфной чистотой и высокой химической и физической стабильностью.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения полиморфной формы I эторикоксиба и к фармацевтическим препаратам, ее содержащим. Полиморфная форма эторикоксиба, полученная при помощи способа по настоящему изобретению, характеризуется высокой степенью полиморфной чистоты и высокой химической и физической стабильностью.

Предшествующий уровень техники

Эторикоксиб представляет собой распространенное наименование 5-хлор-6'-метил-3-[4(метилсульфонил)фенил]-2,3'-бипиридина соединения формулы (I)

Эторикоксиб относится к классу селективных ингибиторов ЦОГ -2 (циклооксигеназы-2) и, в частности, его применяют для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, анкилозирующего спондилита, хронических поясничных болях, острой боли и подагре. Подобно другим селективным ингибиторам ЦОГ-2, его механизм действия заключается в снижении образования простогландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты.

Эторикоксиб доступен на рынке под маркой Аркоксия в виде покрытых пленкой таблеток в дозировке по 30, 60, 90 и 120 мг.

Имеются сообщения о некоторых полиморфных формах эторикоксиба (формы ПУ, формы ΕΧ-ΧΥ!), двух гидратных формах и одной аморфной форме.

Полиморфные формы 1-1У, полугидратная форма, полуторогидратная форма и аморфная форма описаны в νθ 2001/037833.

В νθ 02/096877 и νθ 01/092230 описаны полиморфные формы V и ее смеси с другими полиморфными формами.

В νθ 2005/085199 описаны полиморфные формы 1Х-ХУ1.

В 1. РЬаг. δει. 95, 11, 2006 сообщают о том, что спонтанная и неконтролируемая кристаллизация может приводить к образованию любой из нескольких полиморфных форм эторикоксиба или их смесей. Это подтверждается тем, что для получения желаемой полиморфной формы необходимо оптимизировать и контролировать процесс кристаллизации посредством затравливания. Однако процесс неравномерен, в частности концентрация эторикоксиба за пределами желаемого диапазона может приводить к образованию нежелательной полиморфной формы.

В 1. РЬагт. δει., 95, 56-69, 2006 сообщают о том, что полиморфные формы эторикоксиба превращаются в гидратные формы, что может зависеть от размера частиц, количества/типа примесей, недетектируемого содержания аморфных форм, которые могут катализировать превращение в гидрат, присутствие исходных полугидратных затравочных кристаллов.

Из способов предшествующего уровня техники видно, что желаемая полиморфная форма не может быть получена только посредством селекции растворителя. В νθ 2005/085199 сообщают, что, см. пример 6, кристаллизация из 2-пропанола обеспечивает эторикоксиб в форме XIII, представляющей собой смесь формы I с минимальными количествами формы IV, поскольку согласно способу, раскрытому в νθ 2010/097802, см. пример 26, кристаллизация из 2-пропанола приводит согласно полученной дифрактограмме к образованию эторикоксиба в смеси полиморфной формы IV со следовыми количествами формы I.

В связи с этим, существует необходимость в улучшенном, надежном, четко определенном и воспроизводимом в широком масштабе способе получения полиморфной формы I с высоким выходом, высокой чистотой и отсутствием каких-либо следовых количеств нежелательных форм.

Полиморфные формы представляют особый интерес из-за обеспечения фактически чистых соединений, делающих возможной точную характеристику физико-химических свойств и возможных благоприятных фармакологических характеристик, таких как улучшенная растворимость, стабильность и размер частиц. Однако все еще существует необходимость в надежном способе получения полиморфной формы, по существу, свободной от других полиморфных форм, гидратных форм и аморфной формы.

Имеются сообщения о том, что формы IV и V более термодинамически стабильны, чем формы Σ-Ш, но авторы изобретения неожиданно обнаружили, что форма I, полученная, по существу, в чистом виде, устойчива к любой конверсии и стабильна в условиях технологического процесса, такого как измельчение, прессование или смешивание с эксципиентами. Другим преимуществом формы I является лучшая растворимость по сравнению с полиморфными формами IV и V, которые могут обеспечить улучшенные

- 1 023286 фармакологические свойства, такие как биодоступность.

Согласно цели настоящего изобретения, состоящей в обеспечении надежного способа получения полиморфной формы I, по существу, в чистой форме с высоким выходом, проявляющей желаемые фармакологические свойства для получения стабильных фармацевтических композиций.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы I эторикоксиба (1); рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы I после хранения при 40°С/75% ОВ в течение одного месяца в открытом виде (2) и рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы I после хранения при 40°С/75% ОВ в течение одного месяца в закрытом виде (3).

На фиг. 2 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы I эторикоксиба со следовым количеством полугидратной формы (1); рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы I со следовым количеством полугидратной формы после хранения при 40°С/75% ОВ в течение 1 месяца в закрытом виде (2) и рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы I со следовым количеством полугидратной формы после хранения при 40°С/75% ОВ в течение 1 месяца в открытом виде (3).

На фиг. 3 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма таблеток, покрытых пленкой эторикоксиба, содержащих полиморфную форму I эторикоксиба (1); рентгеновская порошковая дифрактограмма покрытых пленкой таблеток эторикоксиба, содержащих полиморфную форму I эторикоксиба, после хранения при 40°С/75% ОВ в течение одного месяца в закрытом виде (2); рентгеновская порошковая дифрактограмма таблеток эторикоксиба, покрытых пленкой, содержащих полиморфную форму I эторикоксиба, после хранения при 40°С/75% ОВ в течение одного месяца в открытом виде (3); рентгеновская порошковая дифрактограмма СаНРО₃ (4); дифрактограмма полиморфной формы I эторикоксиба (5); рентгеновская порошковая дифрактограмма талька (6).

На фиг. 4 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма покрытых пленкой таблеток эторикоксиба, содержащих полиморфную форму I эторикоксиба со следовым количеством полугидратной формы (1); рентгеновская порошковая дифрактограмма покрытых пленкой таблеток эторикоксиба, содержащих полиморфную форму I эторикоксиба со следовым количеством полугидратной формы после хранения при 40°С/75% ОВ в течение одного месяца в закрытом виде (2); рентгеновская порошковая дифрактограмма покрытых пленкой таблеток эторикоксиба, содержащих полиморфную форму I эторикоксиба со следовым количеством полугидратной формы после хранения при 40°С/75% ОВ в течение одного месяца в открытом виде (3); рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы I эторикоксиба (4); рентгеновская порошковая дифрактограмма полугидратной формы эторикоксиба (5).

На фиг. 5 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма покрытых пленкой таблеток Аркоксия 60 мг (1); рентгеновская порошковая дифрактограмма покрытых пленкой таблеток Аркоксия 60 мг после хранения при 40°С/75% ОВ в течение одного месяца в закрытом виде (2); рентгеновская порошковая дифрактограмма покрытых пленкой таблеток Аркоксия после хранения при 40°С/75% ОВ в течение одного месяца в открытом виде (3); рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы V эторикоксиба (4); рентгеновская порошковая дифрактограмма полугидратной формы эторикоксиба (5).

На фиг. 6 представлено изображение микроскопии полиморфной формы I эторикоксиба, полученной при помощи способа по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

Согласно первому воплощению настоящего изобретения предложен способ получения стабильной, по существу, кристаллографически чистой полиморфной формы I эторикоксиба.

Термин по существу, кристаллографически чистая означает, что полиморфная форма содержит менее 10 мас.% других полиморфных форм, аморфной формы или сольватов, предпочтительно менее 5 мас.%, более предпочтительно менее 2 мас.%, наиболее предпочтительно менее 1 мас.%; еще предпочтительнее форма свободна от какой-либо другой полиморфной формы, аморфной или сольватированной формы. Полиморфную чистоту определяют при помощи рентгеновской порошковой дифрактографии.

Способ получения кристаллографически, по существу, чистой полиморфной формы I эторикоксиба по настоящему изобретению включает:

(ί) растворение эторикоксиба в приемлемой системе растворителя при температуре в диапазоне от 50°С до температуры дефлегмации упомянутой системы органического растворителя;

(ίί) возможно фильтрование полученной кристаллизационной смеси;

(ίίί) охлаждение кристаллизационной смеси до температуры нуклеации в диапазоне от 30 до 56°С;

(ίν) последующее охлаждение кристаллизационной смеси до температуры в диапазоне от -20 до

28°С;

(ν) отделение и высушивание кристаллизованной полиморфной формы I эторикоксиба.

Термин температура нуклеации, как используется в данной заявке, относится к температуре кристаллизационной смеси, при которой индуцируется нуклеация, т.е. температуре при начале кристаллизации.

Приемлемая система растворителя может быть выбрана из С1-С₆-спиртов, таких как этанол, 1- 2 023286 пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, амиловый спирт и 1-гексанол; нитрилов, предпочтительно СуС₂алкилнитрилов, таких как ацетонитрил; кетонов, предпочтительно формулы С₁-С4-алкил-С(О)-С₁-С₄алкил, таких как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, эфиров, предпочтительно циклических эфиров с 5 или 6-членными кольцами и 1 или 2 атомами кислорода, таких как диоксан или ТГФ; эфиров, предпочтительно формулы С₁-С₄-алкил-С(О)-О-С₁-С₄-алкил, таких как метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат или их смеси. Упомянутая система растворителя также может содержать добавление антирастворителя, такого как эфиры или алифатические или циклические углеводороды, предпочтительно С₆-С₈-алифатические или циклические углеводороды, такие как гексан, н-гептан, циклогексан. Предпочтительная система растворителя содержит 2-пропанол.

Эторикоксиб предпочтительно растворяют в системе растворителей при температуре в диапазоне от 50°С до температуры дефлегмации системы растворителей, предпочтительно от 60°С до температуры дефлегмации и более предпочтительно от 70°С до температуры дефлегмации, соответственно эторикоксиб растворяют при температуре дефлегмации.

Термин температура дефлегмации системы растворителей, как используется в данной заявке, относится к температуре в диапазоне от температуры кипения отдельного растворителя до температуры кипения плюс 15°С, т.е. температура флегмы метанола лежит в интервале от 78 до 93°С.

Применяемые количества эторикоксиба и растворителя предпочтительно соответствует массовому отношению раствор:растворитель менее 1:20, более предпочтительно менее 1:10, еще более предпочтительно менее 1:7 и наиболее предпочтительно менее 1:6.

На этапе (ίίί) кристаллизационную смесь, т.е. раствор эторикоксиба в приемлемой системе растворителей, постепенно охлаждают до температуры нуклеации кристаллизационной смеси, поддерживая контролируемый профиль охлаждения при средней скорости охлаждения 0,1-2,5°С/мин. Температура нуклеации может быть выбрана внутри диапазона 30-56°С, предпочтительно внутри диапазона 45-55°С.

Существуют два распространенных типа механизмов нуклеации. Первичная (гомогенная) нуклеация происходит за пределами кристаллизации, когда концентрация растворителя превышает метастабильную область, и вторичная нуклеация, вызванная контактом между кристаллической и другой поверхностью, и происходящая внутри метастабильной области. Контакты кристалла с кристаллом и кристалла с мешалкой являются наиболее распространенным источником вторичной нуклеации. Таким образом, вторичная нуклеация зависит от затрат на энергию перемешивания для кристаллизатора.

Процесс нуклеации в контексте настоящего изобретения может быть индуцирован посредством механизма или первичной и/или вторичной нуклеации.

Первичная нуклеация на этапе (ίίί) может зависеть от перемешивания кристаллизационной смеси при определенных температурах нуклеации до инициации осаждения кристаллов.

В случае вторичной нуклеации кристаллизационную массу затравливают при помощи добавления кристаллов эторикоксиба чистой полиморфной формы I. Кристаллизационную массу затравливают посредством добавления кристаллов эторикоксиба по меньшей мере один раз в течение периода охлаждения, когда температура кристаллизационной массы находится внутри определенного выше интервала температур нуклеации, с целью избежать чрезмерного перенасыщения эторикоксибом и его спонтанной кристаллизации в нежелательные полиморфные формы. Затравливание может быть проведено повторно для обеспечения постоянного присутствия кристаллического эторикоксиба во время охлаждения, соответственно кристаллизационная масса может быть затравлена полунепрерывно до начала кристаллизации. Затравочные кристаллы эторикоксиба могут быть добавлены в виде порошка или в виде суспензии в любом типе жидкости.

Полученную суспензию кристаллизационной смеси эторикоксиба после этапа (ίίί) постепенно охлаждают до температуры, при которой кристаллы будут изолированы из исходного раствора, т.е. конечной температуры кристаллизации в диапазоне от -20 до 28°С и предпочтительно 0-15°С, более предпочтительно 7-15°С, поддерживая контролируемый профиль охлаждения.

Конечная температура кристаллизации в контексте данного изобретения означает минимальную температуру кристаллизации. Обычно она представляет собой температуру сформированной суспензии непосредственно перед осуществлением процесса выделения.

Предпочтительно средняя скорость охлаждения не превышает 2,0°С/мин, более предпочтительно среднюю скорость охлаждения поддерживают в диапазоне от 0,5 до 2,0°С/мин, более предпочтительно внутри диапазона 1-1,5°С/мин. Соответственно средняя скорость охлаждения может сохраняться в данном диапазоне в течение всего охлаждения; включая изначальное охлаждение до достижения температуры нуклеации (этап ίίί) и охлаждение до конечной температуры кристаллизации (этап ίν).

В примерах температура кристаллизационной смеси против времени в течение процесса охлаждения представлена в виде линейной функции, но не ограничена ею. Ее применяют в качестве средней скорости охлаждения для описания приблизительной скорости охлаждения смеси в реакторе до желаемой температуры. Реальная функция температуры кристаллизационной смеси против времени процесса кристаллизации может быть представлена посредством любой другой непрерывной функции.

Кристаллизационную массу хранят при конечной температуре кристаллизации в течение времени выдержки для образования кристаллов в течение по меньшей мере 10 мин, предпочтительно в диапазоне

- 3 023286 от 10 мин до 10 ч и более предпочтительно 0,5-2 ч. После упомянутого времени выдержки при конечной температуре кристаллизации кристаллические частицы эторикоксиба отделяют от исходного раствора при помощи обычных способов отделения, например фильтрации или центрифугирования.

Предпочтительно конечная температура кристаллизации составляет на 2-50°С ниже температуры нуклеации.

В частности, предпочтительно осуществление способа по настоящему изобретению посредством комбинирования предпочтительных характеристик, описанных выше. Например, предпочтительно осуществление способа по настоящему изобретению с использованием 2-пропанола таким образом, что температура нуклеации находится в диапазоне 45-55°С. Аналогично, предпочтительно осуществление способа по настоящему изобретению с использованием 2-пропанола и скорости охлаждения на обоих этапах охлаждения в диапазоне от 0,5 до 2,0°С/мин, и еще предпочтительнее 1-1,5°С/мин. Аналогично, предпочтительно осуществление способа по настоящему изобретению с использованием 2-пропанола и применения затравливания при помощи кристаллов формы I в течение нуклеации. Также предпочтительно вышеупомянутая предпочтительная температура нуклеации в 45-55°С в сочетании с применением скорости охлаждения 0,5-2,0°С/мин и еще предпочтительнее 1-1,5°С/мин (для обоих этапов охлаждения). Предпочтительная скорость охлаждения 0,5-2,0°С/мин и еще предпочтительнее 1-1,5°С/мин (для обоих этапов охлаждения) может быть успешно скомбинирована с затравливанием. Аналогично, затравливание также может быть скомбинировано с вышеупомянутой предпочтительной температурой нуклеации 4555°С.

Конечно, еще предпочтительнее комбинировать три или более из этих предпочтительных характеристик, т.е.

использование 2-пропанола, температуры нуклеации 45-55°С и температуры охлаждения 0,52°С/мин, использование 2-пропанола, температуры нуклеации 45-55°С и температуры охлаждения 1-1,5°С, использование 2-пропанола, температуры охлаждения 0,5-2°С/мин и применение затравливания, использование 2-пропанола, температуры охлаждения 1-1,5°С/мин, применение затравливания, использование 2-пропанола, температуры нуклеации 45-55°С и затравливания, температуры нуклеации 45-55°С, температуры охлаждения 0,5-2°С/мин и применение затравливания, температуры нуклеации 45-55°С, температуры охлаждения 1-1,5°С/мин и применение затравливания и, в частности, использование 2-пропанола, температуры нуклеации 45-55°С, температуры охлаждения 0,52°С/мин и затравливания, использование 2-пропанола, температуры нуклеации 45-55°С, температуры охлаждения 1-1,5°С и затравливания.

Таким образом, перемешивание кристаллизационной смеси выполняли или посредством магнитной или посредством механической мешалки. При крупных партиях предпочтительно применяют механическую мешалку. Механическая мешалка может быть выбрана из лопастной мешалки, пропеллерной мешалки, турбинного, лопастного или якорного типа конфигурации. В течение процессов кристаллизации небольшого масштаба по настоящему изобретению с или без затравливания, предпочтительно применение постоянной скорости перемешивания 100-600 об/мин. Применение более низких скоростей перемешивания 10-200 об/мин предпочтительно для крупномасштабных процессов.

Высушивание, как используется в данной заявке, относится к удалению остатков растворителя, выполненному, например, посредством нагревания и/или вакуума.

Другим преимуществом способа по настоящему изобретению является высокий выход, который обычно составляет более 80%, предпочтительно более 90%.

Кроме того, чистота материала, полученного посредством способа по настоящему изобретению, составляет более 98% по площади, определенной посредством ВЭЖХ, предпочтительно более 99% по площади, определенной посредством ВЭЖХ. Однако предпочтительно применение исходного материала, обладающего чистотой более 90% по площади, определенной посредством ВЭЖХ, и еще более предпочтительно применение исходного материала с более чем 95% по площади, определенной посредством ВЭЖХ, в случае осуществления способа по настоящему изобретению.

Более того, способ по данному изобретению может быть применен при крупномасштабном производстве. Подтверждено, что способ, осуществленный в крупном масштабе, надежен и с высоким выходом обеспечивает эторикоксиб в чистой полиморфной форме I.

Способ по настоящему изобретению дает гомогенные частицы в виде полностью фильтруемых отдельных игольчатых кристаллов, которые приемлемы для включения непосредственно в препарат. Однако полученный продукт при необходимости может быть дополнительно подвергнут дроблению, измельчению и микронизации.

В целях измельчения обычно применяют струйную мельницу, вихревую мельницу, шаровую мельницу, вальцовую мельницу или молотковую мельницу в качестве оборудования для измельчения.

Струйная мельница или микронайзер является особенно предпочтительным типом мельницы из- 4 023286 за ее способности образовывать частицы маленького размера в распределении частиц по размерам, т.е. микронизированный материал. Как известно специалистам в области техники, микронайзер использует кинетическую энергию столкновения между частицами, суспендированными в быстро движущемся потоке жидкости (обычно воздух или азот) для раскалывания частиц. Вихревая мельница является предпочтительной струйной мельницей. Суспендированные частицы вводят под давлением в рециркулирующий поток частиц. Более маленькие частицы проносятся наверху внутри мельницы и смываются в отверстие, соединенное с классификатором частиц по размеру, таким как циклон. Исходное сырье должно быть сначала измельчено до приблизительно 30-100 мкм, что может быть выполнено при помощи обычной шаровой, вальцовой или молотковой мельницы.

Исходный материал, в частности материал, содержащий или состоящий из эторикоксиба и выравненный по размеру, например, посредством измельчения, может иметь средний размер частиц приблизительно 50-600 мкм.

Материал подают в систему микронизации с контролируемой скоростью подачи при помощи винтового питателя или вибрационного питателя. Шаровую мельницу эксплуатируют с контролируемым давлением воздуха или азота. Для микронайзера Κΐιηίΐΐ МС-500, скорость подачи составляет 3-40 кг/ч, давление подачи воздуха/азота составляет 0,5-6 бар и измельчающего воздуха составляет 1-6 бар.

Микронизация также может быть выполнена при помощи ударно-штифтовой мельницы. Исходный материал может иметь средний размер частиц приблизительно 20-100 микрон. Материал подают в систему измельчения при контролируемой скорости подачи при помощи винтового питателя или вибрационного питателя. Мельницу эксплуатируют при контролируемой скорости. Для А1рше υΡΖ 100 скорость подачи составляет 6-40 кг/ч, скорость измельчения составляет 7000-15000 об/мин.

Полиморфная форма I по настоящему изобретению дополнительно характеризуется небольшим размером частиц, определенным посредством среднего размера частиц 1-200 мкм, предпочтительно 3100 мкм. Наиболее предпочтительно 5-40 мкм, который может быть определен посредством лазерного метода при помощи Макет МахЮгм/ег.

Термин средний размер частиц, как используется в данной заявке, относящийся к объему, означает диаметр частиц. Диаметр и среднеобъемный диаметр могут быть определены посредством рассеяния лазерного излучения при помощи, например, Ма1уетп-Ма81ет517ег Лррага1и8 М§ 2000. Размеры частиц определяют посредством измерения углового распределения рассеяния лазерного излучения посредством гомогенной суспензии частиц. Частицы, подлежащие измерению размера, сначала суспендируют в соответствующем неполярном дисперсанте, а затем определяют их размер на приборе Макет Ма§1етδί/ег М§ 2000. Обычно 100-800 мг вещества диспергируют в 5-10 мл дисперсанта. Средний размер частиц эторикоксиба определяют посредством Макет Ма51ег51/ег 2000 Нубто Р с применением §Шсопе Р1иФе Р10 в качестве дисперсионной среды.

Способ по настоящему изобретению является надежным, воспроизводимым и масштабируемым способом кристаллизации, который дает эторикоксиб в чистой кристаллической форме I. Постоянная полиморфная чистота как в лекарственном веществе, так и в лекарственном продукте, а также контроль аморфного содержания обеспечивает качество и безопасность продукта.

Эторикоксиб полиморфной формы I, как полученный посредством способа по настоящему изобретению, является неожиданно стабильным в отношении физической и химической стабильности. Мы неожиданно обнаружили, что полиморфная форма I по настоящему изобретению не превращается в другую полиморфную форму при испытании на стабильность при стрессовых условиях при 40°С/75% ОВ в течение одного месяца в открытом или закрытом контейнере, поскольку в случае, когда полиморфную форму I, содержащую следовые количества полугидрата, подвергают исследованию стабильности в стрессовых условиях, содержание полугидрата повышается.

Кроме того, полиморфная форма I по настоящему изобретению сохраняет свои физические и химические свойства также при включении в фармацевтическую композицию. Общее содержание примесей не повышается в случае, когда фармацевтическую композицию, содержащую чистую полиморфную форму I, подвергают стрессовым условиям. Более того, физическая форма полиморфной формы I по настоящему изобретению не изменяется при подвергании стрессовым условиям, в отличие от полиморфной формы I, содержащей следовые количества полугидрата, и полиморфной формы V, включенной в коммерчески доступные таблетки Аркоксия, которые при исследовании стабильности в стрессовых условиях превращаются, по меньшей мере, частично в другие полиморфные формы. Результаты исследования стабильности в стрессовых условиях объяснены более подробно в разделе примеров.

Эторикоксиб, применяемый в соответствующих способах для получения полиморфной формы I, может быть получен согласно любому способу, известному специалистам в области техники. Получение эторикоксиба представлено, например, в υδ 5861419, ΕΡ 912518, ΕΡ1071745 или ^02010/097802.

Согласно другому воплощению настоящего изобретения включены фармацевтические композиции или препараты, содержащие полиморфную форму I эторикоксиба в качестве активного ингредиента. Особым преимуществом является то, что настоящая полиморфная форма неожиданно стабильна при подвергании стандартным технологическим процессам, применяемым при получении фармацевтических препаратов.

- 5 023286

Фармацевтические композиции представляют собой предпочтительно твердые фармацевтические композиции, содержащие полиморфную форму I эторикоксиба, вместе с эксципиентами.

В дополнительном предпочтительном воплощении композиция по изобретению является таковой, что средний размер частиц эторикоксиба составляет 1-200 мкм, предпочтительно 3-100 мкм, наиболее предпочтительно 5-40 мкм. Средний размер частиц может быть определен посредством лазерного метода при помощи Ма1уети МаЧегч/ег.

Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит эторикоксиб и эксципиенты. Композиции могут быть в виде таблеток, минитаблеток, микротаблеток, покрытых таблеток, покрытых минитаблеток, покрытых микротаблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиторий и т.д. Используемая лекарственная форма является предпочтительно пригодной для орального применения.

Композицию предпочтительно готовят в виде единичной лекарственной формы, при этом каждая лекарственная форма, содержащая приблизительно 10-200 мг активного ингредиента, при этом описанного как эторикоксиб, чаще приблизительно 30-120 мг эторикоксиба. Термин эторикоксиб включает эторикоксиб в чистой полиморфной форме I. Предпочтительная композиция по настоящему изобретению содержит активный ингредиент эторикоксиб полиморфной формы I, сохраняющий свою форму в течение исследования стабильности в стрессовых условиях, которое показало стабильность инкорпорированной физической формы эторикоксиба в течение срока хранения продукта.

Термин единичная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве дозировок для людей и других млекопитающих, при этом каждая единица содержит установленное количество эторикоксиба, вычисленное для достижения желаемого терапевтического эффекта, в комбинации с одним или более эксципиентами. Предпочтительны композиции немедленного высвобождения для единичных лекарственных форм.

Эксципиенты, применяемые для получения фармацевтических препаратов по настоящему изобретению, в частности, включают эксципиенты с различными функциями, например один или более разбавителей, одно или более связывающее вещество, один или более дезинтегрант, один или более лубрикант, один или более глидант, один или более агентов, предотвращающих слипание. Другой или дополнительный эксципиент с различными функциями (например, модификаторы рН, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества и т.д.) могут быть включены в композицию по настоящему изобретению и, напротив, один или более эксципиентов с различными функциями могут быть исключены из композиции. Кроме того, эксципиенты могут иметь множественные функции, т.е. один эксципиент применяют в качестве разбавителя, и/или связывающего вещества, и/или дезинтегранта и т.д.

Композиция по настоящему изобретению содержит один или более разбавитель, выбранный из углеводородов, таких как лактоза, например моногидрат лактозы, безводная лактоза, высушенная распылением и/или гранулированная лактоза, сахаробиоза, фруктоза, декстраты, сахароза, рафиноза, трегалоза, фруктоза или их смеси, декстрин, сахарные спирты, такие как ксилитол, маннитол, мальтитол, изомальт, сорбитол, порошковая целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, силикатированная микрокристаллическая целлюлоза, крахмал низкой влажности, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, прежелатинизированный крахмал низкой влажности, кальциевые соли фосфорной кислоты, такие как гидрофосфат кальция в безводной и гидратированной форме, карбонат или гидрокарбонат кальция, натрия или калия, и лактат кальция или смеси разбавителей. Предпочтительно применяют разбавители низкой влажности. В другом воплощении настоящего изобретения разбавители предпочтительно выбраны из микрокристаллической целлюлозы, гидрофосфата кальция, сахаров и полиолов или их смесей. Более предпочтительно композиции по настоящему изобретению содержат по меньшей мере один разбавитель, выбранный из микрокристаллической целлюлозы и гидрофосфата кальция или их смесей.

Композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит одно или более связывающее вещество, выбранное из повидона (поливинилпирролидона), коповидона (сополимер винилпирролидонвинил), порошковой целлюлозы, кристаллической целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, производных целлюлозы, таких как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (гипроллоза), низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) или другие эфиры целлюлозы, кукурузного, картофельного или рисового крахмала, прежелатинизированного крахмала, α-крахмала или декстрина, аравийской камеди, пуллулана, полиметакрилатов или смесей связывающих веществ. Предпочтительно сухие связывающие вещества могут быть выбраны из коповидона, повидона, гипромеллозы, микрокристаллической целлюлозы, производных крахмала, таких как прежелатинизированный крахмал или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы или их смесей. Более предпочтительно композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно связывающее вещество, выбранное из микрокристаллической целлюлозы, повидона, гидроксипропилцеллюлозы или их смесей.

Кроме того, композиция по настоящему изобретению содержит один или более дезинтегрант, выбранный из кросповидона, крахмала, прежелатинизированного крахмала, крахмалгликолята натрия, гидроксипорпилкрахмала, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия и/или кальция, перекрестносшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция, полакри- 6 023286 лина калия, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, альгината натрия и/или кальция, докузата натрия, метилцеллюлозы, агара, аравийской камеди, хитозана, альгиновой кислоты или их смесей. Предпочтительно дезинтегранты выбраны из микрокристаллической целлюлозы, кроскармелозы натрия, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и кросповидона или их смесей.

Композиция по настоящему изобретению кроме того содержит один или более лубрикант, выбранный из группы металлических солей жирных кислот с 12-20 атомами углерода, таких как стеарат магния, кальция, алюминия или цинка, пальмитат магния и олеат магния, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло, тальк, медовый воск или спермацет, борная кислота, стеарилфумарат натрия, макроголы или их смеси. Предпочтительно лубриканты выбраны из стеарата магния и/или кальция, талька или их смесей.

Композиция по настоящему изобретению, кроме того, может содержать один или более глидант, выбранный из коллоидного кремния (Аетокй 200 или Аетокй 072) и трисиликата магния.

Кроме того, композиция по настоящему изобретению может содержать один или более агентов, предотвращающих слипание, выбранных из талька, глицеролмоностеарата или стеариновой кислоты.

Композиции ядра таблеток по настоящему изобретению предпочтительно содержат эторикоксиб и по меньшей мере один эксципиент, выбранный из эксципиентов с определенной функцией: разбавитель, связывающее вещество, дезинтегрант и лубрикант. В другом аспекте настоящего изобретения композиции ядра таблеток по настоящему изобретению предпочтительно содержат эторикоксиб и по меньшей мере один эксципиент, выбранный из эксципиентов с определенной функцией: разбавитель, связывающее вещество, дезинтегрант, лубрикант и/или глидант. В еще одном аспекте настоящего изобретения композиции ядра таблеток по настоящему изобретению предпочтительно содержат эторикоксиб и по меньшей мере один эксципиент, выбранный из эксципиентов с определенной функцией: разбавитель, связывающее вещество, дезинтегрант, лубрикант и агент, предотвращающий слипание. В еще одном аспекте настоящего изобретения композиции ядра таблетки по настоящему изобретению предпочтительно содержат эторикоксиб и по меньшей мере один эксципиент, выбранный из эксципиентов с определенной функцией: разбавитель, связывающее вещество, дезинтегрант, лубрикант, глидант и агент, предотвращающий слипание.

Если не указано иное, все процентные соотношения, приведенные в данной заявке, приведены в мас.% на основании общей массы ядра таблеток без слоя пленочного покрытия. Предпочтительно настоящие препараты содержат эторикоксиб в количестве 15-60%, более предпочтительно 20-50%, еще предпочтительнее 20-40%.

Согласно более предпочтительному воплощению композиция по настоящему изобретению содержит эторикоксиб: 15-60%, более предпочтительно 20-50%, еще предпочтительнее 20-40%, разбавитель: 20-80%, более предпочтительно 30-80%, еще предпочтительнее 35-70%, связывающее вещество: 1-80%, более предпочтительно 1-60%, еще предпочтительнее 1-50%, дезинтегрант: 1-80%, более предпочтительно 2-60%, еще предпочтительнее 2-50%; лубрикант: 1-20%, более предпочтительно 1-15%, еще предпочтительнее 1-10%; глидант: 0-20%, более предпочтительно 0-15%, еще предпочтительнее 0-10%;

агент, предотвращающий слипание: 0-20%, более предпочтительно 0-15%, еще предпочтительнее 010%.

Возможно, ядра/таблетки могут быть покрыты при помощи обычных материалов, применяемых для пленочного покрытия, т.е. как описано в РЬагтасеийса1 Соайид Тесйио1оду, 1995, ебйеб Ьу Сгайат Со1е. Препараты пленочного покрытия обычно содержат следующие компоненты: полимер(ы), пластификатор(ы), краситель(и)/замутнитель(и), наполнитель(и). В пленкообразующей суспензии могут быть применены минорные количества ароматизаторов, поверхностно-активных веществ и восков. Большинство полимеров, применяемых в пленочном покрытии, представляют собой или производные целлюлозы, такие как эфиры целлюлозы, или акриловые полимеры и сополимеры. Иногда встречающиеся представляют собой высокомолекулярные полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и восковые материалы.

Типичные эфиры целлюлозы представляют собой гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу. Акриловые полимеры содержат группу синтетических полимеров с различными функциональными группами. Некоторые из них могут быть дополнительно модифицированы для увеличения набухания и проницаемости посредством включения материалов, таких как водорастворимые эфиры целлюлозы и крахмалы, с целью увеличения полной дезинтеграции/растворения пленки.

Наиболее применяемые пластификаторы могут быть подразделены на три группы: полиолы (глицерол, пропиленгликоль, макроголы), органические эфиры (эфиры фталата, дибутилсебацетат, эфиры цитрата, триацетин), масла/глицериды (касторовое масло, ацетилированные моноглицериды, фракционированное кокосовое масло).

Красители/замутнители классифицируют на несколько групп: органические красители и их лаки, неорганические красители, натуральные красители. Сочетание различных материалов, формирующих

- 7 023286 каждую группу, может быть скомбинировано в определенных соотношениях. Пленкообразующие суспензии могут быть применены в качестве готовых к употреблению препаратов, которые доступны на рынке.

Пленкообразующая дисперсия может быть получена при помощи различных растворителей (вода, спирты, кетоны, эфиры, хлорированные углеводороды), предпочтительно воды.

Особо предпочтительна композиция покрывающей суспензии (вычисленная на сухом материале), содержащая

1-99 мас.% полимера, предпочтительно 1-95 мас.% полимера,

1-50 мас.% пластификатора, предпочтительно 1-40 мас.% пластификатора,

0,1-20 мас.% красителя/замутнителя, предпочтительно 0,1-10 мас.% красителя/замутнителя.

Композиции покровного слоя по настоящему изобретению предпочтительно содержат по меньшей мере один эксципиент, выбранный из эксципиентов с определенной функцией полимера и пластификатора. В другом аспекте настоящего изобретения композиция покровного слоя по настоящему изобретению предпочтительно содержит по меньшей мере один эксципиент, выбранный из эксципиентов с определенной функцией полимера, пластификатора и красителя/замутнителя.

Композицию по настоящему изобретению получают посредством известных технологических процедур, например прямого прессования или грануляции, при помощи хорошо известных и легкодоступных эксципиентов. В другом воплощении настоящего изобретения композицию получают известным способом как таковым, например посредством способов обычного перемешивания, гранулирования, покрывания, суспендирования или лиофилизирования. При получении композиции по настоящему изобретению активный ингредиент обычно смешивают по меньшей мере с одним эксципиентом или смесью эксципиентов, или разбавляют посредством эксципиента или смеси эксципиентов или окружают эксципиентом или смесью эксципиентов. В случае, когда по меньшей мере один эксципиент служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, действующем в качестве наполнителя или среды для эторикоксиба.

На основании знаний о свойствах и стабильности эторикоксиба, он является лекарственным средством, который чувствителен к влаге. Поэтому способ получения композиции по настоящему изобретению содержит этапы, которые предпочтительны для избегания влияние воды на каждом технологическом этапе. Это означает, что способы выбирают между прямым прессованием, сухой грануляцией или влажной грануляцией.

Композиция по настоящему изобретению может быть получена посредством прямого прессования при помощи способов, известных в области техники.

Способ сухой грануляции представляет собой способ приготовления, где исходный материал (порошок) подвергаю компрессионному прессованию в пеллеты или пластины, при помощи гранул, полученных посредством дробления и разделения при помощи приемлемого способа. Такие способы описаны в Тйеогу апб Ргасбсе οί 1пби51па1 Рйагтасу, 3^гб еб. (ЬасЬшапи Ь. с1 а1., Ьеа&РеЫдег, 1986) или РйаттасеиОса1 Эо^аде Рогтк: ТаЫеК Уо1ите 1, 2^пб еб (ЫеЬегтап Н.А. е1 а1., Магсе1 Эеккег. 1989).

Сухая грануляция может быть выполнена посредством способов, известных в области техники, таких как комкование и/или вальцевание, последнее предпочтительнее. Эторикоксиб, возможно просеянный для устранения агломератов, обычно смешивают по меньшей мере с одним эксципиентом или смесью эксципиентов в компактат/компримат при помощи роликового пресса или таблеточного пресса. Полученный компактат/компримат дробят и возможно просеивают для получения однородного распределения гранул сухого гранулята.

Влажная грануляция может быть выполнена при помощи гранулирующих жидкостей на основе воды, органических растворителей или жидких растворителей органика/вода, содержащих менее 50% воды. Органические растворители, применяемые при грануляции для получения композиции по настоящему изобретению, выбраны из спиртов с 1-4 атомами углерода, подобных абсолютному этанолу, концентрированным спиртам (96 об.%), метанолу, изопропанолу, кетонам, таким как ацетон, или эфирам, таким как этилацетат, или их смеси в качестве растворителей или в качестве дисперсий органика/вода, содержащих менее 50% воды. Эксципиенты, выбранные из разбавителей, связывающих веществ, дезинтегрантов, лубрикантов, глидантов и агентов, предотвращающих слипание, возможно могут быть растворены, суспендированы, эмульгированы или диспергированы в гранулирующей жидкости, которую распыляют на порошковую смесь, содержащую эторикоксиб и по меньшей мере один эксципиент или смесь эксципиентов. Грануляция может быть выполнена при помощи грануляторов уровня техники, таких как гранулятор с большим усилием сдвига, гранулятор с малым усилием сдвига или гранулятор с псевдоожиженным слоем.

При получении гранулята или посредством влажной грануляции, или посредством сухой грануляции, эторикоксиб может быть распределен между гранулятом, т.е. инкорпорирован внутригранулярно или, в частности, добавлен в качестве добавки к грануляту, т.е. экстрагранулярно, сам по себе или в сочетании по меньшей мере с одним эксципиентом или смесью эксципиентов. В другом воплощении настоящего изобретения по меньшей мере один эксципиент или смесь эксципиентов может быть распределен между гранулятом или добавлен в качестве добавки к грануляту.

- 8 023286

Смешивание эторикоксиба и по меньшей мере одного эксципиента или смеси эксципиентов может быть проведено в обычных устройствах, применяемых для смешивания порошков, например, в смесителях без движущихся устройств (пассивных), смесителе с псевдоожиженным слоем, диффузионном, биконическом диффузионном смесителе, биконическом, тубулярном, кубическом, орбитальном, Υ, Vобразном или смесителе с большими сдвиговыми усилиями. Такое же оборудование для смешивания также может быть применено при получении смеси для прессования при прямом прессовании. В другом воплощении настоящего изобретения такое же оборудование может быть применено при получении смеси для прессования посредством предшествующего этапа получения гранулята посредством грануляции, как описано при помощи терминов влажная грануляция и сухая грануляция.

Для влажной грануляции могут быть применены обычные сушилки, такие как сушилка с псевдоожиженным слоем или сушильная камера.

В способах по настоящему изобретению компрессия, в частности, таблеток или ядер таблеток может быть проведена при помощи автоматической ротационной машины прессования различных производителей оборудования для применения в фармацевтической промышленности.

Для нанесения пленочного покрытия может быть применено обычное оборудование, такое как система покрытия ХУипЛсг или обычные установки для нанесения покрытия для применения в фармацевтической промышленности.

Способ получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению может быть осуществлен в виде способа грануляции или способа прямого прессования. В каждом случае эторикоксиб сначала получают согласно приемлемому способу синтеза, а затем очищают, например, посредством кристаллизации или другими способами. После чего определяют размер частиц эторикоксиба и затем, в случае приемлемого размера частиц, данный эторикоксиб измельчают или перемалывают до меньшего размера, т.е. такого, что средний размер частиц эторикоксиба составляет 1-200 мкм, предпочтительно 3-100 мкм, наиболее предпочтительно 5-40 мкм. Средний размер частиц определяют посредством лазерного способа на Ма1уети Ма51ег51/ег.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения способ прямого прессования включает смешивание эторикоксиба и эксципиента или смеси эксципиентов для получения смеси для прессования;

прессование смеси для прессования до желаемой формы; возможно, нанесение покрытия.

В другом воплощении настоящего изобретения способ сухой грануляции включает грануляцию эксципиента или смеси эксципиентов при помощи способов, известных в области техники как комкование и/или вальцевание;

добавление эторикоксиба и эксципиента или смеси эксципиентов к грануляту для получения смеси для прессования;

В другом воплощении настоящего изобретения способ сухой грануляции включает грануляцию эторикоксиба и эксципиента или смеси эксципиентов при помощи способов, известных в области техники, таких как комкование и/или вальцевание;

добавление эксципиента или смеси эксципиентов к грануляту для получения смеси для прессования;

В другом воплощении настоящего изобретения способ сухой грануляции включает грануляцию части эторикоксиба и эксципиента или смеси эксципиентов при помощи способов, известных в области техники, таких как комкование и/или вальцевание;

добавление остаточного эторикоксиба и эксципиента или смеси эксципиентов к грануляту для получения смеси для прессования;

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения способ влажной грануляции включает грануляцию эксципиента или смеси эксципиентов при помощи гранулирующей жидкости, основанной на воде, органических растворителях или жидких растворителях органика/вода, содержащих менее 50 мас.% воды;

В другом воплощении настоящего изобретения способ влажной грануляции включает грануляцию эторикоксиба и эксципиента или смеси эксципиентов при помощи гранулирующих жидкостей, основанных на воде, органических растворителях или жидких растворителях органика/вода,

- 9 023286 содержащих менее 50 мас.% воды;

В еще одном воплощении настоящего изобретения способ влажной грануляции включает грануляцию части эторикоксиба и эксципиента или смеси эксципиентов при помощи гранулирующих жидкостей, на основе воды, органических растворителей или жидких растворителей органика/вода, содержащих менее 50 мас.% воды;

Обнаружено, что композиция по изобретению, содержащая эторикоксиб в чистой полиморфной форме I по настоящему изобретению, является стабильной при исследовании стабильности, которое выполняют посредством сравнения результатов с референсным продуктом.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение и не предназначены для ограничения его объема каким-либо образом. Все препараты получали с использованием эторикоксиба полиморфной формы I по настоящему изобретению.

Примеры

Соединения по изобретению характеризовали в соответствии с их дифрактограммами (полученными посредством РЫШрк Р^3040/60 Х'Рей ΡΚΌ ШГГгасЮшеЮг с СиКа радиации 1,541874 А). Изображения частиц получены на микроскопе О1утри8 ВХ 50, оборудованном камерой О1утри8 ΌΡ70.

Сравнительный пример 1.

Эторикоксиб (30 г) и изопропиловый спирт (140 мл) загружали в стеклянный реактор, оборудованный конденсатором и механической мешалкой. Смесь нагревали до 80°С и выдерживали до образования прозрачного раствора. Затем раствор постепенно охлаждали до 58°С. После того как температура полученного раствора достигала 58°С, добавляли затравочные кристаллы эторикоксиба (форма I, 200 мг) и выдерживали при данной температуре до образования густой суспензии (приблизительно 15 мин). Полученную суспензию охлаждали до 20°С с приблизительной скоростью охлаждения 0,4°С/мин и выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин. Полученный продукт отделяли при помощи фильтрования с отсасыванием при помощи воронки Бюхнера. Изолированный продукт высушивали в вакуумной сушилке при пониженном давлении (<100 мбар) и температуре 40°С в течение 12 ч.

(Выход: 27,0 г; форма Ι+ΐν).

Способ получения полиморфной формы I посредством первичной нуклеации.

Пример 1.

Эторикоксиб (12,5 г) и изопропиловый спирт (70 мл) загружали в стеклянный реактор, оборудованный при помощи конденсатора и механической мешалки. Смесь нагревали до 80°С и выдерживали до образования прозрачного раствора. Затем раствор постепенно охлаждали до 20°С со средним интервалом охлаждения 1,0°С/мин. В течение фазы охлаждения формировалась суспензия. После достижения конечной температуры кристаллизации (20°С) суспензию выдерживали при данной температуре в течение следующих 40 мин. Полученный продукт отделяли посредством фильтрования с отсасыванием при помощи воронки Бюхнера. Отделенный продукт высушивали в вакуумной сушилке при пониженном давлении (<100 мбар) и температуре 40°С в течение 10 ч.

(Выход: 10,9 г; форма I).

Пример 2.

Эторикоксиб (12,5 г) и изопропиловый спирт (70 мл) загружали в стеклянный реактор, оборудованный конденсатором и механической мешалкой. Смесь нагревали до 80°С и выдерживали до образования прозрачного раствора. Затем раствор постепенно охлаждали до 20°С со средним интервалом охлаждения 1,0°С/мин. В течение фазы охлаждения образовывалась суспензия. После достижения конечной температуры кристаллизации (20°С) суспензию выдерживали при данной температуре в течение следующих 40 мин. Полученный продукт отделяли посредством фильтрования с отсасыванием при помощи воронки Бюхнера и промывали 7 мл охлажденного до 0°С изопропилового спирта. Отделенный продукт высушивали в вакуумной сушилке при пониженном давлении (<100 мбар) и температуре 40°С в течение 10 ч.

(Выход: 10,7 г; форма I).

Способ получения полиморфной формы I посредством вторичной нуклеации.

Пример 3.

Эторикоксиб (14 г) и изопропиловый спирт (65 мл) загружали в стеклянный реактор, оборудованный конденсатором и механической мешалкой. Смесь нагревали до 80°С и выдерживали до образования прозрачного раствора. Затем раствор охлаждали до 25°С со средней скоростью охлаждения 1,5°С/мин. После достижения температуры раствора 54°С добавляли затравочные кристаллы эторикоксиба (форма I, 100 мг) и получали суспензию. Полученную суспензию выдерживали при конечной температуре кри- 10 023286 сталлизации 25°С в течение следующих 20 мин. Полученный продукт отделяли посредством фильтрования с отсасыванием при помощи воронки Бюхнера. Отделенный продукт высушивали в вакуумной сушилке при пониженном давлении (<100 мбар) и температуре 40°С в течение 12 ч.

(Выход: 12,5 г; форма I).

Пример 4.

Эторикоксиб (12,5 г) и изопропиловый спирт (70 мл) загружали в стеклянный реактор, оборудованный конденсатором и механической мешалкой. Смесь нагревали до 80°С и выдерживали до образования прозрачного раствора. Затем раствор постепенно охлаждали до 52°С (температура рубашки реактора 50°С). Полученный раствор в дальнейшем охлаждали со средней температурой охлаждения 1°С/мин до конечной температуры кристаллизации 20°С. В течение охлаждения добавляли затравочные кристаллы эторикоксиба (форма I, 100 мг) при температуре раствора 47°С и получали суспензию. После достижения конечной температуры кристаллизации суспензию выдерживали при данной температуре в течение следующих 40 мин. Полученный продукт отделяли посредством фильтрования с отсасыванием при помощи воронки Бюхнера. Отделенный продукт высушивали в вакуумной сушилке при пониженном давлении (<100 мбар) и температуре 40°С в течение 12 ч.

(Выход: 11,0 г; форма I).

Пример 5.

Эторикоксиб (700 г) и изопропиловый спирт (4520 мл) загружали в стеклянный реактор, оборудованный конденсатором и механической мешалкой. Смесь нагревали до 80°С и выдерживали до образования прозрачного раствора. Затем раствор постепенно охлаждали до 48°С (температура рубашки реактора 45°С). Полученную суспензию в дальнейшем охлаждали со средней скоростью охлаждения 1°С/мин до конечной температуры кристаллизации 15°С. После достижения температуры 15°С суспензию выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин. Полученный продукт посредством фильтрования с отсасыванием при помощи воронки Бюхнера и промывали 200 мл охлажденного до 0°С изопропилового спирта. Отделенный продукт высушивали в вакуумной сушилке при пониженном давлении (<100 мбар) и температуре 40°С в течение 4 ч и при 45°С в течение следующих 10 ч.

(Выход: 655 г; форма I, БОЭ (предел обнаружения) = 0,45%, хроматографическая чистота 99,77% по площади ВЭЖХ).

Пример 6.

Эторикоксиб (750 г) и изопропиловый спирт (4200 мл) загружали в стеклянный реактор, оборудованный конденсатором и механической мешалкой. Смесь нагревали до 80°С и выдерживали до образования прозрачного раствора. Затем раствор постепенно охлаждали до 47°С (температура рубашки реактора 45°С) и добавляли затравочные кристаллы эторикоксиба (форма I, 6,0 г). Полученную суспензию в дальнейшем охлаждали со средней температурой охлаждения 1°С/мин до конечной температуры кристаллизации 20°С. После достижения конечной температуры кристаллизации (20°С) суспензию выдерживали при данной температуре в течение следующих 40 мин. Полученный продукт отделяли посредством фильтрования с отсасыванием при помощи воронки Бюхнера и промывали 200 мл охлажденного до 0°С изопропилового спирта. Отделенный продукт высушивали в вакуумной сушилке при пониженном давлении (<100 мбар) и температуре 40°С в течение 5 ч и при 45°С в течение следующих 10 ч.

(Выход: 680 г; форма I, БОЭ = 0,40%)

Пример 7.

Эторикоксиб (3,25 кг) и изопропиловый спирт (24,4 л) загружали в 60-л реактор (с мешалкой пропеллерного типа), оборудованный дефлегматором. Смесь нагревали до 70°С и выдерживали до образования прозрачного раствора. Затем раствор постепенно охлаждали до 52°С со средней скоростью охлаждения 0,3°С/мин. После достижения температуры раствора 52°С добавляли затравочные кристаллы эторикоксиба (форма I, 15 г) и получали суспензию. Полученную суспензию в дальнейшем охлаждали до конечной температуры кристаллизации 15°С в течение следующих 50 мин со средней скоростью охлаждения 0,7°С/мин. После достижения конечной температуры кристаллизации суспензию дополнительно перемешивали в течение следующих 45 мин. Полученный продукт отделяли посредством фильтрования под азотом при помощи осушителя фильтра. Отделенный продукт высушивали при помощи центробежной сушилки под действием пониженного давления (<100 мбар) и при температуре 40°С в течение 16 ч.

(Выход: 2,92 кг; форма I).

Примеры фармацевтической композиции.

Примеры Р1-Р8.

Получение гранулята.

Соответствующие твердые компоненты, приведенные в таблице ниже, гомогенизировали в контейнерном миксере. Гомогенизированный материал прессовали при помощи роликового пресса при применении интенсивности прессования и скорости катка до 7 об/мин. Прессованный материал снова просеивали для получения просеянного гранулята.

- 11 023286

Композиция гранулята (в мг/ядро 1 таблетки)

	Р1а	Р2а	РЗа	Р4а	Р5а	Рба	Р7а	Р8а
Компонент
Эторикоксиб		60,0	60,0	60,0	60,0	60,0	60,0	60,0	60,0
Безводный гидрофосфат (безводный Етсотргезз)	кальция	100,0				71,0	60,0		60,0
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίοβΙ РН112)		103,0			60,0	71,0	98,0
Маннитол М200)	(Райес			98,0
Моногидрат (таблетоза фарматоза)	лактозы или				94,0				71,0

Низкозамещенная гидроксипропилцеллю лоза ЬН-В1	15,0
Н изкозамещенная гидроксипропил целлю лоза Ш-21		10,0
Низкозамещенная гидроксипропилцеллю лоза 1.Н-11			20,0
Кросповидон	-	-	-	30,0	-	-	-	-
Крахмалгликолят натрия {тип А) (Рпто]е!)							20,0
Кроскармелоза натрия (Ас-ϋί-δοΙ)					3,0	3,0		2,0
Коллоидный безводный кремний	3,0
Стеарат магния	2,0	2,0	2,0	1,0	1,0	1,0	2,0	1,0
ВСЕГО	180,0	175,0	180,0	185,0	195,0	195,0	180,0	194,0

Получение смесей для прессования.

Компоненты, приведенные в таблице ниже, добавляли к гранулятам (Р1а)-(Р8а), полученным выше, и перемешивали в смесителе с большими сдвиговыми усилиями (ΗδΜ, Ιιίβΐι кйеат Ш1хег) или коническом смесителе (КС) для получения смеси для прессования.

- 12 023286

Композиция смеси для прессования (в мг/ядро 1 таблетки)

	Р1Ь	Р2Ь	РЗЬ	Р4Ь	Р5Ь	Р6Ь	Р7Ь	Р8Ь
Компонент
Г ранулят	1а 180,0	2а 170,0	За 180,0	4а 185,0	5а 195,0	ба 195,0	6а 180,0	7а 194,0
Микрокристаллическая	15,0	-	-	10,0	-	-	-	-

целлюлоза (ΑνίοβΙ РН112)
Маннитол (Райес М200)		15,0
Моногидрат лактозы (таблетоза или фарматоэа)			10,0
Низкозамещенная гидроксипропилцеллю лоза Ш-В1			8,0
Низкозамещенная гидроксипропилцеллю лоза ЬН-11		12,0
Кросповидон (КоШйоп СЬ)							15,0
Кроскармелоза натрия (Αο-υί-δοΙ)				3,0	3,0	3,0		3,0
Коллоидный безводный кремний	2,0						2,0
Стеарат магния	3,0	3,0	2,0	2,0	2,0	2,0	3,0	3,0
ВСЕГО	200,0	200,0	200,0	200,0	200,0	200,0	200,0	200,0

Определяли физические свойства смеси для прессования (ситовой анализ, объем насыпанного материала или объем утряски, сыпучесть, угол откоса). Результаты для смеси для прессования по примеру Р5Ь следующие:

ситовой анализ (выполненный на аппарате Новоката Л1рше 200Ь§-Ы): мас.% частиц, пропущенных через сито с отверстиями 71 мкм: 29,5, мас.% частиц, пропущенных через сито с отверстиями 125 мкм: 49,0, мас.% частиц, пропущенных через сито с отверстиями 250 мкм: 73,0, мас.% частиц, пропущенных через сито с отверстиями 500 мкм: 87,5, мас.% частиц, пропущенных через сито с отверстиями 710 мкм: 98,5, объем насыпанного материала: 1,84 мл/г, объем утряски (определенный на 5>1атрГуоЬипе1ег §ТЛУ2003): 1,60 мл/г, сыпучесть (определенная посредством §о1ах Р1о\\1е51 РТ300): 43,4 с, угол откоса (определенный посредством 5>о1а.х Р1о\\1е51 РТ300): 39,8°.

Получение ядра таблеток.

Смеси для прессования (Р1Ь)-(Р8Ь) прессовали в круглые или овальные таблетки с расчетной массой 200,0 мг. Время распадаемости ядер таблеток измеряли на Епуека согласно РЬ. Еиг. в очищенной воде при 37°С. Время распадаемости ядер таблеток примера 5 составило 15-25 с при средней твердости (установленной посредством Егтека на ядрах 20 таблеток) 95 Н. Средняя масса ядер 20 таблеток составила 200,4 мг.

Пленочное покрытие.

Ядра таблеток примеров (Р1а)-(Р8а) покрывали в автоматической установке для нанесения покрытия при помощи пленкообразующей суспензии на основе воды, приготовленной посредством суспендирования готовой к применению смеси, коммерчески доступной в виде белого Орайгу 85Р28751 II. Расчетная масса таблеток, покрытых пленкой, составила 206,0 мг.

- 13 023286

Примеры Р9-Р15.

Получение гранулята.

Соответствующие твердые компоненты, приведенные в таблице ниже, гомогенизировали и гранулировали в смесителе/грануляторе с большими сдвиговыми усилиями и переносили в сушилку с псевдоожиженным слоем или гомогенизировали, гранулировали и высушивали в грануляторе/сушилке с псевдоожиженным слоем. Высушенный материал снова просевали для получения просеянного гранулята.

Композиция гранулята (в мг/ядро 1 таблетки)

	Р9а	РЮа	Р11а	Р12а	РЮа	Р14а	РЮа
компонент
Эторикоксиб	60,0	60,0	60,0	60,0	60,0	60,0	60,0
Безводный гидрофосфат кальция (безводный Етсотргезз)	110,0				50,0		50,0
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίοβΙ РН112)	50,0			75,0	110,0	75,0
Маннитол (Райес М200)		115,0				50,0	75,0
Моногидрат лактозы (таблетоза или фармаггоза)			105,0	75,0
Повидон	4,0		5,0			5,0
Гидроксипропилцеллюлоза (К1исе1 ЕР)		5,0		5,0	5,0		5,0
Низкозамещенная гидроксипропил целлюлоза ЬН-11		20,0				10,0
Крахмалгликолят натрия (тип А) (Рпто]е1)			10,0
Кроскармелоза натрия (Ас- ϋί-δοΙ)				5,0	5,0
Метанол		Д.к.
Этанол			Д.к.
Этанол/очищенная вода (90:10 масс.%/масс.%)				Д.К.
изопропанол	д.к.				Д.к.
ВСЕГО	224,0	200,0	180,0	220,0	230,0	200,0	190,0

д.к. - Достаточное количество.

Получение смесей для прессования.

Компоненты, приведенные в таблице ниже, добавляли к гранулятам (Р9а)-(Р15а), полученным выше, и перемешивали в смесителе с большими сдвиговыми усилиями (Н8М) или коническом смесителе (СМ) для получения смеси для прессования.

- 14 023286

	Р9Ь	РЮЬ	Р11Ь	Р12Ь	Р13Ь	Р14Ь	РЮЬ
компонент
Г ранулят	8а 224,0	9а 200,0	10а 180,0	11а 220,0	12а 230,0	13а 200,0	14а 190,0
Безводный гидрофосфат кальция (безводный Етсотргезе)				10,0
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνϊοβΙ РН112)		24,0	36,0
Маннитол (Райес М200)	-	-	-	-	-	27,0	-
Моногидрат лактозы (таблетоза или фарматоза)							33,0
Низкозамещенная гидроксипропил целлюлоза Ι.Η-11			15,0				10,0
Крахмапгликолят натрия (тип А) (Рпто]е1)		10,0		5,0		5,0
Кроскармелоза натрия (Ас-ϋί-δοΙ)	10,0				5,0
Коллоидный безводный кремний			2,0			2,0
Стеарат магния	-	4,0	5,0	3,0	-	-	5,0
Стеарат кальция	4,0	-	-	-	3,0	4,0	-
ВСЕГО	238,0	238,0	238,0	238,0	238,0	238,0	238,0

Определяли физические свойства смеси для прессования (ситовой анализ, объем насыпанного материала или объем утряски, сыпучесть, угол откоса). Результаты для смеси для прессования примера Р9Ь следующие:

ситовой анализ (выполненный на аппарате Нококаета Л1рше 200Ь§-Ы): мас.% частиц, пропущенных через сито с отверстиями 71 мкм: 22,0, мас.% частиц, пропущенных через сито с отверстиями 125 мкм: 37,5, мас.% частиц, пропущенных через сито с отверстиями 250 мкм: 79,0, мас.% частиц, пропущенных через сито с отверстиями 500 мкм: 91,5, мас.% частиц, пропущенных через сито с отверстиями 710 мкм: 97,5, объем насыпанного материала: 1,40 мл/г, объем утряски (определенный на 5>1атрГуо1ите1ег 8ТЛУ2003): 1,16 мл/г, сыпучесть (определенная посредством 5>о1а\ Р1о\\1е51 РТ300): 28,7 с, угол откоса (определенный посредством 5>о1а\ Р1о\\1е51 РТ300): 32,4°.

Получение ядра таблеток.

Смеси для прессования (Р9Ь)-(Р15Ь) прессовали в круглые или овальные таблетки с расчетной массой 238,0 мг. Время распадаемости ядер таблеток измеряли на Егетека согласно РН. Еиг. в очищенной воде при 37°С. Время распадаемости ядер таблеток примера Р9 составило 75 с при средней жесткости (установленной при помощи Егетека на ядрах 20 таблеток) 86 Н. Масса ядер 20 таблеток составила 238,8242,8 мг.

Пленочное покрытие.

Ядра таблеток примеров (Р8а)-(Р14а) покрывали в автоматической установке для нанесения покрытия при помощи пленкообразующей суспензии на основе воды, полученной посредством суспендирования готовой к применению смеси, коммерчески доступной в виде белого Орабгу 85Р28751 II. Расчетная масса покрытых пленкой таблеток составила 244,0 мг.

- 15 023286

Примеры Р16-Р22.

Получение смеси для прямого прессования.

Компоненты, приведенные в таблице ниже, смешивали в смесителе с большими сдвиговыми усилиями (ΗδΜ) или коническом смесителе (СМ) для получения смеси для прессования.

Композиция смеси для прямого прессования (в мг/ядро 1 таблетки)

	Р16	Р17	Р18	Р19	Р20	Р21	Р22
компонент
Эторикоксиб	60,0	60,0	60,0	60,0	60,0	60,0	60,0
Безводный гидрофосфат кальция (безводный Ешсотргезэ)		40,0
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνϊοβΙ РН112)		77,0		60,0	127,0		70,0
Маннитол (Райес М200)	112,0	-	-	-	-	60,0	47,0
сорбитол	-	-	-	-	-	55,0	-
Моногидрат лактозы (таблетоза или фарматоза)			118,0	57,0
повидон	-	-	6,0	-	-	-	-
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза Ш-11	20,0			15,0		15,0
Крахмалгликолят натрия (тип А) (Рпто)е1)		10,0				15,0
Кроскармелоза натрия (Ас-ϋί-δοΙ)			6,0		5,0
Коллоидный безводный кремний		2,0	2,0			2,0
Стеарат магния	3,0	6,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0
ВСЕГО	195,0	195,0	195,0	195,0	195,0	195,0	195,0

Определяли физические свойства смеси для прессования (ситовой анализ, объем насыпанного материала или объем утряски, сыпучесть, угол откоса). Результаты для смеси для прессования примера Р17 следующие:

ситовой анализ (выполненный на аппарате Нозокагеа ΑΙρίηο 200Ь8-№): мас.% частиц, пропущенных через сито с отверстиями 71 мкм: 19,5, мас.% частиц, пропущенных через сито с отверстиями 125 мкм: 60,5, мас.% частиц, пропущенных через сито с отверстиями 250 мкм: 98,0, мас.% частиц, пропущенных через сито с отверстиями 500 мкм: 100,0, объем насыпанного материала: 2,70 мл/г, объем утряски (определенный на 81атрко1ите1ег δΤΑV2003): 1,84 мл/г, сыпучесть (определенная посредством δοΡιχ Р1о\\1е51 РТ300): 161,4 с, угол откоса (определенный посредством 8о1ах Р1о\\1е51 РТ300): 40,8°.

Получение ядра таблеток.

Смеси для прессования (Р16)-(Р22) прессовали в круглые или овальные таблетки с расчетной массой 195,00 мг. Время распадаемости ядер таблеток измеряли на Еггеека согласно РЬ. Еиг. в очищенной воде при 37°С. Время распадаемости ядер таблеток примера Р17 составило 15 с при средней жесткости (установленной при помощи Еггеека на ядрах 20 таблеток) 97 Н. Масса ядер 20 таблеток составила 185,4207,0 мг.

Пленочное покрытие.

Ядра таблеток примера (Р16)-(Р22) покрывали в автоматической установке для нанесения покрытия при помощи пленкообразующей суспензии на основе воды, полученной посредством суспендирования готовой к применению смеси, коммерчески доступной в виде белого Орайгу 85Р28751 II. Расчетная масса

- 16 023286 покрытых пленкой таблеток составила 200,0 мг.

Примеры Р23-Р26.

Получение гранулята.

Соответствующие твердые компоненты, приведенные ниже, гомогенизировали в контейнерном смесителе. Гомогенизированный материал прессовали при помощи роликового пресса ΡίΙζραίΓίοΚ ГК220Л при применении интенсивности прессования и скорости катка до 7 об/мин. Пресованный материал снова просевали для получения просеянного гранулята.

Композиция гранулята (в мг/ядро 1 таблетки)

	Р23а	Р24а	Р25а	Р26а
компонент
Эторикоксиб	120,0	120,0	120,0	120,0
Безводный гидрофосфат кальция (безводный Етсот ргезз)	120,0	120,0	120,0	120,0
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίοβΙ РН112)	146,0	142,0	146,0	146,0
Кроскармелоза натрия (Ас-Οϊ-δοΙ)	8,0	6,0	4,0	/
Стеарат магния	2,0	2,0	2,0	2,0
ВСЕГО	396,0	390,0	392,0	388,0

Препарат Р24 представляет собой линейное увеличение по отношению к композиции Р6. Распределение размера частиц эторикоксиба Р24 готовили при помощи следующего распределения размера частиц, описанного в настоящей заявке

	Р24а/А	Р24а/В
Средний размер частиц	17 мкм	80 мкм
Ό10	2,6 мкм	7,8 мкм
Ω50	11,6 мкм	31,2 мкм
Ό90	38,5 мкм	190,5 мкм

Не наблюдалось влияния размера частиц эторикоксиба на технологический процесс при вальцевании.

Получение смесей для прессования.

Компоненты, приведенные в таблице ниже, добавляли к гранулятам (Р23а)-(Р26а), полученным выше, и перемешивали в смесителе с большими сдвиговыми усилиями (Н8М) или коническом смесителе (СМ) для получения смеси для прессования.

	Р23Ь	Р24Ь	Р25Ь	Р26Ь
компонент
Гранулят	23а 396	Р24а 390,0	Р25а 392,0	Р26а 388,0
Кроскармелоза натрия (Ас-ϋί-δοΙ)		6,0	4,0	8,0
Стеарат магния	4,0	4,0	4,0	4,0
ВСЕГО	400,0	400,0	400,0	400,0

Определяли физические свойства смеси для прессования (ситовой анализ, объем насыпанного материала или объем утряски, сыпучесть, угол откоса) (выполнено на аппарате Но5ока\уа ΑΙρίηο 200Ρ8-Ν). Результаты для смеси для прессования при среднем размере частиц эторикоксиба 17 и 80 мкм для примеров Р24ЪА и Р24ЪВ соответственно

- 17 023286

	Р24ЬА	Р24ЬВ
ситовой анализ (масс.% частиц, пропущенных через сито с отверстиями: 71 мкм 125 мкм 250 мкм 500 мкм 710 мкм	20.5 38,0 67,0 86,0 93.5	19,0 33,5 62,0 84,0 97,0
объем насыпанного	1,84	1,62
материала (мл/г)
объем утряски (определенный на 51атр1уо1ите1ег 5ТАУ2003) (мл/г)	1,36	1,26
сыпучесть (определенная посредством 5о1ах ΡΙΟΐΛβδΙ ГГ300) (с)	34,7	31,1
угол откоса (определенный посредством 5о1ах ΗονΛθδΙ РТ300) (°)	43,1	43,2

Получение ядра таблеток.

Смеси для прессования (Р23Ь)-(Р26Ь) прессовали в круглые или овальные таблетки с расчетной массой 400,00 мг. Время распадаемости ядер таблеток измеряли на Еглуска согласно Рк. Еиг. в очищенной воде при 37°С. Время распадаемости ядер таблеток составило 18 с при средней жесткости (вычисленной на ядрах 20 таблеток) 108 Н и 25 с при средней жесткости (вычисленной на ядрах 20 таблеток) 102 Н для примеров Р24а (приготовлено из смеси для прессования Р24ЬЛ) и Р24В (приготовлено из смеси для прессования Р24ЬВ) соответственно.

Пленочное покрытие.

Половину ядер таблеток примеров (Р23)-(Р26) покрывали в автоматической установке для нанесения покрытия при помощи пленкообразующей суспензии на основе воды, полученной посредством суспендирования готовой к применению смеси, коммерчески доступной в виде белого Орайгу 85Р28751 II с возможным добавлением красителя(ей) (например, оксидов железа). Расчетная масса покрытых пленкой таблеток составила 206,0 мг.

Оставшиеся части ядер таблеток примеров (Р23)-(Р26) покрывали в автоматической установке для нанесения покрытия при помощи пленкообразующей суспензии на основе воды, полученной посредством суспендирования гипромеллозы, диоксида титана (Е171) и макрогола 4000 с возможным добавлением красителя(ей) (например, оксидов железа). Расчетная масса покрытых пленкой таблеток составила 206,0 мг.

Результаты исследования стабильности в стрессовых условиях.

Покрытые пленкой таблетки из примеров Р5 (сухая грануляция), Р9 (влажная грануляция) и Р17 (прямое прессование) сравнивали с референс-продуктом Аркоксия 60 мг. Все препараты подвергали различным стрессовым условиям. Результаты повышенного содержания примесей в сравнении с начальными результатами представлены в таблице ниже.

- 18 023286

Результаты исследования стабильности в стрессовых условиях (увеличение общего содержания примесей) в сравнении с начальными результатами

Стрессовые условия	Пример Р5	Пример Р9	Пример Р17	Аркоксия 60 мг
40°С/75% относительная влажность, открытые, после 1 месяца	0,00%	0,00%	0,00%	0,00%
40°С/75% относительная влажность, открытые, после 4 месяцев	0,00%			0,00%
40°С/75% относительная влажность, закрытые, после 1	0,00%	0,00%	0,00%	0,00%

Специалистам в данной области техники понятно, что исследование стабильности в стрессовых условиях препаратов, содержащих эторикоксиб полиморфной формы I, полученных посредством различных технологических способов, например сухой грануляции, влажной органической грануляции и прямого прессования, подтверждают химическую стабильность препаратов по сравнению с референсным продуктом, что является неожиданным, учитывая документы предшествующего уровня техники, свидетельствующие о том, что стабильность эторикоксиба полиморфной формы I очень низка и сложна для поддержания.

Кроме того, физическую стабильность препарата из примера Р5 сравнивали с Аркоксия 60 мг. Помимо препарата из примера Р5, также получали препарат из примера Р5'. Качественный и количественный состав обоих препаратов одинаков; разницу составляет физическая форма эторикоксиба, инкорпорированного в препарат: поскольку пример Р5 содержит эторикоксиб в чистой полиморфной форме I и препарат примера Р5' содержит эторикоксиб в полиморфной форме I со следами полугидрата.

- 19 023286

Результаты испытания на стабильность приведены в таблице ниже

Стрессовые условия	Эторикоксиб формы I	Эторикоксиб формы I со следами полу гидрата	Пример Р5 формы I	Пример Р5’ формы I со следами полугидрата	Аркоксия 60 мг формы V
40°С/75% ОВ, закрытые, после 1 месяца	Без изменений	Без изменений	Без изменений	Без изменений	Без изменений
40°С/75% ОВ, открытые, после 1 месяца	Без изменений	Содержание полугидрата повышено	Без изменений	Содержание полугидрата повышено	Содержание полугидрата повышено

На фиг. 1 изображено сравнение дифрактограмм эторикоксиба полиморфной формы I (кривая 1) с дифрактограммами образцов эторикоксиба полиморфной формы I, хранящегося при 40°С/75% ОВ в течение 1 месяца в открытом и закрытом контейнере (кривые 2, 3). Как видно, нет изменений в характерных дифрактограммах полиморфной формы I даже после хранения при 40°С/75% ОВ в течение 1 месяца в открытом или закрытом контейнере, что подтверждает неожиданную стабильность полиморфной формы I по изобретению.

На фиг. 2 изображена дифрактограмма эторикоксиба, содержащего (1) смесь полиморфной формы I и следовое количество полугидратной формы эторикоксиба. Дифрактограммы образцов, хранящихся при 40°С/75% ОВ в открытых или закрытых контейнерах (2, 3), по сравнению с характерной дифрактограммой смеси полиморфной формы АРI (1) подтверждают, что содержание полугидратной формы повышено после хранения при 40°С/75% ОВ в течение 1 месяца в открытом контейнере (фиг. 2, кривая (3)). Содержание полугидратной формы эторикоксиба не повышено после хранения при 40°С/75% ОВ в течение 1 месяца в закрытом контейнере (фиг. 2, кривая (2)).

Очевидно, что эторикоксиб, содержащий даже небольшие количества полугидратной формы, будет с течением времени превращаться в нежелательную физическую форму, хотя чистая полиморфная форма I не обладает тенденцией к превращению. Поэтому чистую полиморфную форму I предпочтительно применяют для включения в фармацевтические композиции.

На фиг. 3 приведено сравнение дифрактограмм таблеток эторикоксиба, содержащих 120 мг полиморфной формы I, начального состояния (1), состояние после хранения при 40°С/75% ОВ в течение 1 месяца в закрытом и открытом контейнере (2, 3).

Как видно из фиг. 3, дифрактограмма начальной таблетки (кривая 1) и таблетки после исследования стабильности (кривая 2, 3) при 40°С/75% ОВ в течение 1 месяца не изменилась. Таким образом, можно сделать вывод, что полиморфная форма I, полученная по настоящему изобретению, также неожиданно стабильна при включении в фармацевтическую композицию и подвергании экстремальным условиям.

По сравнению с этим присутствие даже следовых количеств полугидратной формы в активном ингредиенте при включении в фармацевтическую лекарственную форму будет катализировать превращение полиморфной формы I в полугидратную форму, что следует из фиг. 4.

На фиг. 4 изображены дифрактограммы таблеток эторикоксиба, содержащих 120 мг эторикоксиба в полиморфной форме I со следовым количеством полугидратной формы (начальное состояние (1), состояние после хранения при 40°С/75% ОВ в течение 1 месяца в закрытом или открытом контейнере (2, 3)).

Дифрактограммы таблетки в начальном состоянии (кривая 1) и таблетки после испытания на стабильность (кривая 2) при 40°С/75% ОВ в течение 1 месяца в закрытом контейнере идентичны, не наблюдается увеличение содержания полугидратной формы. Дифрактограмма лекарственного продукта, который хранили при тех же условиях в открытом контейнере (3), показывает увеличение содержания полугидратной формы эторикоксиба.

На фиг. 5 представлены дифрактограммы таблеток эторикоксиба 60 мг -Аркоксия: начальное состояние (1), состояние после хранения при 40°С/75% ОВ в течение 1 месяца в закрытом (2) и открытом контейнере (3), дифракционный паттерн АРI (форма V эторикоксиба (4)) и дифрактограмма полугидратной формы эторикоксиба (5).

Лекарственный продукт в начальном состоянии содержит полиморфную форму V эторикоксиба (1). Дифрактограммы лекарственного продукта (фиг. 4) и лекарственного продукта после испытания на ста- 20 023286 бильность при 40°С/75% ОВ в течение 1 месяца в закрытом контейнере (2) идентичны. (Нет увеличения содержания полугидратной формы эторикоксиба.) Однако дифрактограмма лекарственного продукта, хранящегося при тех же условиях в открытом контейнере (3), показывает увеличение содержания полугидратной формы эторикоксиба.

Claims

1. Способ получения кристаллографически, по существу, чистой полиморфной формы I эторикоксиба, включающий:

(ΐ) растворение эторикоксиба в приемлемой системе растворителя при температуре в диапазоне от 50°С до температуры дефлегмации упомянутой системы органического растворителя;

(ΐΐ) охлаждение кристаллизационной смеси до температуры нуклеации в диапазоне от 30 до 56°С;

(ΐΐΐ) последующее охлаждение кристаллизационной смеси до температуры в диапазоне от -20 до

28°С;

(ΐν) отделение и высушивание кристаллизованной полиморфной формы эторикоксиба.

2. Способ по п.1, где на этапе (ΐΐΐ) раствор эторикоксиба в приемлемой системе растворителя постепенно охлаждают до температуры нуклеации кристаллизационной смеси, поддерживая контролируемый профиль охлаждения со средней скоростью охлаждения 0,1-2,5°С/мин.

3. Способ по любому из пп.1, 2, где температуру нуклеации кристаллизационной смеси выбирают в диапазоне 45-55°С.

4. Способ по любому из пп.1-3, где нуклеацию индуцируют посредством механизма первичной и/или вторичной нуклеации.

5. Способ по любому из пп.1-4, где нуклеацию индуцируют посредством добавления затравочных кристаллов чистой полиморфной формы I эторикоксиба.

6. Способ по любому из пп.1-5, где систему растворителя выбирают из С1-С₆-спиртов, таких как этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, амиловый спирт и 1-гексанол; нитрилов, таких как ацетонитрил; кетонов, таких как ацетон, метилэтиловый кетон, метилизобутиловый кетон; простых эфиров, таких как диоксан или тетрагидрофуран (ТГФ); сложных эфиров, таких как метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат или их смесей.

7. Способ по п.1, где система растворителя содержит 2-пропанол.

Форма I эторикоксиба (1) 1

Форма I эторикоксиба после 40°С/75%ОВ, 1 месяц, (закрытый) (3) I

Форма I эторикоксиба после 40°С/75%ОВ, 1 месяц (открытый) (2) I

I

10 20 30

Позиция [°2Тета]

Фиг. 1

- Форма I эторикоксиба + следовые количества полугидратной формы эторикоксиба (1)

- Форма I эторикоксиба + следовые количества полугидратной формы эторикоксиба после 40°С/75%ОВ, 1 месяц, (закрытый) (2)

- Форма I эторикоксиба + следовые количества полугидратной формы эторикоксиба после 40‘^>С/75%ОВ, 1 месяц (открытый) (3)

- Полугидратная форма эторикоксиба (4)

10 20 30

Позиция [°2Тета]

Фиг. 2

- 21 023286

Фиг. 3

- покрытая пленкой таблетка эторикоксиба (1)

- покрытая пленкой таблетка эторикоксиба, 40°С/75%ОВ, 1 месяц, (открытый) (3)

- покрытая пленкой таблетка эторикоксиба, 40°С/75%ОВ, 1 месяц (закрытый) (2) • форма I эторикоксиба (4)

- полугидратная форма эторикоксиба (5)