CN115710224A - 一种喹啉类化合物晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种喹啉类化合物晶型及其制备方法，属于医药领域。本发明具体提供了喹啉类化合物2‑[4‑(6‑溴喹啉基)‑硫基]‑2‑乙基丁酸的晶型I和晶型II，晶型I的X射线粉末衍射图谱中，2θ衍射角度在6.5±0.2、13.6±0.2、14.1±0.2、17.7±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.8±0.2、23.2±0.2、24.3±0.2、26.8±0.2、27.4±0.2度处有特征峰，晶型II的X射线粉末衍射图谱中，2θ衍射角度在7.9±0.2、9.5±0.2、15.9±0.2、18.2±0.2、19.1±0.2、23.9±0.2、26.1±0.2度处有特征峰。本发明提供的晶型稳定性好，合成操作简单，可放大生产，应用前景广阔。

Description

一种喹啉类化合物晶型及其制备方法
本申请是对申请号为202110723228 3，申请日为2021年6月28日的发明专利提出的分案申请。
技术领域
本发明具体涉及一种喹啉类化合物晶型及其制备方法，属于医药领域。
背景技术
喹啉类化合物是海创药业股份有限公司自主研发并具有自主知识产权(目前已申请发明专利8项)的尿酸转运体(URAT1)抑制剂，用于治疗高尿酸血症和痛风。喹啉类化合物缓释片的有效成分是喹啉类化合物。其结构如式Ⅰ所示：
Figure BDA0003910379660000011
申请号：201611109936.3，发明名称：喹啉类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途。根据药物在大鼠体内的PK试验结果图1可知，药物进入大鼠体内后很快会被吸收，大鼠服药后4小时都具有较高的血药浓度。根据药理试验推断，过高的血药浓度会造成的潜在毒副作用。CACO-2实验表明：喹啉类化合物在CACO-2细胞中表现出高渗透性，不是外排转运体的底物。溶解度试验表明：喹啉类化合物在水中的溶解度很低，因此按生物药药剂学分类为BCS2类，药物的释放是药物吸收的限速过程。在普通规格情况下，药物体外释放试验与体内药物生物利用度有较高的相关性，因此开发成缓释制剂在保证生物利用度的基础上，能有效的降低服药后的血药浓度，降低药物在人体内由Cmax引起的潜在毒副作用。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种喹啉类化合物缓释片及其制备方法，本发明对该化合物的制剂开发中选用了缓释制剂的思路，开发目标定为每天服药1次，在保持AUC不变的情况下，有效降低Cmax。确定的制剂处方在12～20小时内完全释放，改善了药物的依从性、降低不良反应的发生几率和增加药物的稳定性。
本发明的另一个目的在于提供喹啉类化合物的晶型，该晶型稳定性好，合成操作简单，可放大生产。
本发明提供了一种喹啉类化合物缓释片，它包含下述重量配比的原辅料：
喹啉类化合物1～40份、填充剂100～300份、缓释材料50～200份和润滑剂0.5～4份；
所述填充剂包括但不限于甘露醇、微晶纤维素、乳糖、淀粉、玉米淀粉、磷酸氢钙水合物、碳酸镁、碳酸钙、纯化蔗糖和/或葡萄糖；
所述缓释材料包括但不限于羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和聚维酮类、山嵛酸甘油酯和/或长链脂酸类；
所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、硬脂基富马酸钠、聚乙二醇、滑石、山嵛酸甘油酯和/或硬脂酸。
进一步地，所述填充剂为乳糖和/或微晶纤维素，优选质量比10～30：2～10的乳糖和微晶纤维素组成；所述缓释剂材料为羟丙甲纤维素；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、富马酸钠、山嵛酸甘油酯和/或硬脂酸。
更进一步地，所述乳糖包括但不限于乳糖一水合物、无水乳糖和/或不同粒径的乳糖，所述微晶纤维素包括但不限于微晶纤维素PH101、PH102、PH301和/或PH302，所述羟丙甲纤维素包括但不限于羟丙甲纤维素K4M、K100LV和/或K750，所述润滑剂为硬脂酸镁。
更进一步地，所述喹啉类化合物缓释片包含下述重量配比的原辅料：
喹啉类化合物5份、填充剂256份、缓释材料117份和润滑剂1.9份；
所述填充剂为质量比10～70：2～30的乳糖一水合物和微晶纤维素PH101组成；
所述缓释材料为羟丙甲纤维素K4M和K100LV，其质量比优选57：60；
所述润滑剂为硬脂酸镁。
进一步地，所述喹啉类化合物为式I所示的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物；
Figure BDA0003910379660000021
其中：
Z选自O,S或-NH-；
W1选自N或CRa；W2选自N或CRb；W3选自N或CRc；
Ra、Rb、Rc、R2、R3分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORd、-S(O)mRd、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NReRf、-NReRf或NReC(O)Rf，其中，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基分别独立地任选，进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORd、-S(O)mRd、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NReRf、-NReRf或NReC(O)Rf的取代基所取代；
Rd选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基分别独立地任选，进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基、羧酸酯基、-C(O)NReRf、-NReRf或NReC(O)Rf的取代基所取代；
Re、Rf分别独立选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基分别独立地任选，进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基、羧酸酯基的取代基所取代；且m为0、1或2；
X、Y分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、环烷基、卤代烷基或羟烷基；
当Z选自O或S时，R4选自氢或C1～C6的烷基；环烷基，其中，所述的烷基、环烷基、独立地任选，进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基、羧酸酯基、-C(O)NReRf、-NReRf或NReC(O)Rf的取代基所取代；当Z选自-NH-时，R4选自氢、芳基或杂芳基，优选吡啶基。
进一步地，所述喹啉类化合物为2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸，和/或其光学异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、其前体药物；所述2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸的结构式如下：
Figure BDA0003910379660000031
更进一步地，本发明还提供了所述喹啉类化合物为2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸的晶型I、晶型Ⅱ和其钠盐晶型。
更进一步地，所述2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸晶型I的X射线粉末衍射中2θ衍射角度在6.5±0.2、13.6±0.2、14.1±0.2、17.7±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.8±0.2、23.2±0.2、24.3±0.2、26.8±0.2、27.4±0.2度处有特征峰。
更进一步地，所述特征峰的相对强度值为：
Figure BDA0003910379660000032
Figure BDA0003910379660000041
更进一步地，所述2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸晶型I的X射线粉末衍射图谱如图2所示；
更进一步地，所述2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸晶型I的DSC图谱如图3所示；
更进一步地，所述2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸晶型I的TGA图谱如图4所示；
更进一步地，所述2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸晶型I的PLM图谱如图5所示。
更进一步地，所述2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸晶型Ⅱ的X射线粉末衍射中2θ衍射角度在7.9±0.2、9.5±0.2、15.9±0.2、18.2±0.2、19.1±0.2、23.9±0.2、26.1±0.2、度处有特征峰。
更进一步地，所述特征峰的相对强度值为：
Figure BDA0003910379660000042
更进一步地，所述2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图谱如图6所示；
更进一步地，所述2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸晶型Ⅱ的DSC图谱如图7所示；
更进一步地，所述2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸晶型Ⅱ的TGA图谱如图8所示；
更进一步地，所述2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸晶型Ⅱ的PLM图谱如图9所示。
更进一步地，所述2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸钠盐晶型的X射线粉末衍射中2θ衍射角度在6.1±0.2、10.5±0.2、12.0±0.2、14.1±0.2、15.9±0.2、18.0±0.2、21.7±0.2、27.6±0.2、32.0±0.2、33.8±0.2、36.4±0.2度处有特征峰。
更进一步地，所述特征峰的相对强度值为：
Figure BDA0003910379660000051
更进一步地，所述2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸钠盐晶型的X射线粉末衍射图谱如图10所示；
更进一步地，所述2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸钠盐晶型的DSC图谱如图11所示；
更进一步地，所述2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸钠盐晶型的TGA图谱如图12所示。
本发明还提供了所述2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸晶型I的制备方法，包括如下步骤：
取2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸粗品溶于甲醇，过滤，滤液自然降温析晶20-24h，再控温15-20℃，搅拌析晶2h，过滤，取晶体干燥，即得。
本发明还提供了所述2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸晶型II的制备方法，包括如下步骤：
取2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸粗品溶于体积比7：4的四氢呋喃和二氯甲烷的混合溶液，过滤，滤液室温挥干，即得。
本发明还提供了所述2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸钠盐晶型的制备方法，包括如下步骤：
取2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸粗品溶于水，用氢氧化钠水溶液调pH值为12，搅拌3min，过滤，晶体真空干燥，即得。
本发明最后提供了一种前述喹啉类化合物缓释片制备方法，它是采用湿法制粒、干法制粒、粉末直接压片或膜控缓释技术制备，优选湿法制粒制备。
进一步地，所述湿法制粒包括如下步骤：
a、按配比称取原辅料，乳糖过60目筛；
b、取处方量1/4～1/3乳糖置于湿法制粒机，搅拌5～10min，再加处方量1/4～1/3乳糖和1/3～1/2喹啉类化合物，搅拌5～10min，最后加余量乳糖和喹啉类化合物，搅拌5～10min，再加入微晶纤维素、羟丙甲纤维素搅拌10～20min；
c、加水制软材、制粒，湿粒干燥至水分1.0％～4.0％，整粒。
d、将硬脂酸镁与步骤c颗粒混合，压片,包衣，即得。
更进一步地，步骤b所述取处方量1/3乳糖置于湿法制粒机，搅拌5min，再加处方量1/3乳糖和1/2喹啉类化合物，搅拌5min，最后加余量乳糖和喹啉类化合物，搅拌5min，再加入微晶纤维素、羟丙甲纤维素搅拌10min。
更进一步地，步骤c所述制粒是过20目筛网制粒；所述干燥是60℃干燥，所述整粒是用20目筛整粒；和/或，步骤d所述包衣是按增重2～4％进行包衣。
本发明具有以下优点：
1、在确保药物生物利用度不降低的情况下，降低了最高血药浓度，避免了潜在的毒副作用；
2、每天服药1次的服用方式，大大提高病人的依从性；
3、所选用的辅料均在FDA和SFDA规定的安全剂量以内，并且和活性成分的相容性较好，产品的稳定性高；
4、喹啉类化合物缓释片采用常见的固体制剂制备技术，生产效率高，生产成本低。
5、本发明提供的2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸的晶型稳定性好，合成操作简单，可放大生产。
6、2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸的晶型I和晶型II的竞争实验表明，室温下搅拌6小时后晶型II会转变为晶型I，说明室温下晶型I最稳定。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1.活性成分(曾用代号：HC-1310)大鼠的体内药时曲线图。
图2.晶型I的XRD图谱。
图3.晶型I的DSC图谱。
图4.晶型I的TGA图谱。
图5.晶型I的PLM图谱。
图6.晶型Ⅱ的XRD图谱。
图7.晶型Ⅱ的DSC图谱。
图8.晶型Ⅱ的TGA图谱。
图9.晶型Ⅱ的PLM图谱。
图10.钠盐晶型的XRD图谱。
图11.钠盐晶型的DSC图谱。
图12.钠盐晶型的TGA图谱。
图13.缓释材料种类筛选和不同比例样品释放曲线图。
图14.喹啉类化合物缓释片(规格:5mg)包衣片、素片的释放曲线对比。
图15.喹啉类化合物混悬液或缓释片单次口服5mg/kg后雌雄比格犬平均血药浓度-时间曲线图。
图16.晶型I在长期、加速条件下放置10天后的XRD图谱。
图17.晶型II在长期、加速条件下放置10天后的XRD图谱。
图18.晶型I在长期、加速条件下放置10天后的TGA图谱。
图19.晶型II在长期、加速条件下放置10天后的TGA图谱。
图20.竞争实验起始混合样的XRD图谱。
图21.乙酸异丙酯体系竞争实验的XRD对比图谱。
图22.丙酮体系竞争实验的XRD对比图谱。
图23.乙醇/水体系竞争实验的XRD对比图谱。
具体实施方式
实施例1、晶型I喹啉类化合物制备
将59.2kg无水甲醇加至反应釜中，开启搅拌、反应体系升温至回流；向反应体系中加入1135g 2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸粗品，反应体系升温至65-70℃溶解；过滤除去不溶物，滤液转移至反应釜中，反应体系升温至65-70℃溶清，关闭加热，自然降温析晶20-24h。反应体系控温15-20℃，搅拌析晶2h；过滤、干燥得到类白色至白色结晶粒状2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸化合物晶型I产品；
晶型I的XRD、DSC、TGA、PLM图谱见图2～图5。
实施例2晶型II喹啉类化合物制备
取约10mg2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸粗品，加入0.7mL四氢呋喃和0.4mL二氯甲烷，溶清，过滤，置于通风橱内，室温敞口挥发，得到2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸晶型II产品；
晶型II的XRD、DSC、TGA、PLM图谱见图6～图9。
实施例3喹啉类钠盐晶型制备
取约300mg 2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸粗品，加入12mL水，搅拌，滴加1mol/L的氢氧化钠水溶液至pH为12，样品搅拌析出，再搅拌3分钟后，过滤，真空干燥过夜，得化合物2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸钠盐晶型；
钠盐晶型的XRD、DSC、TGA图谱见图10～图12。
实施例4喹啉类化合物缓释片制备
处方：实施例1制备的2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸化合物晶型I5g、乳糖一水合物226.1g、微晶纤维素PH101 30g、羟丙甲纤维素K4M(HPMC K4M)57g、羟丙甲纤维素K100LV(HPMC K100LV)60g、硬脂酸镁1.9g。
制备方法：
a、按配比称取原辅料，乳糖过60目筛；
b、取处方量1/3乳糖置于湿法制粒机，搅拌5min，再加处方量1/3乳糖和1/2喹啉类化合物，搅拌5min，最后加余量乳糖和喹啉类化合物，搅拌5min，再加入微晶纤维素、羟丙甲纤维素搅拌10min；
c、加水制成软材、20目筛网制粒，60℃干燥至水分3％，20目筛整粒；
d、将硬脂酸镁与步骤c颗粒混合，压片，按增重3％进行包衣，即得。
以下通过试验例进一步说明本发明的有益效果：
试验例1喹啉类化合物缓释片不同比例和种类缓释材料比较
1、处方
见表1。
表1喹啉类化合物缓释片(规格:5mg)不同比例和种类缓释材料释放比较
Figure BDA0003910379660000081
2、制备步骤：
①称取PVP k30 10.00g，加入纯化水90.00g，将PVP K30加入纯化水中，搅拌溶解，制成10％PVPK30水溶液，备用。
②按100片量制备，称取处方量的API与乳糖一水合物按等量递加法过80目筛混合均匀。
③称取处方量的缓释材料与上述粉末过筛(60目)混合。
④加入适量的粘合剂制软材，20目筛网制粒；60℃干燥1小时，20目筛整粒。
⑤按颗粒重量1％比例加入硬脂酸镁，混匀。
⑥采用旋转式压片机，10mm浅凹圆形冲进行压片。
3、释放度检测：
介质：pH6.8磷酸盐缓冲液篮法：100RPM
每一处方样品测试3片样品释放度，计算平均值。于1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、16小时、20小时和24小时取样，送HPLC进行释放曲线检测。
4、结果
见表2和图13
表2喹啉类化合物缓释片(规格:5mg)缓释材料种类和不同比例筛选样品释放曲线
Figure BDA0003910379660000091
从结果可见：以缓释材料HPC HXF制得片剂在pH6.8的介质中没有缓释效果，1h释放度在90％以上。以30％和40％比例缓释材料HPMC K4M制得片剂在pH6.8的介质中缓释偏慢24小时释放尚不足90％。以30％和40％比例缓释材料HPMC K750制得的片剂释放速率适中，16～20小时释放度在95％以上。
试验例2喹啉类化合物缓释片中缓释材料的用量
1、处方
见表3。
表3喹啉类化合物缓释片(规格:5mg)缓释材料不同用量比较
Figure BDA0003910379660000101
2、制备步骤：
①称取处方量的API与乳糖按等量递加法60目筛混合均匀。
②称取处方量的缓释材料与上述粉末过筛混合三次。
③加入75％乙醇溶液制软材，20目筛网制粒。50℃干燥1小时。20目筛整粒。
④按颗粒重量1％比例加入硬脂酸镁，混匀。
⑤采用旋转压片机，10mm浅凹冲进行压片。
⑥按处方比例配置包衣液，配成固含量5％的包衣液。
⑦采用BY300A型小型包衣机进行包衣，称取一定量的素片置包衣锅中，按增重3％进行包衣，制得样品。
3、释放曲线考察
释放度方法：
介质：pH6.8磷酸盐缓冲液转篮法：100RPM
素片和包衣片样品分别测试3片样品释放度，计算平均值。于1小时、2小时、4小时、16小时、20小时和24小时取样，送HPLC进行释放曲线检测。
4、结果
见表4和图14
表4喹啉类化合物缓释片(规格:5mg)缓释材料用量优化包衣片、素片释放数据
Figure BDA0003910379660000111
由表4和图14中数据可知，降低缓释材料后，包衣片和素片释放均在16小时达到95％以上，接近释放完全。包衣片在前期释放较素片低约10％，但16小时后释放几乎无差异。
试验例3动物试验
根据17050401批处方进行放大1000片，生产出18071003批样品进行了比格犬的PK试验。试验设计如下：
试验共分为两期，6只比格犬，雌雄各半。第一期中，实验动物经口单次给予活性成分混悬液5mg/kg，溶媒均为0.5％羧甲基纤维素钠水溶液(0.5％CMC-Na)。经7天洗脱期之后，第二期同样的实验动物分别经口单次给予5mg规格喹啉类化合物缓释片10片。所有动物在给药前隔夜禁食，并在给药后约4小时恢复供食，在给药前15分钟，用胃管给予75mL KCl-HCl缓冲液。动物于给药前及给药后0.0833，0.25，0.5，1，2，4，8，12，24和48小时采集血浆样品。应用验证过的LC-MS/MS方法测定血浆样本中喹啉类化合物的浓度。其中按给予5mg/kg混悬液和5mg片剂的比格犬体内试验结果见表5和图15。
表5喹啉类化合物混悬液或缓释片给药后雌雄比格犬平均药动学参数(n＝6)
Figure BDA0003910379660000112
Figure BDA0003910379660000121
试验结果显示：在保证具有相似的AUC同时，缓释片的Cmax显著降低了接近25％。能有效的防止过高的血药浓度造成的不良反应发生几率。
由于在生产放大中发现采用HPMC K750作为缓释材料在片剂处方中的用量占比较大，素片在包衣过程中片面耐磨性不够，收率较低，工艺顺应性低，而采用HPMC K4M和K100LV混合替代HPMC K750，即克服了素片制备时的工艺问题，又能获得与HPMC K750作为缓释材料的缓释片一致的缓释效果和药代动力动学参数，故后续采用以HPMC K4M和K100LV作为缓释材料的片剂处方进行稳定性考察。
试验例4本发明喹啉类化合物缓释片稳定性考察
1、处方
见表6。
表6喹啉类化合物缓释片(规格:5mg)处方
Figure BDA0003910379660000122
2、制备步骤：
①称取处方量的乳糖过60目筛。
②称取1/3处方量的乳糖加入湿法制粒机搅拌5min，再加入1/3量的乳糖和1/2量的的API，搅拌运行5min。最后加入剩余量的喹啉类化合物和乳糖，再开机搅拌5min。称取处方量的HMPC K4M、HPMCK100Lv和微晶纤维素PH 101。开机搅拌10min。
③加入适量的水制软材，20目筛网制粒。60℃干燥至水分低于4％。20目筛整粒。
④按颗粒重量0.5％比例加入硬脂酸镁，混匀。
⑤采用旋转压片机，10mm浅凹冲进行压片。
⑥按处方比例配置包衣液，配成固含量12％的包衣液。
⑦采用BY300A型小型包衣机进行包衣，称取一定量的素片置包衣锅中，按增重3％进行包衣，制得样品。
3、稳定性考察结果见表7。
表7 5mg制剂处方优化处方后样品(19082901)稳定性考察
加速条件：40℃±2℃/75％RH±5％RH
长期条件：25℃±2℃/60％RH±10％RH
Figure BDA0003910379660000131
从结果可见：以HPMC K4M和K100LV作为缓释材料的片剂与以HPMC K750作为缓释材料的片剂的缓释效果一致，在加速和长期试验中本发明缓释片有关物质无增长趋势，释放度曲线稳定无变化，产品质量稳定。
试验例5本发明喹啉类化合物晶型的稳定性考察
1、试验样品
实施例1制得的2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸晶型I产品，实施例2制得的2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸晶型II产品。
2、试验方法
分别将晶型I、晶型II在长期(25℃±2℃，65％RH±10％RH，敞口避光)、加速(40℃±2℃，75％RH±10％RH，敞口避光)条件下放置10天，然后测试其晶型和表面失重情况。
3、试验结果
(1)晶型
晶型I在长期、加速条件下放置10天，晶型不变。具体XRD图谱见图16。
晶型II在长期、加速条件下放置10天，晶型不变。具体XRD图谱见图17。
(2)表面失重：
晶型I在长期、加速条件下放置10天，120℃之前的表面失重没有明显变化，均小于0.3％。具体TGA图谱见图18。
晶型II在长期、加速条件下放置10天，120℃之前的表面失重没有明显变化，均小于0.3％。具体TGA图谱见图19。
上述实验结果表明，晶型I和晶型II在长期、加速条件下晶型均不变，表面失重均没有明显变化，说明晶型I和晶型II具有优异的稳定性。
试验例6本发明喹啉类化合物晶型的竞争考察
1、试验样品
实施例1制得的2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸晶型I产品，实施例2制得的2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸晶型II产品。
2、试验方法
步骤1)：各取30mg的晶型I和晶型II样品，混合均匀，取样进行XRD检测。具体XRD图谱见图20。
步骤2)：将步骤1)中样品平均分为三份，分别加入1.0mL乙酸异丙酯、1.0mL丙酮、1.0mL乙醇/水(体积比为1:1)的混合溶剂形成悬浊液，室温下搅拌6小时，离心取样进行XRD检测。具体XRD图谱见图21～图23。
实验结果显示：三个竞争实验体系中，混合样中的晶型II的衍射峰均消失，样品转为晶型I。说明室温下晶型转化关系为晶型II转变为晶型I，即室温下最稳定晶型为晶型I。
综上，本发明提供了喹啉类化合物2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸的晶型。该晶型稳定性好，合成操作简单，可放大生产，应用前景广阔。

Claims (12)

1.2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸的晶型I，其特征在于：它的X射线粉末衍射图谱中，2θ衍射角度在6.5±0.2、13.6±0.2、14.1±0.2、17.7±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.8±0.2、23.2±0.2、24.3±0.2、26.8±0.2、27.4±0.2度处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于：所述特征峰的相对强度值为：
Figure FDA0003910379650000011
3.根据权利要求2所述的晶型I，其特征在于：它的X射线粉末衍射图谱如图2所示；
和/或，它的DSC图谱如图3所示；
和/或，它的TGA图谱如图4所示；
和/或，它的PLM图谱如图5所示。
4.一种权利要求1-3任一项所述晶型I的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
取2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸粗品溶于甲醇，过滤，滤液自然降温析晶20-24h，再控温15-20℃，搅拌析晶2h，过滤，取晶体干燥，即得。
5.2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸的晶型Ⅱ，其特征在于：它的X射线粉末衍射图谱中，2θ衍射角度在7.9±0.2、9.5±0.2、15.9±0.2、18.2±0.2、19.1±0.2、23.9±0.2、26.1±0.2度处有特征峰。
6.根据权利要求5所述的晶型Ⅱ，其特征在于：所述特征峰的相对强度值为：
Figure FDA0003910379650000012
Figure FDA0003910379650000021
7.根据权利要求6所述的晶型Ⅱ，其特征在于：它的X射线粉末衍射图谱如图6所示；
和/或，它的DSC图谱如图7所示；
和/或，它的TGA图谱如图8所示；
和/或，它的PLM图谱如图9所示。
8.一种权利要求5-7任一项所述晶型II的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
取2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸粗品溶于体积比7：4的四氢呋喃和二氯甲烷的混合溶液，过滤，滤液室温挥干，即得。
9.2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸的钠盐晶型，它的X射线粉末衍射图谱中，2θ衍射角度在6.1±0.2、10.5±0.2、12.0±0.2、14.1±0.2、15.9±0.2、18.0±0.2、21.7±0.2、27.6±0.2、32.0±0.2、33.8±0.2、36.4±0.2度处有特征峰。
10.根据权利要求9所述的钠盐晶型，其特征在于：所述特征峰的相对强度值为：
Figure FDA0003910379650000022
11.根据权利要求10所述的钠盐晶型，其特征在于：它的X射线粉末衍射图谱如图10所示；
和/或，它的DSC图谱如图11所示；
和/或，它的TGA图谱如图12所示。
12.一种权利要求9-11任一项所述钠盐晶型的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
取2-[4-(6-溴喹啉基)-硫基]-2-乙基丁酸粗品溶于水，用氢氧化钠水溶液调pH值为12，搅拌3min，过滤，晶体真空干燥，即得。
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