TR2022016497A2 - Empagliflozin? in katı dispersiyonunu içeren farmasötik bir bileşim. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, i) Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikat içeren bir katı dispersiyon, ve ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardımcı madde içeren farmasötik bir bileşim ile ilgilidir. Bahsedilen farmasötik bileşim, uygun raf ömrü stabilitesi ve karşılaştırmalı çözünme özellikleri gösteren istenen farmakokinetik karakteristiklere sahiptir. Ayrıca buluş, hiperglisemi tedavisinde ilaç olarak kullanılmak üzere bahsedilen farmasötik bileşimin hazırlanması için bir işlem ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME EMPAGLIFLOZIN' IN KATI DISPERSIYONUNU IÇEREN FARMASÖTIK BIR BILESIM Bulusun Dahil Oldugu Teknik Alan Mevcut bulus, i) Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikat içeren bir kati dispersiyon, ve ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren farmasötik bir bilesim ile ilgilidir. Bahsedilen farmasötik bilesim, uygun raf ömrü stabilitesi ve karsilastirmali çözünme özellikleri gösteren istenen farmakokinetik karakteristiklere sahiptir. Ayrica bulus, hiperglisemi tedavisinde ilaç olarak kullanilmak üzere bahsedilen farmasötik biIesimin hazirlanmasi için bir islem ile ilgilidir.

Teknigin Bilinen Durumu iloksi] benziI} feniI)-D-glusitol olarak bilinmekte olup, asagidaki formül (I)' e sahiptir.

Empagliflozin, sodyum/glukoz ko-transporter 2 (SGLT2)'in seçici inhibitörü ve tip 2 diyabetli (T2DM) yetiskinlerde glisemik kontrolü iyilestirmek için diyet ve egzersizle birlikte kullanilmak üzere endikedir. Sodyum glukoz ko-transporter2 (SGLT2), proksimal renal tübülü kaplayan epitel hücrelerinin apikal membraninda eksprese edilen düsük afiniteli, yüksek kapasiteli, aktif bir sodyum glukoz simportürüdür. SGLT-2, gIomerqustan filtre edilen glukozun büyük çogunlugunun reabsorbsiyonundan sorumludur. Baska bir deyisle, kana glikoz reabsorbsiyonunun yaklasik yüzde 90'nina sebep olmaktadir. Empagliflozin tarafindan gerçeklestirilen SGLT-2 inhibisyonu glukoz reabsorbsiyonunu azaltir ve üriner glukoz bosaltimini saglar. Idrar sekeri kaybi, Empagliflozin' in kan sekerini düsürmesinin birincil mekanizmasidir.

Empagliflozin, Boehringer Ingelheim tarafindan tek basina Empagliflozin, Metformin ile kombinasyonu, Linagliptin ile kombinasyonu, Linagliptin ve Metformin ile kombinasyonu seklinde pazarlanmaktadir. Bu pazarlanan ürünler film kapli tablet formunda onaylanmistir. Bu tabletler, 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 25 mg dozlarinda Empagliflozin içermektedir.

Empagliflozin, ilk olarak Jardiance® markasi altinda 2014' te Avrupa'da piyasaya sürülmüstür.

Jardiance®, eriskinlerde, yeterli kontrol saglanamayan Tip-2 diyabetes mellitus tedavisinde, diyet ve egzersizle birlikte; - intolerans nedeniyle metformin kullaniminin uygun bulunmadigi durumlarda monoterapi olarak, - diyabet tedavisi için kullanilan ilaçlara ek olarak, kullanilmak üzere endikedir.

Jardiance®, yetiskinlerde semptomatik kronik kalp yetmezligi tedavisinde endikedir.

Avrupa Kamu Degerlendirme Raporuna (EPAR) göre, Empagliflozin beyazdan sarimtiraga degisen renkte, suda (pH 1-7.4) çok az çözünen, asetonitril ve etanolde az çözünen, metanolde biraz çözünen ve toluende pratik olarak çözünmeyen higroskopik olmayan kristal bir tozdur. Empagliflozin, pH 1-7.5 arasinda sulu ortamda çok az çözünür ama düsük intestinal geçirgenlige sahiptir ve böylece Biyofarmasötik Siniflandirma Sistemi'ne göre BCS Sinif III olarak siniflandirilmistir. EPAR' a göre, çözünme için partikül boyutu kritik bulunmamistir, ancak daha kaba etken madde partiküllerinin biraz daha yavas çözünmesi nedeniyle etken madde ögütülerek partikül boyutu siki bir sekilde kontrol edilmektedir.

Bu son karakteristik, yani düsük geçirgenlik, benzer birçok bilesigin oral biyoyararlanimini sinirlayan faktördür. Bu sorunu çözmek için, partikül boyutu küçültme, nanosüspensiyon teknolojisi, sürfaktan kullanimi, tuz olusumu, pH ayarlamalari, hidrotrofi, kati dispersiyon gibi teknigin bilinen durumunda yer alan birçok yöntem bilinmektedir. Kati dispersiyon, Empagliflozin gibi bilesiklerin çözünürlük ve biyoyararlanimini gelistirmek için teknigin bilinen durumunda arastirilan yöntemlerden Ayni zamanda, kati dispersiyon teknigini arastirirken, bilesigin polimorfik formundaki degisimin depolama, stabilite, sikistirilabilirlik, yogunluk ve çözünme oranlari (biyoyararlanimin belirlenmesinde önemlidir) gibi önemli farmasötik parametreleri etkiledigini anlamak önemlidir. Kristal katilarin, yüksek düzeyde organize olmus kafes benzeri yapilarindan dolayi normalde çözünme için önemli miktarda enerji gerektirdigi bilinmektedir. Örnegin, ilaç moleküllerini kristal yapidan ayrilmak için gereken enerji bir amorf ya da bir non-kristal formdan ayrilmak için gerekenden daha fazladir. Çok sayida ilaçtaki amorf formlarin, kristal forma kiyasla farkli çözünme özellikleri ve bazi durumlarda farkli biyoyararlanim modelleri sergilemesinin nedeni bu durum olabilir.

Amorf form genel olarak, ayni bilesigin kristal formu ile karsilastirildiginda daha iyi çözünürlük ve biyoyararlanima sahiptir ve bu, özel durumlarda, daha iyi stabilite, çözünürlük ve sikistirilabilirlige sahip bir formülasyon elde etmeyi hedeflerken adi geçen bilesigin amorf formunu kullanmanin nedeni olabilir.

Teknigin bilinen durumunda Empagliflozin' in çözünürlügünü arttirmak için birçok girisimde bulunulmustur ve bunlardan biri amorf bir form hazirlamaktir. Ancak, amorf Empagliflozin tek basina oldukça kararsizdir ve hizli bir sekilde yeniden kristallesir, bu da Empagliflozin' in amorf formu ile bir bilesim gelistirilmesi sirasinda büyük bir zorluk teskil etmektedir. içeren ilaçlari, bunlarin kullanimi ve bunlarin üretim islemini açiklamaktadir. kristal formu içeren farmasötik bir bilesimini veya ilacini açiklamaktadir. Ek olarak, 2011/03' de açiklanmaktadir. Özellikle, bahsi geçen patent kristal Form-I ve Form-II ve bunlarin hazirlanma islemini açiklamaktadir. yönelik islemleri ve dozaj formlarinda bunlarin kullanimini açiklamaktadir. Bu amorf Empagliflozin' in kati formlari, amorf Empagliflozin' in kimyasal ve polimorfik stabilitesini arttirmak için avantajli bir sekilde kullanilabilir.

CN 111214450 B Empagliflozin, bir tasiyici materyal ve diger farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeleri içeren kati dispersiyonu ve tasiyici materyalinin poloksamer ve mannitolden olusmasi ile karakterize ve bunlarin hazirlanma yöntemini açiklamaktadir. opsiyonel olarak magnezyum alumino metasilikat ya da nonporöz kolloidal silika içeren gruptan seçilen bir veya daha fazla yardimci maddeler içeren farmasötik bir bilesimi kapsamaktadir. yöntemleri saglamaktadir, burada farmasötik dozaj formlari en az bir polimer ile amorf bir kati solüsyonda Empagliflozin içermektedir. Burada, en az bir polimer polivinilpirolidon, vinilpyrolidon-vinil asetat kopolimer, selüloz eter, dekstrin, arap zamki, pullulan, poli(met)akrilat ve bunlarin karisimlarindan olusan bir gruptan seçilmektedir. maddeler ile amorf Empagliflozin içeren farmasötik bir bilesimi açiklamaktadir. açiklamakta olup, burada kati dispersiyon HPMC, kopovidon, HPC içerebilir ve sicak eriyik ekstrüzyonu (hot-melt extrusion) yöntemi ile hazirlanmaktadir.

CN 106880595 A amorf Empagliflozin' in kati dispersiyonunu ve bunun hazirlanma islemini açiklamaktadir. Bahsedilen kati dispersiyon amorf Empagliflozin ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içermektedir.

CN 106692069 Empagliflozin, povidon ve kaydirci içeren kati dispersiyonu açiklamakta olup, burada kaydirici talk, magnezyum stearat, silikon dioksit, sodyum stearil fumarat ve sodyum lauril sülfattan seçilmektedir. açiklamaktadir. edilebilir tasiyicinin amorf kati dispersiyonunu açiklamakta olup, burada tasiyici HPMC ftalat, metil selüloz, etil selüloz, Soluplus®, hidroksipropil selüloz, L-hidroksipropil selüloz, HPMC, HMPC-As, Eudragit® E-100, mikrokristalin selülozdur. açiklamaktadir.

Fiziksel ve kimyasal olarak stabil, gelismis çözünme profiline sahip ve ekonomik olarak uygulanabilir bir proses ile hazirlanan ve ayrica ticari ölçekte üretime uygun Empagliflozin içeren farmasötik bilesim için hala ihtiyaç bulunmaktadir.

Mevcut bulusun bulusçulari, sasirtici bir sekilde, Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikat içeren kati dispersiyon içeren farmasötik bir bilesimin sadece stabil raf ömrüne sahip bilesim degil, ayni zamanda Jardiance® tablet ile karsilastirildiginda benzer çözünme profiline sahip bir bilesim sagladigini bulmuslardir.

Bulusun Amaci Mevcut bulusun ana amaci, Empagliflozin' in stabil bir kati dispersiyonunu içeren farmasötik bir bilesim saglamaktir.

Mevcut bulusun bir diger amaci, Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikat içeren bir kati dispersiyon içeren farmasötik bir bilesim saglamaktir.

Mevcut bulusun bir diger amaci, amorf Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikat içeren bir kati dispersiyon içeren farmasötik bir bilesim saglamaktir.

Mevcut bulusun bir diger amaci, i) Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikat içeren bir kati dispersiyon, ve ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren farmasötik bir bilesim saglamaktir.

Mevcut bulusun bir diger amaci, i) amorf bir Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikat içeren bir kati dispersiyon, ve ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren farmasötik bir bilesim saglamaktir.

Mevcut bulusun bir diger amaci, i) amorf bir Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikat içeren bir kati dispersiyon, ve ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren farmasötik bir bilesim saglamak olup, burada bahsi geçen farmasötik bilesim tablettir.

Mevcut bulusun bir diger amaci, yukarida bahsedilen Empagliflozin' in kati dispersiyonu, Metformin ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren farmasötik bir bilesim saglamaktir.

Mevcut bulusun bir diger amaci, yukarida bahsedilen Empagliflozin' in kati dispersiyonu, Linagliptin ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren farmasötik bir bilesim saglamaktir.

Mevcut bulusun bir diger amaci, yukarida bahsedilen Empagliflozin' in kati dispersiyonunu içeren üretim ve stabilite sirasinda stabil kalan farmasötik bir bilesim saglamaktir.

Mevcut bulusun bir diger amaci, teknigin bilinen durumunda yer alan problemlerin asildigi yukarida bahsedilen Empagliflozin' in kati dispersiyonunun farmasötik bir bilesimini saglamaktir.

Mevcut bulusun bir diger amaci, yukarida bahsedilen Empagliflozin' in kati dispersiyonunu içeren farmasötik bir bilesimin hazirlanmasi için ticari ölçeklendirilebilir, uygun maliyetli, çevre dostu ve dayanikli islem saglamaktir.

Bulusun Açiklanmasi Mevcut bulus bir açidan, i) Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikat içeren bir kati dispersiyon, ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren farmasötik bir bilesim saglamaktadir. i) amorf Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikat içeren bir kati dispersiyon, ve ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren farmasötik bir bilesim saglamaktadir. i) Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikat içeren bir kati dispersiyon, ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren farmasötik bir bilesim saglamakta olup, burada Empagliflozin miktari bilesimin toplam agirligina göre agirlikça yaklasik %1' den %20' e kadardir. i) Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikat içeren bir kati dispersiyon, ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren farmasötik bir bilesim saglamakta olup, burada magnezyum alümino metasilikat miktari bilesimin toplam agirligina göre agirlikça yaklasik %1' den %35' e kadardir. i) Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikat içeren bir kati dispersiyon, ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren farmasötik bir bilesim saglamakta olup, burada bilesimin toplam agirligina göre agirlikça Empagliflozin miktari yaklasik %1 e kadardir. i) Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikat içeren bir kati dispersiyon, ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir tablet bilesimi saglamakta olup, burada bilesimin toplam agirligina göre agirlikça Empagliflozin miktari yaklasik %1' den %20' e kadar ve magnezyum alumino metasilikat miktari yaklasik %1' den %35' e kadardir. i) amorf Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikat içeren bir kati dispersiyon, ve ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir tablet bilesimi saglamakta olup, burada bilesimin toplam agirligina göre agirlikça Empagliflozin miktari yaklasik %1' den %20' e kadar ve magnezyum alumino metasilikat miktari yaklasik %1' den %35' e kadardir.

Mevcut bulus diger bir açidan, bilesimin toplam agirligina göre agirlikça, a) %1 ila %20 Empagliflozin ) %1 ila %35 magnezyum alümino metasilikat, c) %30 ila %80 bir veya daha fazla seyreltici, ) %0 ila %10 bir veya daha fazla sürfaktan, ) %1 ila %20 bir veya daha fazla dagitici, f) %1 ila %15 bir veya daha fazla baglayici, ve g) %O.1 ila %5 bir veya daha fazla kaydirici içeren bir tablet saglamaktir.

Diger bir açidan, mevcut bulus yukaridaki yönlerden herhangi birine sahip farmasötik bir bilesim saglamakta olup, burada bahsedilen bilesim 40°C ve %75 bagil nem (RH) kosullarinda 3 ay saklandiginda stabil kalmaktadir.

Diger bir açidan, mevcut bulus, yukarida bahsedildigi gibi Empagliflozin' in kati dispersiyonunu içeren çözücü buharlastirma (solvent evaporation) ile hazirlanmis farmasötik bir bilesim saglamaktadir.

Diger bir açidan, mevcut bulus bu gibi farmasötik bilesimlerin ilaç olarak hiperglisemi tedavisinde kullanimini açiklamaktadir.

Mevcut bulusun bir veya birden fazla uygulamasinin detaylari asagida yer alan açiklamada ortaya konulmaktadir. Bulusun diger özellikleri, amaci ve avantajlari bu açiklamadan anlasilacaktir.

Sekillerin Açiklanmasi Sekil 1: Örnek-1' e göre hazirlanan Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikat içeren kati dispersiyonun XRPD verisi Sekil-2: Empagliflozin bilesiminin (Örnek-2'e göre hazirlanmis) 40° C / 75% bagil nemde (RH) depolanmadan önce (3 numara) ve depolandiktan sonra (2 numara), plasebo (1 numara) ile XRPD verileri Bulusun Detayli Açiklanmasi Mevcut bulus burada daha spesifik olarak açiklanacaktir.

Burada kullanilan % terimi, aksi belirtilmedikçe agirlikça yüzde anlamina gelmektedir. kullanildigi sekliyle sayisal araliklar, özellikle beliitilsin ya da edilmesin, bu aralik dahilinde yer alan her sayi ve sayi alt kümesini ifade etmektedir. Ayrica, bu sayisal araliklar, bu araliktaki herhangi bir sayiya veya sayilarin alt kümesine yönelik istem için destek sagladigi seklinde yorumlanmalidir.

Mevcut bulusta kullanilan “bilesim” terimi, farmasötik bilesim anlamina gelmekte olup, bunlarla sinirli olmamak üzere, kapsül, tablet, kaplet, toz, pellet, granül, sivi dispersiyon, boncuk, solüsyon, süspansiyon, emülsiyon vb. olabilir.

Mevcut bulusta kullanilan “Empagliflozin” terimi, bunlarla sinirli olmamak üzere, Empagliflozin' i, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötik olarak kabul edilebilir solvatlari, farmasötik olarak kabul edilebilir hidratlari, farmasötik olarak kabul edilebilir enantiyomerleri, farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ve farmasötik olarak kabul edilebilir ön ilaçlari ve ayrica çesitli kristal ve amorf formlari seklinde olabilir. ve en az iki bilesen içeren kati haldeki bir sistemi ifade etmektedir. Burada kullanildigi sekliyle “kati dispersiyon” terimi amorf etken madde ve magnezyum alumino metasilikat gibi tasiyici içeren stabil kati dispersiyonlari ifade etmektedir. Ayrica, burada kullanildigi sekliyle “kati dispersiyon” terimi amorf etken madde ve magnezyum alumino metasilikat gibi tasiyici ile baska bir adsorban/absorban içeren veya içermeyen stabil kati dispersiyonlari ifade etmektedir. “Amorf etken madde” ile amorf katinin büyük ölçüde, yani dispersiyondaki etken maddenin en az yaklasik %80'inin amorf bir formda, amorf kati durumunda etken madde içerdigi anlaminda gelmektedir. Daha tercihen en az yaklasik %90 ve daha da tercihen en az yaklasik%95 dispersiyondaki etken madde amorf formda bulunmaktadir. anlamina gelmektedir. “Kimyasal stabil” farmasötik dozaj formunun 3 ya da 6 ay boyunca 40 °C ve % 75 bagil nemde (RH) depolandiginda her bir degradasyon safsizligin ve toplam safsizligin ICH limiti içerisinde kaldigi anlamina gelmektedir.

Burada kullanildigi sekliyle “fiziksel stabilite” bulusa göre farmasötik dozaj formunun 1 ya da 3 ay boyunca 40 °C ve % 75 bagil nemde (RH) PVC/Aluminyum blisterlerde depolandiginda X-isini kirinim yöntemi (XRPD) verilerinde Empagliflozin' in kristal formunun tespit edilebilir karakteristik X-isini difraksiyonlarinin bulunmadigi anlamina gelmektedir.

Burada kullanildigi sekliyle “benzerlik faktörü” ya da “f2 faktörü” iki farkli ürünün çözünme profillerini karsilastirmanin bir yolunu ifade etmektedir. (Multisource Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to establish Medicines Policy, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland) Bu bagimsiz matematiksel model yaklasimi iki ürünün yani test ve referansin (veya iki dozun, veya ayni üreticinin onay öncesi veya onay sonrasi ürünlerini) çözünme profillerini karsilastirmaktadir. Testlerin, ayni test kosullarinda gerçeklestirilmesi önerilmektedir. Her iki profil için de çözünme zaman noktalari ayni olmalidir. Örnegin ürünlerde 1., 2., 3., 5., ve 8. saat çözünme zaman noktalari olarak alinabilir. Referans ürünün %85'inin çözünmesinden sonra sadece bir zaman noktasi dikkate alinmalidir. 50 veya daha büyük (50-100) bir f2 degeri, iki egrinin böylelikle iki ürünün ayniligini veya benzerligini göstermektedir. Benzerlik faktörü f2 su denklem kullanilarak sirasiyla, karsilastirici (referans) ve ürünün (test) n zaman noktalarinin her birinde çözünen ilacin kümülatif yüzdesidir. i) Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikat içeren bir kati dispersiyon, ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren farmasötik bir bilesim saglamaktadir.

Bir uygulamada, mevcut bulus i) amorf Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikat içeren bir kati dispersiyon, ve ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren farmasötik bir bilesim saglamaktadir.

Bir uygulamada, mevcut bulusun bir bilesimi, bilesimin toplam agirligina göre agirlikça Bir uygulamada, mevcut bulusun bir bilesimi, bilesimin toplam agirligina göre agirlikça Bir uygulamada, mevcut bulusun bir bilesimi, bilesimin toplam agirligina göre agirlikça Baska bir uygulamada, mevcut bulusun bir farmasötik bilesimi ayrica bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içermektedir. Mevcut bulusta kullanilan yardimci maddeler iyi bilinmekle birlikte tekniginde uzman kisilerce geleneksel olarak kullanilan yardimci maddelerdir. Farmasötik bilesimin seçilen dozaj formuna bagli olarak tekniginde uzman kisiler farmasötik olarak kabul edilebilir uygun yardimci maddelerin seçimini yapabilecektir. Farmasötik yardimci maddeler seyreltici, baglayici, dagitici, sürfaktan ve kaydiricidan seçilebilir.

Seyreltici, bunlarla sinirli olmamak üzere, laktoz, mannitol, ksilitol, dekstroz, sükroz, sorbitol, mikrokristalin selüloz, nisasta, prejelatinize nisasta, dekstratlar, dekstran, dekstrin, dekstroz, maltodekstrin, kalsiyum karbonat, dibazik kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, magnezyum karbonat, magnezyum oksit ve bunlarin karisimlarini içermektedir.

Tercihen, seyreltici mikrokristalin selüloz ve laktoz monohidrattir.

Seyrelticinin miktari, farmasötik bilesimin toplam agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik %30'dan yaklasik %80'e kadar, daha tercihen yaklasik %50'den yaklasik Dagitici, bunlarla sinirli olmamak üzere, sodyum nisasta glikolat, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, kroskarmeloz sodyum, krospovidon, polivinilpirolidon, metilselüloz, mikrokristalin selüloz, nisasta, prejelatinize nisasta, ve sodyum aljinat ve bunlarin karisimlarini içermektedir.

Dagiticinin miktari, farmasötik bilesimin toplam agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik %1' den yaklasik %20'e kadar, daha tercihen yaklasik %1'den yaklasik %15'e Baglayici, bunlarla sinirli olmamak üzere, karragenan, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, düsük alkil ikameli hidroksipropil selüloz (L-HPC), hidroksipropil metilselüloz, karbomerler, karboksimetilselüloz sodyum, dekstrin, dekstran, etil selüloz, metilselüloz, selak, zein, jelatin, polimetakrilatlar, polivinilpirolidon, prejelatinize nisasta, pullulan, zamklar, sentetik reçineler ve bunlarin karisimlarini içermektedir.

Baglayicinin miktari, farmasötik bilesimin toplam agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik %1'den yaklasik %15'e kadar, daha tercihen yaklasik %1'den yaklasik %10'a Sürfaktan, bunlarla sinirli olmamak üzere, poloksamer, polisorbatlar, d-alfa tokoferil glikol 1000 süksinat, polioksi-35-hint yagi, polioksi-40-hidrojene hint yagi, labrosol, propilen glikol ve bunlarin karisimlarini içermektedir.

Sürfaktan miktar, farmasötik bilesimin toplam agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik Kaydirici, bunlarla sinirli olmamak üzere, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat gibi metalik stearatlar; stearik asit, hidrojene bitkisel yag, hidrojene hint yagi, gliseril palmitostearat, gliseril behenat, polietilen glikoller, misir nisasta, sodyum stearil fumarat, sodyum benzoat, mineral yagi, talk, mumlar, DL-lösin, sodyum lauril sülfat, magnezyum lauril sülfat ve bunlarin karisimlarini içermektedir.

Bir veya daha fazla kaydiricinin miktari, farmasötik bilesimin toplam agirligina göre agirlikça tercihen yaklasik %0.1'den yaklasik %5'e kadar, daha tercihen yaklasik Farmasötik bilesim, bunlarla sinirli olmamak üzere, kapsül, toz, tablet, minitablet, mikro- tablet, granül, veya pellet, hap, pastil, solüsyon, süspansiyon, emülsiyon ve benzerlerini içerir, ayrica bilesim film kapli olabilir. Tercihen, farmasötik bilesim bir tablet formundadir. Daha tercihen, farmasötik bilesim film kapli birtablet formundadir.

Mevcut bulustaki farmasötik bilesim konvansiyonel kaplama kazaninda sprey kaplama, ya da akiskan yatakli sistem ya da daldirmali kaplama gibi teknikte iyi bilinen kaplama teknikleri ile film kaplama polimeri ve bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde kullanilarak kaplanabilir. Alternatif olarak, kaplama sicak eriyik ekstrüzyonu (hot-melt extrusion) teknigi kullanilarak gerçeklestirilebilir. Film kaplama, bir veya birden fazla film yapici polimer ve istege bagli olarak bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içerebilir. Uygun bir film yapici polimer hidroksipropil metil selüloz, etil selüloz, metil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, selüloz asetat, hidroksipropil metil selüloz ftalat, selüloz asetat trimelitat, Eudragit® gibi metakrilik asit kopolimerleri, polivinilpirolidon, polivinil alkol, polietilen glikol, veya bunlarin karisimlari arasindan seçilebilir. Tercih edilen bir film yapici ajan hidroksipropil metil selülozdur. Teknikte bilinen diger uygun film yapici polimerler de kullanilabilir. Ayrica, film kaplama titanyum dioksit gibi opaklastirici, talk gibi akis iyilestirici, sari demir oksit gibi pigment içerebilir.

Farmasötik bilesimin salimi, bunlarla sinirli olmamak üzere, hemen salim, uzatilmis salim, geciktirilmis salim, sifirinci derece salim ve benzerlerini içermektedir. Tercihen, farmasötik bilesim hemen salima sahiptir.

Bir uygulamasinda, mevcut bulusun kati dispersiyonunu elde etmek için bir islem, bunlarla sinirli olmamak üzere, çözücü buharlastirma yöntemi (solvent evaporation method), füzyon metodu (fusion method), yogurma metodu (kneading method), eritme metodu (melting method), püskürtmeli kurutma metodu (spray drying method), ögütme metodu (co-grinding method), liyafilizasyon teknigi (lyophilization technique), sicak eriyik ekstrüzyonu (hot melt extrusion), eriyik aglomerasyonu (melt agglomeration), süperkritik sivi (SCF) teknolojisi (supercritical fluid (SCF) technology) ve benzerlerini içerebilir.

Bir uygulamasinda, mevcut bulusun kati dispersiyonu, Empagliflozin' in uygun bir çözücüde, ek maddeler ilavesi ile ya da olmaksizin, çözülmesi ve magnezyum alümino metasilikat partikülleri üzerine akiskan yatak teknolojisi gibi uygun teknoloji kullanilarak püskürtülmesi ile hazirlanmaktadir.

Empagliflozin' i çözmek için kullanilan uygun çözücü, bunlarla sinirli olmamak üzere, saf su, etanol, metanol, isopropanol, aseton, N, N-dimetilformamit ve benzerlerini içermektedir.

Mevcut bulusun farmasötik bilesimi, granülasyon veya direk baski gibi bilinen konvansiyonel yöntemler kullanilarak elde edilebilir. Granül elde etmek için, bunlarla sinirli olmamak üzere, yas granülasyon, akiskan yatakli granülasyon, sprey kurutma veya kuru granülasyon, slugging (briket baski), roller kompaktör (kompakt baski) yöntemleri kullanilabilir.

Mevcut bulusa göre farmasötik bilesim bir ilaç olarak kullanilabilir. Farmasötik bilesim tipik olarak hiperglisemi tedavisinde kullanilabilir.

Ayrica mevcut bulusun farmasötik bilesimi endüstride yaygin olarak kullanilan ekipman ve tekniklerin kullanilmasi ile ticari ölçekte üretim için çok uygundur.

Asagidaki örnekler bulusun kapsamini sinirlayici nitelikte olmayip, mevcut bulusun kapsamini göstermeyi amaçlamaktadir. Örnekler: Örnek 1: Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikatin kati dispersiyonunun hazirlanmasi Empagliflozin (25 mg), N, N-dimetilformamitte (35 mg) çözüldü. Magnezyum alümino metasilikat (35.40 mg) granülatöre yüklendi ve elde edilen Empagliflozin solüsyonu granülatöre eklendi ve karistirildi. Elde edilen karisim, Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikatin (60.4 mg) kati dispersiyonunu elde etmek için kalinti çözücü içerigi kabul edilebilir Iimite gelene kadar kurutuldu. XRPD verileri Sekil-1'de gösterilmistir. Örnek 2: Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikatin kati dispersiyonunu içeren farmasötik bir bilesim No Içindekiler mg l tb 1. Eimpagliflozin'in kati dispersiyonu 2. Mikrokristalin selüloz 100 3. Laktoz monohidrat 244 4. Hidroksipropil selüloz 15 . Kroskarmelloz sodyum 8.6 6. Magnezyum stearat 2 Çekirdek Agirlik 430.00 Hazirlanmasi için islem: 1. Mikrokristalin selüloz, laktoz monohidrat, hidroksipropil selüloz ve kroskarmelloz sodyum uygun bir mesh araligina sahip bir elekten elendi. 2. Örnek-1' e göre elde edilmis olan kati dispersiyon ve basamak 1'de elde edilen karisim kazana eklendi ve karistirildi. 3. Magnezyum stearat uygun bir mesh araligina sahip elekten elendi ve basamak- 2'deki kazana eklendi ve karistirildi. 4. Basamak-3'te elde edilen karisim tablet seklinde basildi. Örnek 3: Örnek 2'e göre hazirlanmis Empagliflozin bilesiminin stabilite sonuçlari Örnek 2'de hazirlanan tabletler, PVC/ alüminyum blisterde ambalajlandi ve 40°C / %75 bagil nemde 3 ay saklandi. Empagliflozin bilesiginin (Örnek-3) XRPD grafigi, 40°C / (2 numara) ve plasebo (1 numara) ile Sekil-2'de sunuldu ve kontrol edildi. Sekil-2'de sunulan veriler, amorf Empagliflozin' in, 40°C / %75 bagil nem kosullarinda 3 ay sonra dahi stabil yani amorf formda kaldigini göstermektedir.

Claims (19)

Istemler

1. Farmasötik bir bilesim olup, a) Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikat içeren bir kati dispersiyon, b) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içermesidir. .

Istem 1' e göre farmasötik bilesim olup, kati dispersiyonun amorf bir Empagliflozin ve magnezyum alümino metasilikat içermesidir. .

Istem 1' e göre farmasötik bilesim olup, bilesimin toplam agirligina göre agirlikça .

Istem 1' e göre farmasötik bilesim olup, bilesimin toplam agirligina göre agirlikça .

Istem 1' e göre farmasötik bilesim olup, en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddenin seyreltici, baglayici, dagitici, sürfaktan ve kaydiricidan olusan gruptan seçilmesidir. .

Istem 5' e göre farmasötik bilesim olup, seyrelticinin laktoz, mannitol, ksilitol, dekstroz, sükroz, sorbitol, mikrokristalin selüloz, nisasta, prejelatinize nisasta, dekstratlar, dekstran, dekstrin, dekstroz, maltodekstrin, kalsiyum karbonat, dibazik kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, magnezyum karbonat, magnezyum oksit veya bunlarin karisimlarindan seçilmesidir. .

Istem 5 veya istem 6' a göre farmasötik bilesim olup, seyrelticinin mikrokristalin selüloz ve laktoz monohidrat olmasidir. .

Istem 5' e göre farmasötik bilesim olup, baglayicinin karragenan, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, düsük alkil ikameli hidroksipropil selüloz (L-HPC), hidroksipropil metilselüloz, karbomerler, karboksimetilselüloz sodyum, dekstrin, dekstran, etil selüloz, metilselüloz, selak, zein, jelatin, polimetakrilatlar, polivinilpirolidon, prejelatinize nisasta, pullulan, zamklar, sentetik reçineler veya bunlarin karisimlarindan seçilmesidir.

Istem 5 veya istem 8' e göre farmasötik bilesim olup, baglayicinin hidroksipropil selüloz veya düsük alkil ikameli hidroksipropil selüloz olmasidir.

10. Istem 5' e göre farmasötik bilesim olup, dagiticinin sodyum nisasta glikolat, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, kroskarmeloz sodyum, krospovidon, polivinilpirolidon, metilselüloz, mikrokristalin selüloz, nisasta, prejelatinize nisasta, ve sodyum aljinat ve bunlarin karisimlarindan seçilmesidir. .

Istem 5 veya istem 10'a göre farmasötik bilesim olup, dagiticinin kroskarmelloz sodyum olmasidir.

12.Istem 5' e göre farmasötik bilesim olup, kaydiricinin magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat gibi metalik stearatlar; stearik asit, hidrojene bitkisel yag, hidrojene hint yagi, gliseril palmitostearat, gliseril behenat, polietilen glikoller, misir nisasta, sodyum stearil fumarat, sodyum benzoat, mineral yagi, talk, mumlar, DL-lösin, sodyum lauril sülfat, magnezyum lauril sülfat ve bunlarin karisimlarindan seçilmesidir.

13. Istem 5'e göre farmasötik bilesim olup, sürfaktanin poloksamer, polisorbatlar, d- alfa tokoferil glikol 1000 süksinat, polioksi-35-hint yagi, polioksi-40-hidrojene hint yagi, labrosol, propilen glikol ve bunlarin karisimlarindan seçilmesidir.

14.Istem 5 veya istem 13'e göre farmasötik bilesim olup, sürfaktanin poloksamer olmasidir.

15.Istem 1' e göre farmasötik bilesim olup, farmasötik bilesimin kapsül, tablet, kaplet, toz, pellet, granül, sivi dispersiyon, boncuk, solüsyon, süspansiyon, emülsiyondan seçilmesidir.

16. Istem 1 veya istem 15' e göre farmasötik bilesim olup, farmasötik bilesimin tablet olmasidir.

17. Istem 1 ila 16' dan herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, 40 °C and % 75 bagil nemde (RH) 3 ay stabil kalmasidir.

18.Istem 1 ila 17' den herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, ayrica bir veya daha fazla ilave aktif madde içermesidir.

19.Istem 1 ila 18' den herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, hiperglisemi