SI23290A - Nove oblike ivabradin hidroklorida - Google Patents

Nove oblike ivabradin hidroklorida Download PDF

Info

Publication number
SI23290A
SI23290A SI201100042A SI201100042A SI23290A SI 23290 A SI23290 A SI 23290A SI 201100042 A SI201100042 A SI 201100042A SI 201100042 A SI201100042 A SI 201100042A SI 23290 A SI23290 A SI 23290A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
ivabradine hydrochloride
ivabradine
hydrochloride
preparation
amorphous
Prior art date
Application number
SI201100042A
Other languages
English (en)
Inventor
Berta Kotar-Jordan
Urška Gojak
Matej Smrkolj
Original Assignee
Krka D.D., Novo Mesto
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Krka D.D., Novo Mesto filed Critical Krka D.D., Novo Mesto
Priority to SI201100042A priority Critical patent/SI23290A/sl
Publication of SI23290A publication Critical patent/SI23290A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Predloženi izum se nanaša na nove kristalne oblike ivabradin hidroklorida in farmacevtske sestavke, pripravljene iz njih.

Description

Predloženi izum se nanaša na nove kristalne oblike ivabradin hidroklorida in farmacevtske sestavke, pripravljene iz njih.
OZADJE IZUMA
Ivabradin in njegove adicijske soli s farmacevtsko sprejemljivo kislino imajo zelo uporabne farmakološke in terapevtske lastnosti, še zlasti bradikardne lastnosti, zaradi česar so te spojine uporabne v zdravljenju ali preprečevanju različnih kliničnih situacij miokardne ishemije, kot so angina pektoris, miokardni infarkt in povezane motnje ritma, in tudi v različnih patologijah, ki obsegajo motnje ritma, še zlasti motnje supraventrikulamega ritma in pri odpovedi srca.
Priprava in terapevtska uporaba ivabradin hidroklorida sta bili opisani v EP 534859. Nove kristalne oblike ivabradin hidroklorida so bile opisane v EP 1589005, EP 1695710, EP 1695709, EP 1707562, EP 1695965, EP 1775288 in EP 1775287. Izboljšani postopki za pripravo ivabradina so opisani v EP 1589005, EP 1589014, EP 1614687, EP 1598333, WO 2008065681.
KRATEK OPIS RISB
Slika 1 je rentgenski praškovni difraktogram ivabradin hidroklorida oblike Z.
Slika 2 je rentgenski praškovni difraktogram ivabradin hidroklorida oblike X.
Slika 3 je rentgenski praškovni difraktogram ivabradin hidroklorida oblike K.
Slika 4 je HPLC kromatogram ivabradina v tabletah, pripravljenih po primeru 23, potem ko smo ga vzdrževali pri 50 °C/75 % rel. vlažnosti 1 mesec.
Rentgenski praškovni difraktogram smo dobili s Philips PW3040/60 X'Pert praškovnim difraktometrom, X'celerator detektor pri CuKa sevanju, 1,54178 A, 3°<2θ<30°.
HPLC kromatogram sorodnih substanc ivabradina smo dobili na visokotlačnem tekočinskem kromatografu z UV detektorjem. Kromatografsko ločevanje smo dosegli z uporabo Atlantis dC18 150x4,6 mm, 3 pm analitske kolone. Uporabljeni kromatografski pogoji so bili: koncentracija vzorca 1,5 mg/mL, detekcija pri 286 nm, pretok 1,0 mL/min, volumen injiciranja 5 pL. Uporabili smo gradientno elucijo z uporabo mobilne faze A (0,01 M CH3COONH4 pH 7,5) in mobilne faze B (CH3CN) z umikom (0 min 20 % B, 10 min 20 % B, 25 min 30 % B, 30 min 30 % B, 40 min 70 % B, 45 min 85 % B, 60 min 85 % B, 60,5 min 20 % B, 65 min 20 % B).
PODROBEN OPIS IZUMA
Nova kristalna oblika zdravilne substance lahko kaže različno tališče, higroskopnost, stabilnost, topnost in/ali hitrost raztapljanja, kristaliničnost, kristalne lastnosti, biološko uporabnost in karakteristike rokovanja s formulacijo, ki so med številnimi lastnostmi, ki jih je potrebno upoštevati pri pripravi zdravila, ki se ga da učinkovito dajati.
Našli smo nove kristalne oblike ivabradin hidroklorida, primerne kot izhodne spojine pri pripravi končnih odmemih oblik.
Nova kristalna oblika ivabradin hidroklorida, po predloženem izumu imenovana kot oblika Z, je označena z rentgenskim praškovnim diffaktogramom, ki ima vrhove pri okoli 3,9, 15,1, 16,2, 16,6 in 17,8 ± 0,2 stopinj dva-theta. Ivabradin hidroklorid obliko Z lahko nadalje označimo z rentgenskimi praškovnimi difrakcijskimi vrhovi pri okoli 3,9, 15,1, 16,2, 16,6, 17,8, 19,0, 22,0 in 24,7 ± 0,2 stopinj dva-theta. Rentgenski praškovni difraktogram ivabradin hidroklorida oblike Z je prikazan na sliki 1.
Postopek za pripravo ivabradin hidroklorida oblike Z po predloženem izumu je lahko označen s tem, da obsega stopnje:
a) raztapljanje amorfnega ivabradin hidroklorida v izopropanolu pri 15-30 °C, prednostno pri 20-25 °C, bolj prednostno pri 21-23 °C;
b) mešanje dobljene raztopine pri 15-30 °C, prednostno pri 20-25 °C, bolj prednostno pri 21-23 °C, dokler se ivabradin hidroklorid ne začne obarjati;
c) rekuperiranje navedene oborine.
Izopropanol, ki ga privedemo v stik z amorfnim izvabradin hidrokloridom, ima lahko temperaturo 15-30 °C, prednostno temperaturo 20-25 °C, bolj prednostno temperaturo 21-23 °C.
Temperatura zmesi izopropanola in amorfnega ivabradin hidroklorida med stopnjo raztapljanja je lahko temperatura 15-30 °C, prednostno temperatura 20-25 °C, bolj prednostno temperatura 21-23 °C.
Temperatura dobljene raztopine, izpostavljene mešanju med stopnjo mešanja b), je lahko temperatura 15-30 °C, prednostno temperatura 20-25 °C, bolj prednostno temperatura 21-23 °C.
Reakcijska zmes, ki obsega oborino, ima lahko temperaturo 15-30 °C, prednostno temperaturo 20-25 °C, bolj prednostno temperaturo 21-23 °C, do začetka in/ali med rekuperacijo navedene oborine.
V kolikor ni izrecno navedeno drugače, je izopropanol, uporabljen za raztapljanje spojin, kot za raztapljanje amorfnega ivabradin hidroklorida, ivabradina in/ali klorovodikove kisline, lahko splošno izopropanol kakršnekoli stopnje čistote. Po eni izvedbi je izopropanol, uporabljen za raztapljanje spojin, lahko čist ali v bistvu čist
izopropanol. Še zlasti je izopropanol, uporabljen za raztapljanje spojin, lahko fluid, ki sestoji iz ali obsega kemijsko spojino izopropanol v količini vsaj 92 mas. %, prednostno v količini vsaj 97 mas. %, bolj prednostno v količini vsaj 99 mas. %, vsak na osnovi celotne mase navedenega fluida, ki sestoji iz ali obsega izopropanol.
Ivabradin hidroklorid obliko Z lahko pripravimo tudi s postopkom, označenim s tem, da obsega stopnje:
a) raztapljanje ivabradina v izopropanolu pri 15-30 °C, prednostno pri 20-25 °C, bolj prednostno pri 21-23 °C;
b) dodajanje klorovodikove kisline v izopropanolu pri 15-30 °C, prednostno pri 20-25 °C, bolj prednostno pri 21-23 °C;
c) mešanje dobljene raztopine pri 15-30 °C, prednostno pri 20-25 °C, bolj prednostno pri 21-23 °C, dokler se ivabradin hidroklorid ne začne obarjati;
d) rekuperiranje navedene oborine.
Izopropanol, ki ga privedemo v stik z ivabradinom, ima lahko temperaturo 15-30 °C, prednostno temperaturo 20-25 °C, bolj prednostno temperaturo 21-23 °C.
Ivabradin, raztopljen v izopropanolu, ima lahko temperaturo 15-30 °C, prednostno temperaturo 20-25 °C, bolj prednostno temperaturo 21-23 °C, pred in/ali med stopnjo dodajanja klorovodikove kisline v izopropanolu k ivabradinu, raztopljenem v izopropanolu.
Oba, klorovodikova kislina v izopropanolu in ivabradin, raztopljen v izopropanolu, imata lahko temperaturo 15-30 °C, prednostno temperaturo 20-25 °C, bolj prednostno temperaturo 21-23 °C, pred in/ali med stopnjo dodajanja klorovodikove kisline v izopropanolu k ivabradinu, raztopljenem v izopropanolu.
Med stopnjo mešanja c) ima dobljena raztopina, izpostavljena mešanju, lahko temperaturo 15-30 °C, prednostno temperaturo 20-25 °C, bolj prednostno temperaturo 21-23 °C.
Reakcijska zmes, ki obsega oborino, ima lahko temperaturo 15-30 °C, prednostno temperaturo 20-25 °C, bolj prednostno temperaturo 21-23 °C, pred začetkom in/ali med rekuperacijo navedene oborine.
Zmes klorovodikove kisline v izopropanolu lahko po izbiri obsega vodo ali je lahko brez ali v bistvu brez vode. Npr., zmes, ki obsega klorovodikovo kislino, izopropanol in vodo, lahko obsega HC1 v količini vsaj 1 mas. %, prednostno vsaj 10 mas. %, bolj prednostno vsaj 15 mas. %, še zlasti od okoli 20 mas. % do 38 mas. % HC1 glede na celotno maso HC1 in vode.
Prednostno je temperatura kristalizacije ivabradin hidroklorida kristalne oblike Z med 20 °C in 25 °C in/ali razmeije izopropanola proti ivabradin hidrokloridu je med kristalizacijo prednostno med 4,5 mL/g in 5,5 mL/g.
Ugotovili smo, da postopek za pripravo kristalnega ivabradin hidroklorida oblike Z daje ivabradin hidroklorid zelo dobre čistote, kot je stopnja čistote več kot 99,0 %, prednostno 99,5 % in najbolj prednostno 99,9 % (HPLC).
Nova kristalna oblika ivabradin hidroklorida, po predloženem izumu imenovana kot oblika X, je označena z rentgenskim praškovnim diffaktogramom, ki ima vrhove pri okoli 11,0, 16,5, 16,9, 21,8 in 22,4 ± 0,2 stopinj dva-theta. Ivabradin hidroklorid obliko X lahko nadalje označimo z rentgenskimi praškovnimi difrakcijskimi vrhovi pri okoli 11,0, 16,5, 16,9, 21,8, 22,4, 23,7, 26,0 in 27,9 ± 0,2 stopinj dva-theta. Rentgenski praškovni difraktogram ivabradin hidroklorida oblike X je prikazan na sliki 2.
Postopek za pripravo ivabradin hidroklorida oblike X po predloženem izumu je lahko označen s tem, da obsega stopnjo sušenja ivabradin hidroklorida oblike Z vsaj 2 uri pri 20-30 °C.
Nova kristalna oblika ivabradin hidroklorida, po predloženem izumu imenovana kot oblika K, je označena z rentgenskim praško vnim difraktogramom, ki ima vrhove pri okoli 8,6, 14,6, 17,2, 18,3 in 21,6 ± 0,2 stopinj dva-theta. Ivabradin hidroklorid obliko K lahko nadalje označimo z rentgenskimi praškovnimi difrakcijskimi vrhovi pri okoli 8,6, 14,6, 17,2, 18,3, 21,6, 22,3, 24,0 in 26,4 ± 0,2 stopinj dva-theta. Rentgenski praško vni diffaktogram ivabradin hidroklorida oblike Kje prikazan na sliki 3.
Postopek za pripravo ivabradin hidroklorida oblike K po predloženem izumu je lahko označen s tem, da obsega stopnjo sušenja ivabradin hidroklorida oblike Z ali oblike X vsaj 2 uri pri 50-80 °C, prednostno pri 60-75 °C, prednostno pri 65-72 °C.
Povprečna velikost delcev ivabradin hidroklorida oblik Z, X in K po predloženem izumu je lahko v območju 0,1-600 pm, prednostno 10-200 pm, najbolj prednostno 10-100 pm, določeno z lasersko difrakcijo z uporabo laserskega diffakcijskega instrumenta Malvem Mastersizer 2000. Vzorce za analizo lahko še zlasti pripravimo kot je podano v oddelku Primeri.
Če potrebujemo manjše delce, lahko dobljen ivabradin hidroklorid presejemo, zmeljemo ali mikroniziramo, po izbiri skupaj z drugimi ekscipienti. V primeru aglomeratov lahko uporabimo ultrasonifikacijo.
Optična čistota ivabradin hidroklorida, uporabljenega v predloženem izumu, še zlasti amorfnega ivabradin hidroklorida, uporabljenega za pripravo farmacevtskega sestavka, je lahko več kot 99,0 %, prednostno več kot 99,5 %, najbolj prednostno več kot 99,9 % (kiralna HPLC).
Ivabradinovo bazo, uporabljeno v predloženem izumu, lahko pripravimo po metodah, opisanih v EP 534859, WO 2005110993, WO 2005111026, WO 2005111027, WO 2005123659, WO 2008065681, WO 2008125006, WO 2008146308, WO 2009062377, CN 101544605, CN 101343249, WO 2009153461, EP 2145871 in/ali PCT/EP 2009/009234.
Predloženi izum se nanaša tudi na farmacevtske sestavke, ki obsegajo ivabradin hidroklorid, kjer v postopku priprave takšnih sestavkov uporabimo ivabradin hidroklorid oblik Z, X in/ali K.
Bolj podrobno se predloženi izum nanaša na farmacevtske sestavke, ki obsegajo amorfen ivabradin hidroklorid. Aktivne snovi v amorfni obliki so lahko bolje topne in se raztapljajo hitreje kot aktivne snovi v kristalni obliki. Vendar pa je tudi znano, da amorfne snovi nimajo fizikalne stabilnosti. Nagnjene so k kristalizaciji in so higroskopne. Presenetljivo smo ugotovili, da lahko amorfen ivabradin formuliramo v stabilen farmacevtski sestavek z izboljšanimi lastnostmi topnosti in izboljšanimi karakteristikami biološke uporabnosti.
Amorfen ivabradin hidroklorid lahko pripravimo z obarjanjem, še zlasti ga lahko pripravimo z obarjanjem samega ali na farmacevtsko sprejemljiv nosilec. Prednostno amorfen ivabradin pripravimo z razprševalnim sušenjem raztopine ali disperzije, ki obsega ivabradin hidroklorid in po izbiri en ali več farmacevtsko sprejemljiv(ih) nosilec(ev). Amorfen ivabradin po predloženem izumu lahko pripravimo tudi z razprševanjem raztopine ali disperzije ivabradin hidroklorida na trden nosilec.
Prednostno pri pripravi amorfnega ivabradin hidroklorida uporabimo kristalne oblike Z, X in K, vendar pa lahko uporabimo tudi druge kristalne oblike ivabradin hidroklorida, ki so že znane v stanju tehnike, kot so oblike α, β, άβ, γ, yd, δ in 6d.
Za namene tega izuma farmacevtsko sprejemljiv nosilec pomeni kakršen koli farmacevtsko sprejemljiv ekscipient. Prednostno so nosilci izbrani iz skupine stabilizatorjev, ki so opisani spodaj.
Predloženi izum zagotavlja postopek za pripravo amorfnega ivabradin hidroklorida, pri čemer postopek obsega:
a) zagotovitev ivabradin hidroklorida, ki obsega ali ki sestoji iz ivabradin hidroklorida, izbranega iz skupine, ki sestoji iz ivabradin hidroklorida kristalnih oblik Z, X, K, α, β, dβ, γ, yd, δ, 5d in njihovih zmesi, prednostno izbranega iz skupine, ki sestoji iz ivabradin hidroklorida kristalnih oblik Z, X, K in njihovih zmesi,
b) pripravo amorfnega ivabradin hidroklorida iz navedenega ivabradin hidroklorida, zagotovljenega v stopnji a).
Predloženi izum zagotavlja tudi farmacevtski sestavek, ki obsega amorfen ivabradin hidroklorid, dobljen in/ali ki ga lahko dobimo po postopkih, navedenih v predloženem izumu.
Farmacevtski sestavek, ki obsega amorfen ivabradin hidroklorid, še zlasti v obliki tablete, lahko obsega vsaj eno nadaljnjo sestavino, prednostno vsaj dve nadaljnji sestavini, bolj prednostno vsaj tri nadaljnje sestavine, še zlasti štiri sestavine, izbrane iz skupine, ki sestoji iz mikrokristalne celuloze, koruznega škroba, magnezijevega stearata in koloidnega silicijevega dioksida (še zlasti koloidnega silicijevega dioksida, brezvodnega).
V granulimo tekočino lahko dodamo stabilizatorje, da stabiliziramo raztopljeno aktivno sestavino, da povečamo topnost zdravila in/ali da inhibiramo prekristalizacijo zdravila. Poleg tega lahko stabilizatorje vključimo neposredno v tabletimo zmes.
Izraz granulima tekočina po predloženem izumu se lahko nanaša na vodo, alkohol, zmes voda/alkohol ali vodno, alkoholno ali vodno/alkoholno raztopino, disperzijo ali suspenzijo, ki vsebuje prečiščeno vodo ali demineralizirano vodo ali nižje alkohole, kot je metanol, etanol, izopropanol ali njihove zmesi, kot razredčila in snov, ki je dispergirana, suspendirana ali raztopljena v razredčilu. Navedena snov ima lahko znane funkcije ekscipientov, uporabljenih v trdnem farmacevtskem sestavku po predloženem izumu, kot je vezivo, površinsko aktivno sredstvo, stabilizimo sredstvo ali inhibitor kristalizacije.
Za topila, uporabljena pri pripravi amorfnega ivabradin hidroklorida, ni omejitve, prednostno so topila voda in/ali alkoholi, kot je etanol, metanol in/ali izopropanol.
Izraz koprecipitat, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na sestavke, ki obsegajo amorfen ivabradin skupaj z vsaj enim farmacevtsko sprejemljivim nosilcem, ki so pripravljeni z odstranitvijo topila iz raztopine, ki obsega oba.
Farmacevtski(e) ekscipient(e) lahko izberemo iz skupine, ki sestoji iz polnil, razredčil, veziv, maziv, razgrajeval, drsljivcev, stabilizatorjev in film-tvorečih sredstev.
Uporabimo lahko eno ali več različnih polnil/razredčil, kot je laktoza (brezvodna, monohidrat, z razprševanjem posušena laktoza itd.), mikrokristalna celuloza, uprašena celuloza, silicificirana mikrokristalna celuloza, škrobi, predgeliran škrob, manitol, sorbitol, laktitol, ksilitol, kalcijev fosfat, kalcijev hidrogenfosfat, kalcijev karbonat, magnezijev karbonat, saharoza, glukoza, fruktoza, dekstrati, maltodekstrini, kalcijev laktat ali kombinirana razredčila, kot je Cellactose, (z razprševanjem posušena laktoza in uprašena celuloza) in Starlac (so-posušena laktoza in škrob).
Eno ali več veziv lahko izberemo izmed maltodekstrina, povidona ali polivinilpirolidona, kopovidona (Plasdone S-630), mikrokristalne celuloze, hidroksipropilceluloze, nizko-substituirane hidroksipropilceluloze, hidroksietilceluloze, hidroksipropil metilceluloze in/ali drugih celuloznih etrov, dekstratov, polietilen glikola, škroba, predgeliranega škroba, želatine, polimetakrilato v.
Nadalje je lahko v farmacevtski sestavek vključeno tudi eno ali več razgrajeval in/ali super-razgrajeval, kot so škrob(i) (npr. koruzni škrob, krompirjev škrob), modificiran(i) škrob(i) (npr. natrijev škrobni glikolat), modificirana celuloza (npr. kroskameloza, t.j. zamrežena karboksimetilceluloza natrij), zamrežen polivinil pirolidon (krospovidon), nizko-substituirana hidroksipropilceluloza, mikrokristalna celuloza, karboksimetilceluloza natrij, karboksimetilškrob natrij, Amberlite®, alginska kislina, natrijev alginat, guar gumi, gelan gumi, ksantan gumi in/ali kalcijev silikat.
V farmacevtskem sestavku predloženega izuma lahko uporabimo en ali več stabilizatoijev, ki izboljšajo fizikalno in kemijsko stabilnost amorfnega ivabradin hidroklorida. Takšni stabilizatorji so lahko (toda nanje niso omejeni) polivinil pirolidon in njegovi derivati, maltodekstrin, ciklodekstrini (hidroksipropil-βciklodekstrin), ksantan gumi, pektini, alginati, tragakant, arabski gumi, karagenani, agar, hidroksipropilceluloza, bentonit, magnezijev aluminijev silikat, natrijev hidroksid, meglumin, natrijev hidrogenkarbonat, kalcijev karbonat, kalcijev klorid, magnezijev oksid, magnezijev hidroksid, natrijev hidrogenfosfat, natrijev dihidrogenfosfat, kalijev acetat, natrijev tartrat, antioksidanti, kot so butiliran hidroksitoluen, butiliran hidroksianizol, citronska kislina ali kakršen koli drug stabilizator.
Nadalje lahko farmacevtski sestavek predloženega izuma vsebuje eno ali več maziv. Ustrezna maziva so lahko stearinska kislina, magnezijev stearat, kalcijev stearat, natrijev ali magnezijev lavrilsulfat, hidrogenirana rastlinska olja in maščobe, hidrogenirano ricinovo olje, natrijev stearil fumarat, smukec, makrogoli, palmitinska kislina in njihove kombinacije. Prednostno mazivo je magnezijev stearat.
K sestavku po predloženem izumu je lahko dodan tudi en ali več drsljivcev. Izbrani so lahko iz skupine, ki obsega smukec, silicijev dioksid različnih kakovosti (kot je koloiden ali oboqen silicijev dioksid) itd..
Posamezni ekscipienti imajo lahko več funkcij, t.j. en ekscipient lahko funkcionira kot razredčilo in, dodatno, vezivo, vezivo in razgrajevalo itd..
Po izbiri so lahko jedra/tablete obložene z enim ali več konvencionalnimi materiali, uporabljanimi za filmsko oblaganje, ki se lahko uporabi(jo) za modificiranje videza trdnega sestavka, kot je gladkost površine, maskiranje okusa, barva, ali za spremembo fizikalnih lastnosti jeder, kot je sposobnost, da absorbirajo vlago ali medsebojno delujejo s kisikom.
Polimeri, uporabljeni v filmski oblogi, so lahko bodisi celulozni derivati, kot so celulozni etri (npr. hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropil metilceluloza in metilceluloza) ali akrilni polimeri in kopolimeri. V primeru funkcionalne filmske obloge ima takšna funkcionalna filmska obloga v predloženem izumu prednostno zmanjšano permeabilnost za pline, kot je vlaga in/ali kisik. Za pridobitev takšne funkcionalne obloge lahko izberemo funkcionalne polimere, kot so polivinil alkohol, kalcijeva karboksimetilceluloza, grafit kopolimer polietilenglikola in polivinil alkohola, ki ga lahko dobimo kot Kollicoat IR ali Kollicoat Protect pri podjetju BASF, aminoalkil metakrilatni kopolimer, ki se prodaja kot Eudragit E, Eudragit EPO. V takšni funkcionalni oblogi lahko po izbiri uporabimo druge ekscipiente, izbrane izmed pigmenta in barvila, mehčal, drsljivcev in/ali sredstev proti sprijemanju.
Navadno uporabljena mehčala so polioli (glicerol, propilen glikol, polietilen glikoli), organski estri (fitalatni estri, dibutil sebacetat, citratni estri, triacetin) in olja/gliceridi (ricinovo olje, acetilirani monogliceridi, frakcionirano kokosovo olje).
• +
Dodamo lahko barvila/sredstva za opaciteto. Razvrščena so v več skupin: organska barvila in njihovi laki, anorganska barvila, naravna barvila.
Disperzijo za preplastitev ali filmsko oblaganje lahko pripravimo z uporabo enega ali več različnih topil (vode, alkoholov, ketonov, estrov, kloriranih ogljikovodikov), prednostno vode.
Disperzije za filmsko oblaganje lahko uporabimo tudi kot za uporabo že pripravljene pripravke, ki so na razpolago na tržišču.
Farmacevtski sestavek lahko pripravimo kot kakršno koli farmacevtsko trdno odmemo obliko, kot so praški, granule, pelete, tablete, obložene tablete, orodisperzibilne tablete, žvečljive tablete, mini tablete, večplastne tablete, kapsule.
Farmacevtske formulacije lahko procesiramo z direktnim stiskanjem, suho granulacijo ali vlažno granulacijo, izstiskanjem po krogličenju itd.
Oprema, primerna za procesiranje farmacevtskih formulacij, lahko vključuje mešalnike, granulatorje (z visokim strigom, vrtinčnoslojne), valjčne kompaktorje, sušilne stroje, tabletime stroje, posode za oblaganje itd.
Farmacevtski sestavek ivabradin hidroklorida bi bil lahko procesiran in pakiran pod modificirano atmosfero. Atmosfero z modificirano vsebnostjo kisika ali z znižanim parcialnim tlakom kisika lahko dobimo z uporabo atmosfere z znižanim tlakom, npr. z ustvarjanjem delnega vakuuma s pomočjo ustrezne črpalke ali z delnim zamrzovanjem ali utekočinjenjem atmosfere, ali z uporabo inertnega plina, kot je dušik ali argon, z vsebnostjo kisika manj kot 8 vol. %, prednostno manj kot 4 vol. %, najbolj prednostno manj kot 2 vol. %, vsak na osnovi celotnega volumna plina zadevnega inertnega plina, ali z uporabo absorbentov kisika, čeprav visoka * · učinkovitost takšnih absorbentov, ki vodi do zelo nizkih ravni kisika, običajno ni potrebna.
Sestavek je prisoten v ovojnini, v ovojnini s pretisnim omotom ali v vsebniku, izdelanem iz polimernega materiala, kot je polietilen visoke gostote ali steklo, ki je prednostno. Po izbiri je ovojnina lahko opremljena s sredstvom za ujetje in odstranitev prostega kisika. Sestavek bi bil lahko vključen v za plinsko izmenjavo v bistvu nepermeabilen material kot ovojnino, ki ima atmosfero z zahtevano zmanjšano vsebnostjo kisika. V bistvu za plinsko izmenjavo nepermeabilna ovojnina je prednostno izbrana iz skupine, ki sestoji iz Al/Al pretisnega omota, Al-polikloro-3fluoroetilen homopolimer/PVC laminatnega pretisnega omota ali vsebnika. Uporabimo lahko primarne pakime materiale z nizko premeabilnostjo vlage, kot je polikloro-3-fluoroetilen homopolimer/PVC laminat, z debelino v območju 270 pm do 360 pm. V primeru Al/Al pretisnih omotov lahko uporabimo laminat z debelino v območju 100 pm do 155 pm. V posebnem primeru lahko trden sestavek v obliki tablet pakiramo v vsebnike z sušilom in/ali absorbentom kisika nameščenim v zapiralni sistem vsebnika in/ali v stene vsebnika ali dodanim kot kapsula v vsebnik, napolnjen s trdnim sestavkom.
Prednostni farmacevtski sestavki po predloženem izumu so sestavki, ki obsegajo amorfen ivabradin hidroklorid in stabilizator, izbran izmed maltodekstrina, ciklodekstrina, hidroksipropilceluloze, karagenana in/ali meglumina. Bolj prednostni so farmacevtski sestavki, ki obsegajo amorfen ivabradin in stabilizator, izbran izmed maltodekstrina in/ali ciklodekstrina. Najbolj prednostni so farmacevtski sestavki, ki obsegajo koprecipitat amorfnega ivabradin hidroklorida in maltodekstrina.
Izum je ponazorjen s sklicevanjem na naslednje primere. Vendar primeri niso namenjeni, da na kakršen koli način omejijo kakršen koli obseg zahtevka. Strokovnjaku s področja bo jasno, da se lahko izvedejo številne modifikacije, tako materialov in postopkov, ne da bi zapustili namen in interes predloženega izuma.
PRIMERI
Primer 1: Priprava ivabradin hidroklorida oblike Z g amorfnega ivabradin hidroklorida raztopimo v 50 mL izopropanola, mešamo, da kristalizira in staramo 2 uri pri 22 °C. Produkt filtriramo. Dobimo 8,4 g kristalnega ivabradin hidroklorida. (KF 1,9 %, LOD 29,1 %).
Porazdelitev velikosti delcev:
povprečna velikost delcev [pm] 207
dlO [pm] 4,2
d50 [pm] 73,5
d90 [pm] 614,8
Porazdelitev velikosti delcev ivabradin hidroklorida smo določili z lasersko diffakcijo z uporabo laserskega difrakcijskega instrumenta Malvem Mastersizer 2000. Vzorce za analizo smo pripravili z dispergiranjem zatehtane količine delcev ivabradin hidroklorida v izoparu.
Primer 2: Priprava ivabradin hidroklorida oblike Z
7,0 g ivabradina kot bazo raztopimo v 20 mL izopropanola in postopoma dodamo raztopino 1,22 mL konc. klorovodikove kisline v 20 mL izopropanola. Raztopino mešamo, da kristalizira in staramo 2 uri pri 22 °C. Produkt filtriramo. Dobimo 8,0 g kristalnega ivabradin hidroklorida (KF 4,2 %, LOD 17,9 %).
Porazdelitev velikosti delcev:
Povprečna velikost delcev [μηι] 100
dlO [μιη] 2,6
d50 [μιη] 6,9
d90 [μηι] 248,0
Primer 3: Priprava ivabradin hidroklorida oblike X
8,5 g ivabradin hidroklorida oblike Z sušimo v vakuumu pri 22 °C 2 uri. Dobimo 5,0 g kristalnega ivabradin hidroklorida. (KF 1,9 %, LOD 1,8 %).
Primer 4: Priprava ivabradin hidroklorida oblike K
5,0 g ivabradin hidroklorida oblike X sušimo 2 uri pri 70 °C. Dobimo 5,0 g kristalnega ivabradin hidroklorida. (KF 0,9 %).
Primera 5, 6: Priprava amorfnega ivabradin hidroklorida g ivabradin hidroklorida raztopimo v 200 g prečiščene vode in razpršimo v sušilnik z razprševanjem, da dobimo amorfno obliko ivabradin hidroklorida.
g ivabradin hidroklorida raztopimo v 200 g absolutnega etanola in razpršimo v sušilnik z razprševanjem, da dobimo amorfno obliko ivabradin hidroklorida.
Primeri 7-11: Priprava amorfnega ivabradin hidroklorida koprecipitata
Sestavine [g] Pr. 7 Pr. 8 Pr. 9 Pr. 10 Pr. 11
ivabradin hidroklorid 10 10 10 10 10
polivinil pirolidon (PVP K30) 10 / / / /
maltodekstrin / 20 / / /
ciklodekstrin (ΗΡ-β-ciklodekstrin) / / 30 / /
hidroksipropilceluloza / / / 5 /
karagenan / / / / 0,5
Koprecipitat pripravimo z razprševalnim sušenjem vodne raztopine ivabradin hidroklorida in drugih ekscipientov.
Primera 12,13: Priprava amorfnega ivabradin hidroklorida koprecipitata
Sestavine [g] Primer 12 Primer 13
ivabradin hidroklorid 10 10
natrijev hidroksid 0,8 /
meglumin / 3,9
Ivabradin hidroklorid in stabilizator dispergiramo v ustreznem topilu, prednostno vodi, etanolu ali njuni zmesi, in razpršimo v sušilnik z razprševanjem, da dobimo amorfen ivabradin koprecipitat.
Primeri 14-17: Priprava tablet, kjer vsaka vsebuje 7,5 mg ivabradin hidroklorida v obliki koprecipitata
Sestavine [mg] Pr. 14 Pr. 15 Pr. 16 Pr. 17
Primer 7 16,170 / / /
Primer 8 / 24,255 / /
Primer 9 / / 32,340 /
Primer 13 / / / 11,238
mikrokristalna celuloza 106,580 96,495 88,410 111,512
koruzni škrob 25,000 27,000 27,000 25,000
magnezijev stearat 1,500 1,50 1,50 1,50
koloidni silicijev dioksid, brezvoden 0,750 0,75 0,75 0,75
Amorfen ivabradin hidroklorid koprecipitat in vse druge komponente zmešamo v ustreznem mešalniku in stisnemo v 150 mg okrogle tablete. Po izbiri tablete filmsko obložimo.
Primer 18: Priprava tablet z amorfnim ivabradin hidrokloridom
Sestavine Količina [mg] Količina v masnih [%]
ivabradin hidroklorid 8,085’ 5,39
povidon (PVP K30) 8,085 5,39
mikrokristalna celuloza 104,580 69,72
koruzni škrob 27,000 18,00
magnezijev stearat 1,500 1,00
koloidni silicijev dioksid 0,750 0,50
Skupno 150 100
ustreza 7,5 mg ivabradina
Ivabradin hidroklorid raztopimo v predpripravljeni vodni raztopini povidona, da tvorimo granulimo tekočino. Granulimo tekočino napršimo v vrtinčnoslojnem • · granulatoiju ali mešalniku z visokim strigom na zmes koruznega škroba, dela mikrokristalne celuloze in dela koloidnega silicijevega dioksida, brezvodnega. Dobljen granulat posušimo in presejemo. Granulat zmešamo z drugimi ekscipienti in stisnemo v tablete. Po izbiri tablete filmsko obložimo z vodno disperzijo.
Filmska obloga Količina/tableta [mg]
hipromeloza 6cp 3,000
polietilen glikol 6000 0,480
glicerol 0,195
titanov dioksid 0,675
železov oksid, rumen 0,090
železov oksid, rdeč 0,030
magnezijev stearat 0,030
Skupno 4,5
Primer 19: Priprava tablet z amorfnim ivabradin hidrokloridom
Sestavine Količina [mg] Količina v masnih [%]
ivabradin hidroklorid 8,085’ 5,39’
maltodekstrin 15,000 10,00
mikrokristalna celuloza 97,665 65,11
koruzni škrob 27,000 18,00
magnezijev stearat 1,500 1,00
koloidni silicijev dioksid, brezvoden 0,750 0,50
Skupno 150 100
ustreza 7,5 mg ivabradina
Ivabradin hidroklorid in maltodekstrin raztopimo v prečiščeni vodi med mešanjem in segrevanjem na 40 °C. Dobljeno granulimo tekočino napršimo v vrtinčnoslojnem granulatoiju ali mešalniku z visokim strigom na zmes koruznega škroba, dela mikrokristalne celuloze in dela koloidnega silicijevega dioksida, brezvodnega. Dobljen granulat posušimo, presejemo in zmešamo z drugim delom mikrokristalne celuloze in koloidnega silicijevega dioksida, brezvodnega. Na koncu primešamo magnezijev stearat. Tabletimo zmes stisnemo v tablete. Po izbiri tablete filmsko obložimo z vodno disperzijo Opadry-a v ustrezni posodi za oblaganje.
Primer 20: Priprava tablet amorfnega ivabradin hidroklorida
Sestavine Količina [mg] Količina v masnih [%]
ivabradin hidroklorid 8,085’ 5,39’
meglumin 3,750 2,50
butiliran hidroksitoluen 0,030 0,02
mikrokristalna celuloza (Avicel PH 101) 55,885 37,26
koruzni škrob 30,000 20,00
mikrokristalna celuloza (Avicel PH 200) 50,00 33,33
magnezijev stearat 1,500 1,00
koloidni silicijev dioksid, brezvoden 0,750 0,50
Skupno 150 100
ustreza 7,5 mg ivabradina
Meglumin in butiliran hidroksitoluen raztopimo v zmesi etanola in prečiščene vode. Uporabimo masno razmerje etanol : prečiščena voda 5 : 2. Dodamo ivabradin hidroklorid in raztopimo. Dobljeno granulimo tekočino napršimo v ustreznem granulatoiju na zmes Avicel-a PH 101 in dela koloidnega silicijevega dioksida, brezvodnega. Med postopkom granuliranja etanol in prečiščena voda odparita. Suh granulat presejemo. Granulat zmešamo z drugimi ekscipienti in stisnemo v tablete. Po izbiri tablete filmsko obložimo v ustrezni posodi za oblaganje.
Primer 21: Priprava tablet z amorfnim ivabradin hidrokloridom
Sestavine Količina [mg] Količina v masnih [%]
ivabradin hidroklorid 8,085’ 5,39’
ciklodekstrin (ΗΡ-β-CD) 36,34 24,23
mikrokristalna celuloza (Avicel PH 101) 61,325 40,88
koruzni škrob 27,000 18,00
mikrokristalna celuloza (Avicel PH 200) 15,00 10,00
magnezijev stearat 1,500 1,00
koloidni silicijev dioksid, brez voden 0,750 0,50
Skupno 150 100
* ustreza 7,5 mg ivabradina
Ivabradin hidroklorid in ΗΡ-β-CD raztopimo v prečiščeni vodi in napršimo v vrtinčnoslojnem granulatorju ali mešalniku z visokim strigom na Avicel PH 101. Vlažen granulat posušimo in presejemo. Uporabimo prebiten ΗΡ-β-CD (masno razmerje 2 : 9), da zagotovimo popolno kompleksacijo ivabradina v trdni obliki.
Poleg tega dobljen suh granulat zmešamo z drugimi ekscipienti in stisnemo v tablete.
Primer 22: Priprava tablet z amorfnim ivabradin hidrokloridom
Sestavine Količina [mg] Količina v masnih [%]
ivabradin hidroklorid 8,085’ 5,39’
maltodekstrin (Lycatab DSH) 15,000 10,00
koruzni škrob 27,000 18,00
mikrokristalna celuloza (Avicel PH 101) 47,665 31,78
mikrokristalna celuloza (Avicel PH 200) 50,000 33,33
magnezijev stearat 1,500 1,00
koloidni silicijev dioksid, brezvoden 0,750 0,50
Skupno 150 100
* ustreza 7,5 mg ivabradina.
Maltodekstrin (Lycatab DSH) raztopimo v prečiščeni vodi. Dodamo ivabradin hidroklorid in raztopimo med segrevanjem do 40 °C. Dobljeno raztopino napršimo v mešalniku z visokim strigom na zmes mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101), koruznega škroba in dela koloidnega silicijevega dioksida, brezvodnega. Vlažen granulat posušimo in presejemo. Dodamo mikrokristalno celulozo (Avicel PH 200) in drugi del koloidnega silicijevega dioksida, brezvodnega, in mešamo v ustreznem mešalniku. Na koncu primešamo magnezijev stearat in dobljeno tabletimo zmes stisnemo v tablete. Tabletna jedra filmsko obložimo z vodno disperzijo Opadry-a Orange 03H32599 v ustrezni posodi za oblaganje. Opadry Orange 03H32599 je za uporabo že pripravljena suha mešanica, ki vsebuje polimer, mehčalo in pigment. Med postopkom filmskega oblaganja dosežemo prirast mase tabletnih jeder 5 %.
Primer 23: Pakiranje tablet, pripravljenih, kot je opisano v primeru 22.
Tablete ivabradin hidroklorida iz primera 22 pakiramo v Al/Al pretisne omote pod atmosfero dušika z vsebnostjo kisika od 1 vol. % do 2 vol. %.
Stabilnost ivabradin hidrokloridne formulacije po primeru 23, v primerjavi z amorfnim ivabradin hidrokloridom po primeru 5, vzdrževane pri 50 °C, 75 % relativni vlažnosti:
Tabela 1: Primeijalni podatki stabilnosti amorfnega ivabradin hidroklorida po primeru 5 in primeru 23, vzdrževanega pri 50 °C in 75 % relativni vlažnosti 1 mesec:
Rt (min) 3,7 8,9 18,1 25,9 26,5 31,7 32,7 skupne nečistote (% površine)
Primer 23 to 0,03 0,05 0,08
1 mesec 0,03 0,04 0,03 0,06 0,06 0,06 0,28
Primer 5 to 0,03 0,05 0,08
1 mesec 0,28 0,21 4,2 3,3 3,2 0,11 0,28 11,6
Primer 24: Priprava tablet z amorfnim ivabradin hidrokloridom
Sestavine Količina [mg] Količina v masnih [%]
ivabradin hidroklorid 8,085’ 5,39
maltodekstrin (Glucidex 19) 18,000 12,00
hipromeloza (Pharmacoat 603) 1,600 1,07
koruzni škrob 27,000 18,00
mikrokristalna celuloza (Avicel PH 101) 43,065 28,71
mikrokristalna celuloza (Avicel PH 200) 50,000 33,33
magnezijev stearat 1,500 1,00
koloidni silicijev dioksid, brez voden 0,750 0,50
Skupno 150 100
ustreza 7,5 mg ivabradina
Hipromelozo (Pharmacoat 603) in maltodekstrin (Glucidex 19) raztopimo v segreti prečiščeni vodi (do 40 °C). Dodamo ivabradin hidroklorid in etanol ter mešamo, dokler ni celotna aktivna snov raztopljena v bistro raztopino. Uporabimo masno razmerje prečiščena voda : etanol 3,5 : 1. Dobljeno granulimo tekočino napršimo v vrtinčnoslojnem granulatoiju ali mešalniku z visokim strigom na zmes mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101) in koruznega škroba. Vlažen granulat posušimo do produktne temperature 25-60 °C. Suh granulat presejemo. Dodamo mikrokristalno celulozo (Avicel PH 200) in koloidni silicijev dioksid, brezvoden, in mešamo v ustreznem mešalniku. Na koncu primešamo magnezijev stearat in dobljeno tabletimo zmes stisnemo v tablete. Tabletna jedra filmsko obložimo z vodno disperzijo Opadrya Orange 03H32599 v ustrezni posodi za oblaganje. Opadry Orange 03H32599 je za uporabo že pripravljena suha mešanica, ki vsebuje polimer, mehčalo in pigment. Med postopkom filmskega oblaganja dosežemo prirast mase tabletnih jeder 3-5 %.
Primer 25: Priprava tablet z amorfnim ivabradin hidrokloridom
Sestavine Količina [mg] Količina v masnih [%]
ivabradin hidroklorid 8,085’ 5,39
maltodekstrin (Glucidex 19) 18,000 12,00
hipromeloza (Pharmacoat 603) 1,500 1,00
koruzni škrob 27,000 18,00
mikrokristalna celuloza (Avicel PH 101) 43,665 29,11
mikrokristalna celuloza (Avicel PH 200) 49,500 33,00
magnezijev stearat 1,500 1,00
koloidni silicijev dioksid, brezvoden 0,750 0,50
Skupno 150 100
ustreza 7,5 mg ivabradina
Hipromelozo in maltodekstrin raztopimo v segreti prečiščeni vodi (do 40 °C). Dodamo ivabradin hidroklorid in raztopimo. V raztopino dodamo etanol. Dobljeno granulimo tekočino napršimo v vrtinčnoslojnem granulatoiju na zmes mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101) in koruznega škroba. Suh granulat presejemo. Dodamo mikrokristalno celulozo (Avicel PH 200) in koloidni silicijev dioksid, brezvoden, in mešamo v ustreznem mešalniku. Na koncu primešamo magnezijev stearat in dobljeno tabletimo zmes stisnemo v tablete. Tabletna jedra filmsko obložimo z vodno disperzijo Opadry-a Orange 03H32599. Med postopkom filmskega oblaganja dosežemo prirast mase tabletnih jeder 3-5 %.
Primer 26: Priprava tablet z amorfnim ivabradin hidrokloridom.
Sestavine Količina [mg] Količina v masnih [%]
ivabradin hidroklorid 8,085’ 5,39
maltodekstrin (Glucidex 19) 15,000 10,00
hipromeloza (Pharmacoat 603) 1,200 0,80
koruzni škrob 27,000 18,00
mikrokristalna celuloza (Vivapur 101) 46,965 31,31
mikrokristalna celuloza (Vivapur 12) 49,500 33,00
magnezijev stearat 1,500 1,00
koloidni silicijev dioksid, brezvoden 0,750 0,50
Skupno 150 100
ustreza 7,5 mg ivabradina
Formulacijo pripravimo z vlažnim granuliranjem. Zmes mikrokristalne celuloze (Vivapur 101) in koruznega škroba granuliramo z etanol-vodno raztopino ivabradin hidroklorida, hipromelozo (Pharmacoat 603) in maltodekstrinom (Glucidex 19). Granulimo tekočino pripravimo tako, da hipromelozo in maltodekstrin raztopimo v segreti prečiščeni vodi (do 40 °C). Dodamo ivabradin hidroklorid in etanol ter mešamo, dokler ne dobimo bistre raztopine. Uporabimo masno razmerje prečiščena voda : etanol 4 : 1 ali 5 : 2. Vlažen granulat posušimo do produktne temperature 2560 °C. Pripravljen granulat zmešamo z mikrokristalno celulozo (Vivapur 12) in koloidnim silicijevim dioksidom, brezvodnim. Primešamo magnezijev stearat in dobljeno tabletimo zmes stisnemo v tablete. Tabletna jedra filmsko obložimo z vodno disperzijo Opadry-a Orange 03H32599. Med postopkom filmskega oblaganja dosežemo prirast mase tabletnih jeder 3 %.
Primer 27: Priprava tablet z amorfnim ivabradin hidrokloridom
Sestavine Količina [mg] Količina v masnih [%]
ivabradin hidroklorid 8,085’ 5,39
maltodekstrin (Glucidex 19) 18,000 12,00
hipromeloza (Pharmacoat 603) 1,800 1,20
koruzni škrob 27,000 18,00
mikrokristalna celuloza (Vivapur 101) 43,365 28,91
mikrokristalna celuloza (Vivapur 12) 49,500 33,00
magnezijev stearat 1,500 1,00
koloidni silicijev dioksid, brezvoden 0,750 0,50
Skupno 150 100
ustreza 7,5 mg ivabradina
Formulacijo pripravimo z vlažnim granuliranjem v mešalniku z visokim strigom. Zmes mikrokristalne celuloze (Vivapur 101) in koruznega škroba granuliramo z etanol-vodno raztopino ivabradin hidroklorida, hipromelozo (Pharmacoat 603) in maltodekstrinom (Glucidex 19). Pripravljen granulat zmešamo z mikrokristalno celulozo (Vivapur 12) in koloidnim silicijevim dioksidom, brezvodnim. Primešamo magnezijev stearat in dobljeno tabletimo zmes stisnemo v tablete. Tabletna jedra filmsko obložimo z vodno disperzijo Opadry-a Orange 03H32599. Med postopkom filmskega oblaganja dosežemo prirast mase tabletnih jeder 5 %.
Tablete amorfnega ivabradin hidroklorida iz primerov 24-27 pakiramo v Al/Al pretisne omote.

Claims (11)

  1. Patentni zahtevki
    1. Ivabradin hidroklorid oblika Z označen z rentgenskim praškovnim difraktogramom, ki ima vrhove pri okoli 3,9, 15,1, 16,2, 16,6 in 17,8 ± 0,2 stopinj dva-theta.
  2. 2. Ivabradin hidroklorid po zahtevku 1, ki je nadalje označen z rentgenskim praškovnim difraktogramom, ki ima vrhove pri okoli 3,9, 15,1, 16,2, 16,6, 17,8, 19,0, 22,0 in 24,7 ± 0,2 stopinj dva-theta.
  3. 3. Postopek za pripravo ivabradin hidroklorida oblike Z po zahtevkih 1 ali 2, ki je označen s tem, da obsega stopnje:
    a) raztapljanje amorfnega ivabradin hidroklorida v izopropanolu pri 15-30 °C;
    b) mešanje dobljene raztopine pri 15-30 °C, dokler se ivabradin hidroklorid ne začne obarjati;
    c) rekuperiranje navedene oborine.
  4. 4. Postopek za pripravo ivabradin hidroklorida oblike Z po zahtevku 1 ali 2, ki je označen s tem, da obsega stopnje:
    a) raztapljanje ivabradina v izopropanolu pri 15-30 °C;
    b) dodajanje klorovodikove kisline v izopropanolu pri 15-30 °C;
    c) mešanje dobljene raztopine pri 15-30 °C, dokler se ivabradin hidroklorid ne začne obarjati;
    d) rekuperiranje navedene oborine.
  5. 5. Ivabradin hidroklorid oblika X, označen z rentgenskim praškovnim difraktogramom, ki ima vrhove pri okoli 11,0, 16,5, 16,9, 21,8 in 22,4 ± 0,2 stopinj dva-theta.
  6. 6. Ivabradin hidroklorid po zahtevku 5, ki je nadalje označen z rentgenskim praškovnim difraktogramom, ki ima vrhove pri okoli 11,0, 16,5, 16,9, 21,8, 22,4, 23,7,26,0 in 27,9 ± 0,2 stopinj dva-theta.
  7. 7. Postopek za pripravo ivabradin hidroklorida oblike X po zahtevkih 5 ali 6, ki je označen s tem, da obsega stopnjo sušenja ivabradin hidroklorida oblike Z vsaj 2 uri pri 20-30 °C.
  8. 8. Ivabradin hidroklorid oblika K, označen z rentgenskim praškovnim difraktogramom, ki ima vrhove pri okoli 8,6, 14,6, 17,2, 18,3 in 21,6 ± 0,2 stopinj dva-theta.
  9. 9. Ivabradin hidroklorid po zahtevku 8, ki je nadalje označen z rentgenskim praškovnim difraktogramom, ki ima vrhove pri okoli 8,6, 14,6, 17,2, 18,3, 21,6, 22,3, 24,0 in 26,4 ± 0,2 stopinj dva-theta.
  10. 10. Postopek za pripravo ivabradin hidroklorida oblike K po zahtevku 8 ali 9, ki je označen s tem, da obsega stopnjo sušenja ivabradin hidroklorida oblike Z ali oblike X vsaj 2 uri pri 50-80 °C.
  11. 11. Uporaba ivabradin hidroklorida po katerem koli izmed predhodnih zahtevkov za pripravo farmacevtskega sestavka.
SI201100042A 2010-02-12 2011-02-11 Nove oblike ivabradin hidroklorida SI23290A (sl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI201100042A SI23290A (sl) 2010-02-12 2011-02-11 Nove oblike ivabradin hidroklorida

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI201000057 2010-02-12
SI201100042A SI23290A (sl) 2010-02-12 2011-02-11 Nove oblike ivabradin hidroklorida

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI23290A true SI23290A (sl) 2011-08-31

Family

ID=43770633

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI201100042A SI23290A (sl) 2010-02-12 2011-02-11 Nove oblike ivabradin hidroklorida
SI201131384T SI2902384T1 (sl) 2010-02-12 2011-02-11 Oblika ivabradinijevega klorida

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI201131384T SI2902384T1 (sl) 2010-02-12 2011-02-11 Oblika ivabradinijevega klorida

Country Status (6)

Country Link
EP (2) EP2902384B1 (sl)
EA (1) EA201290772A1 (sl)
HU (1) HUE035588T2 (sl)
PL (1) PL2902384T3 (sl)
SI (2) SI23290A (sl)
WO (1) WO2011098582A2 (sl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130116239A1 (en) * 2010-06-14 2013-05-09 ratiopharm GnbH Ivabradine-containing pharmaceutical composition with modified release
WO2012025940A1 (en) * 2010-08-25 2012-03-01 Cadila Healthcare Limited Polymorphic form of ivabradine hydrochloride and process for preparation thereof
EP2741736B1 (en) 2011-08-12 2017-11-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Taste masked pharmaceutical composition
EP2589594A1 (en) * 2011-11-04 2013-05-08 Urquima S.A. Ivabradine hydrochloride Form IV
US9120755B2 (en) 2011-11-14 2015-09-01 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of ivabradine hydrochloride
WO2013150544A2 (en) * 2012-04-02 2013-10-10 Hetero Research Foundation Ivabradine hydrochloride solid dispersion
WO2014024210A2 (en) * 2012-08-10 2014-02-13 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of doxercalciferol
EP2953612A1 (en) 2013-02-11 2015-12-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Kit-of-parts
ES2773502T5 (es) 2013-03-19 2023-11-30 Chemo Res S L Nuevo polimorfo de clorhidrato de ivabradina y método para su preparación
ITMI20130416A1 (it) * 2013-03-19 2014-09-20 Chemo Res S L Nuovo polimorfo del cloridrato di ivabradina e metodo per la sua preparazione
WO2015001569A1 (en) * 2013-07-02 2015-01-08 Genepharm India Private Limited A solid pharmaceutical composition of ivabradine for oral administration
CZ2013767A3 (cs) 2013-10-02 2015-04-29 Zentiva, K.S. Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice
ES2672472T3 (es) 2013-12-12 2018-06-14 Synthon Bv Composición farmacéutica que comprende ivabradina amorfa
EP3082772A1 (en) * 2013-12-20 2016-10-26 Synhton B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous ivabradine
PT2774606T (pt) * 2014-02-14 2019-05-06 Synthon Bv Composição farmacêutica compreendendo polimorfo de cloridrato de ivabradina iv
WO2015145234A1 (en) * 2014-03-27 2015-10-01 Laboratorio Chimico Internazionale S.P.A. Ivabradine adsorbates
CZ2014478A3 (cs) 2014-07-10 2015-09-16 Zentiva, K.S. Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice
WO2017005844A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Janssen Vaccines & Prevention B.V. Vaccine against rsv
EP3366282A1 (en) * 2017-02-28 2018-08-29 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Solid oral pharmaceutical compositions of ivabradine
TR201703066A2 (tr) * 2017-02-28 2018-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi İvabradi̇ni̇n kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
IT202000025312A1 (it) 2020-10-26 2022-04-26 Cambrex Profarmaco Milano S R L Processi per la preparazione di polimorfi di ivabradina hcl
WO2023094048A1 (en) * 2021-11-24 2023-06-01 Nutrition & Biosciences Usa 1, Llc Process for producing microcrystalline cellulose with reduced nitrite salt content

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2681862B1 (fr) 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2868775B1 (fr) 2004-04-13 2008-04-11 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868777B1 (fr) 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868776B1 (fr) 2004-04-13 2008-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2870537A1 (fr) 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2882553B1 (fr) 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882554B1 (fr) 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882556B1 (fr) 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882555B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891826B1 (fr) 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891827B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
EP2460797A3 (en) 2006-11-30 2012-12-05 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride
WO2008125006A1 (fr) 2007-04-12 2008-10-23 Utopharm (Shanghai) Co., Ltd Procédés de préparation du chlorhydrate d'ivabradine et de sa forme cristalline stable
KR101478855B1 (ko) * 2007-05-30 2015-01-02 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 이바브라딘 히드로클로라이드 및 그의 다형태의 제조방법
CN101434552B (zh) 2007-11-16 2012-05-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分
CN101544605A (zh) 2008-03-24 2009-09-30 北京深蓝海生物医药科技有限公司 伊伐布雷定及其药学上可接受的加成盐的制备方法
CN101343249A (zh) 2008-06-10 2009-01-14 上海医药工业研究院 3－(3－氯丙基)－7,8－二甲氧基－1,3－二氢－2h－3－苯并氮杂－2－酮的制备方法
FR2932800B1 (fr) 2008-06-20 2015-02-20 Servier Lab Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2933975B1 (fr) 2008-07-17 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011098582A2 (en) 2011-08-18
EA201290772A1 (ru) 2013-02-28
PL2902384T3 (pl) 2018-04-30
EP2902384B1 (en) 2017-11-08
WO2011098582A3 (en) 2012-03-01
EP2902384A1 (en) 2015-08-05
HUE035588T2 (en) 2018-05-28
EP2534135A2 (en) 2012-12-19
SI2902384T1 (sl) 2018-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI23290A (sl) Nove oblike ivabradin hidroklorida
US20200163882A1 (en) Solid Pharmaceutical Compositions Of Androgen Receptor Antagonists
JP2018184410A (ja) 非晶質ダパグリフロジンを含有する製剤
WO2020249001A1 (zh) 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法
US20230181476A1 (en) Oral sustained-release composition for insoluble drug, and preparation method thereof
WO2015097234A1 (en) Pharmaceutical composition of dpp-iv inhibitor in combination with metformin
WO2011140446A2 (en) Pharmaceutical formulations
JP6446511B2 (ja) 非晶質体ソリフェナシン及び抗酸化剤を含有する固形製剤
EP2303866B1 (en) Crystalline forms of rabeprazole sodium
CN103068372B (zh) 代谢型谷氨酸受体5(mglu5)拮抗剂的药物组合物
WO2024096838A1 (en) A pharmaceutical composition comprising solid dispersion of empagliflozin
SI22750A (sl) Ivabradin hidrobromid
JP2017190325A (ja) 化学的な安定性を改善した、非晶質体ソリフェナシン含有製剤
EP3290037A1 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
JP2018177789A (ja) コハク酸ソリフェナシン含有固形医薬組成物
JPH11335302A (ja) 安定な医薬組成物
CN112057427A (zh) 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法
JP6336651B1 (ja) 化学的安定性が改善されたエソメプラゾール塩を含有する錠剤
KR101956586B1 (ko) 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
JP5563371B2 (ja) クエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤
KR20180003340A (ko) 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
TR2022016500A1 (tr) Empagliflozin? in katı dispersiyonunu içeren farmasötik bir bileşim.
TR2022016498A2 (tr) Empagliflozin? in katı dispersiyonunu içeren farmasötik bir bileşim.
WO2024096839A1 (en) A pharmaceutical composition comprising solid dispersion of empagliflozin
TR2022016497A2 (tr) Empagliflozin? in katı dispersiyonunu içeren farmasötik bir bileşim.

Legal Events

Date Code Title Description
OO00 Grant of patent

Effective date: 20110907

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20181008