JP2017518325A - ６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾールの無水結晶性遊離塩基形態 - Google Patents

Abstract

ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）などのピコルナウイルスにより引き起こされる感染症の治療に有用な６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの結晶形態が提供され、詳細には、この結晶形態は６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水結晶性遊離塩基形態である。さらに、該遊離塩基結晶形態を製造する方法であって、湿潤剤を任意選択で使用して、化合物粒子を微粉化するステップを含む方法、並びに該遊離塩基結晶形態を配合した錠剤又は懸濁液などの医薬組成物、並びにこの形態及びその医薬組成物を使用する治療的処置方法もまた提供される。【選択図】 なし

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、参照によって本明細書に組み込まれる２０１４年６月２０日提出の米国特許仮出願第６２／０１５，１２６号の利益を主張する。

［発明の分野］
本発明は、一般には、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの結晶性遊離塩基形態に関し、詳細には、新規なその無水遊離塩基結晶形態及び医薬組成物の製造におけるその使用、該無水結晶形態を製造する方法、該結晶形態を配合した医薬組成物、並びにこの形態及びその医薬組成物を用いる治療的処置の方法に関する。

６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールは、本出願人が以前に提出した国際公開第２００２／０５００４５号（‘０４５公開）において化合物３５として開示されており、次の一般構造を有する。

６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールは、その国際一般名（ＩＮＮ）「バペンダビル（ｖａｐｅｎｄａｖｉｒ）」としても知られている。バペンダビルは、以前に記載されている通り、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）及びエンテロウイルス感染症などのピコルナウイルス感染症の治療及び／又は予防、並びに喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の症状の治療及び／又は緩和並びに喘息及び／又はＣＯＰＤの増悪の発生率の低減及び／又は増悪の予防において特に有用であることが見出されている抗ウイルス剤である（国際公開第２００２／０５００４５号、国際公開第２０１１／１２７５３８号及び国際公開第２０１１／１６０１９１号を参照）。ヒトライノウイルスは、ピコルナウイルス科のライノウイルス属のメンバーであり、普通感冒感染症の４０〜５０％の原因であると考えられている。ヒトライノウイルスは、１００を超える血清型が異なるウイルスの集団からなる。このように、バペンダビルは、エンテロウイルスによっても代表されるピコルナウイルス科のウイルスに対して有効であることが示されている。エンテロウイルス属には、ポリオウイルス１〜３型、コクサッキーウイルスＡ型（２３血清型）及びＢ型（６血清型）、エコーウイルス（３１血清型）並びにエンテロウイルス６８〜７１型が含まれる。エンテロウイルスにより引き起こされる臨床的症候群には、灰白髄炎、髄膜炎、脳炎、胸膜痛、ヘルパンギーナ、手足口病、結膜炎、心筋炎並びに呼吸器疾患及び発熱性疾患などの新生児疾患が含まれる。ピコルナウイルス科のウイルスは、擬似正二十面体対称性を有するタンパク質外殻（すなわちカプシド）により包まれた一本鎖（＋）ＲＮＡゲノムを特徴とする。カプシドの表面は、正二十面体５回軸の各々を囲む「キャニオン」を含み、細胞レセプターはキャニオン床の残基に結合すると考えられている。

国際公開第２００２／０５００４５号、実施例６における一例は、ポリマー担持トリフェニルホスフィン試薬を用いる光延カップリングによる６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの小規模合成、及びグラジエント溶出カラムクロマトグラフィー後の白色粉末としてのミリグラム量での単離を記載している（実施例６、３６頁参照）。

国際公開第２００９／１４３５７１号（‘５７１ ＰＣＴ公開）は、バペンダビルの特に好ましい塩形態を開示しており、これには望ましい溶解性及び／又は安定性を有すると記載されているバペンダビルのビス−リン酸二水素塩結晶形態が含まれる。しかしながら、本発明者らは、大規模な医薬品製造後には、バペンダビルビスリン酸塩というこの望ましい結晶性塩形態は、「プロセス誘発性変換」又は「水誘発性相変化」として知られる現象を被り、それによって相当な量の少なくとも１種の他の結晶相、例えばセスキリン酸塩半水和物などの生成が観察されたことを発見した。本発明者らはまた、バペンダビルのビス−リン酸二水素塩の平面四角形晶癖は、流動性が低く、製造時に凝集物を形成する傾向があり、これらが組み合わさって、該活性薬物の再現可能な製剤化を妨げていることも発見した。

化合物製剤化の技術分野では、化合物の特定の結晶形態を製造することは困難な研究であり、予測可能かつ反復可能な結晶形態の製造に関してはかなりの不確実性がある。例えば、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｖａｒｉａｎｋａｖａｌらによる論文「Ｆｒｏｍ Ｆｏｒｍ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ： Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ」、ＡＩＣｈＥ Ｊｏｕｒｎａｌ、第５４巻、第７号、１６８２〜１６８８頁（２００８年）は、所望の製剤特性をもつ望ましい（医薬製剤又は他の製剤）結晶を調製する際の問題を記載している。この分野において克服し難かった問題としては、特に大規模製造に関するとき、結晶の形状及びサイズ、粒径分布、溶解度、及び結晶形態の効率的かつ有用な製造に必要な多数の他の物理的属性に関する望ましくない品質又は過剰な変動性が挙げられる。論文で指摘される通り、この分野における大半の技術は、「大規模設備において実際のプロセスストリームで結晶化される薬物分子の複雑性に対処する構えができていない」。Ｖａｒｉａｎｋａｖａｌら、１６８７頁参照。

さらには、この分野における安定性問題は、懸濁液にすることができる効果的な製剤を考え出すことを困難にしてきた。主に小児科患者のケアに関して、懸濁液はしばしば必要な治療手段であるが、適切な安定性及び溶解性をもつ有効成分の開発における問題が、その有効成分から調製することができる有効な懸濁液の数を大きく制限してきた。

さらに、ヒトライノウイルス又はエンテロウイルスにより引き起こされる感染症などのピコルナウイルス感染症を含む感染症を治療及び／又は予防するのに特に有用であり、また安全かつ有効である、抗ピコルナウイルス化合物が引き続き必要とされている。さらには、安全かつ安定な経口薬剤を確保するのに必要な均一な粒径など、製造及び再現性に関する従来の問題を克服することができる固体錠剤形態及び他の有用な形態、例えば懸濁液などにすることが容易にできる新しい医薬組成物を開発する必要がある。さらには、総コストを最小限にしながら、大規模製造で用いることができる効率的な製造プロセスで得ることができる新しい有用な薬剤形態が必要とされている。

本発明者らは、例えば、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールを含む医薬組成物のより安定で、効率的かつ安価な大規模製造を可能にすることを含む１つ又は複数の利点を有すると考えられる、遊離塩基形態、すなわち、非塩形態にある６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水、すなわち、非水和物の結晶形態を発見した。さらに、本発明者らは、錠剤、カプセル剤、懸濁液及びその他の形態を含め、該有効成分を送達するのに有用な製剤を開発した。

ヒトライノウイルス又はエンテロウイルスによって引き起こされる感染症などのピコルナウイルス感染症を含む感染症の治療に、喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の症状若しくは増悪を治療、緩和、予防若しくは軽減するのに、又は手足口病の症状を治療、緩和、予防若しくは軽減するのに有用な６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾール（又はバペンダビル）の無水、すなわち、非水和物の遊離塩基結晶形態が提供される。

６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールを大規模製造するための方法であって、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水結晶性遊離塩基形態、例えば添付の図面に示されるようなＸＲＰＤパターンを有するものなどを形成するステップを含む方法もまた提供される。無水結晶性遊離塩基６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールを調製するための方法であって、より均一な平均粒径を可能とし、錠剤及び懸濁液を含む医薬組成物により配合しやすい形態のバペンダビルを提供する微粉化ステップを含む方法もまた提供される。

６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールを含む医薬組成物の製造における、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水結晶性遊離塩基形態、例えば添付の図面に示されるようなＸＲＰＤパターンを有するものなどの使用もまた提供される。

一例では、該医薬組成物は乾燥粉末組成物である。別の例では、該医薬組成物は、経口投与、特に経口経腸投与に適合されている。この点に関して、該医薬組成物は、懸濁液、錠剤、カプレット、若しくはカプセル剤、又は経口投与に適した他の形態に形成することができる。さらに他の適切な形態は、患者に対する他の投与様式のための形態、例えば、いくつかの小児科症例で好まれ得る坐剤、静脈内投与のための液剤などである。該組成物は、再懸濁可能なサシェ又は粉末の形態であってもよい。

一例では、該無水結晶形態は針状晶癖を有する。これは、板状晶癖を有するリン酸塩などの、バペンダビルの他の以前の形態とは大きく異なる。

例示的な一実施形態では、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水結晶形態のＸＲＰＤプロファイルは、以下のおよその値：４．５、１１．０、１３．６、２０．３、２０．６、２２．１、２３．１、２４．５、及び２５．７からなる群から選択される主ピーク（２θ）を示す。さらに、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水結晶性遊離塩基形態は、およそ以下の値：１９．５、８．０、６．５、４．４、４．３、４．０、３．８、３．６、及び３．５からなる群から選択されるピーク（ｄ間隔、Å）を有するＸＲＰＤプロファイルを有し得る。

６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水結晶形態のＸＲＰＤプロファイルはまた、以下のおよその値：４．６、１０．４、１１．１、１３．７、１６．１、１６．７、１７．８、２０．４、２０．８、２１．６、２２．１、２２．３、２２．４、２３．４、及び２４．８からなる群から選択されるピーク（２θ）を有してもよい。６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水結晶形態は、およそ以下の値：１９．２、８．５、８．０、６．５、５．５、５．３、５．０、４．３５、４．２７、４．１２、４．０３、３．９９、３．９６、３．８０及び３．６０からなる群から選択されるピーク（ｄ間隔、Å）を有するＸＲＰＤプロファイルを有してもよい。

本発明の例示的な一実施形態では、本発明のバペンダビル遊離塩基結晶形態のＸＲＰＤパターンが添付の図１に示されている。図１に示される通り、以下のピークが観察された。

別の例では、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水結晶性（遊離塩基）形態は、適切な薬学的担体を配合して、医薬組成物に製剤化することができる。ある特定の例では、該医薬組成物は、組成物の約４０〜６０重量％の量で６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水結晶形態を含み得る錠剤又は懸濁液である。

該医薬組成物は、ピコルナウイルス感染症又はエンテロウイルス感染症などのウイルス感染症を治療するのに使用することができる。さらに、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの遊離塩基結晶形態は、喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の症状の治療及び／又は緩和、並びに喘息及び／又はＣＯＰＤの増悪の発生率の低減及び／又は増悪の予防に使用することができる。一例では、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの結晶形態は、ピコルナウイルス、例えば、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）又はエンテロウイルス、例えば、ポリオウイルス及び非ポリオエンテロウイルス（コクサッキーウイルスＡ型（血清型１〜２２型及び２４型など）、コクサッキーウイルスＢ型（血清型１〜６型など）、エコーウイルス（血清型１〜７型、９型、１１〜２７型、２９〜３４型など）及びエンテロウイルス（血清型ＥＶ６８〜７１型など）を含む）を含む、種ヒトエンテロウイルスＡ型、ヒトエンテロウイルスＢ型、ヒトエンテロウイルスＣ型及びヒトエンテロウイルスＤ型のうちの１つ又は複数の血清型などであるがこれらに限定されない多様なウイルス感染症を治療及び／又は予防するために、治療を必要とする個体に施される治療的処置に使用することができる。さらに他の実施形態では、バペンダビルの無水結晶形態は、手足口病の治療、緩和及び／又は予防に使用することができる。

該医薬組成物は、肺機能の低下が典型的な症状である喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の症状又は増悪の治療、緩和、予防又は軽減に使用してもよい。

６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水結晶形態は、下でより詳細に記載するような適切な再結晶溶媒及び条件を使用して再結晶形態で提供してもよい。例えば、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールは、アルコール、例えば、エタノール、又は下でさらに記載されるような範囲の適切なスラリー若しくは再結晶溶媒のいずれかから再結晶することができる。

６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水結晶形態は、下でさらに詳細に記載するように、懸濁液などのある特定の医薬組成物におけるその使用を容易にする非常に小さな粒径を有する微粉化形態で提供してもよい。例えば、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの微粉化形態は、５ミクロン未満の平均粒径を有し得る。微粉化プロセスは、バペンダビルの溶出率をさらに高める適切な湿潤剤又は界面活性剤を採用してもよい。

本開示に係る無水結晶性遊離塩基６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールについてのＸＲＰＤピークの例示的な実施形態を示すグラフである。 本開示に係る無水結晶性遊離塩基６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールについてのＸＲＰＤピークの例示的な実施形態を示すグラフである。 本開示に係る無水結晶性遊離塩基６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールについてのＸＲＰＤピークの別の例示的な実施形態を示すグラフである。 本開示に係る無水結晶性遊離塩基６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールについてのＸＲＰＤピークの別の例示的な実施形態を示すグラフである。 本開示に係る無水結晶性遊離塩基６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールについての別のＸＲＰＤピーク（２θ）プロファイルである。 最初の製剤の溶出比較を示すグラフである。 本開示に係る無水結晶性遊離塩基６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの相対湿度特性に伴う重量パーセント変化を示す動的蒸気収着プロットグラフである。 本開示に係る無水結晶性遊離塩基６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールと以前のバペンダビルのビス−リン酸二水素塩形態との間のＸＲＰＤ比較を示すチャートである。 ＸＲＰＤ特徴付けが本明細書の他の場所に定義される、本開示の一例に係る湿式粉砕後の針状晶癖の６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水遊離塩基結晶形態（右側）及び国際公開第２００９／１４３５７１号によるＸＲＰＤ特徴付けを有する６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールビス−リン酸二水素塩の板状晶癖を示す、様々なスケールの一連の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。 ＸＲＰＤ特徴付けが本明細書の他の場所に定義される、本開示の一例に係る湿式粉砕後の針状晶癖の６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水遊離塩基結晶形態（右側）及び国際公開第２００９／１４３５７１号によるＸＲＰＤ特徴付けを有する６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールビス−リン酸二水素塩の板状晶癖を示す、様々なスケールの一連の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。 ＸＲＰＤ特徴付けが本明細書の他の場所に定義される、本開示の一例に係る湿式粉砕後の針状晶癖の６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水遊離塩基結晶形態（右側）及び国際公開第２００９／１４３５７１号によるＸＲＰＤ特徴付けを有する６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールビス−リン酸二水素塩の板状晶癖を示す、様々なスケールの一連の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。 適切な薬学的担体と共に結晶性６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾール遊離塩基の有効成分を含む組成物である医薬組成物を製造するのに使用され得る１つの代表的な錠剤製造プロセスを示す図である。 ６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの以前のリン酸塩形態についてのＸＲＰＤピーク（２θ）プロファイルを示すグラフである。 下でより詳細に記載されるバペンダビル３００ｍｇ錠剤との微粉化結晶性遊離塩基バペンダビルのＸＲＰＤパターンの比較のグラフである。 下でより詳細に記載される非微粉化結晶性遊離塩基バペンダビルとの微粉化結晶性遊離塩基バペンダビルのＸＲＰＤパターンの比較のグラフである。 本明細書でさらに記載される粒径分析のグラフである。 本明細書でさらに記載される粒径分析のグラフである。 本明細書でさらに記載される粒径分析のグラフである。 微粉化前の針状晶癖を有する本発明の化合物の粒子を示す顕微鏡写真である。 微粉化後の本発明の化合物の粒子を示す顕微鏡写真である。 板状晶癖を有するバペンダビルの以前のリン酸塩の粒子を示す顕微鏡写真である。 本明細書でさらに記載される溶出率を示すグラフである。 本明細書でさらに記載される溶出率を示すグラフである。 本明細書でさらに記載される溶出率を示すグラフである。 本明細書でさらに記載される溶出率を示すグラフである。 微粉化前の針状晶癖を有する本発明の化合物の粒子を示す顕微鏡写真である。 微粉化後の本発明の化合物の粒子を示す顕微鏡写真である。 本明細書でさらに記載される懸濁液プラセボの粒径分析のグラフである。 本明細書でさらに記載される本発明に係る懸濁液の粒径分析のグラフである。 本明細書でさらに記載される溶出比較のグラフである。 本明細書でさらに記載される溶出比較のグラフである。 本明細書でさらに記載される溶出比較のグラフである。 本明細書でさらに記載される溶出比較のグラフである。 本発明の化合物の非微粉化及び微粉化版についてのＸＲＤＰパターンの重ね合わせを示すグラフである。

［詳細な説明］
本発明は、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾール（「バペンダビル」として知られる）の無水遊離塩基結晶形態を対象とする。本発明の遊離塩基結晶形態は、下でさらに詳細に記載するようなウイルス感染症及び他の状態を治療するために医薬組成物中で使用することができる。

例示的な一実施形態では、バペンダビルの遊離塩基結晶形態についてのＸＲＰＤプロファイルは、下で示す通りのＸＲＰＤピークを有し得る。

本実施形態についてのＸＲＰＤパターンを図１Ａ及び図１Ｂに示す。そこに示されているように、本実施形態は、少なくともおよその（２θ）値：４．５、１１．０、１３．６、２０．３、２０．６、２２．１、２３．１、２４．５、及び２５．７の主ピークを含む。このパターンでは、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水結晶形態は、主ピークがおよそ（ｄ間隔、Å）以下の値：１９．５、８．０、６．５、４．４、４．３、４．０、３．８、３．６、及び３．５を有するプロファイルも示す。

別の例示的な実施形態では、バペンダビルの遊離塩基結晶形態は、およそ以下の値：１９．２、８．５、８．０、６．５、５．５、５．３、５．０、４．３５、４．２７、４．１２、４．０３、３．９９、３．９６、３．８０及び３．６０からなる群から選択されるピーク（ｄ間隔、Å）を有するＸＲＰＤプロファイルも有し得る。一例では、本発明の結晶性６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールは、図２Ａ、２Ｂ及び３に示されるＸＲＰＤピーク（ｄ間隔、Å）プロファイルを有する。本実施形態の主ピークを下の表に示すが、これは１９．２、８．５、８．０、６．５、５．５、５．３、５．０、４．３５、４．２７、４．１２、４．０３、３．９９、３．９６、３．８０及び３．６０のおよその値を含む。

バペンダビルの遊離塩基結晶形態についてのＸＲＰＤプロファイルは、およそ以下の値：４．６、１０．４、１１．１、１３．７、１６．１、１６．７、１７．８、２０．４、２０．８、２１．６、２２．１，２２．３、２２．４、２３．４、及び２４．８からなる群から選択される２θピークに関して示すこともできる。本発明の結晶性遊離塩基６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールは、図２Ａ、２Ｂ及び３に示されるＸＲＰＤピーク（２θ）プロファイルを有し得る。主ピークを下の表に示すが、これは４．６、１１．１、１３．７、１６．１、２０．４、２０．８、２２．３、及び２４．８のおよその値を含む。

本発明に係る６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールは、次式（Ｉ）を有する。

この化合物は、参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第０２／５００４５号に開示のものを含め、いくつかの従来の方法によって製剤化することができる。

適切な一方法では、バペンダビル化合物は、適切な反応媒体中で、式：

を有する化合物と、式：

を有する化合物とを組み合わせるステップによって形成することができる。

いくつかの実施形態では、これらの反応物質は、Ｎ−メチルピロリドンを溶媒として使用して、組み合わせることができる。他の物質、例えば炭酸セシウム及びヨウ化カリウムなどを、必要に応じて使用され得るテトラヒドロフラン、及び水と共に加えてもよい。反応後に得られた濾過ケークを洗浄するのにエタノールを使用してもよい。この反応は、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの所望の遊離塩基結晶形態を直接生成し得る。本発明の別の態様では、上で得られるようなバペンダビルの遊離塩基形態は、いくつかの適切な方法で再結晶してもよい。本発明のさらなる態様では、本発明の遊離塩基結晶形態は、下でさらに詳細に記載するように、ごく小さな粒径まで微粉化してもよい。

例示的な一実施形態では、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールは、アルコール、例えば、エタノールなどの適切な溶媒、又はその他の適切な再結晶溶媒を含む再結晶プロセスを使用して、再結晶化形態で提供することもできる。エタノールなどのアルコールに加えて、再結晶溶媒は、スラリー又は再結晶に適した任意の適切な溶媒とすることができ、例えば、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、メチルエチルケトン、１−プロパノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、及びトルエンを含むがこれらに限定されない適切な溶媒の群から選択されるものなどである。さらに、バペンダビルの結晶性遊離塩基形態は、アセトン、アセトニトリル、エタノール、１−プロパノール及びテトラヒドロフランを含む１種又は複数の溶媒の水性混合物から単離することができる。

本発明に係る化合物６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水結晶性遊離塩基形態を再結晶するための例示的な１プロセスでは、バペンダビルの再結晶は、活性炭処理並びにジクロロメタン及びエタノールを含む一連の溶媒を使用することで達成される。

再結晶の手順は、反応器にバペンダビル、ジクロロメタン、及びエタノールを装填するステップと、この混合物を適切な温度（例えば、Ｔａ＝２０℃）及び時間で撹拌するステップとを含み得る。任意選択で、活性炭（後で濾過によって除去される）も不純物の管理を支援するために使用してもよい。初期ステップの最後に、例えばヌッチェフィルター及びインラインフィルター（例えば、０．４５μｍインラインフィルター）を使用して、存在する懸濁液を濾過することができる。次いで、濾過した懸濁液をさらなるステップのために清浄な反応器に移すことができる。さらなるステップは、ジクロロメタン／エタノール溶液（例えば、１／１ ｖ／ｖ）によるすすぎステップと、すすぎ溶液をフィルターを通して、濾過した反応溶液に移すステップとを含み得る。次に、エタノールの段階的な添加及び真空下の蒸留を含む複数の蒸留ステップを行い得る。最終的に、新たに形成した懸濁液を加熱し、蒸留の完了を確認した時点で、懸濁液を冷却、濾過して、固体濾過ケークを得ることができる。濾過ケークは、例えば、インラインフィルターを通した予め冷却したエタノールで洗浄した後、一定の窒素又は空気流下で乾燥させ得る。湿ったケークはいずれも、真空下、最大浴温度（例えば、４５℃）などで質量が一定になるまで乾燥させる（例えば、３０分で重量損失が純重量の＜０．５％）。

別の例示的な方法では、バペンダビルは、９０℃などの適切な温度の３−エトキシ−６−ヒドロキシ−１，２−ベンゾオキサゾール、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムのＮ−メチルピロリドン中撹拌混合物に、３−［４−（２−クロロエチル）−１−ピペリジル］−６−メチル−ピリダジンを固体として少しずつ仕込むことによってまず調製することができる。混合物は、この温度で長時間、例えば、少なくとも１０時間撹拌し得る。反応の完了を確認したら（ＨＰＬＣによる＞９５％変換）、混合物を適切な温度（例えば、６５℃）に冷却し得る。水とＴＨＦの混合物をこの温度（例えば、約６５℃、又はいずれにしても７０℃未満で懸濁液に加え得る。混合物は、適切な時間（例えば、少なくとも１時間）撹拌した後、混合物を（例えば、５℃に）冷却し得る。次いで、冷却した懸濁液を、濾過して、濾過ケークを得て、これを水とＴＨＦの混合物などで洗浄した後、エタノールで再度洗浄した後、乾燥してバペンダビルを得ることができる。

所望の場合、無水遊離塩基結晶バペンダビルを再結晶するプロセスは、ジクロロメタンとエタノールの混合物をバペンダビル及び活性炭に加えることによって達成され得る。得られた混合物は、（例えば、２０℃で）撹拌した後、例えば濾過助剤の床で及びインラインフィルターを介して、固体を濾過によって除去し得る。次いで、濾過ケークをその後にジクロロメタンとエタノールの混合物で洗浄して、得られた濾液を、ジクロロメタンレベルが低減されるまで（例えば、１％ ｗ／ｗ未満まで）、減圧下で濃縮によりエタノールに溶媒交換し得る。この結果、バペンダビルのエタノール懸濁液が得られ、これを加熱して還流させた後、例えば２０℃に、冷却し得る。

適切な一実施形態では、湿式粉砕が湿式粉砕ポンプヘッドを備えた列型ポンプでの再循環によって行われ、次いで（例えば、４０℃に少なくとも１０分間）加熱された後、（例えば、２０℃に）冷却され、続いて濾過される。次いで、得られた結晶性固体バペンダビルをエタノール又は別の適切な溶媒で洗浄して、残留溶媒含有量（例えば、エタノールの）が所望のレベル、例えば、約１０００ｐｐｍ未満となるまで乾燥させ得る。

エタノールなどのアルコールに加えて、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、メチルエチルケトン、１−プロパノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン及び水を含む多数の適切な再結晶溶媒を使用することができる。本発明に係るバペンダビルの結晶遊離塩基形態は、アセトン、アセトニトリル、エタノール、１−プロパノール及びテトラヒドロフランの水性混合物からも単離することができる。

下でさらに詳細に記載するように、より均一な粒径を確保するような様式で粒径が低減され、その結果、医薬品製造用途に対する原薬の属性の適合性及び一貫性が最大化される、湿式粉砕やジェット粉砕などのプロセスにより得られたバペンダビルを次いで微粉化し得る。微粉化は針状晶を医薬品製造により適したより小さなアスペクト比に粉砕するが、有効成分及び遊離塩基結晶形態の治療特性に影響を与えない。

ある特定の例では、本発明の遊離塩基結晶性バペンダビルは、平均粒径を低減するために微粉化することができる。一般に、最初に製造されたとき、遊離塩基バペンダビルの針状結晶は通常約１５〜１００ミクロンの粒径を有し、より多くの粒子が微粉化前に約７０〜１００ミクロンのサイズに該当する。微粉化プロセスを通して、粒子はより小さなサイズとなり、平均粒径は約２〜５ミクロンの範囲内であり、通常５ミクロン未満である。微粉化は、当技術分野において公知のジェット粉砕又は湿式粉砕プロセスなどの任意の適切なプロセスを用いて行うことができる。例えば、結晶性遊離塩基バペンダビルの微粉化版は、Ｓｔｕｒｄｅｖａｎｔ，Ｉｎｃ製のＮＧＭＰ−２ジェットミルなどの従来のジェット粉砕装置を使用して得ることができる。

上記プロセスの結果として、上記式（Ｉ）に示される無水６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾール、又は３−エトキシ−６−｛２−［１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの結晶性遊離塩基形態を含む化合物が生成される。この結晶性遊離塩基形態は、針状晶癖を特徴とし、添付の図面に示されるように、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールのこの結晶形態は、およそ以下の値：１９．５、８．０、６．５、４．４、４．３、４．０、３．８、３．６、及び３．５からなる群から選択されるＸＲＰＤピーク（ｄ間隔、Å）を有し得る。２θ ＸＲＰＤピークは、およそ以下の値：４．５、１１．０、１３．６、２０．３、２０．６、２２．１、２３．１、２４．５、及び２５．７からなる群から選択され得る。したがって、該結晶形態は、図１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ及び３に示されるＸＲＰＤパターンを有し得る。

別の例示的な実施形態では、本発明に係る６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの結晶形態は、適切な薬学的担体を配合して、医薬組成物に製剤化することができる。適切な薬学的担体とは、当技術分野において公知の多種多様な薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は添加剤のいずれも含む、有効成分、この場合６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの結晶性遊離塩基形態がその中で投与され得る一連の物理的形態のいずれかを意味する。

よって、適切な薬学的担体としては、溶媒、コーティング剤、抗細菌及び抗真菌剤、等張及び吸収増強又は遅延剤などを挙げることができる。「薬学的に許容される」とは、上記担体が有効成分及び組成物又は製剤中のその他の成分と実質上相溶性であり、その治療を受ける患者に実質上有害でないことを意味すると一般に理解される。適切な担体の一般的な例としては、マルトデキストリン、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、セルロース、メチルセルロース、ケイ化微結晶セルロース、マンニトール４００などのマンニトール、デンプングリコール酸ナトリウムなどのグリコレート、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバターなどが挙げられる。その他の適切な担体には、バペンダビルを溶液、ゲル、クリーム、ローション、軟膏、滴剤などとして形成し得る材料が含まれる。

一般に、本発明は、経口、経腸、非経口、局所、舌下、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、及び吸入を含む任意の適切な様式における本発明の活性バペンダビル化合物の送達のために薬学的担体を企図している。

本発明の医薬組成物の適切な一形態は懸濁液である。懸濁液の形態の医薬組成物を提供する能力は、この形態は幼い患者に有効成分を投与するのに必要となることがあるので、特に小児科医学に関して非常に重要である。この点に関して、本発明者らは、結晶の針状粒子が、より小さいがより均一な粒径に微粉化された結晶性遊離塩基バペンダビルの適切な形態が製造され得ることを決定した。微粉化されてもその活性形態を維持し続ける結晶性遊離塩基の能力は、板状結晶形態を形成し、微粉化するとその活性を維持できないリン酸塩形態などのバペンダビルの以前の形態に対する改善であった。

よって、本発明の別の例示的な実施形態では、本発明の結晶性遊離塩基バペンダビルは、懸濁液に製剤化するために微粉化される。

最も好適なｐＨ条件を評価する試験において、本発明の結晶性遊離塩基バペンダビルは、ｐＨ５．０〜８．０の間で最も低い溶解度を有するようであり、このｐＨ範囲が懸濁液製剤にとって最も望ましいことが示唆された。

ある特定の例では、懸濁液製剤は、薬学的懸濁液を形成するのに有用な任意の従来の成分を使用して得ることができる。例えば、有効成分に加えて、懸濁液は、緩衝液、保存剤及び／又は増粘剤などの他の物質を含むことができる。例示的な一実施形態では、標的ｐＨにおいて組成物をより効果的に保存するために、クエン酸緩衝液が、安息香酸ナトリウム、又は好ましくはブチルパラベンなどの保存剤と共に使用される。さらに、懸濁液の粘度を増すために、キサンタンガムを加えてもよい。

微粉化を達成するために、Ｓｔｕｒｄｅｖａｎｔ，Ｉｎｃ製のＮＧＭＰ−２ジェットミルなどの従来のジェット粉砕装置を使用して、結晶性遊離塩基バペンダビルをジェット粉砕してもよい。得られた微粉化結晶性遊離塩基バペンダビルは、より均一な粒径分布を有することとなり、得られた形態は５ミクロン未満の平均粒径を有し得る。このようなより小さな粒径によって、溶出を高めるためのより大きな表面積が得られ、大規模操作に伴い得るような処理に対して安定な遊離塩基形態が得られ得る。

上記プロセスの結果として、外観、粘度、ｐＨ、薬物懸濁性、及び官能特性に関して望ましい特性をもつ、微粉化された結晶性遊離塩基バペンダビルを含有する小児用懸濁液を得ることができる。以下は、本発明に従って有用な懸濁液の一例である。

当業者に理解され得るように、上記製剤の成分の一部又は全部を使用して、適切な懸濁液を調製することができ、これらの成分の範囲は上に示した代表例の範囲を超えて変動し得る。

別の例示的な実施形態では、本発明の結晶性遊離塩基は、再懸濁可能なサシェ又は粉末の形態で提供することができる。

本発明の別の例示的な実施形態では、本発明の結晶性遊離塩基バペンダビルの経口投与に好適に使用され得る錠剤などの固体医薬剤形が提供される。そのような実施形態では、微粉化された結晶性遊離塩基バペンダビルが、固体医薬剤形の調製に利用される。この剤形の調製において、マンニトールなどの材料をラウリル硫酸塩などの湿潤剤又は界面活性剤と置き換えることで、薬物の濡れ性及び全体的な溶解度が改善されることが示された。当業者に理解され得るように、湿潤剤又は界面活性剤は、液体の表面張力を低下させ、液体がより効果的に表面に広がり浸透するようにするために、液体に加えられ得る化学薬品として一般に知られている。

この点に関して、固体医薬剤形の調製における湿潤剤の役割を評価するために、以下の製剤を溶出特性について試験した。

溶出の結果は、微粉化及び非微粉化バペンダビル遊離塩基製剤間の溶出率においてごくわずかな差異を示した。よって、薬物の表面濡れをさらに改善するために、製剤、多種多様な界面活性剤／湿潤剤を評価した。

試験は、ポロキサマー及びポリソルベート８０を含む製剤が、溶出率に最も劇的な影響を与えることを示した。ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）では溶出率の緩やかな向上が得られ、ポビドンＫ２９／３２は溶出率を向上させなかった。このことは、溶出バスケット内部でのヒドロゲルの形成により引き起こされた緩慢な崩壊による可能性が最も高い。無限遠点データは、ポビドン製剤について観察された緩慢な溶出プロファイルは緩慢な崩壊によって引き起こされたという理論を支持するが、その理由は無限遠点における薬物放出が他の湿潤剤と同程度であったからである。バスケット速度を増加させることで、ヒドロゲルの崩壊を促進し、薬物が溶液中に放出された。

評価した湿潤剤の１つはポロキサマーであり、微粉化及び非微粉化結晶遊離塩基バペンダビルに伴うポロキサマーの使用を評価するために、本発明に係る製剤を調製した。さらに、下表に記載するように、様々なレベルのポロキサマーを評価するために、製剤を調製した。

微粉化及びポロキサマーレベルに基づいた溶出比較を添付の図４に示す。

異なるレベルのポロキサマー間の溶出プロファイルに差異はなく、ポロキサマーの使用レベルが製剤中で低減できることが示唆された。したがって、医薬品規制に対する潜在的なコンプライアンスを支援するために、最終剤形のサイズを最小限にすることができる。さらに、無限遠点測定は、微粉化バペンダビル遊離塩基を使用した製剤は、非微粉化材料を含有する製剤よりも、放出の程度が大きいことを示した。

バペンダビル遊離塩基固体経口製剤の溶出率及び溶出の程度は、以前に製造された錠剤製剤と比べて大幅に増加した。例示的なリード及びバックアップ造粒製剤を下に挙げる。

上記試験に従って、このように、微粉化プロセスにおける湿潤剤の添加が、本発明の結晶性遊離塩基バペンダビルを含む適切な医薬組成物を得ることをさらに促進し、本発明の適切な錠剤形態の開発において別の有用なステップであることが示された。

本発明の６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾール結晶形態の別の代表的な利点は、この新しい結晶形態を含有する錠剤の物理的サイズ又は質量がビス−リン酸塩形態のものよりも小さいことであり、その理由は、本発明の結晶形態はリン酸塩形態よりも低い分子量を有するからである。よって、上述のように、本発明の例示的な一実施形態は、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールが錠剤に形成される実施形態である。

代表的な一例では、無水結晶性遊離塩基バペンダビルの医薬組成物は乾燥粉末組成物である。別の例では、該医薬組成物は、経口投与、特に経口経腸投与に適合されている。この点に関して、重ねて、該医薬組成物は錠剤又はカプセル剤に形成することができる。該組成物は、再懸濁可能なサシェ又は粉末の形態であってもよい。

別の代表的な例では、バペンダビルの無水遊離塩基結晶形態は、それを必要とする患者への経口投与に適した錠剤に形成することができる。錠剤を形成するための例示的なプロセスを図８の概略図に示す。この例示的なプロセスでは、遊離塩基結晶バペンダビルをマルトデキストリン、ナトリウムデンプン及び適切なグリコレートと組み合わせ、混合物を得て、これに精製水を加えて、成分を混合し造粒した後、流動床乾燥機に供給して乾燥させる。乾燥後に、スクリーンを通過させることによって成分を粉砕した後、篩過した成分をマンニトール４００及びケイ化微結晶セルロースなどの適切な薬剤と混合する。次に、成分をステアリン酸マグネシウムと適切な時間さらに混合した後、圧縮し、コーティングして、最終錠剤を製造する。錠剤は、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）コーティング剤、例えば、オパドライ０３Ｆ２３０００１５などのポリ（ビニルアルコール）又はＰＶＡコーティング剤を含む業界で公知の任意の適切な薬学的に許容されるコーティング剤でコーティングしてもよい。これらの適切なポリマーコーティング剤には、ＰＶＡの膜柔軟性を高める可塑剤として使用されるＰＶＡ及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が一般に含まれる。

本発明に係る錠剤は、経口投与用に一般に調製される量、例えば、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ等の有効成分の投与量を有し得る。例示的な実施形態では、そのような錠剤は、２０〜８０重量パーセント、又は４０〜７０重量パーセント、又は５４〜６０重量パーセントの範囲内のバペンダビルを有し得、残部は適切な薬学的に許容されるビヒクル、添加剤及び／又は担体によって形成される。バペンダビルの３００ｍｇ投与量を有する１つの適切な錠剤は、以下の成分を有し得る。

さらに、本発明の結晶形態のさらなる利点は、新しい結晶性６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールは、無水形態であるので、水を吸収せず、ビス−リン酸二水素塩形態を使用する場合に観察される医薬品製剤化中の形態の変化に耐えることである。

新規な結晶性遊離塩基形態が理由で、本発明の６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールは、安定性及び流動性に関して改善した特性を提供することができる。製造が容易で、先行技術より効率的かつ効果的に固体錠剤形態又は懸濁液に配合するのに適切な特性を有する６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの形態も提供し得る。さらには、本発明の利益及び利点としては、先行技術で使用されるビスリン酸二水素塩形態に対する本発明の遊離塩基バペンダビルの同等用量について錠剤サイズがより小さいことに起因する、潜在的な患者アドヒアランスの改善による、ＨＲＶなどのピコルナウイルスの治療の改善を挙げることができる。

バペンダビルの遊離塩基の新しい結晶形態は、バペンダビルの最低エネルギー／熱力学的に最も安定な形態を構成しており、水性溶媒系で再結晶を行ったときに水和物の形成を示さない。したがって、この形態は、バペンダビル遊離塩基の非水和性、すなわち、無水の結晶形態である。この形態は低い吸湿性（ＤＶＳ＜０．１％ ｗｔ増加）を有すると決定され、水性条件下で水和物の形成が観察されなかったので、遊離塩基バペンダビルの新しい結晶形態は、製造ロバスト性及び粉体取扱いの安全性のために湿式造粒を典型的に伴うプロセスである、経口錠剤、懸濁液、又は経口投与に適した同様な形態として製剤化中に有利である。したがって、水和物の形成がないので、新しい結晶形態は、バペンダビルの以前のビス−リン酸二水素塩結晶形態に関連するものなど、先行技術の錠剤製造に伴う問題であった、製造／製剤化中に水誘発性形態変化（「プロセス誘発性変化」）を経る傾向を有するものでない。本発明の新しい結晶形態はまた、以前のビス−リン酸二水素塩の板状晶癖とは対照的に、針状晶癖を有する。

さらに、晶癖は粉末を圧縮する容易さ及び固体状態の薬物の流動特性に影響を与え得るという点で、流動性に関して針状晶癖に関連する製造上の利点があるものである。トルブタミドの板状結晶は、例えば、打錠機のホッパ内の粉体ブリッジ、また打錠中のキャッピング問題を引き起こす。これらの問題のいずれも、他の晶癖のトルブタミドでは起こらない。さらに、粒子形状もまた流動特性に影響し、同様のサイズであるが形状の異なる粒子は、粒子間接触面積の違いによって、著しく異なった流動特性を有し得る。

このように、本発明の新しい結晶形態が、非水和物、すなわち無水であるため、「プロセス誘発性変換」又は「水誘発性相変化」を被ることが予期されないので、先行技術よりもはるかに大規模医薬品製造に適していることは、本発明の新しい結晶形態の重要な利点である。上述のように、これは、上に論じたようなバペンダビルのビス−リン酸二水素塩など、有効成分の以前の形態を伴う湿式造粒／噴霧乾燥プロセスステップによる錠剤製造に関する以前の経験とは対照的である。さらに、本発明に係るバペンダビルの無水遊離塩基結晶形態は、化学的安定性を示しており、熱力学的に最も安定な形態であると示されている。

本発明に係る医薬組成物は、ウイルス感染症、例えばヒトライノウイルス（ＨＲＶ）などのピコルナウイルスを治療するのに使用することができる。好ましい実施形態の１つでは、本発明の医薬組成物は、それを必要とする患者に経口投与に適した形態で投与することができる。そのような組成物は固体錠剤の形態であってもよいが、充填されたカプセル剤又はカプレットなどの他の形態、及び経口投与用の懸濁液などのさらに他の形態及び他の適切な形態もまた企図される。そのような単位剤形は、下でさらに記載されるように採用される意図した１日投与量範囲に対応した有効量の結晶性有効成分６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールを通常含有する。さらに、本発明の化合物及び組成物は、喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の症状又は増悪を治療、緩和、予防又は軽減するのに使用することもできる。さらには、本発明の化合物及び組成物は、手足口病を治療するのに使用することができる。これらの方法では、治療有効量の本発明による化合物又は組成物が上記治療を必要とする患者に投与される。

本発明に係る結晶性６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾール組成物及び医薬組成物の投与についての例示的な用量は、ライノウイルスなどであるがこれに限定されないウイルス感染症若しくは手足口病を含む患者を苦しめる状態を予防若しくは治療するのに、又は喘息若しくは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の症状若しくは増悪を治療、緩和、予防若しくは軽減するのに有効な量である。当業者が容易に認識し得るように、この量は感染症の性質及び患者の状態に応じて大きく変動し得る。

本発明に従って使用される結晶性６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾール又は６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールを含有する医薬剤／組成物の「有効量」又は「治療有効量」は、したがって、所望の予防又は治療効果を生じる、化合物、組成物又は薬剤の無毒であるが十分な量を意味することが意図される。したがって、当業者が容易に理解し得るように、必要とされる組成物又は特定の薬剤の正確な量は、対象が感染しているウイルスの種、対象の年齢及び全身状態、治療される状態の重症度、使用される特定の担体又は補助剤及びその投与様式などに応じて、対象間で変動し得る。同様に、投薬レジメンはまた、組成物が投与される個体に適合するように調製されるべきであり、重ねて、個体の年齢、体重、代謝等と共に変動し得る。よって、任意の特定の化合物、組成物又は薬剤の「有効量」は特定の状況に基づいて変動し得、適切な有効量はそれぞれの適用の場合に当業者によって日常的な実験のみを用いて決定され得る。

例えば、本発明に係る製剤は、投薬単位当たり０．１〜５００ミリグラムの有効成分を含有し得、１日総投与量は１００〜１５００ｍｇ／日の範囲内であり得る。他の実施形態では、結晶性６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールは、３００ｍｇ〜１２００ｍｇ／日、又は６００〜１０００ｍｇ／日の投与量で投与され得る。例示的な投与量単位では、２００〜４００ｍｇ、例えば、３００ｍｇの量で６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールを含有する錠剤が得られ得る。別の例示的な投与量単位では、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールは、医薬組成物の総重量の約４０〜６０重量パーセントの量で組成物中に含ませることができる。上記のように、実際の投与量レジメンは、有効量の活性化合物を上記のような必要がある患者に投与するものとなる。

本発明によれば、ピコルナウイルスなどのウイルス感染症を治療するための方法であって、上記治療を必要とする患者に、治療有効量の上記の６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの結晶性遊離塩基形態を投与するステップを含む方法もまた提供される。上述のように、この６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの結晶性遊離塩基形態は、針状晶癖を有し、図１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ及び３に示されるＸＲＰＤパターンを有する。該方法は、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）などのピコルナウイルスを治療又は予防するために施され得る。上述のように、該化合物は、錠剤などのいくつかの固体形態のいずれかで投与され得、例示的な実施形態では、３００〜１５００ｍｇ／日の量で投与され得る。他の例示的な治療レジームでは、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールは、１００〜１５００ｍｇ／日、３００ｍｇ〜１２００ｍｇ／日、又は６００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の量で投与され得る。

別の実施形態では、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールは、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾール及び適切な薬学的担体を含む医薬組成物中で投与され得る。

さらには、肺機能低下が典型的な症状である喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の症状又は増悪を治療、緩和、予防又は軽減するための方法であって、上記治療を必要とする患者に、治療有効量の上記の６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾール無水結晶性遊離塩基形態を投与するステップを含む、本発明に係る方法が提供される。

本発明の化合物は、例えば、ＡＣＱ−５、βアゴニストの使用頻度の減少、増悪の頻度の減少、肺機能（ＦＥＶ_１）の改善、及び患者により記入されたクオリティオブライフ質問票により測定され得る、推定症候性ライノウイルス感染中の喘息管理の改善を含む利益も提供し得る。他の改善した治療結果には、患者の入院の減少、感冒症状の重症度及び持続時間の減少、並びに中耳炎、二次感染などの合併症の減少及び付随する抗生物質の使用の減少が含まれる。

まとめると、本発明の結果として、バペンダビルの以前の形態よりも小さなサイズの錠剤で有効治療用量を達成することができる。さらに、新しい結晶形態は製造／製剤化中に先行技術の問題であった水誘発性形態変化（「プロセス誘発性変化」）を経る傾向を有さず、晶癖が粉末の圧縮し易さ及び固体状態の薬物の流動特性に影響を与え得るという点で、針状晶癖は流動性に関する利点を提供するので、本発明は有利である。

本開示の主題の様々な詳細は、本明細書に開示した主題の範囲から逸脱することなく変更し得ることが理解されよう。さらに、前述の説明及び以下の実施例は、説明のみが目的であり、限定を目的としたものではない。

以下、本発明のより深い理解をもたらす具体的な実施例、図面を含む実験データ及び結果に関して本発明を説明する。実施例、実験データ及び結果は例示のみを目的としており、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。さらに、日常的な実験並びに公知の及び／又は従来の技術を通して、さらなる製造方法、医薬製剤及び治療に到達し得ることを、当業者は容易に理解されよう。

実施例１：６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの結晶遊離塩基形態の製造プロセス
本発明に係るバペンダビルの無水結晶性遊離塩基形態を製造する例示的なプロセスは、下の反応概観で示すことができる：

この反応スキームにおいて、Ａｃ＝アセタール、ＢＴＥＡＣ＝ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＥＳ＝硫酸ジエチル、Ｅｔ＝エチル、ｉＰｒ＝イソプロピル、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン及びＴＨＦ＝テトラヒドロフランである。つまり、バペンダビルの製造は、適切な反応媒体中で、式（ＩＩ）：

を有する化合物と、式（ＩＩＩ）：

を有する化合物とを反応させることによって達成される。反応媒体は、炭酸セシウム、ヨウ化カリウム、及びＮ−メチルピロリドンを含む溶液とすることができる。テトラヒドロフラン、エタノール及び水も、反応で得られた遊離塩基結晶のワークアップに使用してもよい。この反応は、本発明に係る６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの遊離塩基形態を生成する。上記式（ＩＩ）で特定される化合物は次の反応で生成することができる。

上記の例示的反応にさらに示されるように、本発明に係る化合物６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水結晶性遊離塩基形態を製造するためのプロセスは、適切な溶媒を用いた再結晶ステップを含んでいてもよい。一例では、本発明の６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水遊離塩基結晶形態の再結晶は、不純物を除去するための活性炭処理、及び再結晶６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾール無水遊離塩基結晶形態を生成するための一連の溶媒を用いて行われる。

実施例２：６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの結晶遊離塩基形態の代替的な製造プロセス
本発明に係るバペンダビルの無水結晶性遊離塩基形態を製造する別の例示的なプロセスを下に示す。

本実施例では、９０℃の３−エトキシ−６−ヒドロキシ−１，２−ベンゾオキサゾール（１０．９ｋｇ）、炭酸セシウム（２９．７ｋｇ）及びヨウ化カリウム（２．０ｋｇ）のＮ−メチルピロリドン（８７Ｌ）中撹拌混合物に、３−［４−（２−クロロエチル）−１−ピペリジル］−６−メチル−ピリダジン（１４．６ｋｇ）を固体として少しずつ加えた。混合物を９０℃で少なくとも１０時間撹拌した。反応の完了を確認したら（ＨＰＬＣによって＞９５％変換）、混合物を６５℃に冷却した。次いで、温度を７０℃未満に維持しながら、水とＴＨＦの混合物（４／１ ｖ／ｖ、２４０Ｌ）を懸濁液に加えた。混合物を少なくとも１時間撹拌した後、５℃に冷却した。冷却した懸濁液を濾過し、濾過ケークを水とＴＨＦの混合物（４／１ ｖ／ｖ、２ｘ５５Ｌ）で洗浄し、エタノール（２ｘ２７Ｌ）で洗浄した後、乾燥させて、バペンダビル（１９．４ｋｇ、収率８３％）を得た。

上で得たバペンダビル（１８．２ｋｇ）及び炭（１．８ｋｇ）に、ジクロロメタン（１００Ｌ）とエタノール（７３Ｌ）の混合物を加えた。混合物を２０℃で少なくとも１０時間撹拌した後、濾過助剤の床及びインラインフィルターでの濾過によって固体を除去した。その後に、濾過ケークをジクロロメタンとエタノールの混合物（１／１ ｖ／ｖ、２ｘ１８Ｌ）で洗浄した。得られた濾液を、ジクロロメタンレベルが１％ ｗ／ｗ未満となるまで、減圧下濃縮によってエタノールに溶媒交換した。

得られたバペンダビルのエタノール懸濁液を加熱還流させた後、２０℃に冷却した。得られた懸濁液を、湿式粉砕ポンプヘッドを備えた列型ポンプに再循環させることによって湿式粉砕した。懸濁液を４０℃に少なくとも１０分加熱した後、２０℃に冷却してから、濾過した。得られた結晶性固体をエタノール（２ｘ２８Ｌ）で洗浄し、残留エタノール含有量が１０００ｐｐｍ未満となるまで乾燥させた（１６．６ｋｇ、収率９１％）。

実施例３：バペンダビルの結晶性遊離塩基形態対リン酸塩形態の固体状態特徴付け及び水溶解度測定
本発明の結晶性遊離塩基バペンダビル（ＢＴＡ−７９８としても記載される）並びに原薬のリン酸塩形態を含むバペンダビルの先行技術版の固体状態特徴付け及び水溶解度測定を評価するために試験を実施した。これらの試験は、医薬品に製剤化されたこれらの原薬の溶出プロファイル比較についてもまとめる。

Ｉ． 試験試料：
Ａ． ＢＴＡ−７９８遊離塩基原薬ロット＃ＮＥ−０２１６０２−ＢＡＴＣＨ−０１−２０１３
Ｂ． ＢＴＡ−７９８リン酸塩原薬ロット＃ＤＢ３３０７０１．２
Ｃ． ３００ｍｇ ＢＴＡ−７９８遊離塩基錠剤ロット＃Ｃ１４０１１
Ｄ． ２００ｍｇ ＢＴＡ−７９８リン酸塩カプセル剤ロット＃ＰＰＰ．１４．０９８
Ｅ． ３００ｍｇ ＢＴＡ−７９８遊離塩基錠剤ロット＃Ｃ１４００２Ｂ
Ｆ． １３２ｍｇ ＢＴＡ−７９８遊離塩基カプセル剤ロット＃ＣＵ０５−０８７＆ＣＵ０５−０９３

ＩＩ． 装置：
Ａ． Ｘ線回折計：銅Ｘ線源をもつＲｉｇａｋｕミニフレックス（Ｍｉｎｉｆｌｅｘ）６００
Ｂ． 粒径分析装置：Ｍａｌｖｅｒｎマスターサイザー（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）３０００
Ｃ． 走査型電子顕微鏡：ＪＥＯＬ ＪＣＭ−６０００ネオスコープベンチトップ（ＮｅｏＳｃｏｐｅ Ｂｅｎｃｈｔｏｐ）
Ｄ． 溶出槽：Ｄｉｓｔｅｋディゾリューションシステムエボリューション（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）６１００
Ｅ． 溶出オートサンプラー：Ｄｉｓｔｅｋオートサンプラーエボリューション（Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）４３００

ＩＩＩ． 手順：
Ａ． 粉末Ｘ線回折
１． ＢＴＡ−７９８遊離塩基（図１Ａ及び１Ｂ）及びＢＴＡ−７９８リン酸塩（図９）を個別のサンプラーホルダーに適用し、そのまま分析した。
２． １錠を乳鉢と乳棒で粉砕した（ロット＃Ｃ１４０１１）。粉砕した錠剤の粉末をサンプルホルダーに適用し、分析した。錠剤をＢＴＡ−７９８遊離塩基ＡＰＩと比較した（図１０）。
３． ＢＴＡ−７９８遊離塩基原薬ロット＃ＮＥ−０２１６０２−ＢＡＴＣＨ−０１−２０１３をＭｉｃｒｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓに送り、微粉化した。この微粉化原薬を非微粉化ＢＴＡ−７９８遊離塩基原薬と比較した（図１１）。
４． 機器パラメータ：
ａ． Ｘ線 ４０ｋＶ、１５ｍＡ
ｂ． ゴニオメーター ミニフレックス３００／６００
ｃ． 付属品 標準
ｄ． フィルター 無
ｅ． ＣＢＯ選択スリット −
ｆ． 回折ビームモノクロメータ 無
ｇ． 検出器 ＳＣ−７０
ｈ． 走査モード 連続式
ｉ． 走査速度／持続時間 １０．００００度／分
ｊ． ステップ幅 ０．０２００度
ｋ． 走査軸 シータ／２−シータ
ｌ． 走査範囲 ３．００００〜６５．００００度
ｍ． 入射スリット １．２５０度
ｎ． 長手制限スリット １０．０ｍｍ
ｏ． 受光スリット＃１ １．２５０度
ｐ． 受光スリット＃２ ０．３ｍｍ

Ｂ． 粒径分析
１． 原薬を約４００ｍＬの水に分散させた。粒径分析の結果を図１２、１３、及び１４並びに表４に示す。

２． 機器パラメータ：
ａ． 粒子ＲＩ １．６８０
ｂ． 分散剤ＲＩ １．３３０
ｃ． 吸収係数 ０．０１０
ｄ． 散乱モデル Ｍｉｅ

Ｃ． 走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）
１． 少量のＢＴＡ−７９８遊離塩基（図１５及び１６）及びＢＴＡ−７９８リン酸塩（図１７）を個別のピンマウントに適用した。
２． 試料を薄膜が均一に形成されるまで金でスパッタコーティングした。
３． ピンマウントを４５°角で取り付けた。

Ｄ． 溶解度試験
１． 様々な緩衝液系でいくつかの０．６ｍｇ／ｍＬのＢＴＡ−７９８遊離塩基溶液を調製した（表５）。溶液を３７℃の水浴におよそ２４時間入れた。

２． 各溶液の一部を濾過し、ＨＰＬＣによってアッセイした。
３． 機器パラメータ（ＨＰＬＣ）：
ａ． カラム Ｘ−ブリッジ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ）Ｃ１８ ３．５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ
ｂ． 流量 １．０ｍＬ／分
ｃ． カラムレート ３５℃
ｄ． 注入量 ２．５μＬ
ｅ． 検出 ２５２ｎｍ
ｆ． 運転時間 ３２分
ｇ． 移動相Ａ １０ｍＭリン酸塩緩衝液ｐＨ３．０
ｈ． 移動相Ｂ メタノール
ｉ． 希釈剤 メタノール中５０％ ０．１Ｍ ＨＣｌ
ｊ． グラジエント

４． この試験をＢＴＡ−７９８リン酸塩について繰り返した。

溶解度試験の結果を下表６に要約する。

Ｅ． 溶出
１． ＨＰＬＣによってｐＨ１．２及び２．１の溶出媒体で様々な錠剤及びカプセル剤の溶出率を決定する。
２． 溶出パラメータ：
ａ． 装置 ＵＳＰ １、バスケット
ｂ． 撹拌速度 ５０及び１００ＲＰＭ
ｃ． 容器温度 ３７℃±０．５℃
ｄ． 試料採取時間 １５、３０、及び４５分
ｅ． 媒体 ０．１Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ２．１又は０．１Ｍ ＨＣｌ ｐＨ１．２
ｆ． 媒体量 ９００ｍＬ
ｇ． フィルター ４５μｍインライン
３． 機器パラメータ（ＨＰＬＣ）：
ａ． カラム Ｘ−ブリッジ Ｃ１８ ３．５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ
ｂ． 流量 １．０ｍＬ／分
ｃ． カラムレート ３５℃
ｄ． 注入量 ５μＬ
ｅ． 検出 ２５２ｎｍ
ｆ． 運転時間 ７分
ｇ． 移動相Ａ ３０％ １０ｍＭリン酸塩緩衝液ｐＨ
ｈ． 移動相Ｂ ７０％メタノール
ｉ． 希釈剤 メタノール中５０％０．１Ｍ ＨＣｌ
溶出試験の結果を図１８Ａ〜１８Ｄに示し、下表７〜１０に要約する。

ＩＶ． 結果と結論：
本発明の遊離塩基結晶性バペンダビルのＸＲＰＤパターンは、図１Ａ及び１Ｂに観察されるような以下のピークを有することが示された：

本発明の遊離塩基結晶性バペンダビルのＸＲＰＤパターンのより詳細な分析は、以下のパターン詳細を示した：

本発明の遊離塩基結晶性バペンダビルのＸＲＰＤパターンは、リン酸二水素塩の形態のバペンダビルの先行版とは異なると示されることが観察された。該リン酸塩は、図９にみられるような形態をしており、以下のピークを有した。

よって、粉末Ｘ線回折に関して、本発明の遊離塩基結晶は、バペンダビルの以前のリン酸塩形態とははっきりと異なる結晶構造を有することが見出された。

結晶構造の維持を評価するための比較試験では、３００ｍｇバペンダビルをＢＴＡ−７９８遊離塩基と比較し、錠剤及びＡＰＩの回折パターンは、結晶構造が錠剤の製造中に変化しなかったことを示唆している。さらに、微粉化ＢＴＡ−７９８結晶性遊離塩基バペンダビルを非微粉化ＢＴＡ−７９８遊離塩基と比較した。微粉化物及び非微粉化物の回折パターンは、結晶構造が微粉化中に変化しなかったことを示唆している。

粒径に関しては、本発明のＢＴＡ−７９８遊離塩基結晶は、以前のビス−リン酸塩形態よりもはるかに均一な粒径分布を有した。結晶性遊離塩基バペンダビルは、Ｄ_５０が２１．７μｍ、Ｄ_９０が５２．８μｍの単峰性粒径分布を有し、微粉化ＢＴＡ−７９８遊離塩基は、Ｄ_５０が２．１４μｍ、Ｄ_９０が４．１９μｍの単峰性粒径分布を有した。一方、ＢＴＡ−７９８リン酸塩は、Ｄ_５０が２９．４μｍ、Ｄ_９０が６６５μｍの三峰性粒径分布を有する。

顕微鏡パターンに関して、本文書に含まれるＳＥＭ顕微鏡写真は、ＢＴＡ−７９８遊離塩基が微粉化前におよそ２５μｍ〜１００μｍの範囲のサイズの針状結晶構造を有することを示している。微粉化後に、微粉化ＢＴＡ−７９８遊離塩基原薬は、およそ２μｍ〜５μｍの範囲のサイズの結晶構造を有する。重ねて、本発明の結晶性遊離塩基バペンダビルとはきわめて対照的に、バペンダビルの以前のリン酸塩形態は、本発明の結晶性遊離塩基形態よりもかなり広い範囲を有する多峰性粒径分布をもつ板状結晶構造を有する。この試験は、バペンダビルのリン酸塩形態がおよそ２μｍ〜１５０μｍの範囲の粒径を有することを示した。

溶解度に関しては、ｐＨ５．０以下ではＢＴＡ−７９８リン酸塩の溶解度はＢＴＡ−７９８遊離塩基の溶解度よりも大きいようであったが、ｐＨ５．０での遊離塩基及びｐＨ６．０〜８．０での両原薬についての溶解度はＨＰＬＣアッセイ方法の検出限界未満である。ＨＰＬＣ方法のＬＯＤは０．００００６ｍｇ／ｍＬである。

溶出に関しては、４種の完成製品の溶出率を、ｐＨ２．１で、２つの異なるバスケット速度（５０、１００ＲＰＭ）で試験した。
ａ． ２００ｍｇ ＢＴＡ−７９８リン酸塩カプセル剤
ｉ． １５分で、両バスケット速度で薬物は完全又はほぼ完全に放出される。
ｂ． １３２ｍｇ ＢＴＡ−７９８遊離塩基カプセル剤
ｉ． ４５分後に、薬物は完全に放出されていない（３３〜３５％ＬＣ）。プロファイルは両バスケット速度で類似している。
ｃ． ３００ｍｇ ＢＴＡ−７９８遊離塩基錠剤
ｉ． ２ロットの錠剤を試験した。両ロットは、両バスケット速度で４５分後に１５％未満が放出された。遊離塩基カプセル剤は４５分後に遊離塩基錠剤よりも顕著に多量の放出を示したので、医薬品製剤は薬物放出プロファイルに多大な影響を与えると結論付けられる。

この溶出実験を、品質管理試験に前に使用したｐＨ１．２の溶出媒体を用いて繰り返した。
ｄ． ２００ｍｇ ＢＴＡ−７９８リン酸塩カプセル剤
ｉ． １５分で、両バスケット速度で薬物は完全又はほぼ完全に放出される。
ｅ． １３２ｍｇ ＢＴＡ−７９８遊離塩基カプセル剤
ｉ． １５分で、両バスケット速度で薬物は完全又はほぼ完全に放出される。
ｆ． ３００ｍｇ ＢＴＡ−７９８遊離塩基錠剤
ｉ． ２つのロット番号の錠剤を試験した。

両ロットの溶出プロファイルは各バスケット速度で同様であった。１００ＲＰＭのバスケット速度で、両錠剤はカプセル製剤に遅れたが、４５分後に完全に放出した。５０ＲＰＭのバスケット速度では、錠剤製剤は４５分後に完全には放出しなかった。ｐＨ１．２の溶出媒体では、遊離塩基カプセル剤とリン酸塩カプセル剤の間に差異はなかった。

実施例４Ａ：６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水結晶遊離塩基形態のＸＲＰＤ分析
上記したように、本発明の６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの結晶形態は、針状晶癖を有する結晶で構成されている。本発明の結晶形態は、板状晶癖を有するバペンダビルのビス−リン酸二水素塩形態などの、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの以前の形態と区別できる。さらに、本発明の結晶性６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールは無水化合物であり、これにより医薬組成物に使用するのに非常に有益となっており、その理由は、無水化合物は安定であり（例えば、水の吸収に抵抗性がある）、湿潤及び粉砕の際に変形しないからである。この結果、本発明の結晶６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾール形態は、医薬組成物に配合するのに非常に有益で有利な６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの形態である。

上記試験に加えて、以下の装置及び方法を用いて、Ｘ線結晶粉末回折によっても、無水結晶性６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールを分析した。
装置：シリコン低バックグラウンドサンプルホルダー（直径２４ｍｍ、ピット０．２ｍｍ）を用いたＲｉｇａｋｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製ミニフレックス。管球はＣｕ、λ＝１．５４０５６Å、１５ｋＶであった
方法：角度２θ＝２°〜２θ＝４０°及びサンプリング幅０．０２［２θ］

これらの試験の結果、本発明の無水結晶性６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールは、図２Ａ及び２Ｂに示されるＸＲＰＤピーク（２θ）プロファイルを有することが示された。

下に示す主要なＸＲＰＤピーク（ｄ間隔、Å）は、およそ以下の値：１９．２、８．５、８．０、６．５、５．５、５．３、５．０、４．３５、４．２７、４．１２、４．０３、３．９９、３．９６、３．８０及び３．６０からなる群から選択される。２θ ＸＲＰＤピークは、およそ以下の値：４．６、１０．４、１１．１、１３．７、１６．１、１６．７、１７．８、２０．４、２０．８、２１．６、２２．１、２２．３、２２．４、２３．４、及び２４．８からなる群から選択され得る。

実施例４Ｂ：６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水結晶遊離塩基形態のＸＲＰＤ分析
無水結晶性６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールをここでもＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析し、得られた観察ピークを図３に示す。下の表は、観察されたピークのリスト及び顕著なピークのリストを提示する。約３０°２θまでの範囲内のピークを選択し、丸めアルゴリズムを使用して各ピークを直近の０．０１°２θに丸めた。

ＸＲＰＤパターンは、Ｏｐｔｉｘロングファインフォーカス源を用いて生じるＣｕ放射線の入射ビームを使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌエキスパート（Ｘ’Ｐｅｒｔ）ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を使用して収集した。楕円状傾斜多層ミラーを用いて、検体を通して検出器にＣｕ Ｋα Ｘ線の焦点を合わせた。分析の前に、シリコン検体（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｄ）を分析して、Ｓｉ １１１ピークの観測位置がＮＩＳＴ認定位置と一致していることを確かめた。試料の検体を３μｍ厚のフィルムの間に挟み、透過幾何学で分析した。空気によって生じるバックグラウンドを最小限にするために、ビームストップ、短い散乱防止エクステンション、及び散乱防止ナイフエッジを用いた。軸発散からのブロードニングを最小限にするために、入射ビーム及び回折ビーム用のソーラースリットを用いた。検体から２４０ｍｍに位置する走査位置感応型検出器（エクセラレーター（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ））及びデータコレクター（Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ）ソフトウェアｖ．２．２ｂを用いて、回折パターンを収集した。

実施例４Ｃ：結晶吸湿性及び化学的安定性試験
本発明の遊離塩基６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの特性を評価するためにも試験を行った。図３に示すように、相対湿度％に対する遊離塩基結晶性バペンダビルの重量を測定した（変化％に関して）。これらの結果は、動的蒸気収着（ＤＶＳ）が重量増加の＜０．１％であるので、低い吸湿性が示されることを示した。

本発明の遊離塩基６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの化学的安定性に関して行われた試験では、試料をＨＤＰＥ容器内のラミネート箔袋内のＬＤＰＥ袋に入れ、外観、水分含有量（ＫＦ）、アッセイ（^１Ｈ−ＮＭＲ）、純度及び関連物質（ＨＰＬＣ）についてモニタリングした。この試験は、３６ヶ月にわたって２５℃／６０％ ｒＨ及び６ヶ月にわたって４０℃／７５％ ｒＨで測定した属性において顕著な変化を示さなかった。

これらの特性による本発明の６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの結晶形態の１つの利点は、この新しい結晶形態を含有する錠剤の物理的サイズ又は質量が、ビス−リン酸二水素塩形態のものよりも小さいことであり、これは本発明の結晶形態は同等の先行技術のビスリン酸塩形態よりも少ない量を用いて有効な組成物又は錠剤を作製できることによる。

さらに、これらの試験で示されるように、本発明の結晶形態のさらなる利点は、この新しい結晶性６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールは、無水形態であるので、水を吸収せず、ビス−リン酸二水素塩形態を使用する場合に観察される医薬品製剤化中の形態の変化に耐えることである。

実施例５：結晶性遊離塩基バペンダビル及びバペンダビルのビス−リン酸二水素塩形態の物理的特性のさらなる試験及び比較試験
比較データに関する特定の試験を含めて、本発明の遊離塩基６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾール形態のさらなる物理的及び化学的特性を決定した。

ＨＰＬＣ及びＮＭＲデータを含む上記で調製した本発明の無水結晶性遊離塩基バペンダビルのさらなる分析。ＨＰＬＣ（相対的保持時間）データとＮＭＲデータの両方で、参照標準との相関関係を確認することができた。得られたＮＭＲデータの具体的な^１Ｈ ＮＭＲ詳細は次の通りであった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８８〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．０８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．７５〜１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．５０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３４〜１．３８（ｍ、２Ｈ）。

本発明の無水遊離塩基結晶形態の結果として、先行技術で使用されるビスリン酸塩形態に対して本発明の遊離塩基バペンダビルの同等用量について錠剤のサイズがより小さいことに起因する潜在的な患者アドヒアランスの改善によって、ＨＲＶなどのピコルナウイルスの治療の改善が可能となる。

さらなる試験が本発明の無水結晶性遊離塩基バペンダビルと以前のバペンダビルのビス−リン酸二水素塩形態との差異をさらに確証した。ＸＲＰＤデータにおいてこの２つの間に差異が示され（図４参照）、走査型電子顕微鏡写真が、以前のビス−リン酸二水素塩バペンダビルが板状結晶形態（図７Ａ〜７Ｃ、左側参照）を有する一方で、本発明の無水遊離塩基結晶性バペンダビルが針状形態（図７Ａ〜７Ｃ、右側参照）を有していることを確証した。

実施例６：６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの結晶遊離塩基形態の錠剤製造プロセス
本発明に従って、バペンダビルの無水遊離塩基結晶形態を、それを必要とする患者への経口投与に適した錠剤に作製した。この手順の図式が図８として含まれている。この例示的なプロセスでは、遊離塩基結晶バペンダビルをマルトデキストリン、及びデンプングリコール酸ナトリウムと組み合わせ、混合物を得て、これに精製水を加えて、成分を混合し造粒した後、流動床乾燥機に供給して乾燥させる。乾燥後に、１．１４ミリメートルのスクリーンを通過させることによって成分を粉砕した後、篩過した成分をマンニトール４００及びケイ化微結晶セルロースと２０分間混合する。次に、成分をステアリン酸マグネシウムとさらに混合した後、圧縮し、コーティングして、最終錠剤を製造する。錠剤をＰＶＡコーティング剤オパドライ０３Ｆ２３０００１５でコーティングした。錠剤は、任意の適切なサイズに、例えば、３００ｍｇ用量を含む錠剤に製造することができる。

例示的な一実施形態では、遊離塩基無水結晶性バペンダビルを、配合が次の通りの３００ｍｇ用量の錠剤に作製した。

実施例７：多形試験
本発明の無水遊離塩基６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾール形態の多形試験もまた実施した。実験には、高速蒸発、クラッシュ冷却、熱／冷スラリー、及び凍結融解などの試験が含まれた。収集したデータは、無水結晶性遊離塩基バペンダビルの好ましい単一多形（形態Ａ）が溶媒ベースの実験から得られ、溶媒和物も水和物も観察されなかったことを示した。形態Ａと代替的だが十分に特徴付けられていない多形との競合的スラリー試験はまた、形態Ａが最も安定な熱力学的形態であることを確証している。

実施例８：結晶性遊離塩基バペンダビルの懸濁液
懸濁液の形態の医薬組成物を提供する能力は、この形態は幼い患者に有効成分を投与するのに必要となることがあるので、特に小児科医学に関して非常に重要である。この点に関して、本発明者らは、結晶の針状粒子が、より小さいがより均一な粒径に微粉化された結晶性遊離塩基バペンダビルの適切な形態が製造され得ることを決定した。微粉化されてもその活性形態を維持し続ける結晶性遊離塩基の能力は、板状結晶形態を形成し、微粉化するとその活性を維持できないリン酸塩形態などのバペンダビルの以前の形態に対する改善であった。

表１１に記載する以下の材料を製剤開発において使用した。

製剤開発の前に、バペンダビル（又は「ＢＴＡ−７９８」）ＡＰＩの結晶性遊離塩基形態の溶解度をいくつかのｐＨ緩衝液で測定した。詳細な溶解度測定結果を下表１２を含め本明細書に示す。

これらの試験では、結晶性遊離塩基バペンダビル（ＢＴＡ−７９８）はｐＨ５．０〜８．０の間で最も溶解度が低く、このｐＨ範囲が懸濁液製剤にとって最も望ましいことが示された。

バペンダビルを含有しない初期プラセボ製剤を物理的外見及び粘度について評価した。

以下の製剤について、０．１Ｍクエン酸緩衝液を懸濁液に加えて、５．５のｐＨを得た。プラセボ懸濁液が処理後も５．５のままであるかを決定するために、プラセボ懸濁液のｐＨを測定した。保存料を安息香酸ナトリウムから、標的ｐＨにおいてより効果的な保存料であるブチルパラベンに変更した。さらに、懸濁液の粘度を増加させるためにキサンタンガムを加えた。

０．１Ｍクエン酸緩衝液が十分な緩衝作用をもたらしていることを決定したが、粘度を減らす必要があることを決定した後、結晶性遊離塩基バペンダビルの微粉化版を評価した。バペンダビルを従来のジェット粉砕装置、この場合、フレキシブル封じ込めユニットを用いたＳｔｕｒｄｅｖａｎｔ，Ｉｎｃ．製のＮＧＭＰ−２ジェットミルを用いてジェット粉砕した。運転条件及び収率計算データを下に示す。


１．使用可能収率計算：９２．８％

２．総収率計算：９７．２％

これらの試験は、結晶性遊離塩基バペンダビルの首尾良い微粉化を示したものであり、得られた形態は５ミクロン未満の平均粒径を有し、これは溶出を促進するより大きな表面積をもつより小さな粒子を生じた。遊離塩基形態はこの処理に対して安定であった。微粉化前の結晶性遊離塩基形態の顕微鏡写真を図１９に示し、５ミクロン未満の平均粒径を示す微粉化版の顕微鏡写真を図２０に示す。

微粉化前に、粒径は下のチャートに示すように約１５〜１００ミクロンの範囲であった。

しかしながら、微粉化後に、粒径は下のチャートに示すように約２〜５ミクロンの範囲であった。

次いで、この結晶性遊離塩基バペンダビルの微粉化版を、下に示すように、物理的外見、粘度、粒径、ｐＨ、及び分散性／沈降率について試験した。

マスターサイザー（商標）３０００レーザー回折粒径分析装置を使用して、活性物とプラセボ間で粒径比較を行った。粒径分析は、図２１及び２２でみることができる。添付の図面に示されるように、微粉化バペンダビルの遊離塩基懸濁液は、プラセボよりもはるかに均一な粒径を有している。

ＢＴＡ−７９８遊離塩基懸濁液について観察されたＤ１０／５０／９０は、プラセボ懸濁液で観察されたもの（４４．２／８７．６／１５０μｍ）よりもわずかに高かった（８５．０／１２９／１９０μｍ）。この観察は、懸濁液内でのＡＰＩの凝集を示し得る。ＡＰＩの凝集が起こっている場合、分散性／沈降率データに基づいて、これが製品に悪影響を及ぼすとは考えられない。

分散性／沈降率評価をＢＴＡ−７９８遊離塩基懸濁液について行った。この試験は、振とう後の懸濁液中のＡＰＩの均一性及びその後の懸濁液中のＡＰＩの沈降率を調査した。振とう直後（Ｔ＝０）に、次いで１時間後及び４日後に再度、懸濁液のボトルの上部及び底部から試料を採取した。全ての試料をＨＰＬＣによりアッセイした。

上部及び底部試料のＴ＝０アッセイ結果はほぼ一致しており、懸濁液が振とう後に均一であったことが示されている。さらに、１時間後及び４日後に採取した試料がほぼ一致しており、４日の期間にわたってＡＰＩの顕著な沈降が起こらなかったことを示している。

上記プロセスの結果として、外観、粘度、ｐＨ、薬物懸濁性、及び官能特性に関して望ましい特性をもたらす、微粉化された結晶性遊離塩基バペンダビルを含有する小児用懸濁液が開発された。以下は、本発明に従って有用な懸濁液の一例である。

実施例９：バペンダビル遊離塩基固体経口剤形
本発明によれば、本発明の結晶性遊離塩基バペンダビルの経口投与に好適に使用され得る錠剤などのさらなる固体医薬剤形を得ることが望まれた。この点に関して、有効成分の特性を維持し得る十分な溶解性をもつ適切な経口剤形を開発しようと、非微粉化及び微粉化結晶遊離塩基バペンダビルの両方を試験した。以下の材料を使用して試験を実施した。

製剤開発の前に、標準的な品質管理用途に設計された方法を用いて以前に観察されたよりもバペンダビル製剤溶出プロファイルをより弁別するための溶出方法を開発した。試験で用いた溶出パラメータを下に要約する。

以前に製造された製剤との最初の比較を提供するために弁別溶出パラメータを用いて以下の製剤を溶出について試験した。製剤ロット＃ＣＵ０５−０９５（４）は、ヒト臨床試験で以前に試験されたバペンダビルリン酸塩カプセル製剤を表している。製剤ロット＃ＣＵ０５−０９３は、同等のバペンダビル遊離塩基製剤に対してバペンダビルリン酸塩製剤を評価するために調製した。製剤ロット＃Ｃ１４０１１及びＣ１４００２Ｂは、ヒト臨床試験のために以前に製造されたバペンダビル遊離塩基錠剤バッチであった。

ロットＣＵ０５−０９３及びＣＵ０５−０９５（４）は、２つの成分を含む製剤である。これらの２つの成分をＶブレンダーで混合し、００ＥＬゼラチンカプセルに充填した。

初期製剤の溶出比較を図２３Ａに示す。

最初の特徴付け後に、前に製造したバペンダビル遊離塩基錠剤に類似した製剤を調製したが、これらの製剤は、マンニトールを使用せず、薬物の濡れ性を改善するための界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウムを加えた。この塩基製剤を使用して、微粉化／非微粉化原薬及び錠剤／カプセル剤剤形の効果を評価するために４つのバッチを製造した。

ＡＰＩ微粉化及び剤形の溶出比較を添付の図２３Ｂに示す。

溶出の結果は、微粉化及び非微粉化バペンダビル遊離塩基製剤間の溶出率においてごくわずかな差異を示した。原薬を微粉化することによる表面積増加の潜在的な溶出上の利益は、薬物粒子の疎水性による凝集によって相殺された可能性がある。薬物の表面濡れ性を改善するために、様々な界面活性剤／湿潤剤を含有する製剤を評価した。

多様な湿潤剤を使用した溶出比較を添付の図２４Ａに示す。

ポロキサマー及びポリソルベート８０を含む製剤が、溶出率に最も劇的な影響を与えた。ソルプラスでは溶出率の緩やかな向上が得られ、ポビドンＫ２９／３２は溶出率を向上させなかった。このことは、溶出バスケット内部でのヒドロゲルの形成により引き起こされた緩慢な崩壊による可能性が最も高い。

試料採取の前にバスケット速度を３０分間１５０ｒｐｍに増加させることによって、無限遠点を溶出プロファイルに追加した。

無限遠点データは、ポビドン製剤について観察された緩慢な溶出プロファイルは緩慢な崩壊によって引き起こされたという理論を支持するが、その理由は無限遠点における薬物放出が他の湿潤剤と同程度であったからである。バスケット速度を増加させることで、ヒドロゲルの崩壊を促進し、薬物が溶液中に放出された。

評価した湿潤剤から、ポロキサマーを選択してさらに試験した。微粉化及び非微粉化原薬に伴うポロキサマーの使用を評価するために製剤を調製した。また、より低い使用レベルのポロキサマーを評価するために製剤を調製した。

微粉化及びポロキサマーレベルに基づく溶出比較を添付の図２４Ｂに示す。

異なるレベルのポロキサマー間の溶出プロファイルに差異はなく、ポロキサマーの使用レベルが製剤中で低減できることが示唆された。これにより、最終剤形のサイズ及びＦＤＡの不活性成分ガイド（経口カプセル剤におけるポロキサマーについての制限は曖昧である）との潜在的なコンプライアンスを最小限にし得る。非微粉化原薬と比較したとき、微粉化原薬を使用することで溶出率が減少した。これは、微粉化／非微粉化材料で生成された顆粒における物理的な差異による可能性が最も高い。微粉化材料は、非微粉化材料よりも大きな顆粒を形成した。これらのより大きな顆粒がより密で崩壊がより緩慢であり、より緩慢な溶出率を引き起こした可能性がある。

無限遠点をこれらの製剤について収集した。

無限遠点測定は、微粉化バペンダビル遊離塩基を使用した製剤は、非微粉化材料を含有する製剤よりも、放出の程度が大きいことを示す。

バペンダビル遊離塩基固体経口製剤の溶出率及び溶出の程度は、以前に製造された錠剤製剤と比べて大幅に増加した。リード及びバックアップ造粒製剤を下に挙げる。

上記試験にしたがって、微粉化プロセスにおける湿潤剤の使用が、本発明の結晶性遊離塩基バペンダビルを含む適切かつ安定な医薬組成物を得ることをさらに促進することが示された。

実施例１０：微粉化前後のＸＲＰＤパターンの評価
本発明に従って、本発明の結晶性遊離塩基バペンダビルの多形が上記で特定した微粉化プロセスと同じであることを確認するために試験を実施した。この点に関して、微粉化前後の結晶性遊離塩基バペンダビル化合物を次の測定条件下で試験した。

ＸＲＰＤパターンの重ね合わせを図２５のグラフに示す。そこで観察されるように、この遊離塩基多形は微粉化の前後で同じであるので、本発明の多形は機械的処理に対して非常に安定である。

Claims (83)

1. ６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水結晶性遊離塩基形態を含む化合物。
2. 前記結晶性遊離塩基形態が針状晶癖を有する、請求項１に記載の化合物。
3. 前記結晶性形態が、およそ以下の値：１９．５、８．０、６．５、４．４、４．３、４．０、３．８、３．６、及び３．５からなる群から選択されるＸＲＰＤピーク（ｄ間隔、Å）を有する、請求項１に記載の化合物。
4. 前記結晶性形態が、以下のおよその値：４．５、１１．０、１３．６、２０．３、２０．６、２２．１、２３．１、２４．５、及び２５．７からなる群から選択されるＸＲＰＤピーク（２θ）を有する、請求項１に記載の化合物。
5. 前記結晶性形態が、およそ以下の値：１９．２、８．５、８．０、６．５、５．５、５．３、５．０、４．３５、４．２７、４．１２、４．０３、３．９９、３．９６、３．８０及び３．６０からなる群から選択されるＸＲＰＤピーク（ｄ間隔、Å）を有する、請求項１に記載の化合物。
6. 前記結晶性形態が、以下のおよその値：４．６、１１．１、１３．７、１６．１、２０．４、２０．８、２２．３、及び２４．８からなる群から選択されるＸＲＰＤピーク（２θ）を有する、請求項１に記載の化合物。
7. 前記結晶性形態が、以下のおよその値：４．６、１０．４、１１．１、１３．７、１６．１、１６．７、１７．８、２０．４、２０．８、２１．６、２２．１、２２．３、２２．４、２３．４、及び２４．８からなる群から選択されるＸＲＰＤピーク（２θ）を有する、請求項１に記載の化合物。
8. 前記結晶性形態が、図１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ又は３に示されるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の化合物。
9. 式（Ｉ）：
   
   の化合物の無水結晶性遊離塩基形態。
10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
11. 請求項１に記載の化合物が、医薬組成物全体の２０〜８０重量パーセントの量で存在する、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 錠剤、カプレット、カプセル剤、懸濁液、経口投与に適した他の形態、及び坐剤からなる群から選択される形態である、請求項１０に記載の医薬組成物。
13. 懸濁液の形態である、請求項１０に記載の医薬組成物。
14. 錠剤の形態である、請求項１０に記載の医薬組成物。
15. 再懸濁可能なサシェ又は粉末の形態である、請求項１０に記載の医薬組成物。
16. ２００〜４００ｍｇの６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
17. ６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの結晶性遊離塩基形態を製造するための方法であって、
    ａ）適切な反応媒体中で、式：
    
    を有する化合物と
    式：
    
    を有する化合物とを組み合わせて、針状晶癖を有する６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水遊離塩基形態を生成するステップを含む方法。
18. 反応媒体がＮ−メチルピロリドン溶媒である、請求項１７に記載の方法。
19. 反応媒体が炭酸セシウム及びヨウ化カリウムをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
20. 再結晶溶液中で６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールを再結晶するステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
21. 再結晶溶液がエタノールである、請求項２０に記載の方法。
22. 再結晶溶液が、アルコール、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、メチルエチルケトン、１−プロパノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、及びトルエンからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
23. 再結晶溶液が、アセトン、アセトニトリル、エタノール、１−プロパノール及びテトラヒドロフランの水性混合物からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
24. ６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの結晶性遊離塩基形態が非水和性の無水形態である、請求項１７に記載の方法。
25. ６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールが、およそ以下の値：１９．５、８．０、６．５、４．４、４．３、４．０、３．８、３．６、及び３．５からなる群から選択されるＸＲＰＤピーク（ｄ間隔、Å）を有する、請求項１７に記載の方法。
26. ６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールが、およそ以下の値：４．５、１１．０、１３．６、２０．３、２０．６、２２．１、２３．１、２４．５、及び２５．７からなる群から選択されるＸＲＰＤピーク（２θ）を有する、請求項１７に記載の方法。
27. ６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールが、およそ以下の値：１９．２、８．５、８．０、６．５、５．５、５．３、５．０、４．３５、４．２７、４．１２、４．０３、３．９９、３．９６、３．８０及び３．６０からなる群から選択されるＸＲＰＤピーク（ｄ間隔、Å）を有する、請求項１７に記載の方法。
28. ６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールが、およそ以下の値：４．６、１０．４、１１．１、１３．７、１６．１、１６．７、１７．８、２０．４、２０．８、２１．６、２２．１、２２．３、２２．４、２３．４、及び２４．８からなる群から選択されるＸＲＰＤピーク（２θ）を有する、請求項１７に記載の方法。
29. ６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールが、およそ以下の値：４．６、１１．１、１３．７、１６．１、２０．４、２０．８、２２．３、及び２４．８からなる群から選択されるＸＲＰＤピーク（２θ）を有する、請求項１７に記載の方法。
30. ６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールが、図１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ又は３に示されるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１７に記載の方法。
31. ６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールを微粉化するステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
32. 微粉化された６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールが５ミクロン未満の平均粒径を有する、請求項３１に記載の方法。
33. 微粉化が湿潤剤の添加と組み合わせて行われる、請求項３１に記載の方法。
34. 湿潤剤が、ポロキサマー、ポリソルベート８０、ソルプラス及びポビドンからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
35. 針状晶癖を有する６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水結晶性遊離塩基形態、及び適切な薬学的担体を含む医薬組成物。
36. ６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールが、医薬組成物全体の２０〜８０重量パーセントの量で存在する、請求項３５に記載の医薬組成物。
37. 錠剤、カプレット、カプセル剤、懸濁液、経口投与に適した他の形態、及び坐剤からなる群から選択される形態である、請求項３５に記載の医薬組成物。
38. 錠剤の形態である、請求項３５に記載の医薬組成物。
39. 以下の成分：
    
    を含む請求項３８に記載の医薬組成物。
40. ２００〜４００ｍｇの６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
41. ３００ｍｇの６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
42. 懸濁液の形態である、請求項３５に記載の医薬組成物。
43. 懸濁液が緩衝液、保存剤及び／又は増粘剤を含む、請求項４２に記載の医薬組成物。
44. 懸濁液が以下の成分：
    
    を含む、請求項４２に記載の医薬組成物。
45. 再懸濁可能なサシェ又は粉末の形態である、請求項３５に記載の医薬組成物。
46. ウイルス感染症を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１０若しくは請求項３５に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
47. 化合物が針状晶癖を有する、請求項４６に記載の方法。
48. 化合物が、およそ以下の値：１９．５、８．０、６．５、４．４、４．３、４．０、３．８、３．６、及び３．５からなる群から選択されるＸＲＰＤピーク（ｄ間隔、Å）を有する、請求項４６に記載の方法。
49. 化合物が、およそ以下の値：４．５、１１．０、１３．６、２０．３、２０．６、２２．１、２３．１、２４．５、及び２５．７からなる群から選択されるＸＲＰＤピーク（２θ）を有する、請求項４６に記載の方法。
50. 化合物が、およそ以下の値：１９．２、８．５、８．０、６．５、５．５、５．３、５．０、４．３５、４．２７、４．１２、４．０３、３．９９、３．９６、３．８０及び３．６０からなる群から選択されるＸＲＰＤピーク（ｄ間隔、Å）を有する、請求項４６に記載の方法。
51. 化合物が、およそ以下の値：４．６、１０．４、１１．１、１３．７、１６．１、１６．７、１７．８、２０．４、２０．８、２１．６、２２．１、２２．３、２２．４、２３．４、及び２４．８からなる群から選択されるＸＲＰＤピーク（２θ）を有する、請求項４６に記載の方法。
52. ウイルス感染症がピコルナウイルスである、請求項４６に記載の方法。
53. ピコルナウイルスがヒトライノウイルス（ＨＲＶ）である、請求項５２に記載の方法。
54. 化合物が、１００〜１５００ｍｇ／日、３００ｍｇ〜１２００ｍｇ／日、及び６００〜１０００ｍｇ／日からなる群から選択される量で投与される、請求項４６に記載の方法。
55. 化合物が適切な薬学的担体と共に投与される、請求項４６に記載の方法。
56. ウイルス感染症を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者に、治療有効量の、６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水結晶性遊離塩基形態を含む化合物を投与するステップを含む方法。
57. 化合物が針状晶癖を有する、請求項５６に記載の方法。
58. 化合物が、およそ以下の値：１９．５、８．０、６．５、４．４、４．３、４．０、３．８、３．６、及び３．５からなる群から選択されるＸＲＰＤピーク（ｄ間隔、Å）を有する、請求項５６に記載の方法。
59. 化合物が、およそ以下の値：４．５、１１．０、１３．６、２０．３、２０．６、２２．１、２３．１、２４．５、及び２５．７からなる群から選択されるＸＲＰＤピーク（２θ）を有する、請求項５６に記載の方法。
60. 化合物が、およそ以下の値：１９．２、８．５、８．０、６．５、５．５、５．３、５．０、４．３５、４．２７、４．１２、４．０３、３．９９、３．９６、３．８０及び３．６０からなる群から選択されるＸＲＰＤピーク（ｄ間隔、Å）を有する、請求項５６に記載の方法。
61. 化合物が、およそ以下の値：４．６、１０．４、１１．１、１３．７、１６．１、１６．７、１７．８、２０．４、２０．８、２１．６、２２．１、２２．３、２２．４、２３．４、及び２４．８からなる群から選択されるＸＲＰＤピーク（２θ）を有する、請求項５６に記載の方法。
62. ウイルス感染症がピコルナウイルスである、請求項５６に記載の方法。
63. ピコルナウイルスがヒトライノウイルス（ＨＲＶ）である、請求項５６に記載の方法。
64. 化合物が０．１〜１０００ｍｇ／日の量で投与される、請求項５６に記載の方法。
65. 化合物が、１００〜１５００ｍｇ／日、３００ｍｇ〜１２００ｍｇ／日、及び６００〜１０００ｍｇ／日からなる群から選択される量で投与される、請求項５６に記載の方法。
66. 化合物が適切な薬学的担体と共に投与される、請求項５６に記載の方法。
67. ウイルス感染症を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１０に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
68. ウイルス感染症を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者に治療有効量の請求項３５に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
69. 下記式（Ｉ）：
    
    を有する化合物の無水結晶性遊離塩基形態を含む化合物。
70. 請求項６９に記載の化合物及び適切な薬学的担体を含む医薬組成物。
71. ウイルス感染症を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者に治療有効量の請求項６６に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
72. ウイルス感染症を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者に治療有効量の請求項７０に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
73. 喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の症状又は増悪を治療、緩和、予防又は軽減する方法であって、前記治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
74. 喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の症状又は増悪を治療、緩和、予防又は軽減する方法であって、前記治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１０又は請求項３５に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
75. 症状が肺機能低下である、請求項７４に記載の方法。
76. ６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの結晶性遊離塩基形態を製造するための方法であって、
    （ａ）適切な反応媒体中で、式：
    
    を有する化合物と、
    式：
    
    を有する化合物とを反応させて、針状晶癖を有する６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの無水遊離塩基形態を生成するステップと、
    ｂ）ステップ（ａ）で形成された６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールを再結晶溶液中で再結晶するステップとを含む方法。
77. 再結晶した６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールを再結晶溶液中で湿式粉砕して、針状晶癖を有する６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの遊離塩基結晶形態を生成するステップをさらに含む、請求項７６に記載の方法。
78. 湿式粉砕が、湿式粉砕ポンプヘッドを備えた列型ポンプでの再循環によって行われ、その後に加熱、冷却及び濾過が行われる、請求項７７に記載の方法。
79. 再結晶した６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールを微粉化するステップをさらに含む請求項７６に記載の方法。
80. 微粉化した再結晶６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの平均粒径が５ミクロン未満である、請求項７９に記載の方法。
81. 微粉化した再結晶６−｛２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝−３−エトキシ−１，２−ベンゾオキサゾールの平均粒径が約２〜５ミクロンである、請求項７９に記載の方法。
82. 手足口病を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
83. 手足口病を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１０又は請求項３５に記載の組成物を投与するステップを含む方法。