CN114644595A - 阿普昔腾坦的无定型态、其药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了阿普昔腾坦的无定型态、其药物组合物和用途，所述阿普昔腾坦的无定型态在溶解度方面具有优势；所述阿普昔腾坦的药物组合物包含阿普昔腾坦固体分散体，制备得到的阿普昔腾坦固体分散体显著改善了溶出度，确保药效。

Description

阿普昔腾坦的无定型态、其药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及药物无定型和制剂技术领域，具体涉及阿普昔腾坦的无定型态、其药物组合物和用途。
背景技术
阿普昔腾坦(Aprocitentan)是一款双重内皮素受体拮抗剂，其在用于治疗高血压的II期临床试验中已取得非常积极的结果，目前III期临床正在招募中。阿普昔腾坦的化学名为：{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基-嘧啶-4-基}-磺酰胺；化学式为：C16H14Br2N6O4S；分子量：546.19；化学结构式如下所示：
Figure BSA0000229031300000011
阿普昔腾坦是马昔腾坦(Macitentan)的活性代谢产物，几乎不溶水，属于难溶性药物，脂溶性较好，溶出速度是影响药物吸收的限速步骤。如何提高阿普昔腾坦在胃肠道内的溶解性将影响药物的释放及药效，进而影响其生物利用度。因此，在不改变阿普昔腾坦化合物药理活性的前提下，改善溶出行为将会显著改善生物利用度，进而最终确保药效。
目前常用的提高难溶药物溶解度的方法有以下几种：
(1)减小粒径。可通过将原料药或其部分填充剂粉碎至一定粒径范围，比如1～100μm；或者将原料药及其部分填充剂共微粉化至粒径范围，比如1～100μm，用于提高溶解度和溶出效果。
(2)成盐。从阿普昔腾坦结构分析，在酸性或者碱性条件下，其结构会不稳定，会产生较大的降解，因此，不适合成盐。目前未见有阿普昔腾坦的盐型报道，且目前临床试验中使用的均为阿普昔腾坦，非相应的盐。
(3)共晶。专利WO2018154101公开了阿普昔腾坦的二氯甲烷溶剂化物、乙腈溶剂化物、二甲亚砜溶剂化物和乙醇溶剂化物，溶剂二氯甲烷、乙腈、二甲亚砜和乙醇有较大的毒性，因此这些阿普昔腾坦的溶剂化物不适合在制剂中使用。
(4)固体分散体。固体分散体是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。药物以分子状态、胶体状态、亚稳态、微晶态以及无定型态存在于载体中，这些以非晶态(高能状态)存在的药物，溶解度和和溶出速度都较其他晶体状态大。
固体分散体本身是一种无定型状态，同样可以考虑将阿普昔腾坦与辅料混合，制备成无定型状态，以提高溶解度。
专利WO2018154101报道了阿普昔腾坦的多种晶体形式和非晶形式，其中报道的优势晶型为晶型A和晶型C，最佳为晶型A。相较于其它晶型而言，晶型A的物理化学性质更为稳定，如更低的吸湿性、更高的熔点等，更适合制造药物制剂。然而，该篇专利中最优势晶型A的制造却是从pH 6.2至6.8的水溶液中结晶得到，由此可知晶型A的水溶性差。经过我们实际试验时发现阿普昔腾坦晶型A几乎不溶于水，因此，难溶性晶型A会导致其制剂，特别是口服固体制剂溶出速度慢，溶解度低，这些性质会限制口服后活性成分达到患者血流中的浓度和速率，限制生物利用度，影响药效。
无定型态的溶解性一定会比晶体要好，利用无定型态制备口服固体制剂可以提高溶出速度，进而确保药效。专利WO2018154101报道的“无定型态”是通过研磨晶型A获得，球磨机研磨会将晶型A的晶格研磨的更小甚至破坏了其晶格，导致常规的X射线衍射仪器无法检测出来，因此在XRD图中显示为非晶体(无定型)。我们通常认为的非晶体(无定型)应该是排列无序的、无晶格的，而不是像研磨得到的更小晶格或者破坏的晶格，因此，专利WO2018154101报道的“无定型态”并不是常规理解的无定型态，而是一种微小的晶体状态。文献Advanced Drug Delivery Reviews，48(2001)，27-42也报道了研磨得到的无定型是一种微小的晶体状态，小到无法通过常规的XRD设备检测出来，因而不是我们常规理解的无定型。
鉴于此，一方面开发阿普昔腾坦的无定型态十分必要，另一方面，目前阿普昔腾坦尚无制备固体分散体的报道。本发明发现阿普昔腾坦以分子分散的状态“溶解”在载体材料中，可得到“无定型玻璃态”固体。阿普昔腾坦分子之间没有直接作用，或者以少量分子以无序的状态聚集，阿普昔腾坦分子被周围的高分子环境稳定，同时受到高分子网格空间的限制，从而阿普昔腾坦分子间无法聚集排列形成有规则的晶体结构，进而形成本发明的无定型固体分散体。因此，本发明通过固体分散体技术，首次将阿普昔腾坦制备成相应的固体分散体，可显著提高药物溶出速度，进而提高生物利用度，确保药效。
发明内容
为了解决阿普昔腾坦在水中溶解度差导致的药物溶出效果差、生物利用度不高的问题，本申请的一个或多个实施例提供了阿普昔腾坦的无定型态、其药物组合物和用途，从而大幅度改善溶出度，进而提高生物利用度，确保药效。
本发明的第一目的是提供阿普昔腾坦的无定型态，其特征在于，该固体经X-射线粉末衍射检测是以无定型的形式存在。
本发明的阿普昔腾坦的无定型态，其在X-射线粉末衍射图中无特征峰。
本发明的阿普昔腾坦的无定型态，具有以下有益性质：
(1)与现有的最优势晶型A相比，具有更好的水溶性，经实验发现，晶型A在pH 4.1醋酸盐缓冲液中溶解度为6.6μg/ml，在纯水中的溶解度为16.5μg/ml；而无定型在pH 4.1醋酸盐缓冲液中的溶解度为57.4μg/ml，在纯水中的溶解度为75.8μg/ml，本发明的无定型态在水中的溶解度要远大于晶型A在水中的溶解度；
(2)在处方一致的情况下，本发明的用无定型态的阿普昔腾坦制备的固体制剂比已知晶型A制备的固体制剂溶出速率快；
(3)本发明的无定型态稳定；
(4)本发明的无定型态不易吸湿。
本发明的无定型态与已知的最优势晶型A相比，具有更好的增溶解效果、更高的溶解度和更快的溶出速度，这样的性质使得制剂应用更为有利，可以提高活性成分的生物利用度并正面影响活性成分的药动学特性，口服后可以更快的达到最大血药浓度，起效更快；无定型态不易吸湿，能够更好的对抗药物制造和/或储存及运输过程由于环境湿度引起活性成分含量不均匀及降低等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险，并有利于制造单位制剂的准确定量及此后药物运输及储存。
本发明的还提供了阿普昔腾坦的无定型态制备方法，其特征在于，所述制备方法有两种：
方法一、熔融淬火法
将阿普昔腾坦于150～200℃下加热至熔融状态，降温固化，研磨后得到无定型的阿普昔腾坦。
方法二、快速沉淀法
步骤1)将阿普昔腾坦在一定温度下用溶剂A溶解，得到阿普昔腾坦溶液；
步骤2)将一定温度的溶剂B滴加入阿普昔腾坦溶液或者将阿普昔腾坦溶液滴加入一定温度的溶剂B，搅拌析出固体，过滤，干燥，得到无定型的阿普昔腾坦。
阿普昔腾坦的无定型态制备方法一，加热熔融温度不宜过高或者过低，熔融温度过高会导致阿普昔腾坦不稳定，生成新的杂质；熔融温度过低会导致阿普昔腾坦无法熔化，进而无法制备无定型晶型。
阿普昔腾坦的无定型态制备方法中，其特征在于，所述方法二步骤1)中溶剂A选自醚类溶剂，如2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃等；腈类溶剂，如乙腈等；酮类溶剂，如丙酮等；酯类溶剂，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等或N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或水中的一种或一种以上的组合。
阿普昔腾坦的无定型态制备方法中，其特征在于，所述方法二步骤1)中阿普昔腾坦和溶剂A的用量(质量体积比，g/mL)比为1∶0.3～1∶50；优选地，1∶1～1∶40。
阿普昔腾坦的无定型态制备方法中，其特征在于，所述方法二步骤1)中的溶解阿普昔腾坦温度为可以为常温或者加热，比如为20～30℃、30～40℃、40～50℃、50～60℃、60～70℃等。
阿普昔腾坦的无定型态制备方法中，其特征在于，所述方法二步骤2)中溶剂B选自石油醚、正戊烷、正庚烷、环己烷、正己烷、叔丁醇或水。
阿普昔腾坦的无定型态制备方法中，其特征在于，所述方法二步骤2)中溶剂B的用量为溶剂A的1～300倍；优选地，10～150倍。
阿普昔腾坦的无定型态制备方法中，其特征在于，所述方法二步骤2)中溶剂B的温度为-20～25℃。
阿普昔腾坦的无定型态制备方法中，其特征在于，所述方法二步骤2)中干燥方法可选择常规的鼓风干燥或者减压干燥方法，干燥温度可选择20～50℃，干燥时间可以选择2～20小时。
本发明的另一目的是提供阿普昔腾坦的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含阿普昔腾坦固体分散体。
所述阿普昔腾坦的药物组合物，其特征在于，所述包含阿普昔腾坦固体分散体的药物组合物选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂或悬浮液的口服制剂。
本发明的药物组合物可以为固态或液态。若该药物组合物为液态，则上述阿普昔腾坦的无定型态在该药物组合物中保持为固体，例如作为悬浮液。
所述阿普昔腾坦的药物组合物，其特征在于，所述固体分散体为非晶态。
所述阿普昔腾坦的药物组合物，其特征在于，所述固体分散体包含阿普昔腾坦和载体。
所述载体材料选自聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、聚氧化乙烯、聚丙烯酸树脂、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(英文名soluplus)、甘露醇等。其中所述聚维酮为聚维酮k-17、聚维酮k-29/32，聚维酮k-30、聚维酮k-60；所述泊洛沙姆为泊洛沙姆184、泊洛沙姆188或泊洛沙姆407；所述聚乙二醇为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000；优选地，所述载体为聚丙烯酸树脂IV、聚维酮k-30或聚乙二醇6000。
本发明通过将原料药阿普昔腾坦和载体材料制备成固体分散体，使其成为无定型玻璃态，增加药物溶出。本发明的阿普昔腾坦固体分散体无定型玻璃态在制剂过程中和长期储存的过程中能够保持其无定型晶型，从而确保溶出和药物质量。
固体分散体中阿普昔腾坦与载体材料的质量比1∶0.1-1∶10。
本发明还提供阿普昔腾坦固体分散体的制备方法，所述阿普昔腾坦固体分散体的制备方法包括溶剂法、熔融法、研磨法、溶剂-熔融法、或溶剂喷雾冷冻干燥法；优选地，所述制备方法为溶剂法、熔融法、研磨法；更优选地，所述制备方法为溶剂法或熔融法。
所述阿普昔腾坦固体分散体制备方法中的溶剂法包括以下步骤：
(1)阿普昔腾坦粉碎得到阿普昔腾坦固体粉末；在粉碎后过100-200目筛；
(2)将所述阿普昔腾坦粉末和载体在溶剂中溶解，通过蒸馏、流化床或喷雾干燥除去溶剂，得到阿普昔腾坦固体分散体粉末。
溶剂法制备阿普昔腾坦固体分散体中所述阿普昔腾坦与溶剂的质量比为1∶5-1∶100；优选地，1∶10-1∶50。
溶剂法制备阿普昔腾坦固体分散体中使用的溶剂选自酯类溶剂，如乙酸乙酯；醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇；丙酮、乙腈或四氢呋喃中的一种；优选地，所述溶剂为乙酸乙酯或异丙醇。
所述阿普昔腾坦固体分散体制备方法中的熔融法包括以下步骤：
(1)阿普昔腾坦粉碎得到阿普昔腾坦固体粉末，在粉碎后过100-200目筛；
(2)将所述阿普昔腾坦粉末和载体混合，在70～150℃下加热软化或液化，降温固化，粉碎后得到阿普昔腾坦固体分散体粉末。
制备本发明的阿普昔腾坦固体分散体所使用的原料药阿普昔腾坦为晶体或非晶态，例如为晶型A、晶型C或无定型。
本发明还提供阿普昔腾坦的无定型态、其药物组合物在口服制剂中的应用。使用本发明的阿普昔腾坦药物组合物可用于制备阿普昔腾坦片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂或悬浮液的口服制剂等。
本发明的另一目的阿普昔腾坦的无定型态、其药物组合物在药物中的应用。使用本发明的阿普昔腾坦药物组合物制备成的药物可以用于治疗原发型高血压、难治性高血压、肺动脉高压、冠心病、心功能不全、肾及心肌萎缩、肾衰竭、脑缺血、脑血管痉挛、痴呆、偏头痛、蛛网膜下腔出血、雷纳氏症候群、门静脉高压症、动脉粥样硬化、血管成形术后的再狭窄、癌症、哮喘的药物中的用途。
附图说明
图1：阿普昔腾坦(晶型A)X-射线粉末衍射图。
图2：阿普昔腾坦(晶型C)X-射线粉末衍射图。
图3：阿普昔腾坦无定型态X-射线衍射粉末图。
图4：阿普昔腾坦固体分散体(聚丙烯酸树脂IV)X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员应理解，实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件、制造商或供应商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商和具体型号者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例中使用的辅料并非本专利关联的辅料，采用本专利制备制剂时，可根据剂型、制剂稳定性及临床使用的需要采用其它公知的普通及功能性药用辅料。
实施例中未特别指明阿普昔腾坦晶型者，表示晶型A、晶型C或无定型均可。
实验中所用的仪器：
X射线粉末衍射(XRD)所使用的仪器为D/max-2200/pc，配置有θ-2θ测角仪RINT2000 Vertical goniometer、MO单色仪、Scintillation counter探测器。采集软件是XG operation。仪器用仪器自带的单晶硅标准品校准。检测条件为：2θ扫描角度范围为3-35°或3-50°，步长0.02°，速度6°/分钟。检测过程：采用铜靶波长为1.54nm的KαX-射线，在40kV和20mA的操作条件下，样品在室温条件下测试，把需要的样品放在Si P无反射板上。样品在检测前过筛。
液相色谱仪(HPLC)方法：
流动相：A(0.1％三氟乙酸水、乙腈＝52∶48，v/v)∶乙腈＝90∶10
色谱柱：Phenomenex Luna C18(2)，4.6mm×150mm，5mm或等同
流速：1.0mL/min
柱温：35℃
波长：260nm
进样量：10μL
运行时间：15min
分析天平：AUW120D，SHIMADZU。
旋转蒸发仪：R205，台州市信力电子设备有限公司。
热风循环烘箱：DHG-9070A型，上海一恒科学仪器有限公司。
漩涡混合机：Vortex-2上海沪析实业有限公司。
多功能流化床：BWF-1G，重庆英格造粒包衣技术有限公司。
旋转压片机：ZP8，上海信源制药机械有限公司。
高效包衣机：Labcoating IV，深圳市信宜特科技有限公司。
干法制粒机：GL-5B，浙江明天机械有限公司。
整粒机：P100，深圳市信宜特科技有限公司。
制备例1 阿普昔腾坦粗品的制备
参照专利文献EP2907811中实施例3变化项I所描述的方法制备，经柱层析得到白色固体，HPLC纯度为98.1％。
1HNMR数据如下：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.79(s，1H)，8.81(s，2H)，8.48(s，1H)，7.54-7.52(d，2H)，7.18(s br，2H)，7.15-7.13(d，2H)，4.66-4.62(m，2H)，4.58-4.55(m，2H)；理论分子量：545(M+H)，实测分子量：545(M+H)、567(M+Na)。
制备例2 阿普昔腾坦晶型A制备
参照专利WO2018154101实施例1制备阿普昔腾坦晶型A：在3L双夹套反应器中装入5-(4-溴苯基)-4-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)-6-氟嘧啶(100g，0.213mol)、磺酰胺(40.9g，0.425mol)、K2CO3(147g，1.06mol)及DMSO(500ml)，加入水(2ml，0.111mol)。在约3小时期间将不均匀混合物加热至70℃。冷却至20℃后，通过过滤除去大部分无机盐。用乙酸乙酯∶乙酸异丙酯＝1∶1(300ml)洗涤滤饼。用乙酸乙酯∶乙酸异丙酯＝1∶1(500ml)预调理顶上有一层木炭(20g，0.2wt.)的硅藻土(100g，1wt.)(丢弃滤液)。在此滤饼上过滤反应混合物并用乙酸乙酯∶乙酸异丙酯＝1∶1(300ml)淋洗。然后添加1M醋酸钠水溶液(500ml，0.5mol)，同时保持温度处于25～35℃。用乙酸乙酯∶乙酸异丙酯＝1∶1(500ml)第二次洗涤水相。在25～30℃下历时1小时将1M H2SO4(200ml，0.2mol)添加至水相中。在pH 8.5～8.0下开始结晶。粗产品滤出。用水(2×1000ml)将其洗涤两次。在室温下将固体于水中(1000ml)浆化3小时。滤出固体并在室温下第二次于水中(1000ml)浆化3小时。在用水(1000ml)洗涤后，40℃真空下干燥纯产物以获得呈白色至灰白色固体的阿普昔腾坦(75g，65％产率，XRD图晶型A，图1)。
1HNMR数据如下：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.79(s，1H)，8.81(s，2H)，8.48(s，1H)，7.54-7.52(d，2H)，7.18(s br，2H)，7.15-7.13(d，2H)，4.66-4.62(m，2H)，4.58-4.55(m，2H)；显示为阿普昔腾坦。
阿普昔腾坦X-射线粉末衍射图谱见图1，证实为晶型A。
制备例3 阿普昔腾坦晶型C制备
参照专利WO2018154101实施例1制备阿普昔腾坦晶型A：将0.2mL的以50mg/mL溶解于四氢呋喃中的{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺储备溶液分配至3个小瓶中。在购自Hettich AG(Bach，Switzerland)与35℃及200毫巴下操作的装置中蒸发溶剂90分钟。此后立即将0.015ml的MeOH添加至第一小瓶，乙醇添加至第二小瓶及异丙醇添加至第3小瓶，并允许该等小瓶静置密封3天。此等各溶剂获得呈晶型C的阿普昔腾坦的固体。
阿普昔腾坦X-射线粉末衍射图谱见图2，证实为晶型C。
实施例1
将1g制备例1得到的阿普昔腾坦粗品用1ml四氢呋喃和1ml乙酸异丙酯于常温下溶清后过滤，滤液滴加入冷却至10℃的10ml正庚烷，搅拌1小时，析出固体，过滤后30℃鼓风干燥5小时，得到0.83g，经检测为无定型态，纯度99.0％，XRD图见图3。
实施例2
将1g制备例1得到的阿普昔腾坦粗品用20ml 2-甲基四氢呋喃和20ml甲苯溶清后过滤，滤液滴加入8℃的20ml正己烷，搅拌1小时，析出固体，过滤后35℃真空干燥4小时，得到0.86g，经检测为无定型态，HPLC纯度98.8％。
实施例3
将1g制备例1得到的阿普昔腾坦粗品用5ml四氢呋喃溶清后过滤，滤液滴加入10℃的60ml正庚烷，搅拌1小时，析出固体，过滤后35℃真空干燥4小时，得到0.81g，经检测为无定型态，HPLC纯度98.9％。
实施例4
将1g制备例1得到的阿普昔腾坦粗品用25ml乙酸乙酯溶清后过滤，滤液滴加入5℃的150ml环己烷，搅拌1小时，析出固体，过滤后35℃真空干燥4小时，得到0.78g，经检测为无定型态，HPLC纯度99.0％。
实施例5
将1g制备例1得到的阿普昔腾坦粗品用50ml乙酸乙酯溶清后过滤，滤液滴加入15℃的300ml石油醚，搅拌1小时，析出固体，过滤后30℃真空干燥4小时，得到0.56g，经检测为无定型态，HPLC纯度98.8％。
实施例6
将1g制备例1得到的阿普昔腾坦粗品用50ml甲苯溶清后过滤，滤液滴加入10℃的10ml正己烷，搅拌1小时，析出固体，过滤后40℃真空干燥4小时，得到0.79g，经检测为无定型态，HPLC纯度98.7％。
实施例7
将1g制备例1得到的阿普昔腾坦粗品用15ml乙腈溶清后过滤，滤液滴加入15℃的200ml水中，搅拌1小时，析出固体，过滤后40℃真空干燥6小时，得到0.70g，经检测为无定型态，HPLC纯度99.1％。
实施例8
将1g制备例1得到的阿普昔腾坦粗品用1ml N，N-二甲基甲酰胺溶清后过滤，滤液滴加入10℃的250ml水中，搅拌1小时，析出固体，过滤后45℃真空干燥6小时，得到0.60g，经检测为无定型态，HPLC纯度99.1％。
实施例9
将1g制备例1得到的阿普昔腾坦粗品用20ml丙酮溶清后过滤，滤液滴加入15℃的250ml正庚烷中，搅拌1小时，析出固体，过滤后40℃真空干燥6小时，得到0.65g，经检测为无定型态，HPLC纯度99.2％。
实施例10
将1g制备例1得到的阿普昔腾坦粗品用30ml乙酸乙酯溶清后过滤，滤液反滴加入25℃的300ml叔丁醇中，搅拌1小时，析出固体，过滤后40℃真空干燥6小时，得到0.45g，经检测为无定型态，HPLC纯度99.2％。
实施例11
将1g制备例1得到的阿普昔腾坦粗品加热至185℃，使之熔化，降至室温后固化，研磨，得到0.93g，经检测为无定型态，HPLC纯度98.1％。
实施例12
(12a)制成100片、每片片芯重0.120克的配方组成如下：
Figure BSA0000229031300000111
制法：
(1)取处方量实施例1制备的无定型粉末、微晶维纤素、一水乳糖、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁置洁净干燥的50ml螺口玻璃试剂瓶中，用漩涡混匀仪混合五分钟后取出过80目筛后继续混合五分钟，即得压片预混料；
(2)取压片预料混用ZP8压片机，直径8mm模具，控制片重120-130mg/片压片，控制压片硬度40-60N，即得片芯；
(3)取包衣材料欧巴代，用纯化水制成含固量约15％的混悬液，持续搅拌备用；
(4)采用步骤(3)制备的包衣液，用高效包衣机对片芯进行包衣，即得。
(12b)制成100片、每片片芯重0.120克的配方组成如下：
Figure BSA0000229031300000112
制法：
(1)取处方量制备例2制备的晶型A粉末、微晶维纤素、一水乳糖、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁置洁净干燥的50ml螺口玻璃试剂瓶中，用漩涡混匀仪混合五分钟后取出过80目筛后继续混合五分钟，即得压片预混料；
(2)取压片预料混用ZP8压片机，直径8mm模具，控制片重120-130mg/片压片，控制压片硬度40-60N，即得片芯；
(3)取包衣材料欧巴代，用纯化水制成含固量约15％的混悬液，持续搅拌备用；
(4)采用步骤(3)制备的包衣液，用高效包衣机对片芯进行包衣，即得。
阿普昔腾坦无定型态和晶型A按2015版中华人民共和国药典要求进行了稳定性试验(6个月加速，条件：40±2℃，湿度75％±5％)，稳定性良好；本发明阿普昔腾坦无定型态制备得到的制剂12a和晶型A制得的制剂样品12b在纯水中的溶出度(桨法，75转/分钟，900ml，37℃±0.5℃)溶出速度，结果见表1。
表1 阿普昔腾坦制剂稳定性试验表
Figure BSA0000229031300000121
实施例13
取过100目筛后的10.00克阿普昔腾坦、2.00克聚维酮k-30加入至100.00克药用异丙醇中，加热至50-55℃搅拌溶解，经0.22um微孔滤膜过滤后50-55℃保温备用。
按顶喷制粒模式安装的BWF-1G多功能流化床，设置风量36m3、进风温度50-55℃、物料进料温度50-55℃、蠕动泵转速10rpm、雾化压力1.0-1.5atm，喷入上述步骤制备好溶液，随时观察物料状态，并适当调整参数，保证雾化及干燥正常，喷雾结束，持续约30分钟后，停止加热，待物料温度降至室温后，收集物料，研磨筛分收集粒径小于100目粉末，即为阿普昔腾坦固体分散体，得物料8.73克，得率为72.75％，检测阿普昔腾坦含量93.5％。
实施例14
取过100目筛后的10.00克阿普昔腾坦、10.00克聚维酮k-30加入至300.00克药用异丙醇中，经0.22um微孔滤膜过滤后50-55℃保温备用。
按顶喷制粒模式安装的BWF-1G多功能流化床，设置风量36m3、进风温度50-55℃、物料进料温度50-55℃、蠕动泵转速10rpm、雾化压力1.0-1.5atm，喷入上述步骤制备好溶液，随时观察物料状态，并适当调整参数，保证雾化及干燥正常，喷雾结束，持续约30分钟后，停止加热，待物料温度降至室温后，收集物料，研磨筛分收集粒径小于100目粉末，即为阿普昔腾坦固体分散体，得物料14.89克，得率为74.45％，检测阿普昔腾坦含量56.3％。
得到固体分散体按2015版中华人民共和国药典要求进行了稳定性试验(6个月加速，条件：40±2℃，湿度75％±5％)，稳定性良好；本发明固体分散体在纯水中的溶出度(桨法，75转/分钟，900ml，37℃±0.5℃)溶出速度，结果见表2。
表2 阿普昔腾坦固体分散体稳定性试验表
Figure BSA0000229031300000131
实施例15
取过100目筛后的10.00克阿普昔腾坦、5.00克聚丙酸树脂IV加入至250.00克药用乙酸乙酯中，搅拌溶解，经0.22um微孔滤膜过滤后50-55℃保温备用。
按顶喷制粒模式安装的BWF-1G多功能流化床，设置风量36m3、进风温度50-55℃、物料进料温度50-55℃、蠕动泵转速10rpm、雾化压力1.0-1.5atm，喷入上述步骤制备好溶液，随时观察物料状态，并适当调整参数，保证雾化及干燥正常，喷雾结束，持续约30分钟后，停止加热，待物料温度降至室温后，收集物料，研磨筛分收集粒径小于100目粉末，即为阿普昔腾坦固体分散体，得物料12.59克，得率为83.93％，检测阿普昔腾坦含量68.5％。
阿普昔腾坦固体分散体X-射线衍射粉末图见图4。
得到固体分散体按2015版中华人民共和国药典要求进行了稳定性试验(6个月的加速，40±2℃，湿度75％±5％)，稳定性良好；本发明固体分散体在纯水中的溶出度(桨法，75转/分钟，900ml，37℃±0.5℃)溶出速度，结果见表3。
表3 阿普昔腾坦固体分散体稳定性试验表
Figure BSA0000229031300000141
实施例16
取过200目筛后的10.00克阿普昔腾坦、30.00克聚丙酸树脂IV加入至300.00克药用乙酸乙酯中，搅拌溶解，经0.22um微孔滤膜过滤后50-55℃保温备用。
按顶喷制粒模式安装的BWF-1G多功能流化床，设置风量35m3、进风温度50-55℃、物料进料温度50-55℃、蠕动泵转速8rpm、雾化压力1.0-1.5atm，喷入上述步骤制备好溶液，随时观察物料状态，并适当调整参数，保证雾化及干燥正常，喷雾结束，持续25-30分钟后，停止加热，待物料温度降至室温后，收集物料，研磨筛分收集粒径小于100目粉末，即为阿普昔腾坦固体分散体，得物料31.68克，得率为79.2％，检测阿普昔腾坦含量22.3％。
实施例17
取过200目不锈钢筛的阿普昔腾坦10.00克、3.00克聚乙二醇6000，置洁净干燥的100ml螺口玻璃试剂瓶中，用Vortex-2型漩涡混匀仪混合5分钟，过100目不锈钢筛后继续用漩涡混匀仪混合5分钟，物料收集后堆积在直径75mm不锈钢盘中，置DHG-9070A型热风循环烘箱，70-80℃加热25～30分钟，物料变为半流体状态，取出放冷后，用BJ-300A多功能粉碎机经过多次粉碎过100目不锈钢筛后，得到阿普昔腾坦的固体分散体11.38克，得率87.53％，检测阿普昔腾坦含量78.2％。
得到固体分散体按2015版中华人民共和国药典要求进行了稳定性试验(6个月加速，条件：40±2℃，湿度75％±5％)，稳定性良好；本发明固体分散体在纯水中的溶出度(桨法，75转/分钟，900ml，37℃±0.5℃)溶出速度，结果见表4。
表4 阿普昔腾坦固体分散体稳定性试验表
Figure BSA0000229031300000151
实施例18
取过200目不锈钢筛的阿普昔腾坦10.00克、18.00克聚乙二醇6000，置洁净干燥的100ml螺口玻璃试剂瓶中，用Vortex-2型漩涡混匀仪混合5分钟，过200目不锈钢筛后继续用漩涡混匀仪混合5分钟，物料收集后堆积在直径75mm不锈钢盘中，置DHG-9070A型热风循环烘箱，110-120℃加热30分钟，物料变为半流体状态，取出放冷后，用BJ-300A多功能粉碎机经过多次粉碎过100目不锈钢筛后，得到阿普昔腾坦的固体分散体22.30克，得率79.64％，检测阿普昔腾坦含量37.8％。
实施例19
(19a)制成100片、每片片芯重0.121克的配方组成如下：
Figure BSA0000229031300000152
制法：
(1)取处方量实施例14制备的粉末、微晶维纤素、一水乳糖、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁置洁净干燥的50ml螺口玻璃试剂瓶中，用漩涡混匀仪混合五分钟后取出过80目筛后继续混合五分钟，即得压片预混料；
(2)取压片预料混用ZP8压片机，直径8mm模具，控制片重120-130mg/片压片，控制压片硬度40-60N，即得片芯；
(3)取包衣材料欧巴代，用纯化水制成含固量约15％的混悬液，持续搅拌备用；
(4)采用步骤(3)制备的包衣液，用高效包衣机对片芯进行包衣，即得。
(19b)制成100片、每片片芯重0.121克的配方组成如下：
Figure BSA0000229031300000161
制法：
(1)取处方量过100目筛的阿普昔腾坦粉末、微晶维纤素、一水乳糖、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁置洁净干燥的50ml螺口玻璃试剂瓶中，用漩涡混匀仪混合五分钟后取出过80目筛后继续混合五分钟，即得压片预混料；
(2)取压片预料混用ZP8压片机，直径8mm模具，控制片重120-130mg/片压片，控制压片硬度40-60N，即得片芯；
(3)取包衣材料欧巴代，用纯化水制成含固量约15％的混悬液，持续搅拌备用；
(4)采用步骤(3)制备的包衣液，用高效包衣机对片芯进行包衣，即得。
溶出度对比：
实施例19a和19b制备的薄膜包衣片在纯水(桨法，75转/分钟，900ml，37℃±0.5℃)中检测溶出度，所得结果如下表5：
表5 实施例19a和19b制备的薄膜包衣片在纯水中检测溶出度
Figure BSA0000229031300000162
实施例20
(20a)制成100袋、每袋重4克的配方组成如下：
Figure BSA0000229031300000171
制法：
(1)原辅料过100目筛后备用；
(2)取处方量阿普昔腾坦固体分散体、木糖醇、甘露醇、微晶维纤素、胶态二氧化硅、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、纽甜及硬脂酸镁置2升不锈钢料斗中，把料斗安装在料斗混合机上，10转/分钟混合10分钟后取出，用旋转整粒机、0.5mm不锈钢圆孔网板整粒后，继续用料斗混合机10转/分钟混合15分钟，即得制粒用预混料；
(3)取制粒用预混料用干法制粒机压成薄片，用1.5mm不锈钢圆孔网板整粒，用40目不锈钢筛网筛分后，细粉返回重新制粒。得颗粒370.81克，得率92.7％；
(4)制得的颗粒按4克/袋装入铝塑热封袋后，热封即得。
(20b)制成100袋、每袋重4克的配方组成如下：
Figure BSA0000229031300000172
Figure BSA0000229031300000181
制法：
(1)原辅料过100目筛后备用；
(2)取处方量阿普昔腾坦及木糖醇、甘露醇、微晶维纤素、胶态二氧化硅、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、纽甜及硬脂酸镁置2升不锈钢料斗中，把料斗安装在料斗混合机上，10转/分钟混合10分钟后取出，用旋转整粒机、0.5mm不锈钢圆孔网板整粒后，继续用料斗混合机10转/分钟混合15分钟，即得制粒用预混料；
(3)取制粒用预混料用干法制粒机压成薄片，用1.5mm不锈钢圆孔网板整粒，用40目不锈钢筛网筛分后，细粉返回重新制粒。得颗粒371.78克，得率92.9％；
(4)制得的颗粒按4克/袋装入铝塑热封袋后，热封即得。
溶出度对比：
实施例20a和20b制备的颗粒剂在纯水(桨法，75转/分钟，900ml，37℃±0.5℃)中检测溶出度，所得结果如下表6：
表6 实施例20a和20b制备的颗粒剂在纯水中检测溶出度
Figure BSA0000229031300000182
对比例1
将1g制备例1得到的阿普昔腾坦粗品用100ml乙酸乙酯溶清后过滤，滤液滴加入25℃的500ml叔丁醇中，搅拌1小时，析出固体，过滤后40℃真空干燥6小时，得到0.50g，经检测为晶型A，HPLC纯度98.8％。
对比例2
将1g制备例1得到的阿普昔腾坦粗品用70ml乙酸乙酯溶清后过滤，5℃的300ml正庚烷滴加入滤液中，搅拌1小时，析出固体，过滤后30℃真空干燥4小时，得到0.52g，经检测为晶型C，HPLC纯度98.9％。
对比例3
将1g制备例1得到的阿普昔腾坦粗品用80ml乙腈溶清后过滤，滤液滴加入20℃的200ml水中，搅拌1小时，析出固体，过滤后40℃真空干燥6小时，得到0.68g，经检测为晶型A，HPLC纯度99.0％。
对比例4
将1g制备例1得到的阿普昔腾坦粗品用60ml四氢呋喃溶清后过滤，10℃的400ml环己烷滴加入滤液中，搅拌1小时，析出固体，过滤后35℃真空干燥4小时，得到0.75g，经检测为晶型C，HPLC纯度98.9％。
对比例5
将1g制备例1得到的阿普昔腾坦粗品用20ml四氢呋喃和50ml乙酸异丙酯于常温下溶清后过滤，滤液滴加入冷却至10℃的500ml正庚烷，搅拌1小时，析出固体，过滤后35℃鼓风干燥5小时，得到0.73g，经检测为晶型C，纯度99.0％。
对比例6
将1g制备例1得到的阿普昔腾坦粗品用100ml乙醇于60℃下溶清后过滤，滤液滴加入冷却至10℃的400ml正庚烷，搅拌1小时，析出固体，过滤后40℃鼓风干燥5小时，得到0.73g，经检测为晶型A，纯度98.6％。
对比例7
将1g制备例1得到的阿普昔腾坦粗品用80ml甲醇于50℃下溶清后过滤，滤液滴加入冷却至5℃的400ml石油醚，搅拌1小时，析出固体，过滤后40℃鼓风干燥5小时，得到0.70g，经检测为晶型A，纯度98.7％。
对比例8
将1g制备例1得到的阿普昔腾坦粗品加热至145℃，未完全熔化，降至室温后固化，研磨，得到0.94g，经检测为混晶，HPLC纯度98.1％。
对比例9
将1g制备例1得到的阿普昔腾坦粗品加热至210℃，完全熔化，降至室温后固化，研磨，得到0.89g，经检测为无定型，HPLC纯度96.1％。

Claims (10)

1.阿普昔腾坦的无定型态，其特征在于，该固体经X-射线粉末衍射检测时以无定型的形式存在。
2.阿普昔腾坦的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含阿普昔腾坦固体分散体。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述包含阿普昔腾坦固体分散体的药物组合物可选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂或悬浮液的口服制剂。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述固体分散体为非晶态。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述固体分散体包含阿普昔腾坦和载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述固体分散体中的载体为聚丙烯酸树脂IV、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(英文名soluplus)、聚乙二醇6000、聚维酮k-17、聚维酮k-30、聚维酮k-60或泊洛沙姆184；优选地，所述载体为聚丙烯酸树脂IV、聚维酮k-30或聚乙二醇6000。
7.制备阿普昔腾坦固体分散体的方法，其特征在于，所述溶剂法包括以下步骤：
(1)阿普昔腾坦粉碎得到阿普昔腾坦固体粉末，在粉碎后过100-200目筛；
(2)将所述阿普昔腾坦粉末和载体在溶剂中溶解，通过蒸馏、流化床或喷雾干燥除去溶剂，得到阿普昔腾坦固体分散体粉末。
8.制备阿普昔腾坦固体分散体的方法，其特征在于，所述熔融法包括以下步骤：
(1)阿普昔腾坦粉碎得到阿普昔腾坦固体粉末，在粉碎后过100-200目筛；
(2)将所述阿普昔腾坦粉末和载体混合，在70～150℃下加热软化或液化，降温固化，粉碎后得到阿普昔腾坦固体分散体粉末。
9.权利要求1所述的阿普昔腾坦的无定型态、权利要求2所述的阿普昔腾坦的药物组合物在制备阿普昔腾坦口服制剂中的应用。
10.权利要求1所述的阿普昔腾坦的无定型态、权利要求2所述的阿普昔腾坦的药物组合物在制备用于治疗原发型高血压、难治性高血压、肺动脉高压、冠心病、心功能不全、肾及心肌萎缩、肾衰竭、脑缺血、脑血管痉挛、痴呆、偏头痛、蛛网膜下腔出血、雷纳氏症候群、门静脉高压症、动脉粥样硬化、血管成形术后的再狭窄、癌症、哮喘的药物中的用途。
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