EA016840B1 - Арипипразола гемифумарат и способ его получения - Google Patents

Арипипразола гемифумарат и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
EA016840B1
EA016840B1 EA200900463A EA200900463A EA016840B1 EA 016840 B1 EA016840 B1 EA 016840B1 EA 200900463 A EA200900463 A EA 200900463A EA 200900463 A EA200900463 A EA 200900463A EA 016840 B1 EA016840 B1 EA 016840B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
aripiprazole
hemifumarate
aripiprazole hemifumarate
added
tablets
Prior art date
Application number
EA200900463A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900463A1 (ru
Inventor
Марьё Мерславиц
Урска Гояк
Матей Смрколи
Сергея Бомбек
Марко Стефаниц
Анамария Вайс
Весна Кросели
Original Assignee
Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SI200600219A external-priority patent/SI22381A/sl
Priority claimed from SI200700135A external-priority patent/SI22544A/sl
Application filed by Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место filed Critical Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Publication of EA200900463A1 publication Critical patent/EA200900463A1/ru
Publication of EA016840B1 publication Critical patent/EA016840B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к арипипразола гемифумарату, его кристаллической и аморфной форме, способу его получения, фармацевтической композиции, содержащей его, а также его применению для получения готовой лекарственной формы.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к арипипразола гемифумарату, его кристаллической и аморфной форме, способу его получения, фармацевтической композиции, содержащей его, а также его применению для получения фармацевтической лекарственной формы.
Предпосылки создания изобретения
Арипипразол, имеющий химическое название 7-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон, и его соли пригодны для лечения шизофрении. Терапевтическое применение известно, например, из ЕР-А-0367141.
В ЕР-А-0367141 также описаны способы получения арипипразола и его солей, таких как соль гидрохлорид, сульфат, фумарат и малеат. Различные кристаллические формы арипипразола и его гидратов раскрыты в А0-А-03/026659, заявке на патент Японии № 191256/1990, не проходившей экспертизу, и четвертом Японско-Корейском симпозиуме по технологии разделения (октябрь 6-8, 1996). Новые полиморфные формы и соли также описаны в АО-А-2004/083183, АО-А-2004/106322, А0-А-2005/009990, А0-А-2005/016261, А0-А-2005/058835, А0-А-2006/012237 и А0-А-2006/30446. Дополнительно в ЕРА-1145711, ЕР-А-1566174 и А0-А-03/030868 раскрыты готовые лекарственные формы, быстро диспергирующиеся в воде, содержащие медикамент, высокоэффективный разрыхлитель и диспергирующий агент, где Са8103 является предпочтительным диспергирующим агентом.
Однако до сих пор имеется потребность в форме арипипразола, которая является стабильной, воспроизводимой и находится в подходящей форме для последующей переработки в фармацевтические композиции, проявляющие высокую однородность содержания и улучшенное высвобождение лекарственного средства арипипразола.
Данные цели достигаются посредством арипипразола гемифумарата по пп.1-9 и 14-17 формулы изобретения. Помимо этого объектами изобретения являются способ получения арипипразола гемифумарата по пп.10-13 и фармацевтическая композиция, содержащая арипипразола гемифумарат, по пп.18-20, а также применение арипипразола гемифумарата по пп.21, 22.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена порошковая рентгенограмма арипипразола гемифумарата;
на фиг. 2 - термограмма арипипразола гемифумарата, полученная методом Э8С (дифференциальная сканирующая калориметрия);
на фиг. 3 - хроматограмма арипипразола гемифумарата, полученная методом ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография);
на фиг. 4 - изображение частиц арипипразола гемифумарата;
на фиг. 5 - диаграмма распределения по размеру частиц арипипразола гемифумарата;
на фиг. 6 - порошковая рентгенограмма аморфного арипипразола гемифумарата;
на фиг. 7 - термограмма аморфного арипипразола гемифумарата, полученная методом Э8С;
на фиг. 8 - порошковая рентгенограмма арипипразола фумарата (1:1) типа I, полученного согласно ЕР-А-0367141;
на фиг. 9 - порошковая рентгенограмма арипипразола фумарата (1:1) типа II;
на фиг. 10 - профиль растворения арипипразола из таблеток согласно примеру 23 в 900 мл 0,1 М НС1 и в 900 мл ацетатного буфера с рН 4,5;
на фиг. 11 - ВЭЖХ хроматограмма арипипразола в растворе для определения профиля растворения из таблеток согласно примеру 23;
на фиг. 12 - фотография частиц арипипразола типа III согласно Аок1 (81ибу оп Сгуйа1 ТгаггеГогтабоп οί Аг1р1рга/о1е, 4‘ь 1арап-Котеа 8утро§шт оп 8ерага1юп Тсе11по1оду. р. 937 (1996)).
Порошковые рентгенограммы были получены на РЫШрк РА3040/60 X' Рей РР0 порошковом дифрактометре с СиКа излучением с длиной волны 1,541874 А.
Э8С сканы были записаны на сканирующем калориметре Э8С 822е МеШег То1ебо. Образцы массой приблизительно 3 мг сканировали при скорости нагревания, равной 10°С/мин, в атмосфере азота.
ВЭЖХ хроматограмму соли арипипразола гемифумарата получали на хроматографе Аа1еге АШаиее 2690 с детектором РЭА 996. Хроматографическое разделение проводили с использованием аналитической колонки [пеПхй 0Ό8-3, 250x4,6 мм, 5 мкм. Применяли следующие условия хроматографии: концентрация образца 1 мг/мл, определение при 250 нм, расход потока 1,5 мл/мин, объем вводимого образца 20 мкл. Применяли градиентное элюирование с использованием мобильной фазы А (0,1 М КН2Р04:СН3СХ=81:19 (об./об.)) и мобильной фазы В (0,1 М КН2Р04:СН3СИ=50:50 (об./об.)) при режиме (0 мин 10% В, 40 мин 90% В, 45 мин 90% В).
Исследование образцов растворения при помощи ВЭЖХ осуществляли с использованием аналитической колонки Оет1ш С18 110 А, 100x4,6 мм внутренний диаметр, 5 мкм. Применяли следующие условия хроматографии: определение при 250 нм, мобильная фаза 0,005 М КН2Р04:СН3СХ=40:60 (об./об.), расход потока 1,0 мл/мин, объем вводимого образца 5 мкл и температура колонки 30°С.
Распределение частиц арипипразола гемифумарата по размеру определяли способом лазерной дифракции с использованием прибора лазерной дифракции Ма1уегп Ма51ег51/ег 2000. Образцы для анализа
- 1 016840 подготавливали путем диспергирования взвешенного количества частиц арипипразола гемифумарата в высокочистом изопарафине-растворителе. Термин средний размер частицы, следовательно, обозначает усредненный диаметр частицы.
Подробное описание изобретения
Была обнаружена новая соль арипипразола, а именно арипипразола гемифумарат, которая отличается от арипипразола фумарата, раскрытого в ЕР-А-0367141, тем, что соотношение между арипипразолом и фумаратом составляет 2:1.
Таким образом, настоящее изобретение относится к арипипразола гемифумарату, который отличается тем, что молярное соотношение между арипипразолом и фумаратом составляет 2:1. Новая соль является стабильной, воспроизводимой и пригодной для получения фармацевтических препаратов.
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения арипипразола гемифумарат является кристаллическим и может быть охарактеризован при помощи порошковой рентгенограммы, имеющей пики при примерно 12,1, 15,8, 17,9, 19,7, 21,8 ± 0,2° угла 2θ. Арипипразола гемифумарат можно дополнительно охарактеризовать при помощи пиков порошковой рентгенограммы при примерно 6,7, 8,9, 11,1, 12,1, 15,8, 17,9, 19,7, 21,8, 24,6 ± 0,2° угла 2θ. Он может быть либо иметь полиморфную чистоту до 100%, либо включать другую полиморфную или аморфную форму. Порошковая рентгенограмма кристаллического арипипразола гемифумарата согласно изобретению показана на фиг. 1.
Арипипразола гемифумарат согласно настоящему изобретению можно также охарактеризовать по эндотермическому пику Ό8Ο примерно при 187-192°С. Пример Ό8Ο термограммы арипипразола гемифумарата согласно изобретению показан на фиг. 2.
Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения арипипразола гемифумарат является аморфным. Предпочтительно аморфный арипипразола гемифумарат характеризуется порошковой рентгенограммой, как показано на фиг. 6.
Настоящее изобретение также направлено на способ получения арипипразола гемифумарата. Способ получения арипипразола гемифумарата отличается тем, что он включает:
A) растворение арипипразола в растворителе при температуре, составляющей от 15°С до температуры флегмы использованного растворителя,
Б) добавление фумаровой кислоты в молярном соотношении 0,5-0,7 по отношению к арипипразолу и нагревание смеси до температуры, составляющей от 15°С до температуры флегмы использованного растворителя,
B) необязательно, охлаждение полученного раствора,
Г) необязательно, фильтрование выпавшего осадка.
Предпочтительно данный способ приводит к получению кристаллического арипипразола гемифумарата. Полученный кристаллический продукт можно превратить в аморфный арипипразол при помощи методик, известных в данной области, таких как нагревание кристаллического арипипразола выше его температуры плавления и быстрое охлаждение.
Фумаровая кислота, добавленная на стадии Б), может находиться в форме раствора или в твердой форме.
В другом аспекте настоящего способа получения арипипразола гемифумарата порядок добавления арипипразола и фумаровой кислоты может также быть обратным и арипипразол добавляют к раствору фумаровой кислоты. Арипипразол можно добавлять в форме раствора или в твердой форме.
Согласно предпочтительному варианту воплощения способа по изобретению после стадии Б), т.е. после добавления фумаровой кислоты к раствору арипипразола или после добавления арипипразола к раствору фумаровой кислоты не добавляют дополнительный растворитель и, в частности, органический растворитель, такой как антирастворитель.
Основание арипипразола могут получать согласно способам, раскрытым в ЕР-А-0367141, и также могут дополнительно перекристаллизовать и/или очистить до уровня, равного 99,9%. Арипипразол, использованный при получении гемифумаратной соли, может быть либо чистым, либо неочищенным. Если арипипразола гемифумарат, полученный согласно настоящему изобретению, не является удовлетворительно чистым, его могут перекристаллизовывать до уровня чистоты, составляющего 99,9%.
Подходящие растворители для кристаллизации арипипразола гемифумарата и, в частности, подходящие растворители, которые могут использовать на стадии А) и/или Б) способа согласно изобретению для получения арипипразола гемифумарата, включают органические растворители, такие как углеводороды (например, пентан, гексан, гептан), галогенированные углеводороды (например, метиленхлорид), нитрилы (например, ацетонитрил), кетоны, простые эфиры (например, тетрагидрофуран), сложные эфиры и спирты (например, метанол, этанол, изопропанол, пропанол, бутанол).
Согласно одному варианту воплощения способа по изобретению гемифумаратную соль могут выделять в сольватированной форме. Затем растворитель могут удалять высушиванием. При использовании в настоящем описании термин высушивание, как правило, обозначает удаление растворителя до достижения содержания остаточных растворителей в арипипразола гемифумарате, составляющего менее примерно 6000 м. д. Высушивание могут осуществлять, например, с применением тепла, предпочтитель
- 2 016840 но при нормальном или пониженном давлении или путем приведения арипипразола гемифумарата в контакт с влажным или сухим воздухом в сушилке с псевдоожиженным слоем, где атмосфера в сушилке псевдоожиженного слоя имеет по меньшей мере 15% влажность. Термин пониженное давление обозначает давление ниже одной атмосферы, более предпочтительно ниже примерно 10 мм рт. ст.
Размер частиц арипипразола гемифумарата, полученного согласно настоящему изобретению, может находиться в диапазоне, равном 0,1-250 мкм. Например, размер полученных частиц арипипразола гемифумарата зависит от скорости охлаждения раствора, если это применимо.
Согласно одному варианту воплощения способа настоящего изобретения, и, в частности, если требуются частицы меньшего размера, полученный арипипразола гемифумарат могут просеивать, измельчать или микронизировать, возможно, вместе с другими эксципиентами. При данном процессе механическое усилие, прикладываемое к поверхности частиц, приводит к уменьшению размера частиц, однако это может также спровоцировать структурные изменения в материале. Например, в качестве измельчительного оборудования обычно используют воздухоструйную мельницу, шаровую мельницу или молотковую мельницу.
Основным принципом обработки в воздухоструйной мельнице является соударение и истирание между частицами, суспендированными в высокоскоростном потоке воздуха, который вносит энергию в камеру мельницы. В шаровой мельнице частицы разламываются посредством удара измельчающей среды (шарики, кубики, цилиндры и т.д.), которая может занимать до половины объема камеры мельницы. Благодаря вращению камеры измельчающая среда падает с приподнятого положения. Между всеми элементами также имеет место трение, вносящее значительный вклад в истирание и, таким образом, в аморфную природу измельчаемого материала. Одной из наиболее широко используемых мельниц в фармацевтической промышленности является молотковая мельница. В таком оборудовании частицы подвергаются воздействию быстро вращающихся молотков. Во время измельчения материал дополнительно ударяется о перфорированный защитный экран, который размещен над выходным штуцером камеры.
Очень тонкоизмельченные частицы активного ингредиента могут спонтанно агломерировать благодаря ван-дер-ваальсовым и электростатическим силам. На фиг. 4 показаны малые частицы арипипразола гемифумарата нерегулярной формы и сплавленные в агломераты. Согласно способу по настоящему изобретения частицы активного ингредиента получают без агломератов, что исключительно пригодно для изготовления препарата. Пример распределения по размеру частиц арипипразола гемифумарата согласно изобретению показан на фиг. 5.
Агломераты активного ингредиента оказывают огромное влияние на физико-химические свойства таблеток. Вследствие агломерации содержание активного ингредиента может быть неравномерно распределено и высвобождение лекарственного средства из таблеток может быть замедлено. Таким образом, желательно предотвращать агломерацию или разрушать агломераты на частицы малого размера с использованием подходящих методик. Согласно одному варианту воплощения способа настоящего изобретения это достигается путем просеивания полученного арипипразола гемифумарата. В частности, активный ингредиент арипипразола гемифумарат просеивают вместе с частью разбавителя, такого как маисовый крахмал или лактоза, через сито, имеющее номинальный размер отверстий, равный от примерно 0,2 до примерно 1,0 мм, предпочтительно 0,4-0,8 мм и наиболее предпочтительно примерно 0,6 мм перед процессом гранулирования. Кроме того, агломераты арипипразола гемифумарата можно также разрушать при помощи любых иных способов, таких как ультразвук или измельчение.
В предпочтительном варианте воплощения арипипразола гемифумарат согласно настоящему изобретению, по существу, не содержит агломератов. В частности, средний размер частиц арипипразола гемифумарата согласно настоящему изобретению составляет менее 70 мкм, предпочтительно менее 50 мкм, наиболее предпочтительно менее 30 мкм. Наиболее предпочтительный средний размер частиц арипипразола гемифумарата составлеяет менее 20 мкм.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим арипипразола гемифумарат согласно изобретению в качестве активного ингредиента в смеси с одним или более носителями или вспомогательным веществом (веществами), обычно применяемыми в фармацевтической промышленности.
Фармацевтические композиции согласно изобретению обычно содержат 1-90 мас.%, предпочтительно 2-50 мас.%, наиболее предпочтительно 3-30 мас.% активного ингредиента. Дополнительно фармацевтические композиции могут отличаться тем, что они содержат количество арипипразола гемифумарата, которое соответствует 1-50 мг арипипразола на лекарственную форму. Наиболее предпочтительно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат количество арипипразола гемифумарата, которое соответствует 2, 5, 10, 15, 20 или 30 мг арипипразола на лекарственную форму.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть пригодными для перорального (например, порошки, таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, капсулы, перорально разрушающиеся таблетки, жевательные таблетки, растворы, суспензии или эмульсии), парентерального (например, инъекционные растворы для внутривенного, внутримышечного, подкожного или внутрибрюшинного применения), ректального (суппозитории), трансдермального (пластыри) или местного (мази или пластыри) введения или для применения в форме имплантов. Твердые, мягкие или жидкие фарма
- 3 016840 цевтические композиции согласно изобретению можно получать способами, обычно применяемыми в фармацевтической промышленности.
Твердая фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество, выбранное из группы наполнителей или носителей, связывающих веществ, разбавителей, разрыхлителей, смазывающих веществ, скользящих веществ, поверхностно-активных веществ, подсластителей, ароматизаторов, стабилизаторов и т.д.
Разбавители можно выбрать (не ограничиваясь указанным) из группы лактозы в различных формах (безводная, моногидрат, лактоза, высушенная распылительным методом, и т.д.), микрокристаллической целлюлозы (такие как коммерчески доступные Ау1се1 РН 101, Ау1се1 РН 102 или Ау1се1 РН 112), порошкообразной целлюлозы, силицифицированной микрокристаллической целлюлозы, кальция фосфата, кальция гидрофосфата, кальция карбоната, сахарозы, глюкозы, фруктозы, декстратов, мальтодекстринов, других сахаров, таких как маннит, лактит, ксилит, сорбит, кальция лактат, или комбинированных разбавителей (например, Е-МЕЬТ). Крахмалы, такие как прежелатинизированный крахмал, также можно использовать в качестве разбавителя.
Композиция согласно изобретению может также содержать связывающие вещества, такие как повидон, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (содержащая 5-16 мас.% гидроксипропильных групп), гидроксипропилметилцеллюлоза или другие эфиры целлюлозы, крахмал, прежелатинизированный крахмал, желатин, полиметакрилат или смесь связывающих веществ.
Кроме того, могут также присутствовать разрыхлители и/или высокоэффективные разрыхлители, такие как крахмалы (например, маисовый крахмал, картофельный крахмал), модифицированные крахмалы (натрия гликолят крахмала), модифицированная целлюлоза (кроскармелоза, т.е. поперечно-сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза), поперечно-сшитый поливинилпирролидон (кросповидон), микрокристаллическая целлюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, АшЬегШе®, альгиновая кислота, натрия альгинат, гуаровая камедь, геллановая камедь, Χαηΐΐιαη 8М®, кальция силикат, магния силикат, магния трисиликат, магния алюмометасиликат (ЫеикШи®) и другие соли магния. Предпочтительно, чтобы эксципиенты включали по меньшей мере один разрыхлитель или высокоэффективный разрыхлитель, выбранный из кроскармелозы, кросповидона и микрокристаллической целлюлозы.
Дополнительно в качестве эксципиентов могут также присутствовать смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота, магния стеарат, кальция стеарат, натрия лаурилсульфат, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло, натрия стеарилфумарат, тальк, макроголы. Предпочтительно, чтобы эксципиенты включали по меньшей мере одно смазывающее вещество, выбранное из магния стеарата, натрия стеарилфумарата или гидрогенизированного растительного масла.
К композиции согласно изобретению также можно добавлять скользящие вещества. Их можно выбрать из группы, состоящей из талька, кремния диоксида различных сортов (таких как коллоидный или осажденный кремния диоксид) и т. д.
Эксципиенты могут иметь многочисленные функции, т.е. один эксципиент может являться разбавителем и дополнительно связывающим веществом, связывающим веществом и разрыхлителем и т.д.
Как вариант, можно в твердый фармацевтический препарат включать сурфактанты. Сурфактанты могут выбирать из группы неионогенных или ионных сурфактантов или их смесей. Подходящие неионогенные сурфактанты выбраны из группы алкилглюкозидов, алкилмальтозидов, алкилтиоглюкозидов, лаурилмакроголглицеридов, полиоксиэтилен алкилфенолов, полиоксиэтиленалкиловых простых эфиров, сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, сложных эфиров полиэтиленгликольглицерина и жирных кислот, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, полиоксиэтиленполиоксипропилен блочных сополимеров, сложных эфиров полиглицерина и жирных кислот, полиоксиэтиленглицеридов, полиоксиэтиленовых растительных масел, полиоксиэтиленовых гидрогенизированных растительных масел, стеролов и их смесей. Предпочтительными неионогенными сурфактантами являются сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, которые продают под торговыми названиями Ро1у§огЬа1е или Тетееп.
Подходящие ионные сурфактанты выбраны из группы солей жирных кислот, солей желчи, фосфолипидов, сложных эфиров фосфорной кислоты, карбоксилатов, сульфатов, сульфонатов и их смесей. Предпочтительным ионным сурфактантом является натрия лаурилсульфат.
Дополнительно композиция может содержать подсластители. Примерами подсластителей являются аспартам, ацесульфам К, натрия сахарин, дикалия глицирризинат, посконник крапиволистный и тауматин.
В фармацевтической композиции согласно изобретению также могут содержаться ароматизаторы, такие как природные или синтетические материалы, например ванильный ароматизатор.
Как правило, для получения фармацевтической композиции согласно изобретению можно применять любой способ изготовления фармацевтических композиций, например прямое прессование, влажную (при помощи воды или спирта) или сухую грануляцию и т.д. Предпочтительный способ получения фармацевтических композиций, содержащих арипипразола гемифумарат в качестве активного ингреди
- 4 016840 ента, включает смешивание указанного активного ингредиента по меньшей мере с одним носителем(лями) или вспомогательным веществом(вами), обычно применяемыми в фармацевтической промышленности, и превращение смеси в готовую лекарственную форму.
Фармацевтическую композицию арипипразола гемифумарата можно подвергать технологической обработке и упаковывать при модифицированной атмосфере. Атмосферу, имеющую модифицированное содержание кислорода или уменьшенное парциальное давление кислорода, можно получить применением пониженного атмосферного давления, например, путем создания частичного вакуума посредством подходящего насоса или путем частичного замораживания или сжижения атмосферы, или путем применения инертного газа, такого как азот или аргон, или путем применения абсорбентов кислорода, хотя высокая эффективность таких абсорбентов, приводящая к очень сильному снижению уровня кислорода, обычно не является необходимой.
Фармацевтическую композицию согласно изобретению можно хранить в упаковке, при этом предпочтительной является блистерная упаковка или флакон. В таком случае формируют упакованную композицию. Упаковка может быть предоставлена посредством улавливания и удаления свободного кислорода. Композицию можно заключить в материал, существенным образом непроницаемый для газообмена, в виде упаковки, которая имеет атмосферу, имеющую требуемое пониженное содержание кислорода. Упаковка, существенным образом непроницаемая для газообмена, предпочтительно выбрана из группы, состоящей из блистерной упаковки на основе двухслойной алюминиевой фольги, блистера, состоящего из алюминийполихлор-3-фторэтиленового гомополимера и поливинилхлоридного ламината, или флакона.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению имеет такой профиль растворения, что по меньшей мере 80% арипипразола гемифумарата растворяется в 0,1 М НС1 в течение 30 мин или по меньшей мере 80% арипипразола гемифумарата растворяется в ацетатном буфере с рН 4,5 в течение 30 мин.
Исследования однородности содержания и растворения арипипразола из таблеток согласно примеру 23 показаны ниже. На фиг. 10 показаны профили растворения арипипразола в 900 мл 0,1 М НС1 и в 900 мл ацетатного буфера, имеющего рН 4,5, соответственно. Оба профиля показывают, что просеивание положительно влияет на растворение, поскольку растворение просеянного арипипразола гемифумарата происходит на 17-19% быстрее в 0,1 М НС1 и на 12-22% в ацетатном буфере.
В дальнейшем изобретение поясняется более детально со ссылкой на примеры и чертежи.
Примеры
I. Синтез.
Пример 1. Получение арипипразола гемифумарата.
4,8 г 7-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил))-3,4-дигидрокарбостирила, полученного, как описано в ЕР-В-0367141, пример 1, растворяли в 72 мл этанола. К этому раствору добавляли 0,6 г фумаровой кислоты. Суспензию выдерживали при нагревании с обратным холодильником в течение 15 мин и затем охлаждали в течение 3 ч до комнатной температуры. Осадок выделяли фильтрованием и высушивали при 50°С при 40 мм рт. ст. с получением арипипразола гемифумарата с выходом 94,8%.
Диапазон плавления: 187-192°С.
1Н ЯМР (ДМСО, диметилсульфоксид): δ 1,60-1,72 (4Н, т), 2,38-2,47 (4Н, т), 2,59 (4Н, Ьт), 2,99 (4Н, Ьт), 3,92 (2Н, 1), 6,43-6,44 (1Н, б), 6,45-6,50 (1Н, бб), 6,60 (1Н, 8), 7,02-7,05 (1Н, б), 7,12-7,15 (1Н, т), 7,29-7,31 (2Н, т) и 9,98 (1Н, 8).
Пример 2. Получение арипипразола гемифумарата из тетрагидрофурана.
1,2 г 7-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил))-3,4-дигидрокарбостирила растворяли в 25 мл тетрагидрофурана. К этому раствору добавляли 0,127 г фумаровой кислоты. Суспензию выдерживали при 20-25°С в течение 12 ч. Осадок выделяли фильтрованием и высушивали при 50°С при 40 мм рт. ст. с получением арипипразола гемифумарата с выходом 62,7%.
Пример 3. Получение арипипразола гемифумарата из ацетонитрила.
1,2 г 7-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил))-3,4-дигидрокарбостирила суспендировали в 25 мл ацетонитрила. К этой суспензии добавляли 0,127 г фумаровой кислоты. Суспензию выдерживали при 2025°С в течение 12 ч. Осадок выделяли фильтрованием и высушивали при 50°С при 40 мм рт. ст. с получением арипипразола гемифумарата с выходом 89%.
Пример 4. Получение арипипразола гемифумарата из метиленхлорида.
1,2 г 7-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил))-3,4-дигидрокарбостирила растворяли в 25 мл метиленхлорида. К этому раствору добавляли 0,127 г фумаровой кислоты. Суспензию выдерживали при 2025°С в течение 12 ч. Осадок выделяли фильтрованием и высушивали при 50°С при 40 мм рт. ст. с получением арипипразола гемифумарата с выходом 76,8%.
Пример 5. Синтез неочищенного арипипразола.
Суспензию дихлорметана (50 мл) и 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазингидрохлорида (4,65 г) перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли раствор ΝαΟΗ (0,71 г в 20 мл воды; рН 7-8). После перемешивания в течение 30 мин слои разделяли и экстрагировали водный слой однократно при помощи 10 мл дихлорметана. Органические слои выпаривали в вакууме с получением 4 г 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина
- 5 016840 в виде масла. К раствору 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина (4 г) в ацетонитриле (20 мл) и воде (30 мл) добавляли 4,8 г 7-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил))-3,4-дигидрокарбостирила, 0,2 г натрия иодида и 2,6 мл триэтиламина при интенсивном перемешивании. Всю смесь далее нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и суспендировали в течение 1 ч при комнатной температуре. Продукт фильтровали и промывали водой (10 мл).
Полученный неочищенный арипипразол представлял собой тип III согласно Аок1 (81ибу оп Сгу81а1 ТгаизГогтаНои οί Апр|ргахо1с. Т11е Роийй 1арап-Когеа 8утро§шт оп 8ерага!юп Тсе11по1оду. р. 937 (1996)). Фотографии частиц арипипразола типа III показаны на фиг. 12.
Пример 6. Получение арипипразола гемифумарата из этанола.
Неочищенный арипипразол (2 г) растворяли в этаноле (20 мл) при нагревании с обратным холодильником. К этому раствору добавляли раствор фумаровой кислоты (0,26 г, 50°С) в этаноле (5 мл). Суспензию выдерживали при нагревании с обратным холодильником в течение 15 мин, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2-3 ч. Выпавшие в осадок кристаллы выделяли фильтрованием, промывали этанолом (2 мл) и высушивали при 60°С. Выход: 2,15 г (95%), средний размер частиц: 29 мкм, удельная поверхность: 2,4 м2/г.
Пример 7. Получение арипипразола гемифумарата из смеси этанол-вода.
Неочищенный арипипразол (1 г) суспендировали в этаноле (10 мл) и воде (30 мл). Суспензию нагревали до дистилляции для образования раствора и добавляли фумаровую кислоту (0,15 г). Суспензию выдерживали при нагревании с обратным холодильником в течение 10 мин, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2-3 ч. Выпавшие в осадок кристаллы выделяли фильтрованием, промывали смесью вода/этанол (5 мл) и высушивали при комнатной температуре. Выход: 1,08 г (96%).
Пример 8. Получение арипипразола фумарата (1:1) типа II.
Неочищенный арипипразол (2 г) суспендировали в ацетонитриле (30 мл) и воде (0,4 мл). Суспензию нагревали до дефлегмации с образованием раствора и добавляли фумаровую кислоту (0,58 г). Суспензию выдерживали при нагревании с обратным холодильником в течение 10 мин, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Выпавшие в осадок кристаллы выделяли фильтрованием, промывали ацетонитрилом (5 мл) и высушивали при комнатной температуре. Выход: 2,47 г (98%).
II. Фармацевтические препараты.
Перорально распадающиеся таблетки.
А. Сухое гранулирование.
Пример 9. Перорально распадающиеся таблетки с 5 мг действующего вещества
Количество / мг Количество / масс.%
Арипипразола гемифумарат 5,65* 7,53
Ксилит 39,45 52,60
Микрокристаллическая целлюлоза 10,00 13,33
Кальция силикат 11,25 15,00
Кросповидон 5,00 6,67
Аморфный кремния диоксид 1,50 2,00
Аспартам 1,00 1,33
Аромат ванили 0,40 0,54
Магния стеарат 0,75 1,00
Итого 75,00 100
* соответствует 5 мг арипипразола
Арипипразола гемифумарат смешивали в высокоскоростном смесителе со всеми другими эксципиентами (за исключением части магния стеарата), добавляли 0,25% магния стеарата, смесь компактировали при помощи катка, полученные брикеты измельчали и просеивали, смешивали с оставшимся количеством магния стеарата и прессовали в таблетки. Для дифференцировки между различными дозами активного ингредиента часть микрокристаллической целлюлозы можно заменить различными красителями, такими как оксиды железа.
- 6 016840
Б. Влажное гранулирование.
Пример 10. Перорально распадающиеся таблетки с 10 мг действующего вещества
Количество / мг Количество / масс.%
Арипипразола гемифумарат 11,30* 7,53
Маннит 81,90 54,60
Микрокристаллическая целлюлоза 12,00 8,00
Низкозамещенная 2- гидроксипропилцеллюлоза (НРС) 9,00 6,00
Аспартам 1,00 0,67
Аромат ванили 0,80 0,53
Кросповидон 12,00 8,00
Кальция силикат 20,00 13,34
Магния стеарат 2,00 1,33
Итого 150 100
Вода очищенная достаточное количество испаряется во время процесса
* соответствует 10 мг арипипразола
Маннит, микрокристаллическую целлюлозу, низкозамещенную НРС, аспартам и кросповидон смешивали в подходящем смесителе и гранулировали при помощи очищенной воды. Полученный гранулят высушивали, просеивали и смешивали с арипипразола гемифумаратом, ароматом ванили и кальция силикатом. В конце добавляли магния стеарат и полученную смесь прессовали в таблетки при давлении прессования < 60 N. Время распадаемости находилось в диапазоне от 10 до 20 с (вода очищенная при 37°С, Европейская Фармакопея (Рй. Еиг.)).
Пример 11. Перорально распадающиеся таблетки с 10 мг действующего вещества
Количество / мг Количество / масс.%
Арипипразола гемифумарат 11,30* 7,53
Маннит 17,70 11,80
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίοθΙ РН 101) 50,00 33,33
Прежелатинизированный крахмал 7,50 5,00
Аспартам 2,00 1,33
Аромат ванили 1,00 0,67
Кросповидон 15,00 10,00
Коллоидный кремния диоксид 2,00 1,33
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανΐοβ! 35,00 23,34
РН 112)
Микрокристаллическая целлюлоза и гуаровая камедь (ΑνϊοθΙ СЕ 15) 7,00 4,67
Натрия лаурилсульфат 0,50 0,33
Магния стеарат 1,00 0,67
Итого 150 100.00
Вода очищенная достаточное количество испаряется во время процесса
* соответствует 10 мг арипипразола
Арипипразола гемифумарат, маннит, микрокристаллическую целлюлозу (Ау1се1 РН 101), прежелатинизированный крахмал и половину кросповидона смешивали в подходящем грануляторе и гранулировали при помощи раствора натрия лаурилсульфата в воде. Гранулы высушивали и просеивали, добавляли все другие ингредиенты и смесь с добавленным смазывающим веществом прессовали в таблетки при давлении прессования < 60 N. Время распадаемости находилось в диапазоне от 10 до 20 с (вода очищенная при 37°С, Рй. Еиг.).
- 7 016840
Пример 12. Перорально распадающиеся таблетки с 10 мг действующего вещества
Количество / мг Количество / масс.%
Арипипразола гемифумарат 11,30“ 7,53
Ксилит 55,91 37,27
Микрокристаллическая целлюлоза 30,48 20,32
Низкозамещенная НРС 9,00 6,00
Кросповидон 10,00 6,67
Маннит 30,00 20,00
Аромат ванили 0,81 0,54
Аспартам 1,00 0,67
Магния стеарат 1,50 1,00
Итого 150,00 100
Вода очищенная достаточное количество испаряется во время процесса
* соответствует 10 мг арипипразола
Ксилит, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, низкозамещенную НРС, аспартам и кросповидон смешивали в подходящем смесителе и гранулировали при помощи очищенной воды. Полученный гранулят высушивали, просеивали и смешивали с арипипразола гемифумаратом и ароматом ванили. В конце добавляли магния стеарат и полученную смесь прессовали в таблетки круглой формы.
Пример 13. Перорально распадающиеся таблетки с 10 мг действующего вещества
Количество / мг Количество / масс.%
Арипипразола гемифумарат 11,30* 7,53
Сахароза 65,27 43,51
Повидон 4,35 2,90
Диоксид кремния, коллоидный безводный 1,09 0,73
Натрия гликолят крахмала 10,00 6,67
Кукурузный крахмал 53,73 35,82
Аспартам 0,69 0,46
Аромат ванили 2,07 1,38
Магния стеарат 1,50 1,00
Итого 150,00 100
Вода очищенная достаточное количество испаряется во время процесса
* соответствует 10 мг арипипразола
Арипипразола гемифумарат, сахарозу и кукурузный крахмал смешивали в грануляторе. Гранулирующую жидкость готовили растворением повидона в очищенной воде и распыляли на порошок смеси. Полученный гранулят высушивали и просеивали. В конце добавляли аромат ванили, аспартам, натрия гликолят крахмала, диоксид кремния и магния стеарат и полученную смесь прессовали в таблетки.
Пример 14. Перорально распадающиеся таблетки с 10 мг действующего вещества
Количество / мг Количество / масс.%
Арипипразола гемифумарат 11,30* 7,53
Ксилит 80,47 53,65
Магния алюмосиликат 22,50 15,00
Микрокристаллическая целлюлоза 22,50 15,00
Аспартам 3,00 2,00
Аромат ванили 0,23 0,15
Кросповидон 9,00 6,00
Магния стеарат 1,00 0,67
- 8 016840
Итого 150,00 100,00
Вода очищенная достаточное количество испаряется во время процесса
* соответствует 10 мг арипипразола
Арипипразола гемифумарат, ксилит, магния алюмосиликат, часть микрокристаллической целлюло зы, аспартам, ароматизатор и кросповидон смешивали в подходящем смесителе и гранулировали при помощи воды очищенной. Полученный гранулят высушивали, просеивали и гомогенно смешивали с оставшимся количеством микрокристаллической целлюлозы и магния стеаратом. Полученную смесь для таблетирования прессовали в таблетки.
В. Прямое прессование.
Пример 15. Перорально распадающиеся таблетки с 10 мг действующего вещества
Количество / мг Количество 1 масс.%
Арипипразола гемифумарат 11,30* 7,53
Мальтодекстрин (Ма№ СЮ) 75,90 50,60
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίοβΙ РН 105) 10,00 6,67
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίοβΙ РН 102) 10,00 6,67
Аспартам 1,00 0,67
Аромат ванили 0,80 0,53
Кросповидон 10,00 6,67
Кальция силикат 30,00 20,00
Магния стеарат 1,00 0,66
Итого 150 100
* соответствует 10 мг арипипразола
Все ингредиенты, за исключением магния стеарата, смешивали в подходящем смесителе. Магния стеарат добавляли в конце и смесь для таблетирования с добавленным смазывающим веществом прессовали в таблетки с использованием пуансонов круглой формы. Время распадаемости составляло приблизительно 20 с (вода очищенная при 37°С, Рй. Еиг.) при прочности таблеток, равной примерно 50 N.
Пример 16. Перорально распадающиеся таблетки с 10 мг действующего вещества
Количество / мг Количество ! масс.%
Арипипразола гемифумарат 11,30* 7,53
РпагтЬигзР™ 133,00 88,67
Ацесульфам К 0,22 0,15
Аспартам 0,23 0,15
Аромат ванили 2,25 1,50
Магния стеарат 1,50 1,00
Тальк 1,50 1,00
Итого 150,00 100
* соответствует 10 мг арипипразола
Все ингредиенты, за исключением магния стеарата, гомогенно перемешивали в подходящем смесителе. Магния стеарат добавляли в конце и смесь для таблетирования с добавленным смазывающим веществом прессовали в таблетки с использованием пуансонов круглой формы.
Пример 17. Перорально распадающиеся таблетки с 10 мг действующего вещества
Количество / мг Количество / масс.%
Арипипразола гемифумарат 11,30* 7,53
РЬапт>Ьиг51|м 132,85 88,57
Сукралоза 0,45 0,30
Аромат ванили 2,25 1,50
Натрия стеарилфумарат 3,15 2,10
Итого 150,00 100
* соответствует 10 мг арипипразола
Все ингредиенты, за исключением магния стеарата, гомогенно перемешивали в подходящем смеси- 9 016840 теле. Натрия стеарилфумарат добавляли в конце и смесь для таблетирования с добавленным смазывающим веществом прессовали в таблетки с использованием пуансонов круглой формы.
Пример 18. Перорально распадающиеся таблетки с 10 мг действующего вещества
Количество / мг Количество / масс.%
Арипипразола гемифумарат 11,30* 7,53
Ρ-ΜΕίΤ 137,20 91,47
Натрия стеарилфумарат 1,50 1,00
Итого 150 100
* соответствует 10 мг арипипразола **Р-МЕБТ®С содержит маннит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон и безводный двухосновный кальция фосфат. Р-МЕБТ®М содержит маннит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон и магния алюмометасиликат.
Были приготовлены две прописи с различным типом Р-МЕЬТ.
Арипипразола гемифумарат и Р-МЕЬТ гомогенно смешивали в подходящем смесителе. Добавляли смазывающее вещество натрия стеарилфумарат. Полученную смесь для таблетирования прессовали в таблетки.
Г. Формование.
Пример 19. Перорально распадающиеся таблетки с 10 мг действующего вещества
Количество / мг Количество / масс.%
Арипипразола гемифумарат 11,30* 7,53
Ксилит 84,10 55,07
Натрия гликолят крахмала 4,50 3,00
Крахмал 1500 ГМ 48,58 32,39
Аспартам 0,25 0,17
Аромат ванили 1,27 0,84
Итого 150,00 100
* соответствует 10 мг арипипразола
Все ингредиенты гомогенно смешивали, увлажняли очищенной водой и замешивали тестообразную массу. Смесь формовали прессованием с использованием пуансона круглой формы для получения таблеток. Полученные таблетки высушивали.
Таблетки с немедленным высвобождением.
А. Прямое прессование.
Таблетки из примеров 20 и 21 получали прямым прессованием.
Краситель оксид железа (красный) смешивали с небольшим количеством целактозы и добавляли к арипипразола гемифумарату, оставшейся части целактозы и всем другим эксципиентам в подходящем смесителе. Все ингредиенты гомогенно перемешивали и прессовали в таблетки с использованием пуансонов круглой формы.
Пример 20. Таблетки с немедленным высвобождением с 30 мг действующего вещества
Количество (мг) Количество (масс.%)
Арипипразола гемифумарат 33,88* 7,5
Целактоза 306,30 68,1
Микрокристаллическая целлюлоза 90,00 20,0
Натрий-кроскармелоза 15,00 3,3
Магния стеарат 4,50 1,0
Оксид железа 0,32 0,07
Итого 450,00 100
* соответствует 30 мг арипипразола
- 10 016840
Пример 21. Таблетки с немедленным высвобождением с 30 мг действующего вещества
Количество (мг) Количество (масс.%)
Арипипразола гемифумарат 33,88* 7,5
Целактоза 356,30 79,11
Прежелатинизированный крахмал 40,30 8,96
Кукурузный крахмал 15 3,33
Магния стеарат 4,50 1,00
Оксид железа 0,32 0,07
Итого 450,00 100
* соответствует 30 мг арипипразола
Б. Влажное гранулирование.
Таблетки из примеров 22 и 23 получали влажным гранулированием.
Смесь арипипразола гемифумарата, лактозы моногидрата, кукурузного крахмала, гидроксипропилцеллюлозы и оксида железа увлажняли водой очищенной и замешивали тестообразную массу. Гранулы высушивали и просеивали. В конце добавляли к сухому грануляту микрокристаллическую целлюлозу и магния стеарат и полученную смесь для таблетирования прессовали в таблетки с использованием пуансонов круглой формы.
Пример 22. Таблетки с немедленным высвобождением с 30 мг действующего вещества
Количество (мг) Количество (масс.%)
Арипипразола гемифумарат 33,88* 7,5
Лактозы моногидрат 207,06 46,0
Кукурузный крахмал 51,77 11,5
Микрокристаллическая целлюлоза 132,80 29,5
Гидроксипропилцеллюлоза 19,67 4,4
Магния стеарат 4,50 1,0
Оксид железа 0,32 0,07
Итого 450,00 100
*соответствует 30 мг арипипразола
Пример 23. Таблетки с немедленным высвобождением с 30 мг действующего вещества.
Смесь арипипразола гемифумарата и всех других ингредиентов за исключением магния стеарата увлажняли водой очищенной и замешивали тестообразную массу. Влажные гранулы высушивали и просеивали. В конце добавляли к сухому грануляту магния стеарат и полученную смесь для таблетирования прессовали в таблетки с использованием пуансонов круглой формы диаметром 11 мм.
Количество (мг) Количество (масс.%)
Арипипразола гемифумарат 33,88* 7,5
Лактозы моногидрат 296,76 65,9
Кукурузный крахмал 52,06 11,6
Микрокристаллическая целлюлоза 52,06 11,6
Гидроксипропилцеллюлоза 10,41 2,3
Магния стеарат 4,50 1,0
Оксид железа 0,32 0,07
Итого 450,00 100
*соответствует 30 мг арипипразола
- 11 016840
Пример 24. Результаты определения однородности содержания арипипразола в таблетках из примера 23.
Однородность содержания арипипразола в таблетках, которые получены просеиванием арипипразола гемифумарата с частью разбавителя перед гранулированием, в сравнении с однородностью содержания в таблетках, полученных без просеивания
Содержание арипипразола (%)
без просеивания с просеиванием
1 104,7 100,1
2 103,1 100,4
3 107,3 103,4
4 100,5 104,8
5 103,5 100,9
6 107,5 101,5
7 101,2 101,8
8 104,1 101,8
9 102,0 101,9
10 103,3 103,5
среднее 103,7 102,0
стандартное отклонение 2,31 1,5
относительное стандартное отклонение 2,23 1,5
дисперсионный анализ 7,74 4,1
Как можно видеть, содержание арипипразола в таблетках, которые получены просеиванием арипипразола гемифумарата с частью разбавителя перед гранулированием, является более однородно распределенным, чем в таблетках без просеивания активного ингредиента перед процессом гранулирования.
Пример 25. Получение аморфного арипипразола гемифумарата.
Аморфную форму арипипразола гемифумарата получали нагреванием кристаллического арипипразола гемифумарата до температуры, равной выше 203°С, с последующим охлаждением во льду.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Арипипразола гемифумарат, отличающийся тем, что соотношение между арипипразолом и фумаратом составляет 2:1.
  2. 2. Арипипразола гемифумарат по п.1, отличающийся тем, что он является кристаллическим.
  3. 3. Арипипразола гемифумарат по п.2, характеризующийся порошковой рентгенограммой, имеющей пики примерно при 12,1, 15,8, 17,9, 19,7, 21,8 ± 0,2° угла 2θ.
  4. 4. Арипипразола гемифумарат по п.3, который дополнительно отличается тем, что имеет пики при примерно 6,7, 8,9, 11,1, 12,1, 15,8, 17,9, 19,7, 21,8, 24,6 ± 0,2° угла 2θ.
  5. 5. Арипипразола гемифумарат по п.2, отличающийся тем, что он имеет эндометрический пик на термограмме, полученной методом дифференциальной сканирующей колориметрии (Б8С), примерно при 187-192°С.
  6. 6. Арипипразола гемифумарат по п.1, отличающийся порошковой рентгенограммой, представленной на фиг. 1.
  7. 7. Арипипразола гемифумарат по п.1, отличающийся термограммой, полученной методом Б8С, представленной на фиг. 2.
  8. 8. Арипипразола гемифумарат по п.1, отличающийся тем, что он является аморфным.
  9. 9. Аморфный арипипразола гемифумарат по п.8, характеризующийся порошковой рентгенограммой, представленной на фиг. 6.
  10. 10. Способ получения арипипразола гемифумарата, при котором:
    A) арипипразол растворяют в растворителе при температуре, составляющей от 15°С до температуры дефлегмации использованного растворителя;
    Б) фумаровую кислоту добавляют в молярном соотношении 0,5-0,7 по отношению к арипипразолу и смесь нагревают до температуры, составляющей от 15°С до температуры дефлегмации использованного растворителя;
    B) полученный раствор, необязательно, охлаждают и
    Г) выпавший осадок, необязательно, фильтруют.
    - 12 016840
  11. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что арипипразол и фумаровую кислоту добавляют в обратном порядке, а именно арипипразол добавляют к фумаровой кислоте.
  12. 12. Способ по п.10 или 11, где органический растворитель выбран из углеводородов, галогенированных углеводородов, простых эфиров, сложных эфиров, кетонов и спиртов или комбинации указанных растворителей.
  13. 13. Способ по п.12, где органический растворитель представляет собой этанол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и/или метиленхлорид.
  14. 14. Арипипразола гемифумарат по п.1, имеющий средний размер частиц менее 70 мкм.
  15. 15. Арипипразола гемифумарат по п.14, имеющий средний размер частиц менее 50 мкм.
  16. 16. Арипипразола гемифумарат по п.15, имеющий средний размер частиц менее 30 мкм.
  17. 17. Арипипразола гемифумарат по п.16, имеющий средний размер частиц менее 20 мкм.
  18. 18. Фармацевтическая композиция для лечения шизофрении, содержащая арипипразола гемифумарат по любому из пп.1-9 или 14-17 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по п.18, имеющая такой профиль растворения, что по меньшей мере 80% арипипразола растворяется в 0,1 М НС1 в течение 30 мин.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по п.18, которая имеет такой профиль растворения, что по меньшей мере 80% арипипразола растворяется в ацетатном буфере с рН 4,5 в течение 30 мин.
  21. 21. Применение арипипразола гемифумарата для получения фармацевтической лекарственной формы.
  22. 22. Применение по п.21, отличающееся тем, что арипипразола гемифумарат представляет собой арипипразола гемифумарат по любому из пп.1-9 или 14-17.
EA200900463A 2006-09-22 2007-09-21 Арипипразола гемифумарат и способ его получения EA016840B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200600219A SI22381A (sl) 2006-09-22 2006-09-22 Aripiprazol hemifumarat, njegova kristalna oblikain postopki za njegovo pripravo
SI200700135A SI22544A (sl) 2007-06-08 2007-06-08 Aripiprazol hemifumarat, njegova kristalna oblikain postopki za njegovo pripravo
PCT/EP2007/008247 WO2008034628A1 (en) 2006-09-22 2007-09-21 Aripiprazole hemifumarate and process for its preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900463A1 EA200900463A1 (ru) 2009-06-30
EA016840B1 true EA016840B1 (ru) 2012-07-30

Family

ID=38962941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900463A EA016840B1 (ru) 2006-09-22 2007-09-21 Арипипразола гемифумарат и способ его получения

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP2081904B1 (ru)
AT (1) ATE500226T1 (ru)
DE (1) DE602007012924D1 (ru)
EA (1) EA016840B1 (ru)
SI (1) SI2081904T1 (ru)
UA (1) UA94624C2 (ru)
WO (1) WO2008034628A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2008014679A (es) 2006-05-16 2009-04-14 Amicus Therapeutics Inc Ensayos para diagnosticar y evaluar opciones de tratamiento para enfermedad de fabry.
EP2233471A1 (en) 2009-02-06 2010-09-29 Adamed Sp. z o.o. A salt of 7-{4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4.dihydro-2(1h)-quinolinone with 5-sulfosalicylic acid and its preparation process
EP2477609A1 (en) * 2009-09-15 2012-07-25 Ratiopharm GmbH Orally disintegrating pharmaceutical dosage form containing aripiprazole
WO2013100878A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations comprising aripiprazole
WO2014104989A1 (en) * 2011-12-27 2014-07-03 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole
EP3065700A1 (en) * 2013-11-07 2016-09-14 Synthon B.V. Orodispersible pharmaceutical compositions comprising aripiprazole

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0367141A2 (en) * 1988-10-31 1990-05-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US20060223820A1 (en) * 2006-03-21 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0367141A2 (en) * 1988-10-31 1990-05-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US20060223820A1 (en) * 2006-03-21 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE602007012924D1 (de) 2011-04-14
EP2081904B1 (en) 2011-03-02
EA200900463A1 (ru) 2009-06-30
SI2081904T1 (sl) 2011-05-31
ATE500226T1 (de) 2011-03-15
EP2081904A1 (en) 2009-07-29
UA94624C2 (ru) 2011-05-25
WO2008034628A1 (en) 2008-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2459555B1 (en) Processes for crystallization of rivaroxaban
KR0183027B1 (ko) 류코트리엔의 작용에 대한 길항작용이 요구되는 질환의 치료용 약학 조성물 및 이의 제조 방법
JP5543982B2 (ja) Ｃｏｐｄの処置に有用な５−ピラゾリル−２−ピリドン誘導体のトシル酸塩
EP2582689B1 (en) New polymorphic form of imatinib base and preparation of salts thereof
EP2773620B1 (en) Ivabradine hydrochloride form iv
US7902198B2 (en) Crystalline aripiprazole solvates
US20220267299A1 (en) New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2 (trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer
JP2004256555A (ja) アリピプラゾール無水物結晶、それらの製造方法及びそれらを含む製剤
EA016840B1 (ru) Арипипразола гемифумарат и способ его получения
EP2231118B1 (en) Suspension comprising non-micronized ezetimibe micro-particles
JP2006528221A (ja) ビカルタミドの形態、組成物、およびその製造方法
RU2317979C2 (ru) Изолированная орторомбическая кристаллическая форма 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропил-фенокси]масляной кислоты и фармацевтическая композиция на ее основе
US20130324554A1 (en) Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms
WO2014016842A1 (en) Amorphous coprecipitates of rivaroxaban
US8361507B2 (en) Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan
EP2914599B1 (en) Solid salt form of alpha-6-mpeg6-o-hydroxycodone as opioid agonists and uses thereof
KR100557711B1 (ko) 2-[2-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드의 유사 다형태
EA030553B1 (ru) Тапентадола малеат и его кристаллические формы
EP1713769B1 (en) Amorphous tamsulosin hydrochloride
CN114644595A (zh) 阿普昔腾坦的无定型态、其药物组合物和用途
SI22544A (sl) Aripiprazol hemifumarat, njegova kristalna oblikain postopki za njegovo pripravo
WO2019175722A1 (en) Process for the preparation of stable and highly pure crystalline form 2 of bilastine
EP2295431A2 (en) Substantially pure eprosartan free base

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM