SI22381A - Aripiprazol hemifumarat, njegova kristalna oblikain postopki za njegovo pripravo - Google Patents
Aripiprazol hemifumarat, njegova kristalna oblikain postopki za njegovo pripravo Download PDFInfo
- Publication number
- SI22381A SI22381A SI200600219A SI200600219A SI22381A SI 22381 A SI22381 A SI 22381A SI 200600219 A SI200600219 A SI 200600219A SI 200600219 A SI200600219 A SI 200600219A SI 22381 A SI22381 A SI 22381A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- aripiprazole
- hemifumarate
- preparation
- aripiprazole hemifumarate
- hemiiumarat
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Predlozeni izum se nanasa na aripiprazol hemifumarat, nov stabilen polimorf aripiprazol hemifumarata, na postopke za njegovo pripravo in na farmacevtske oblike, ki ga vsebujejo.
Description
ARIPIPRAZOL HEMIFUMARAT, NJEGOVA KRISTALNA OBLIKA IN
POSTOPKI ZA NJEGOVO PRIPRAVO
PODROČJE IZUMA
Predloženi izum se nanaša na aripiprazol hemifumarat, nov stabilen polimorf aripiprazol hemifumarata, na postopke za njegovo pripravo in na farmacevtske oblike, ki ga vsebujejo.
OZADJE IZUMA
Aripiprazol ali 7-[4-[4-(2,3-diklorofenil)-l-piperazinil]butoksi]-3,4-dihidro-2(lH)kinolinon in njegove soli so uporabni za zdravljenje shizofrenije in indikacij opisanih v EP 367141.
Postopki za pripravo aripiprazola in nekaterih njegovih soli (hidroklorida, sulfata, fumarata in maleata) so bili opisani v EP 367141. Našli smo novo sol aripiprazola in sicer aripiprazol hemifumarat, ki se razlikuje od aripiprazol fumarata, kije opisan v EP 367141, v tem, daje razmerje med aripiprazolom in fumaratom 2:1. Različne kristalne oblike aripiprazola in njegovih hidratov so bile opisane v WO 03026659, v japonski nepreizkušeni patentni prijavi z objavno št. 191256/1990 in na 4. japonsko-korejskem simpoziju o separacijski tehnologiji (6-8 oktobra 1996). Novi polimorfi in soli so bili opisani tudi v WO 2004083183, WO 2004106322, WO 2005009990, WO 2005016261, WO 2005058835, WO 2006012237 in WO 200630446. EP 1145711, EP 1566174 in WO 03030868 opisujejo hitro taljive dozirne oblike, ki vsebujejo zdravilno učinkovino, superrazgrajevalo in sredstvo proti sprijemanju, pri čemer je CaSiO3 prednostno dispergimo sredstvo.
KRATEK OPIS RISB
Slika 1 je rentgenski praškovni difraktogram aripiprazol hemifumarata.
Slika 2 je DSC termogram aripiprazol hemifumarata.
Slika 3 je HPLC kromatogram aripiprazol hemifumarata.
Slika 4 je slika delcev aripiprazol hemifumarata.
Slika 5 je diagram porazdelitve velikosti delcev.
Slika 6 je rentgenski praškovni difraktogram amorfnega aripiprazol hemifumarata. Slika 7 je DSC termogram amorfnega aripiprazol hemifumarata.
Slika 8 je rentgenski praškovni difraktogram aripiprazol fumarata, pripravljenega po EP 367141.
Rentgenske praškovne difraktograme smo dobili s praškovnim diffaktometrom Philips PW3040/60 X'Pert PRO; CuKa obsevanje 1,541874 . IO'10 m.
DSC posnetki so bili posneti na dinamičnem kalorimetru DSC 822e Mettler Toledo. Vzorce s približno 3 mg smo posneli ob segrevalni hitrosti 10 °C/min pod atmosfero dušika.
HPLC kromatogram aripiprazol hemifumaratne soli smo dobili s kromatografom Waters Alliance 2690 s PDA 996 detektorjem. Kromatografsko ločevanje smo dosegli z uporabo analitske kolone Inertsil ODS-3, 250x4,6 mm 5 pm. Uporabljeni kromatografski pogoji so bili: koncentracija vzorca 1 mg/ml, detekcija pri 250 nm, tok
1,5 ml/min, volumen injekcije 20 pL. Gradientna elucija z uporabo mobilne faze A (0,lM KH2PO4:CH3CN = 81:19 (V/V)) in mobilne faze B (0,lM KH2PO4:CH3CN = 50:50 (V/V)) je bila uporabljena po sledečem gradientnem programu (0 min 10 %B, 40 min 90 %B, 45 min 90 %B).
PODROBEN OPIS IZUMA
V smislu predloženega izuma so opisani nova sol aripiprazola in nova stabilna kristalna oblika aripiprazol hemifumarata ter postopki za njegovo pripravo in farmacevtske oblike, ki ga vsebujejo. Nova sol je stabilna, reproducibilna in primerna za farmacevtsko obliko.
Aripiprazol hemifumarat v smislu predloženega izuma je okarakteriziran z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, ki ima vrhove pri okoli 12,1, 15,8,
17,9, 19,7, 21,8 ± 0,2 stopinj dva-theta. Aripiprazol hemifumarat lahko nadalje okarakteriziramo z rentgenskimi praškovnimi difrakcijskimi vrhovi pri okoli 6,7, 8,9,
11,1, 12,1, 15,8, 17,9, 19,7, 21,8, 24,6 ± 0,2 stopinjah dva-theta. Lahko je bodisi do 100 % polimorfne čistote ali pa vključuje drug polimorf ali amorfno obliko.
Aripiprazol hemifumarat v smislu predloženega izuma je tudi okarakteriziran s tem, da ima DSC endotermni vrh pri okoli 187-192 °C.
Predmet predloženega izuma je tudi zagotoviti način priprave aripiprazol hemifumarata. Postopek za pripravo aripiprazol hemifumarata je značilen po tem, da obsega:
a) raztapljanje aripiprazola v topilu pri temperaturi med 15 °C in temperaturo refluksa uporabljenega topila;
b) dodajanje fumame kisline v molskem razmerju 0,5-0,7 glede na aripiprazol in segrevanje zmesi do temperature med 15 °C in temperaturo refluksa uporabljenega topila;
c) opcijsko ohlajanje raztopine in
d) opcijsko filtriranje oborjene trdne snovi.
Dodana fumama kislina je lahko v obliki raztopine ali v obliki trdne snovi.
V še enem vidiku opisanega postopka za pripravo aripiprazol hemifumarata je lahko vrstni red dodajanja aripiprazola in fumame kisline tudi obrnjen in aripiprazol dodamo k raztopini fumame kisline. Dodani aripiprazol je lahko v obliki raztopine ali v trdni obliki.
Aripiprazolno bazo lahko pripravimo s postopki, ki so opisani v EP 367141, in jo lahko tudi nadalje prekristaliziramo in/ali očistimo do ravni 99,9 %. Aripiprazol, uporabljen v pripravi hemifumaratne soli, je lahko bodisi čist ali surov. V kolikor aripiprazol hemifumarat, pripravljen s predloženim izumom, ni zadovoljivo čist, ga lahko prekristaliziramo do stopnje čistosti 99,9 %.
Topila, ki so primerna za kristalizacijo aripiprazol hemifumarata, so organska topila, kot so ogljikovodiki (npr. pentan, heksan, heptan), halogenirani ogljikovodiki (npr. metilen klorid), nitrili (npr. acetonitril), ketoni, etri (npr. THF), estri in alkoholi (npr. metanol, etanol, izopropanol, propanol, butanol).
Hemifumaratno sol lahko izoliramo v solvatirani obliki in nato topilo odstranimo s sušenjem. Kot uporabljamo tukaj, se izraz sušenje splošno nanaša na odstranjevanje topila, dokler aripiprazol hemifumarat ne vsebuje manj kot okoli 6000 ppm rezidualnih topil. Sušenje lahko dosežemo npr. z uporabo toplote, prednostno ga izvedemo pod normalnim tlakom ali znižanim tlakom ali z vzpostavitvijo aripiprazol hemifumarata v stik z vlažnim ali suhim zrakom v sušilniku z zvrtinčenim slojem, pri čemer ima atmosfera v sušilniku z zvrtinčenim slojem vlažnost vsaj 15 %.
Izraz znižan tlak se nanaša na tlak pod 101,325 kPa, bolj prednostno pod okoli 13,332 kPa.
Velikost delcev aripiprazol hemifumarata, pripravljenega v smislu predloženega izuma, je lahko v območju od 0,1-250 mikrometrov. Velikost pripravljenih delcev aripiprazol hemifumarata je odvisna tudi od hitrosti ohlajanja raztopine. V kolikor potrebujemo manjše delce, jih lahko zmeljemo ali mikroniziramo, po izbiri skupaj z drugimi ekscipienti. V tem postopku mehanska sila na površino delcev vodi do zmanjšanja velikosti delcev, vendar pa lahko sprosti tudi strukturne spremembe materiala. Za ta namen običajno kot mlelno opremo uporabljamo mlin s curkom zraka, kroglični mlin ali mlin na udarec.
Osnovni princip obdelave v mlinu s curkom zraka je trčenje in obraba med delci, ki so suspendirani znotraj toka zraka z visoko hitrostjo, ki uvede moč v mlelno komoro. V krogličnem mlinu se delci zdrobijo z udarcem mlelnih medijev (kroglic, kock, cilindrov, itd.), ki lahko zavzemajo do polovice volumna mlelne komore.
Mlelni mediji padajo iz dvignjenega položaja zaradi rotacije komore. Med vsemi elementi je prisotno tudi trenje, ki znatno prispeva k obrabi in posledično k amorfni naravi materiala, ki se melje. Eden izmed najširše uporabljenih mlinov v farmacevtski industriji je kladivni mlin. V takšni opremi so delci izpostavljeni udarcu hitro vrtečih se kladiv. Med mletjem material dodatno udarja perforirano sito, ki je nameščeno nad izhodom iz komore.
Po še enem vidiku predloženega izuma so zagotovljene farmacevtske kompozicije, ki vsebujejo aripiprazol hemifumarat v zmesi z enim ali več nosilci ali pomožno/imi snovjo/mi, ki se konvencionalno uporabljajo v farmacevtski industriji.
Po še nadaljnjem vidiku predloženega izuma je zagotovljen postopek za pripravo farmacevtskih kompozicij, ki vsebujejo aripiprazol hemifumarat kot aktivno sestavino, ki obsega pomešanje navedene aktivne sestavine z vsaj enim nosilcem/ci ali pomožno/imi snovjo/mi, ki se običajno uporablja/jo v farmacevtski industriji in ki privede/jo zmes v galensko obliko.
Farmacevtske kompozicije po predloženem izumu običajno vsebujejo 1-90 mas. %, prednostno 2-50 mas. %, najbolj prednostno 3-30 mas. % aktivne sestavine. Nadalje farmacevtske kompozicije vsebujejo količino aripiprazol hemifumarata, ki ustreza
1-50 mg aripiprazola na dozirno enoto. Najbolj prednostno farmacevtske oblike po predloženem izumu vsebujejo količino aripiprazol hemifumarata, ki ustreza 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg in 30 mg aripiprazola na dozirno enoto.
Farmacevtske kompozicije v smislu predloženega izuma so lahko primerne za oralno (npr. prahovi, tablete, obložene tablete, kapsule, oralno razpadajoče tablete, žvečljive tablete, raztopine, suspenzije ali emulzije), parenteralno (npr. raztopine za injiciranje za intravensko, intramuskulamo, subkutano ali intraperitonealno uporabo), rektalno (svečke), transdermalno (obliži) ali lokalno (mazila ali obliži) uporabo ali za aplikacijo v obliki implantatov. Trdne, poltrdne ali tekoče farmacevtske oblike po predloženem izumu so lahko izdelane s postopki, ki se konvencionalno uporabljajo v farmacevtski industriji.
Trdne farmacevtske oblike, ki vsebujejo aripiprazol hemifumarat, nadalje vsebujejo vsaj eno ali več pomožnih sredstev, izbranih iz skupine polnil ali nosilcev, veziv, razgrajeval, maziv, drsil, površinsko aktivnih snovi, sladil, arom, stabilizatorjev itd.
Polnila so lahko izbrana (toda nanje niso omejena) iz laktoze v različnih oblikah (brezvodna, monohidratna, laktoza posušena z razprševanjem itd.), mikrokristalne celuloze (kot je tržno razpoložljiv Avicel PH 101, Avicel PH 102 ali Avicel PH 112), uprašene celuloze, silicificirane mikrokristalne celuloze, kalcijevega fosfata, kalcijevega hidrogenfosfata, kalcijevega karbonata, saharoze, glukoze, fruktoze, dekstratov, maltodekstrinov, drugih sladkorjev kot so manitol, laktitol, ksilitol, sorbitol, kalcijev laktat ali kombinirana polnila. Kot polnilo lahko uporabimo tudi škrobe, kot je predželatiniran škrob.
Farmacevtska oblika v smislu izuma lahko obsega tudi veziva, kot na primer povidon, mikrokristalno celulozo, hidroksietil celulozo, hidroksipropil celulozo, nizko substituirano hidroksipropil celulozo (ki obsega od 5 do 16 mas. % hidroksipropilnih skupin), hidroksipropilmetil celulozo ali druge celulozne etre, škrob, predželatiniran škrob, želatino, polimetakrilat ali zmes vezi.
Nadalje so lahko prisotna tudi razgrajevala in/ali superrazgrajevala, kot so škrobi (npr. koruzni škrob, krompirjev škrob), modificirani škrobi (natrijev škrobni glikolat), modificirana celuloza (kroskarmeloza, t.j. zamrežena natrijeva karboksimetil celuloza), zamrežen polivinilpirolidon (krospovidon), mikrokristalna celuloza, natrijeva karboksimetil celuloza, Amberlite®, alginska kislina, natrijev alginat, guar gumi, gelan gumi, Xanthan SM® ali kalcijev silikat. Prednostno je, da pomožne snovi vključujejo vsaj eno razgrajevalo ali razgrajevalo izbrano izmed kroskarmeloze, krospovidona in mikrokristalne celuloze.
Nadalje so lahko kot ekscipienti prisotna maziva, kot je stearinska kislina, magnezijev stearat, kalcijev stearat, natrijev lavrilsulfat, hidrogenirano rastlinsko olje, hidrogenirano ricinovo olje, natrijev stearil fumarat, smukec, makrogoli. Prednostno je, da ekscipienti vključujejo vsaj eno mazivo, izbrano izmed magnezijevega stearata, natrijevega stearil fumarata ali hidrogeniranega rastlinskega olja.
H kompoziciji v smislu izuma lahko dodamo tudi drsljivce. Izbrani so lahko iz skupine, ki obsega smukec, silicijev dioksid različnih vrst (kot je koloiden ali oborjen silicijev dioksid) itd.
Ekscipienti imajo lahko več funkcij, t.j. en ekscipient je lahko razredčilo in dodatno vezivo, vezivo in dezintegrant itd.
Po izbiri so lahko v trdno farmacevtsko formulacijo vključena površinsko aktivna sredstva. Površinsko aktivna sredstva so lahko izbrana iz skupine neionskih ali ionskih površinsko aktivnih sredstev ali njihovih zmesi. Ustrezna neionska površinsko aktivna sredstva so izbrana iz skupine alkilglukozidov, alkilmaltozidov, alkiltioglukozidov, lavril makrogolgliceridov, polioksietilen alkilfenolov, polioksietilen alkiletrov, polietilen glikol estrov maščobnih kislin, polietilen glikol glicerol estrov maščobnih kislin, polioksietilen sorbitan estrov maščobnih kislin, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimerov, poligliceril estrov maščobnih kislin, polioksietilen gliceridov, polioksietilen rastlinskih olj, polioksietilen hidrogeniranih rastlinskih olj, sterolov in njihovih zmesi. Prednostna neionska površinsko aktivna sredstva so polioksietilen sorbitan estri maščobnih kislin, ki se prodajajo pod tržnimi imeni Polysorbate ali
Tween.
Primerna ionska površinsko aktivna sredstva so izbrana iz skupine soli maščobnih kislin, žolčnih soli, fosfolipidov, estrov fosforne kisline, karboksilatov, sulfatov, sulfonatov in njihovih zmesi. Prednostno ionsko površinsko aktivno sredstvo je natrijev lavrilsulfat.
Nadalje lahko predloženi izum obsega sladilna sredstva. Primeri sladil so aspartam, acesulfam K, saharin natrij, dikalijev glicilizinat, stevija in tavmatin.
Aromatizima sredstva so lahko naravni ali sintetični materiali, kot je npr. aroma vanilije.
Za pripravo farmacevtskih kompozicij lahko uporabimo katerikoli primeren postopek, npr. direktno stiskanje, mokro (vodno ali alkoholno) ali suho granuliranje itd.
Farmacevtsko obliko aripiprazol hemifiimarata lahko procesiramo in pakiramo pod modificirano atmosfero. Atmosfero z modificirano vsebnostjo kisika ali z znižanim parcialnim tlakom kisika lahko dobimo z uporabo atmosfere z znižanim tlakom, npr. tako, da ustvarimo delni vakuum s pomočjo ustrezne črpalke ali z delnim zamrzovanjem ali utekočinjenjem atmosfere ali z uporabo inertnega plina, kot je dušik ali argon, ali z uporabo absorbentov kisika, čeprav kljub visoki učinkovitosti takšnih absorbentov, ki vodijo do zelo nizkih ravni kisika, to običajno ni potrebno.
Kompozicija je prisotna v ovojnini, pri čemer je prednosten pretisni omot ali steklenička. Na ta način se oblikuje pakirana kompozicija. Pakiranje je lahko opremljeno s sredstvi za ujetje in odstranitev prostega kisika. Kompozicija je lahko zaprta v materialu, ki je znatno neprepusten za izmenjavo plina, kot pakiranje, ki ima atmosfero z zahtevano zmanjšano vsebnostjo kisika. Prednostno se pakiranje, ki je znatno neprepustno za izmenjavo plina izbere iz skupine, katero sestavlja/jo Al/Al pretisni omot, Al-polikloro-3-fluoroetilen homopolimer/PVC laminatni pretisni omot ali steklenička.
Nadaljnje podrobnosti predloženega izuma najdemo v naslednjih primerih, ne da bi leti omejevali obseg zaščite.
IG
PRIMERI
I. SINTEZA
Primer 1: Priprava aripiprazol hemifumarata
4,8 g 7-(4-(4-(2,3-diklorofenil)-l-piperazinil)-3,4-dihidrokarbostirila, dobljenega, kot je opisano v EP 367141 BI, primer 1, raztopimo v 72 mL etanola. K tej raztopini dodamo 0,6 g fumame kisline. Suspenzijo vzdržujemo pri refluksu 15 minut in pustimo, da se v treh urah ohladi na sobno temperaturo. Oborino zberemo s filtracijo in jo posušimo pri 50 °C pod 5,33 kPa, da dobimo aripiprazol hemifumarat v 94,8 % dobitku.
Talilno območje: 187-192 °C.
IH NMR (DMSO) δ 1,60-1,72 (4H, m), 2,38-2,47 (4H, m), 2,59 (4H, bm), 2,99 (4H, bm), 3,92 (2H, t), 6,43-6,44 (IH, d), 6,45-6,50 (IH, dd), 6,60 (IH, s), 7,02-7,05 (IH,
d), 7,12-7,15 (IH, m), 7,29-7,31 (2H, m) in 9,98 (IH, s).
Primer 2: Priprava aripiprazol hemifumarata iz tetrahidrofurana
1,2 g 7-(4-(4-(2,3-diklorofenil)-l-piperazinil)-3,4-dihidrokarbostirila raztopimo v 25 mL tetrahidrofurana. K tej raztopini dodamo 0,127 mg fumame kisline. Suspenzijo vzdržujemo pri 20-25 °C 12 ur. Oborino zberemo s filtracijo in jo posušimo pri 50 °C pod 5,33 kPa, da dobimo aripiprazol hemifumarat v 62,7 % dobitku.
Primer 3: Priprava aripiprazol hemifumarata iz acetonitrila
1,2 g 7-(4-(4-(2,3-diklorofenil)-l-piperazinil)-3,4-dihidrokarbostirila suspendiramo v 25 mL acetonitrila. K tej suspenziji dodamo 0,127 mg fumame kisline. Suspenzijo vzdržujemo pri 20-25 °C 12 ur. Oborino zberemo s filtracijo in jo posušimo pri 50 °C pod 5,33 kPa, da dobimo aripiprazol hemifumarat v 89 % dobitku.
i ‘
Primer 4: Priprava aripiprazol hemifumarata iz metilen klorida
I, 2 g 7-(4-(4-(2,3-diklorofenil)-l-piperazinil)-3,4-dihidrokarbostirila raztopimo v 25 mL metilen klorida. K tej raztopini dodamo 0,127 mg fumame kisline. Suspenzijo vzdržujemo pri 20-25 °C 12 ur. Oborino zberemo s filtracijo in jo posušimo pri 50 °C pod 5,33 kPa, da dobimo aripiprazol hemifumarat v 76,8 % dobitku.
II. FARMACEVTSKE FORMULACIJE
ORODISPERZIBILNE TABLETE
A.) Suho granuliranje
Primer 5: 5 mg orodisperzibilne tablete
| Količina / mg | Količina / % (mas.) | |
| Aripiprazol hemifumarat | 5,65* | 7,53 |
| Ksilitol | 39,45 | 52,60 |
| Mikrokristalna celuloza | 10,00 | 13,33 |
| Kalcijev silikat | 11,25 | 15,00 |
| Krospovidon | 5,00 | 6,67 |
| Amorfni silicijev dioksid | 1,50 | 2,00 |
| Aspartam | 1,00 | 1,33 |
| Aroma vanilije | 0,40 | 0,54 |
| Magnezijev stearat | 0,75 | 1,00 |
| Skupno | 75,00 | 100 |
* ustreza 5 mg aripiprazola
Aripiprazol hemifumarat zmešamo v hitrem mešalniku z vsemi ostalimi pomožnimi snovmi (razen delom magnezijevega stearata), dodamo 0,25 % magnezijevega stearata, zmes kompaktiramo z valjčnim kompaktorjem, dobljene kompakte zmeljemo in presejemo, zmešamo s preostalim magnezijevim stearatom in stisnemo v tablete. Za razlikovanje med različnimi jakostmi lahko del mikrokristalne celuloze nadomestimo z različnimi barvilnimi sredstvi, kot so železovi oksidi.
B.) Vlažno granuliranje
Primer 6: 10 mg orodisperzibilne tablete
| Količina / mg | Količina / % (mas.) | |
| Aripiprazol hemifumarat | 11,30* | 7,53 |
| Manitol | 81,90 | 54,60 |
| Mikrokristalna celuloza | 12,00 | 8,00 |
| Nizko substituirana HPC | 9,00 | 6,00 |
| Aspartam | 1,00 | 0,67 |
| Aroma vanilije | 0,80 | 0,53 |
| Krospovidon | 12,00 | 8,00 |
| Kalcijev silikat | 20,00 | 13,34 |
| Magnezijev stearat | 2,00 | 1,33 |
| Skupno | 150 | 100 |
| Prečiščena voda | q.s. | Se upari med postopkom |
* ustreza 10 mg aripiprazola q.s. pomeni kolikor je potrebno
Manitol, mikrokristalno celulozo, nizko substituirano HPC, aspartam in krospovidon zmešamo v ustreznem mešalniku in granuliramo s prečiščeno vodo. Dobljen granulat posušimo, presejemo in zmešamo z aripiprazol hemifumaratom, aromo vanilije in kalcijevim silikatom. Na koncu primešamo magnezijev stearat in dobljeno zmes stisnemo v tablete z < 60 N. Časi razpadnosti so v območju od 10 do 20 s (prečiščena voda pri 37 °C, Ph. Eur.).
Primer 7: 10 mg orodisperzibilne tablete
| Količina / mg | Količina / % (mas.) | |
| Aripiprazol hemifumarat | 11,30* | 7,53 |
| Manitol | 17,70 | 11,80 |
| Mikrokristalna celuloza (Avicel PH 101) | 50,00 | 33,33 |
| Predželatiniran škrob | 7,50 | 5,00 |
| Aspartam | 2,00 | 1,33 |
| Aroma vanilije | 1,00 | 0,67 |
| Krospovidon | 15,00 | 10,00 |
| Koloidni silicijev dioksid | 2,00 | 1,33 |
| Mikrokristalna celuloza (Avicel PH 112) | 35,00 | 23,34 |
| Mikrokristalna celuloza in guar gumi (Avicel CE 15) | 7,00 | 4,67 |
| Natrijev lavril sulfat | 0,50 | 0,33 |
| Magnezijev stearat | 1,00 | 0,67 |
| Skupno | 150 | 100,00 |
| Prečiščena voda | q.s. | Se upari med postopkom |
* ustreza 10 mg aripiprazola q.s. pomeni kolikor je potrebno
Aripiprazol hemifumarat, manitol, mikrokristalno celulozo (Avicel PH 101), predželatiniran škrob in polovico krospovidona zmešamo v ustreznem granulatorju in granuliramo z raztopino natrijevega lavril sulfata v vodi. Granule posušimo in presejemo, dodamo vse ostale sestavine in zmes z dodanim drsilom stisnemo v tablete pri < 60 N. Časi razpadnosti so v območju od 10 do 20 s (prečiščena voda pri 37 °C, Ph. Eur.)
Primer 8: 10 mg orodisperzibilne tablete
| Količina / mg | Količina / % (mas.) | |
| Aripiprazol hemifumarat | 11,30* | 7,53 |
| Ksilitol | 55,91 | 37,27 |
| Mikrokristalna celuloza | 30,48 | 20,32 |
| Nizko substituirana HPC | 9,00 | 6,00 |
| Krospovidon | 10,00 | 6,67 |
| Manitol | 30,00 | 20,00 |
| Aroma vanilije | 0,81 | 0,54 |
| Aspartam | 1,00 | 0,67 |
| Mg-stearat | 1,50 | 1,00 |
| Skupno | 150,00 | 100 |
| Prečiščena voda | q.s. | Se upari med postopkom |
ustreza 10 mg aripiprazola q.s. pomeni po potrebi
Ksilitol, manitol, mikrokristalno celulozo, nizko substituirano HPC, aspartam in krospovidon zmešamo v ustreznem mešalniku in granuliramo s prečiščeno vodo. Dobljen granulat posušimo, presejemo in zmešamo z aripiprazol hemifumaratom in aromo vanilije. Na koncu primešamo magnezijev stearat in dobljeno zmes stisnemo v okrogle tablete.
Primer 9: 10 mg orodisperzibilne tablete
| Količina / mg | Količina / % (mas.) | |
| Aripiprazol hemifumarat | 11,30* | 7,53 |
| Saharoza | 65,27 | 43,51 |
| Povidon | 4,35 | 2,90 |
| Silicijev oksid, koloidni, brezvoden | 1,09 | 0,73 |
| Natrijev škrobni glikolat | 10,00 | 6,67 |
| Koruzni škrob | 53,73 | 35,82 |
| Aspartam | 0,69 | 0,46 |
| Aroma vanilije | 2,07 | 1,38 |
| Magnezijev stearat | 1,50 | 1,00 |
| Skupno | 150,00 | 100 |
| Prečiščena voda | q.s. | Se upari med postopkom |
ustreza 10 mg aripiprazola q.s. pomeni kolikor j e potrebno
Aripiprazol hemifumarat, saharozo in koruzni škrob zmešamo v granulatorju. Granulimo tekočino pripravimo z raztapljanjem povidona v prečiščeni vodi in jo razpršujemo na zmes prahov. Dobljen granulat posušimo in presejemo. Na koncu primešamo aromo vanilije, aspartam, natrijev škrobni glikolat, silicijev dioksid in magnezijev stearat in dobljeno zmes stisnemo v tablete.
C.) Direktno tabletiranje
Primer 10: 10 mg orodisperzibilne tablete
| Količina / mg | Količina / % (mas.) | |
| Aripiprazol hemifumarat | 11,30* | 7,53 |
| Maltodekstrin (Maltrin QD) | 75,90 | 50,60 |
| Mikrokristalna celuloza (Avicel PH 105) | 10,00 | 6,67 |
| Mikrokristalna celuloza (Avicel PH 102) | 10,00 | 6,67 |
| Aspartam | 1,00 | 0,67 |
| Aroma vanilije | 0,80 | 0,53 |
| Krospovidon | 10,00 | 6,67 |
| Kalcijev silikat | 30,00 | 20,00 |
| Magnezijev stearat | 1,00 | 0,66 |
| Skupno | 150 | 100 |
* ustreza 10 mg aripiprazola
Vse sestavine, razen magnezijevega stearata, zmešamo v ustreznem mešalniku. Na koncu dodamo magnezijev stearat in dobljeno zmes za stiskanje stisnemo v tablete z uporabo okroglih pečatov. Čas razpadnosti je približno 20 s, trdnost tablete je okoli 50 N.
Primer 11: 10 mg oralno razpadajoče tablete
| Količina / mg | Količina / % (mas.) | |
| Aripiprazol hemifumarat | 11,30* | 7,53 |
| Pharmburst1M | 133,00 | 88,67 |
| Acesulfam K | 0,22 | 0,15 |
| Aspartam | 0,23 | 0,15 |
| Aroma vanilije | 2,25 | 1,50 |
| Magnezijev stearat | 1,50 | 1,00 |
| Smukec | 1,50 | 1,00 |
| Skupno | 150,00 | 100 |
ustreza 10 mg aripiprazola
Vse sestavine, razen magnezijevega stearata, homogeno zmešamo v ustreznem mešalniku. Na koncu dodamo magnezijev stearat in lubricirano zmes za stiskanje stisnemo v tablete z uporabo okroglih pečatov.
Primer 12: 10 mg oralno razpadajoče tablete
| Količina / mg | Količina / % (mas.) | |
| Aripiprazol hemifumarat | 11,30* | 7,53 |
| Pharmburst1M | 132,85 | 88,57 |
| Saharoza | 0,45 | 0,30 |
| Aroma vanilije | 2,25 | 1,50 |
| Natrijev stearil fumarat | 3,15 | 2,10 |
| Skupno | 150,00 | 100 |
ustreza 10 mg aripiprazola
Vse sestavine, razen magnezijevega stearata, homogeno zmešamo v ustreznem mešalniku. Na koncu dodamo magnezijev stearat in lubricirano zmes za stiskanje stisnemo v tablete z uporabo okroglih pečatov.
D.) Molding
Primer 13: 10 mg orodisperzibilne tablete
| Količina / mg | Količina / % (mas.) | |
| Aripiprazol hemifumarat | 11,30* | 7,53 |
| Ksilitol | 84,10 | 56,07 |
| Natrijev škrobni glikolat | 4,50 | 3,00 |
| Škrob 1500 LM | 48,58 | 32,39 |
| Aspartam | 0,25 | 0,17 |
| Aroma vanilije | 1,27 | 0,84 |
| Skupno | 150,00 | 100 |
ustreza 10 mg aripiprazola
Vse sestavine homogeno zmešamo in omočimo s prečiščeno vodo ter zgnetemo. Zmes s stiskanjem oblikujemo z okroglim pečatom, da nastanejo tablete. Dobljene tablete posušimo.
TABLETE S HITRIM SPROŠČANJEM:
A.) Direktno stiskanje:
Tablete primerov 14 in 15 pripravimo z direktnim stiskanjem.
Barvilo železov oksid (rdeč) zmešamo z majhno količino celaktoze in dodamo k aripiprazol hemifumaratu, preostalemu delu celaktoze in vsem ostalim pomožnim snovem v ustreznem mešalniku. Vse sestavine homogeno zmešamo in stisnemo v tablete z uporabo okroglih pečatov.
Primer 14: 30 mg tablete s hitrim sproščanjem
| Količina [mg] | Količina v mas. % | |
| Aripiprazol hemifumarat | 33,88* | 7,5 |
| Celaktoza | 306,30 | 68,1 |
| Mikrokristalna celuloza | 90,00 | 20,0 |
| Kroskarmeloza natrij | 15,00 | 3,3 |
| Magnezijev stearat | 4,50 | 1,0 |
| Železov oksid | 0,32 | 0,07 |
| Skupno | 450,00 | 100 |
ustreza 30 mg aripiprazola
Primer 15: 30 mg tablete s hitrim sproščanjem
| Količina [mg] | Količina v mas. % | |
| Aripiprazol hemifumarat | 33,88* | 7,5 |
| Celaktoza | 356,00 | 79,11 |
| Predželatiniran škrob | 40,30 | 8,96 |
| Koruzni škrob | 15 | 3,33 |
| Magnezijev stearat | 4,50 | 1,00 |
| Železov oksid | 0,32 | 0,07 |
| Skupno | 450,00 | 100 |
* ustreza 30 mg aripiprazola
B.) Vlažno granuliranje:
Tablete primerov 16 in 17 pripravimo s postopkom vlažnega granuliranja.
Zmes aripiprazol hemifumarata, laktoze monohidrata, koruznega škroba, hidroksipropil celuloze in železovega oksida omočimo s prečiščeno vodo in zgnetemo.
Granule posušimo in presejemo. Na koncu dodamo k suhemu granulatu mikrokristalno celulozo in magnezijev stearat in dobljeno zmes stisnemo v tablete z uporabo okroglih pečatov.
Primer 16: 30 mg tablete s hitrim sproščanjem
| Količina [mg] | Količina v mas. % | |
| Aripiprazol hemifumarat | 33,88* | 7,5 |
| Laktoza monohidrat | 207,06 | 46,0 |
| Koruzni škrob | 51,77 | 11,5 |
| Mikrokristalna celuloza | 132,80 | 29,5 |
| Hidroksipropil celuloza | 19,67 | 4,4 |
| Magnezijev stearat | 4,50 | 1,0 |
| Železov oksid | 0,32 | 0,07 |
| Skupno | 450,00 | 100 |
* ustreza 30 mg aripiprazola
Primer 17: 30 mg tablete s hitrim sproščanjem
Zmes aripiprazol hemifumarata in vseh drugih sestavin, razen magnezijevega stearata, omočimo s prečiščeno vodo in zgnetemo. Mokre granule posušimo in presejemo. Na koncu k suhemu granulatu dodamo magnezijev stearat in dobljeno zmes za stiskanje stisnemo v tablete z uporabo okroglih pečatov s premerom 11 mm.
| Kolinčina [mg] | Količina v mas. % | |
| Aripiprazol hemifumarat | 33,88* | 7,5 |
| Laktoza monohidrat | 296,76 | 65,9 |
| Koruzni škrob | 52,06 | 11,6 |
| Mikrokristalna celuloza | 52,06 | 11,6 |
| Hidroksipropil celuloza | 10,41 | 2,3 |
| Magnezijev stearat | 4,50 | 1,0 |
| Železov oksid | 0,32 | 0,07 |
| Skupno | 450,00 | 100 |
ustreza 30 mg aripiprazola
Claims (14)
1. Aripiprazol hemiiumarat, označen s tem, da je razmerje med aripiprazolom in fumaratom 2:1.
2. Kristalni aripiprazol hemiiumarat po zahtevku 1, okarakteriziran z rentgenskim praškovnim diffakcijskim vzorcem, ki ima vrhove pri okoli 12,1, 15,8, 17,9, 19,7,
21,8 ± 0,2 stopinjah dva-theta.
3. Kristalna oblika aripiprazol hemifumarata po zahtevku 2, ki je nadalje okarakterizirana s tem, da ima vrhove pri okoli 6,7, 8,9, 11,1, 12,1, 15,8, 17,9, 19,7, 21,8, 24,6 ± 0,2 stopinjah dva-theta.
4. Kristalni aripiprazol hemiiumarat po zahtevku 1, označen s tem, da ima DSC endotermni vrh pri okoli 187-192 °C.
5. Aripiprazol hemiiumarat po zahtevku 1, za katerega je značilen rentgenski praškovni diif akcij ski vzorec kot na sliki 1.
6. Aripiprazol hemiiumarat po zahtevku 1, za katerega je značilen DSC termogramski vzorec kot je na sliki 2.
7. Amorfni aripiprazol hemifumat.
8. Postopek za pripravo aripiprazol hemifumarata, označen s tem, da obsega:
a) raztapljanje aripiprazola v topilu pri temperaturi med 15 °C in temperaturo refluksa uporabljenega topila;
b) dodajanje fumame kisline v molskem razmerju 0,5-0,7 glede na aripiprazol in segrevanje zmesi do temperature med 15 °C in temperaturo refluksa uporabljenega topila;
c) opcijsko ohlajanje raztopine in
d) filtriranje oborjene trdne snovi.
9. Postopek za pripravo aripiprazol hemifumarata, kot je opisan v zahtevku 8, označen s tem, da je lahko vrstni red dodajanja aripiprazola in fumarne kisline obrnjen in se aripiprazol doda k fumami kislini.
10. Postopek po zahtevku 8, kjer je organsko topilo izbrano izmed ogljikovodikov, halogeniranih ogljikovodikov, etrov, estrov, ketonov in alkoholov ali kombinacije teh topil.
11. Postopek po zahtevku 10, kjer je organsko topilo etanol, THF, acetonitril in/ali metilen klorid.
12. Uporaba aripiprazol hemifumata za pripravo trdne oralne farmacevtske oblike.
13. Uporaba aripiprazol hemifumarata, kot je opisan v zahtevku 12, označena s tem, daje uporabljen aripiprazol v obliki, kije opisana v zahtevkih od 2 do 7.
14. Farmacevtska oblika, ki obsega aripiprazol hemifumarat, kot je definiran v kateremkoli predhodnem zahtevku.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200600219A SI22381A (sl) | 2006-09-22 | 2006-09-22 | Aripiprazol hemifumarat, njegova kristalna oblikain postopki za njegovo pripravo |
| DE602007012924T DE602007012924D1 (de) | 2006-09-22 | 2007-09-21 | Aripiprazolhemifumarat und verfahren zu dessen herstellung |
| SI200730574T SI2081904T1 (sl) | 2006-09-22 | 2007-09-21 | Aripiprazol hemifumarat in postopek za njegovo pripravo |
| EP07818336A EP2081904B1 (en) | 2006-09-22 | 2007-09-21 | Aripiprazole hemifumarate and process for its preparation |
| PCT/EP2007/008247 WO2008034628A1 (en) | 2006-09-22 | 2007-09-21 | Aripiprazole hemifumarate and process for its preparation |
| AT07818336T ATE500226T1 (de) | 2006-09-22 | 2007-09-21 | Aripiprazolhemifumarat und verfahren zu dessen herstellung |
| UAA200903931A UA94624C2 (uk) | 2006-09-22 | 2007-09-21 | Арипіпразолу геміфумарат і спосіб його одержання |
| EA200900463A EA016840B1 (ru) | 2006-09-22 | 2007-09-21 | Арипипразола гемифумарат и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200600219A SI22381A (sl) | 2006-09-22 | 2006-09-22 | Aripiprazol hemifumarat, njegova kristalna oblikain postopki za njegovo pripravo |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI22381A true SI22381A (sl) | 2008-04-30 |
Family
ID=39356822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200600219A SI22381A (sl) | 2006-09-22 | 2006-09-22 | Aripiprazol hemifumarat, njegova kristalna oblikain postopki za njegovo pripravo |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SI (1) | SI22381A (sl) |
-
2006
- 2006-09-22 SI SI200600219A patent/SI22381A/sl not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1709053B1 (en) | Stable salts of olanzapine | |
| CN108473489B (zh) | Valbenazine盐及其多晶形物 | |
| ES2526415T3 (es) | Comprimidos farmacéuticos de aripiprazol cristalino de tipo II | |
| JP4917441B2 (ja) | モダフィニル組成物 | |
| EP2582689B1 (en) | New polymorphic form of imatinib base and preparation of salts thereof | |
| AU2021200202B2 (en) | Crystalline fumarate salt of (s)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)phenyl] [3-hydroxy-3-(piperidin-2-yl) azetidin-1-yl]-methanone | |
| KR102289684B1 (ko) | 키나아제 억제제 화합물의 다결정형(polymorphic form), 이를 함유한 약물 조성물 및 그의 제조방법과 응용 | |
| AU2012395573B2 (en) | Crystal form of Chidamide, preparation method and use thereof | |
| CN110621662B (zh) | 一种盐的结晶性固体形式、制备工艺和使用方法 | |
| KR20070085090A (ko) | ５－ｈｔ１ａ 수용체 길항제의 약제학적 투여 형태 및조성물 | |
| WO2012138907A2 (en) | Solid forms of curcumin | |
| EP2081904B1 (en) | Aripiprazole hemifumarate and process for its preparation | |
| SI22750A (sl) | Ivabradin hidrobromid | |
| EP2303866B1 (en) | Crystalline forms of rabeprazole sodium | |
| EP2138167A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide | |
| SI22381A (sl) | Aripiprazol hemifumarat, njegova kristalna oblikain postopki za njegovo pripravo | |
| TW201311240A (zh) | 非晶形哌啶基化合物之生物可利用組合物 | |
| SK159499A3 (en) | Salt carboxamide hydrogen tartrate, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition contaning same and its use | |
| AU2019299352A1 (en) | Ivosidenib forms and pharmaceutical compositions | |
| TWI607006B (zh) | 細胞凋亡蛋白抑制劑之固體口服調配物及晶型 | |
| SI22544A (sl) | Aripiprazol hemifumarat, njegova kristalna oblikain postopki za njegovo pripravo | |
| EP2943454B1 (en) | Tapentadol maleate and crystalline forms thereof | |
| EP2292213A1 (en) | Compositions comprising a polymorphic form of armodafinil | |
| JPH0791273B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物 | |
| GB2398566A (en) | Structural forms of Ondansetron and processes for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OO00 | Grant of patent |
Effective date: 20070510 |
|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20100608 |