SI22544A

SI22544A - Aripiprazol hemifumarat, njegova kristalna oblikain postopki za njegovo pripravo

Info

Publication number: SI22544A
Application number: SI200700135A
Authority: SI
Inventors: Marjo MerslaviÄŤ; UrĹˇka Gojak; Matej Smrkolj; Sergeja Bombek
Original assignee: Krka, D.D., Novo Mesto
Priority date: 2007-06-08
Filing date: 2007-06-08
Publication date: 2008-12-31

Abstract

Predloženi izum se nanaša na aripiprazol hemifumarat, nov stabilen polimorf aripiprazol hemifumarata, na postopke za njegovo pripravo in na farmacevtske oblike, ki ga vsebujejo.

Description

OZADJE IZUMA

Aripiprazol ali 7-[4-[4-(2,3-diklorofenil)-1 -piperazinil]butoksi]-3,4-dihidro-2(lH)kinolinon in njegove soli so uporabni za zdravljenje shizofrenije in indikacij opisanih v EP 367141.

Postopki za pripravo aripiprazola in nekaterih njegovih soli (hidroklorida, sulfata, fumarata in maleata) so bili opisani v EP 367141. Našli smo novo sol aripiprazola in sicer aripiprazol hemifumarat, ki se razlikuje od aripiprazol fumarata, kije opisan v EP 367141, v tem, daje razmerje med aripiprazolom in fumaratom 2:1. Različne kristalne oblike aripiprazola in njegovih hidratov so bile opisane v WO 03026659, v japonski nepreizkušeni patentni prijavi z objavno št. 191256/1990 in na 4. japonsko-korejskem simpoziju o separacijski tehnologiji (6-8 oktobra 1996). Novi polimorfi in soli so bili opisani tudi v WO 2004083183, WO 2004106322, WO 2005009990, WO 2005016261, WO 2005058835, WO 2006012237 in WO 200630446. EP 1145711, EP 1566174 in WO 03030868 opisujejo hitro taljive dozirne oblike, ki vsebujejo zdravilno učinkovino, superrazgrajevalo in sredstvo proti sprijemanju, pri čemer je CaSiO3 prednostno dispergimo sredstvo.

KRATEK OPIS RISB

Slika 1 je rentgenski praškovni difraktogram aripiprazol hemifumarata.

Slika 2 je DSC termogram aripiprazol hemifumarata.

Slika 3 je HPLC kromatogram aripiprazol hemifumarata.

Slika 4 je slika delcev aripiprazol hemifumarata.

Slika 5 je diagram porazdelitve velikosti delcev aripiprazol hemifumarata.

Slika 6 je rentgenski praškovni difraktogram amorfnega aripiprazol hemifumarata. Slika 7 je DSC termogram amorfnega aripiprazol hemifumarata.

Slika 8 je rentgenski praškovni difraktogram aripiprazol fumarata tip I, pripravljenega po EP 367141.

Slika 9 je rentgenski praškovni difraktogram aripiprazol fumarata (1:1) tip II

Slika 10 je profil raztapljanja aripiprazola iz tablet po primeru 23 v 900 mL O,1M HC1 in v 900mL acetatnega pufra s pH 4,5.

Slika 11 je HPLC kromatogram aripiprazola v raztopini za določevanje profila raztapljanja aripiprazola iz tablet po primeru 23.

Rentgenske praškovne difraktograme smo dobili s praškovnim diffaktometrom Philips PW3040/60 X'PertPRO; CuKa obsevanje 1,541874 . IO’¹⁰ m.

DSC posnetki so bili posneti na dinamičnem kalorimetru DSC 822e Mettler Toledo. Vzorce s približno 3 mg smo posneli ob segrevalni hitrosti 10 °C/min pod atmosfero dušika.

HPLC kromatogram aripiprazol hemifumaratne soli smo dobili s kromatografom Waters Alliance 2690 s PDA 996 detektorjem. Kromatografsko ločevanje smo dosegli z uporabo analitske kolone Inertsil ODS-3, 250x4,6 mm 5 pm. Uporabljeni kromatografski pogoji so bili: koncentracija vzorca 1 mg/ml, detekcija pri 250 nm, pretok 1,5 ml/min, volumen injiciranja 20 pL. Gradientna elucija z uporabo mobilne faze A (0,lM KH₂PO₄:CH₃CN = 81:19 (V/V)) in mobilne faze B (0,lM

KH₂PO₄:CH₃CN = 50:50 (V/V)) je bila uporabljena po sledečem gradientnem programu (0 min 10 %B, 40 min 90 %B, 45 min 90 %B).

HPLC vrednotenje raztapljanja smo izvedli z uporabo analitske kolone Gemini 08 110A, 100 x 4,6 mm i.d., 5 pm. Uporabljeni kromatografski pogoji so bili: detekcija pri 250 nm, mobilna faza 0,05M KH₂PO₄:CH₃CN = 40:60 (V/V), pretok 1,0 ml/min, volumen injiciranja 5 pL, temperatura kolone 30°C..

PODROBEN OPIS IZUMA

V smislu predloženega izuma so opisani nova sol aripiprazola in nova stabilna kristalna oblika aripiprazol hemifumarata ter postopki za njegovo pripravo in farmacevtske oblike, ki ga vsebujejo. Nova sol je stabilna, reproducibilna in primerna za farmacevtsko obliko.

Aripiprazol hemifumarat v smislu predloženega izuma je okarakteriziran z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, ki ima vrhove pri okoli 12,1, 15,8, 17,9, 19,7, 21,8 ± 0,2 stopinj dva-theta. Aripiprazol hemifumarat lahko nadalje okarakteriziramo z rentgenskimi praškovnimi difrakcijskimi vrhovi pri okoli 6,7, 8,9, 11,1, 12,1, 15,8, 17,9, 19,7, 21,8, 24,6 ± 0,2 stopinjah dva-theta. Lahko je bodisi do 100 % polimorfne čistote ali pa vključuje drug polimorf ali amorfno obliko.

V še enem vidiku se predložen izum nanaša na amorfni aripiprazol hemifumarat, prednostno na amorfni aripiprazol hemifumarat za katerega je značilen rentgenski praškovni difraktogram, kot je v bistvu prikazan na sliki 6.

Aripiprazol hemifumarat v smislu predloženega izuma je tudi okarakteriziran s tem, da ima DSC endotermni vrh pri okoli 187-192 °C.

Predmet predloženega izuma je tudi zagotoviti način priprave aripiprazol hemifumarata. Postopek za pripravo aripiprazol hemifumarata je značilen po tem, da obsega:

a) raztapljanje aripiprazola v topilu pri temperaturi med 15 °C in temperaturo refluksa uporabljenega topila;

b) dodajanje fumame kisline v molskem razmerju 0,5-0,7 glede na aripiprazol in segrevanje zmesi do temperature med 15 °C in temperaturo refluksa uporabljenega topila;

c) opcijsko ohlajanje raztopine in

d) opcijsko filtriranje oborjene trdne snovi.

Dodana fumama kislina je lahko v obliki raztopine ali v obliki trdne snovi.

V še enem vidiku opisanega postopka za pripravo aripiprazol hemifumarata je lahko vrstni red dodajanja aripiprazola in fumame kisline tudi obrnjen in aripiprazol dodamo k raztopini fumame kisline. Dodani aripiprazol je lahko v obliki raztopine ali v trdni obliki.

Aripiprazolno bazo lahko pripravimo s postopki, ki so opisani v EP 367141, in jo lahko tudi nadalje prekristaliziramo in/ali očistimo do ravni 99,9 %. Aripiprazol, uporabljen v pripravi hemifumaratne soli, je lahko bodisi čist ali surov. V kolikor aripiprazol hemifumarat, pripravljen s predloženim izumom, ni zadovoljivo čist, ga lahko prekristaliziramo do stopnje čistosti 99,9 %.

Topila, ki so primerna za kristalizacijo aripiprazol hemifumarata, so organska topila, kot so ogljikovodiki (npr. pentan, heksan, heptan), halogenirani ogljikovodiki (npr. metilen klorid), nitrili (npr. acetonitril), ketoni, etri (npr. THF), estri in alkoholi (npr. metanol, etanol, izopropanol, propanol, butanol).

Hemifumaratno sol lahko izoliramo v solvatirani obliki in nato topilo odstranimo s sušenjem. Kot uporabljamo tukaj, se izraz sušenje splošno nanaša na odstranjevanje topila, dokler aripiprazol hemifumarat ne vsebuje manj kot okoli 6000 ppm rezi dualnih topil. Sušenje lahko dosežemo npr. z uporabo toplote, prednostno ga izvedemo pod normalnim tlakom ali znižanim tlakom ali z vzpostavitvijo aripiprazol hemifumarata v stik z vlažnim ali suhim zrakom v sušilniku z zvrtinčenim slojem, pri čemer ima atmosfera v sušilniku z zvrtinčenim slojem vlažnost vsaj 15 %.

Izraz znižan tlak se nanaša na tlak pod 101,325 kPa, bolj prednostno pod okoli 13,332 kPa.

Velikost delcev aripiprazol hemifumarata, pripravljenega v smislu predloženega izuma, je lahko v območju od 0,1-250 mikrometrov. Velikost pripravljenih delcev aripiprazol hemifumarata je odvisna tudi od hitrosti ohlajanja raztopine. V kolikor potrebujemo manjše delce, jih lahko zmeljemo ali mikroniziramo, po izbiri skupaj z drugimi ekscipienti. V tem postopku mehanska sila na površino delcev vodi do zmanjšanja velikosti delcev, vendar pa lahko sprosti tudi strukturne spremembe materiala. Za ta namen običajno kot mlelno opremo uporabljamo mlin s curkom zraka, kroglični mlin ali mlin na udarec.

Osnovni princip obdelave v mlinu s curkom zraka je trčenje in obraba med delci, ki so suspendirani znotraj toka zraka z visoko hitrostjo, ki uvede moč v mlelno komoro. V krogličnem mlinu se delci zdrobijo z udarcem mlelnih medijev (kroglic, kock, cilindrov, itd.), ki lahko zavzemajo do polovice volumna mlelne komore.

Mlelni mediji padajo iz dvignjenega položaja zaradi rotacije komore. Med vsemi elementi je prisotno tudi trenje, ki znatno prispeva k obrabi in posledično k amorfni naravi materiala, ki se melje. Eden izmed najširše uporabljenih mlinov v farmacevtski industriji je kladivni mlin. V takšni opremi so delci izpostavljeni udarcu hitro vrtečih se kladiv. Med mletjem material dodatno udarja perforirano sito, ki je nameščeno nad izhodom iz komore.

Slika 4 prikazuje drobne delce aripiprazol hemifumarata nepravilnih oblik, ki se združujejo v aglomerate. Zelo fini delci zdravilne učinkovine lahko spontano aglomerirajo zaradi van der Waalsovih in elektrostatskih sil. Z našim industrijskim postopkom dobimo delce brez skupkov, odlične za formuliranje. Porazdelitev takšnih obdelanih delcev prikazuje Slika 5.

Nastanek aglomeratov močno vpliva na fizikalno-kemijske lastnosti tablet. Zaradi združevanja delcev je lahko vsebnost učinkovine v tabletah neenakomerna, sproščanje učinkovine iz tablet pa upočasnjeno. Združevanje delcev je zato potrebno preprečiti oz. nastale aglomerate z ustreznim postopkom razbiti. Problem rešujemo tako, da pred postopkom granuliranja učinkovino presejemo skupaj z delom polnila (kot je koruzni škrob) skozi sito z velikostjo odprtin 0,6 mm in na ta način razbijemo aglomerate učinkovine. Aglomerate aripiprazola hemifumarata lahko razbijemo tudi z drugimi metodami, kot sta ultrazvok in mletje. Povprečna velikost delcev aripiprazola hemifumarata po predloženem izumu je pod 70 mikrometri, prednostno pod 50 mikrometri in še bolj prednostno pod 30 mikrometri. Najbolj prednostno je velikost delcev aripiprazola hemifumarata pod 20 mikrometri.

Po še enem vidiku predloženega izuma so zagotovljene farmacevtske oblike, ki vsebujejo aripiprazol hemifumarat v smislu predloženega izuma, v zmesi z enim ali več nosilci ali pomožno/imi snovjo/mi, ki se konvencionalno uporabljajo v farmacevtski industriji.

Po še nadaljnjem vidiku predloženega izuma je zagotovljen postopek za pripravo farmacevtskih oblik, ki vsebujejo aripiprazol hemifumarat kot aktivno sestavino, ki obsega pomešanje navedene aktivne sestavine z vsaj enim nosilcem/ci ali pomožno/imi snovjo/mi, ki se običajno uporablja/jo v farmacevtski industriji in ki privede/jo zmes v galensko obliko.

Farmacevtske oblike po predloženem izumu običajno vsebujejo 1-90 mas. %, prednostno 2-50 mas. %, najbolj prednostno 3-30 mas. % aktivne sestavine. Nadalje farmacevtske oblike vsebujejo količino aripiprazol hemifumarata, ki ustreza 150 mg aripiprazola na dozirno enoto. Najbolj prednostno farmacevtske oblike po predloženem izumu vsebujejo količino aripiprazol hemifumarata, ki ustreza 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg in 30 mg aripiprazola na dozirno enoto.

Farmacevtske oblike v smislu predloženega izuma so lahko primerne za peroralno (npr. prahovi, tablete, obložene tablete, kapsule, orodisperzibilne, žvečljive tablete, raztopine, suspenzije ali emulzije), parenteralno (npr. raztopine za injiciranje za intravensko, intramuskulamo, subkutano ali intraperitonealno uporabo), rektalno (svečke), transdermalno (obliži) ali lokalno (mazila ali obliži) uporabo ali za aplikacijo v obliki implantatov. Trdne, poltrdne ali tekoče farmacevtske oblike po predloženem izumu so lahko izdelane s postopki, ki se konvencionalno uporabljajo v farmacevtski industriji.

Trdne farmacevtske oblike, ki vsebujejo aripiprazol hemifumarat, nadalje vsebujejo vsaj eno ali več pomožnih sredstev, izbranih iz skupine polnil ali nosilcev, veziv, razgrajeval, maziv, drsil, površinsko aktivnih snovi, sladil, arom, stabilizatorjev itd.

Polnila so lahko izbrana (toda nanje niso omejena) iz laktoze v različnih oblikah (brezvodna, monohidratna, laktoza posušena z razprševanjem itd.), mikrokristalne celuloze (kot je tržno razpoložljiv Avicel PH 101, Avicel PH 102 ali Avicel PH 112), uprašene celuloze, silicificirane mikrokristalne celuloze, kalcijevega fosfata, kalcijevega hidrogenfosfata, kalcijevega karbonata, saharoze, glukoze, fruktoze, dekstratov, maltodekstrinov, drugih sladkorjev kot so manitol, laktitol, ksilitol, sorbitol, kalcijev laktat ali kombinirana polnila (kot je F-MELT). Kot polnilo lahko uporabimo tudi škrobe, kot je predželatiniran škrob.

Farmacevtska oblika v smislu izuma lahko obsega tudi veziva, kot na primer povidon, mikrokristalno celulozo, hidroksietil celulozo, hidroksipropil celulozo, nizko substituirano hidroksipropil celulozo (ki obsega od 5 do 16 mas. % hidroksipropilnih skupin), hidroksipropilmetil celulozo ali druge celulozne etre, škrob, predželatiniran škrob, želatino, polimetakrilat ali zmes vezi.

Nadalje so lahko prisotna tudi razgrajevala in/ali superrazgrajevala, kot so škrobi (npr. koruzni škrob, krompirjev škrob), modificirani škrobi (natrijev škrobni glikolat), modificirana celuloza (kroskarmeloza, t.j. zamrežena natrijeva karboksimetil celuloza), zamrežen polivinilpirolidon (krospovidon), mikrokri stalna celuloza, natrijeva karboksimetil celuloza, Amberlite®, alginska kislina, natrijev alginat, guar gumi, gelan gumi, ksantanski gumi, kalcijev silikat, magnezijev silikat, magnezijev trisilikat, aluminijev magnezijev metasilikat (kot je Neusilin®) in druge magnezijeve soli. Prednostno je, da pomožne snovi vključujejo vsaj eno razgrajevalo ali razgrajevalo izbrano izmed kroskarmeloze, krospovidona in mikrokristalne celuloze. Nadalje so lahko kot ekscipienti prisotna maziva, kot je stearinska kislina, magnezijev stearat, kalcijev stearat, natrijev lavrilsulfat, hidrogenirano rastlinsko olje, hidrogenirano ricinovo olje, natrijev stearil fumarat, smukec, makrogoli. Prednostno je, da ekscipienti vključujejo vsaj eno mazivo, izbrano izmed magnezijevega stearata, natrijevega stearil fumarata ali hidrogeniranega rastlinskega olja.

K farmacevtski obliki v smislu izuma lahko dodamo tudi drsljivce. Izbrani so lahko iz skupine, ki obsega smukec, silicijev dioksid različnih vrst (kot je koloiden ali oborjen silicijev dioksid) itd.

Ekscipienti imajo lahko več funkcij, t.j. en ekscipient je lahko razredčilo in dodatno vezivo, vezivo in dezintegrant itd.

Po izbiri so lahko v trdno farmacevtsko formulacijo vključena površinsko aktivna sredstva. Površinsko aktivna sredstva so lahko izbrana iz skupine neionskih ali ionskih površinsko aktivnih sredstev ali njihovih zmesi. Ustrezna neionska površinsko aktivna sredstva so izbrana iz skupine alkilglukozidov, alkilmaltozidov, alkiltioglukozidov, lavril makrogolgliceridov, polioksietilen alkilfenolov, polioksietilen alkiletrov, polietilen glikol estrov maščobnih kislin, polietilen glikol glicerol estrov maščobnih kislin, polioksietilen sorbitan estrov maščobnih kislin, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimerov, poligliceril estrov maščobnih kislin, polioksietilen gliceridov, polioksietilen rastlinskih olj, polioksietilen hidrogeniranih rastlinskih olj, sterolov in njihovih zmesi. Prednostna neionska površinsko aktivna sredstva so polioksietilen sorbitan estri maščobnih kislin, ki se prodajajo pod tržnimi imeni Polysorbate ali Tween.

Primerna ionska površinsko aktivna sredstva so izbrana iz skupine soli maščobnih kislin, žolčnih soli, fosfolipidov, estrov fosforne kisline, karboksilatov, sulfatov, sulfonatov in njihovih zmesi. Prednostno ionsko površinsko aktivno sredstvo je natrijev lavrilsulfat.

Nadalje lahko predloženi izum obsega sladilna sredstva. Primeri sladil so aspartam, acesulfam K, saharin natrij, dikalijev glicilizinat, stevija in tavmatin.

Aromatizima sredstva so lahko naravni ali sintetični materiali, kot je npr. aroma vanilije.

Za pripravo farmacevtskih oblik lahko uporabimo katerikoli primeren postopek, npr. direktno stiskanje, mokro (vodno ali alkoholno) ali suho granuliranje itd.

Farmacevtsko obliko aripiprazol hemifumarata lahko procesiramo in pakiramo pod modificirano atmosfero. Atmosfero z modificirano vsebnostjo kisika ali z znižanim parcialnim tlakom kisika lahko dobimo z uporabo atmosfere z znižanim tlakom, npr. tako, da ustvarimo delni vakuum s pomočjo ustrezne črpalke ali z delnim zamrzovanjem ali utekočinjenjem atmosfere ali z uporabo inertnega plina, kot je dušik ali argon, ali z uporabo absorbentov kisika, čeprav kljub visoki učinkovitosti takšnih absorbentov, ki vodijo do zelo nizkih ravni kisika, to običajno ni potrebno.

Farmacevtska oblika je prisotna v ovojnini, prednostno v pretisnem omotu ali steklenem vsebniku. Na ta način nastane pakirana farmacevtska oblika. Pakiranje je lahko opremljeno s sredstvi za ujetje in odstranitev prostega kisika. Farmacevtska oblika je lahko zaprta v materialu, ki je znatno neprepusten za izmenjavo plina, kot pakiranje, ki ima atmosfero z zahtevano zmanjšano vsebnostjo kisika. Prednostno se pakiranje, ki je znatno neprepustno za izmenjavo plina izbere iz skupine, katero sestavlja/jo Al/Al pretisni omot, Al-polikloro-3-fluoroetilen homopolimer/PVC laminatni pretisni omot ali steklen vsebnik.

¹C

Farmacevtska oblika v smislu izuma ima takšen profil raztapljanja, da se v 0.1 M HC1 po 30 minutah sprosti vsaj 80% aripiprazola, ali da se pri pH 4.5 po 30 minutah sprosti vsaj 80% aripiprazola.

V nadaljevanju smo podali rezultate preskusa za enakomernost vsebnosti in preskusa raztapljanja aripiprazola iz tablet po primeru 23. Slika 10 prikazuje profile raztapljanje aripiprazola v 900 ml 0,lM HC1 ter 900 ml acetatnega pufra s pH 4,5 . Iz obeh profilov je razvidno, da sejanje pozitivno vpliva na raztapljanje, saj je bilo raztapljanje sejanega aripiprazola hemifumarata v 0,lM HC1 hitrejše za 17-19%, v acetatnem pufru pH 4,5 pa za 12-22%.

Nadaljnje podrobnosti predloženega izuma najdemo v naslednjih primerih, ne da bi leti omejevali obseg zaščite.

PRIMERI

L SINTEZA

Primer 1: Priprava aripiprazol hemifumarata

4,8 g 7-(4-(4-(2,3-diklorofenil)-l-piperazinil)-3,4-dihidrokarbostirila, dobljenega, kot je opisano v EP 367141 BI, primer 1, raztopimo v 72 mL etanola. K tej raztopini dodamo 0,6 g fumame kisline. Suspenzijo vzdržujemo pri refluksu 15 minut in pustimo, da se v treh urah ohladi na sobno temperaturo. Oborino zberemo s filtracijo in jo posušimo pri 50 °C pod 5,33 kPa, da dobimo aripiprazol hemifumarat v 94,8 % dobitku.

Talilno območje: 187-192 °C.

IH NMR (DMSO) δ 1,60-1,72 (4H, m), 2,38-2,47 (4H, m), 2,59 (4H, bm), 2,99 (4H, bm), 3,92 (2H, t), 6,43-6,44 (IH, d), 6,45-6,50 (IH, dd), 6,60 (IH, s), 7,02-7,05 (IH,

d), 7,12-7,15 (IH, m), 7,29-7,31 (2H, m) in 9,98 (IH, s).

Primer 2: Priprava aripiprazol hemifumarata iz tetrahidrofurana

1,2 g 7-(4-(4-(2,3-diklorofenil)-l-piperazinil)-3,4-dihidrokarbostirila raztopimo v 25 mL tetrahidrofurana. K tej raztopini dodamo 0,127 g fumame kisline. Suspenzijo vzdržujemo pri 20-25 °C 12 ur. Oborino zberemo s filtracijo in jo posušimo pri 50 °C pod 5,33 kPa, da dobimo aripiprazol hemifumarat v 62,7 % dobitku.

Primer 3: Priprava aripiprazol hemifumarata iz acetonitrila

1,2 g 7-(4-(4-(2,3-diklorofenil)-l-piperazinil)-3,4-dihidrokarbostirila suspendiramo v 25 mL acetonitrila. K tej suspenziji dodamo 0,127 g fumame kisline. Suspenzijo vzdržujemo pri 20-25 °C 12 ur. Oborino zberemo s filtracijo in jo posušimo pri 50 °C pod 5,33 kPa, da dobimo aripiprazol hemifumarat v 89 % dobitku.

Primer 4: Priprava aripiprazol hemifumarata iz metilen klorida

1,2 g 7-(4-(4-(2,3-diklorofenil)-l-piperazinil)-3,4-dihidrokarbostirila raztopimo v 25 mL metilen klorida. K tej raztopini dodamo 0,127 g fiimame kisline. Suspenzijo vzdržujemo pri 20-25 °C 12 ur. Oborino zberemo s filtracijo in jo posušimo pri 50 °C pod 5,33 kPa, da dobimo aripiprazol hemifumarat v 76,8 % dobitku.

Primer 5: Priprava aripiprazola

K 4.65 g l-(2,3-diklorofenil)-piperazin hidrokoridu dodamo 50 mL CH₂C1₂ (ali isopropil acetat) mešamo 10 minut in nato dodamo raztopino natrijevega hidroksida (0,71 g NaOH v 20 ml vode), pH mora biti med 7 in 8. Dvofazni sistem močno mešamo 30 minut pri sobni temperaturi. Sloja ločimo in vodni sloj še enkrat speremo z CH₂C1₂ (lOml). Organski fazi odparimo hlapne komponente do oljnatega preostanka (4.0g). K raztopini 4.0g l-(2,3-diklorofenil)piperazina v acetonitrilu (20ml) dodamo vodo (30ml). Ob močnem mešanju pri sobni temperaturi dodamo po vrsti 4.7g 7-(4bromobutoksi)-3,4-dihidrokarbostiril, Nal (0.2g) in trietilamin (2,6ml) ter suspenzijo pogrejemo do refluksa (T=78°C) za 3 ure. Po treh urah ohladimo belo suspenzijo na sobno temperaturo in maceriramo še eno uro pri sobni temperaturi. Odnučamo izpadlo oborino in jo speremo z vodo (lOml).

Primer 6: Priprava aripiprazol hemifumarata iz etanola

K raztopini aripiprazola (2g) v etanolu (35ml) dodamo pri temperaturi refluksa vročo raztopino filmarjeve kisline (0.26g) v etanolu (5ml, 50°C). Izpadlo suspenzijo refluktiramo še 15 minut in ohladimo do sobne temperature in maceriramo pri sobni temperaturi 2-3 ure. Odučamo izpadli produkt in speremo z etanolom (2ml) ter sušimo pri temperaturi 60°C (2.15g, 95%).

Primer 7: Priprava aripiprazol hemifumarata iz zmesi etanol-voda

K suspenziji ariprazola (lg) v etanolu (lOml) dodamo vodo (30ml) in segrejemo do refluksa ter dodamo filmarjevo kislino (0,15g). Suspenzijo maceriramo še 10 minut pri refluksu in ohladimo na sobno temperaturo. Maceriramo 2-3 ure pri sobni temperaturi. Odnučamo in speremo na nuči z zmesjo voda/etanol (5ml). Sušimo na zraku čez noč (1.08g, 96%).

Primer 8: Priprava aripiprazol fumarata (1:1), tip II

K suspenziji ariprazola (2g) v acetonitrilu (30ml) dodamo vodo (0.4ml) in segrejemo do refluksa ter dodamo filmarjevo kislino (0,58g). Suspenzijo maceriramo še 10 minut pri refluksu in ohladimo na sobno temperaturo. Maceriramo čez noč pri sobni temperaturi. Odnučamo in speremo na nuči z acetonitrilom (5ml). Sušimo na zraku čez noč (2.47g, 98%).

II. FARMACEVTSKE FORMULACIJE

ORODISPERZIBILNE TABLETE

A.) Suho granuliranje

Primer 9: 5 mg orodisperzibilne tablete

	Količina / mg	Količina / % (mas.)
Aripiprazol hemifumarat	5,65*	7,53
Ksilitol	39,45	52,60
Mikrokristalna celuloza	10,00	13,33
Kalcijev silikat	11,25	15,00
Krospovidon	5,00	6,67
Amorfni silicijev dioksid	1,50	2,00
Aspartam	1,00	1,33
Aroma vanilije	0,40	0,54
Magnezijev stearat	0,75	1,00
Skupno	75,00	100

* ustreza 5 mg aripiprazola

Aripiprazol hemifumarat zmešamo v hitrem mešalniku z vsemi ostalimi pomožnimi snovmi (razen delom magnezijevega stearata), dodamo 0,25 % magnezijevega stearata, zmes kompaktiramo z valjčnim kompaktorjem, dobljene kompakte zmeljemo in presejemo, zmešamo s preostalim magnezijevim stearatom in stisnemo v tablete. Za razlikovanje med različnimi jakostmi lahko del mikrokristalne celuloze nadomestimo z različnimi barvilnimi sredstvi, kot so železovi oksidi.

B.) Vlažno granuliranje

Primer 10: 10 mg orodisperzibilne tablete

	Količina / mg	Količina / % (mas.)
Aripiprazol hemifumarat	11,30*	7,53
Manitol	81,90	54,60
Mikrokristalna celuloza	12,00	8,00
Nizko substituirana HPC	9,00	6,00
Aspartam	1,00	0,67
Aroma vanilije	0,80	0,53
Krospovidon	12,00	8,00
Kalcijev silikat	20,00	13,34
Magnezijev stearat	2,00	1,33
Skupno	150	100
Prečiščena voda	q.s.	Se upari med postopkom

* ustreza 10 mg aripiprazola q.s. pomeni kolikor je potrebno

Manitol, mikrokristalno celulozo, nizko substituirano HPC, aspartam in krospovidon zmešamo v ustreznem mešalniku in granuliramo s prečiščeno vodo. Dobljen granulat posušimo, presejemo in zmešamo z aripiprazol hemifumaratom, aromo vanilije in kalcijevim silikatom. Na koncu primešamo magnezijev stearat in dobljeno zmes stisnemo v tablete z < 60 N. Časi razpadnosti so v območju od 10 do 20 s (prečiščena voda pri 37 °C, Ph. Eur.).

Primer 11: 10 mg orodisperzibilne tablete

	Količina / mg	Količina / % (mas.)
Aripiprazol hemifumarat	11,30*	7,53
Manitol	17,70	11,80
Mikrokristalna celuloza (Avicel PH 101)	50,00	33,33
Predželatiniran škrob	7,50	5,00
Aspartam	2,00	1,33
Aroma vanilije	1,00	0,67
Krospovidon	15,00	10,00
Koloidni silicijev dioksid	2,00	1,33
Mikrokristalna celuloza (Avicel PH 112)	35,00	23,34
Mikrokristalna celuloza in guar gumi (Avicel CE 15)	7,00	4,67
Natrijev lavril sulfat	0,50	0,33
Magnezijev stearat	1,00	0,67
Skupno	150	100,00
Prečiščena voda	q.s.	Se upari med postopkom

* ustreza 10 mg aripiprazola q.s. pomeni kolikor je potrebno

Aripiprazol hemifumarat, manitol, mikrokristalno celulozo (Avicel PH 101), predželatiniran škrob in polovico krospovidona zmešamo v ustreznem granulatorju in granuliramo z raztopino natrijevega lavril sulfata v vodi. Granule posušimo in presejemo, dodamo vse ostale sestavine in zmes z dodanim drsilom stisnemo v tablete pri < 60 N. Časi razpadnosti so v območju od 10 do 20 s (prečiščena voda pri 37 °C, Ph. Eur.)

Primer 12: 10 mg orodisperzibilne tablete

	Količina / mg	Količina / % (mas.)
Aripiprazol hemifumarat	11,30*	7,53
Ksilitol	55,91	37,27
Mikrokristalna celuloza	30,48	20,32
Nizko substituirana HPC	9,00	6,00
Krospovidon	10,00	6,67
Manitol	30,00	20,00
Aroma vanilije	0,81	0,54
Aspartam	1,00	0,67
Mg-stearat	1,50	1,00
Skupno	150,00	100
Prečiščena voda	q.s.	Se upari med postopkom

* ustreza 10 mg aripiprazola q.s. pomeni po potrebi

Ksilitol, manitol, mikrokristalno celulozo, nizko substituirano HPC, aspartam in krospovidon zmešamo v ustreznem mešalniku in granuliramo s prečiščeno vodo. Dobljen granulat posušimo, presejemo in zmešamo z aripiprazol hemifumaratom in aromo vanilije. Na koncu primešamo magnezijev stearat in dobljeno zmes stisnemo v okrogle tablete.

Primer 13: 10 mg orodisperzibilne tablete

	Količina / mg	Količina / % (mas.)
Aripiprazol hemifumarat	11,30*	7,53
Saharoza	65,27	43,51
Povidon	4,35	2,90

Silicijev oksid, koloidni, brezvoden	1,09	0,73
Natrijev škrobni glikolat	10,00	6,67
Koruzni škrob	53,73	35,82
Aspartam	0,69	0,46
Aroma vanilije	2,07	1,38
Magnezijev stearat	1,50	1,00
Skupno	150,00	100
Prečiščena voda	q.s.	Se upari med postopkom

* ustreza 10 mg aripiprazola q.s. pomeni kolikor je potrebno

Aripiprazol hemifumarat, saharozo in koruzni škrob zmešamo v granulatorju. Granulimo tekočino pripravimo z raztapljanjem povidona v prečiščeni vodi in jo razpršujemo na zmes prahov. Dobljen granulat posušimo in presejemo. Na koncu primešamo aromo vanilije, aspartam, natrijev škrobni glikolat, silicijev dioksid in magnezijev stearat in dobljeno zmes stisnemo v tablete.

Primer 14: 10 mg orodisperzibilne tablete

	Količina / mg	Količina / % (mas.)
Aripiprazol hemifumarat	11,30*	7,53
Ksilitol	80,47	53,65
Aluminijev magnezijev silikat	22,50	15,00
Mikrokristalna celuloza	22,50	15,00
Aspartam	3,00	2,00
Aroma vanilije	0,23	0,15
Krospovidon	9,00	6,00
Magnezijev stearat	1,00	0,67

Skupno	150,00	100,00
Prečiščena voda	q.s.	Se upari med postopkom

* ustreza 10 mg aripiprazola q.s. pomeni kolikor je potrebno

Aripiprazol hemifumarat, ksilitol, aluminijev magnezijev silikat, del mikrokristalne celuloze, aspartam, aromo in krospovidon zmešamo v ustreznem mešalniku in granuliramo s prečiščeno vodo. Dobljen granulat posušimo, presejemo in zmešamo s preostalim delom mikrokristalne celuloze. Na koncu primešamo magnezijev stearat in dobljeno zmes stisnemo v tablete.

C.) Direktno tabletiranje

Primer 15: 10 mg orodisperzibilne tablete

	Količina / mg	Količina / % (mas.)
Aripiprazol hemifumarat	11,30*	7,53
Maltodekstrin (Maltrin QD)	75,90	50,60
Mikrokristalna celuloza (Avicel PH 105)	10,00	6,67
Mikrokristalna celuloza (Avicel PH 102)	10,00	6,67
Aspartam	1,00	0,67
Aroma vanilije	0,80	0,53
Krospovidon	10,00	6,67
Kalcijev silikat	30,00	20,00
Magnezijev stearat	1,00	0,66
Skupno	150	100

* ustreza 10 mg aripiprazola

Vse sestavine, razen magnezijevega stearata, zmešamo v ustreznem mešalniku. Na koncu dodamo magnezijev stearat in dobljeno zmes za stiskanje stisnemo v tablete z uporabo okroglih pečatov. Čas razpadnosti je približno 20 s, trdnost tablete je okoli 50 N.

Primer 16: 10 mg orodisperzibilne tablete

	Količina / mg	Količina / % (mas.)
Aripiprazol hemifumarat	11,30*	7,53
Pharmburst™	133,00	88,67
Acesulfam K	0,22	0,15
Aspartam	0,23	0,15
Aroma vanilije	2,25	1,50
Magnezijev stearat	1,50	1,00
Smukec	1,50	1,00
Skupno	150,00	100

* ustreza 10 mg aripiprazola

Vse sestavine, razen magnezijevega stearata, homogeno zmešamo v ustreznem mešalniku. Na koncu dodamo magnezijev stearat in lubricirano zmes za stiskanje stisnemo v tablete z uporabo okroglih pečatov.

Primer 17: 10 mg orodisperzibilne tablete

	Količina / mg	Količina / % (mas.)
Aripiprazol hemifumarat	11,30*	7,53
Pharmburst^1M	132,85	88,57
Saharoza	0,45	0,30

Aroma vanilije	2,25	1,50
Natrijev stearil fumarat	3,15	2,10
Skupno	150,00	100

* ustreza 10 mg aripiprazola

Primer 18: 10 mg orodisperzibilne tablete

	Količina / mg	Količina / % (mas.)
Aripiprazol hemifumarat	11,30*	7,53
4 )Jc F-MELT	137,20	91,47
Natrijev stearil fumarat	1,50	1,00
Skupno	150	100

* ustreza 10 mg aripiprazola * * (S) ·

F-MELT C vsebuje manitol, ksilitol, mikrokristalno celulozo krospovidon in brezvodni kalcijev hidrogenfosfat ali F-MELT®M vsebuje manitol, ksilitol, mikrokristalno celulozo krospovidon in aluminijev magnezijev trisilikat.

V ustreznem mešalniku zmešamo aripiprazol hemifumarat in F-MELT. Na koncu dodamo drsilo, natrijev stearilfumarat in dobljeno zmes za tabletiranje stisnemo v tablete.

D.) Molding

Primer 19: 10 mg orodisperzibilne tablete

Količina / mg

Količina / % (mas.) χ«ζ ·

Aripiprazol hemifumarat	11,30*	7,53
Ksilitol	84,10	56,07
Natrijev škrobni glikolat	4,50	3,00
Škrob 1500 LM	48,58	32,39
Aspartam	0,25	0,17
Aroma vanilije	1,27	0,84
Skupno	150,00	100

ustreza 10 mg aripiprazola

Vse sestavine homogeno zmešamo in omočimo s prečiščeno vodo ter zgnetemo. Zmes s stiskanjem oblikujemo z okroglim pečatom, da nastanejo tablete. Dobljene tablete posušimo.

TABLETE S HITRIM SPROŠČANJEM:

A.) Direktno stiskanje:

Tablete primerov 20 in 21 pripravimo z direktnim stiskanjem.

Barvilo železov oksid (rdeč) zmešamo z majhno količino celaktoze in dodamo k aripiprazol hemifumaratu, preostalemu delu celaktoze in vsem ostalim pomožnim snovem v ustreznem mešalniku. Vse sestavine homogeno zmešamo in stisnemo v tablete z uporabo okroglih pečatov.

Primer 20: 30 mg tablete s hitrim sproščanjem

	Količina [mg]	Količina v mas. %
Aripiprazol hemifumarat	33,88*	7,5
Celaktoza	306,30	68,1

Mikrokristalna celuloza	90,00	20,0
Kroskarmeloza natrij	15,00	3,3
Magnezijev stearat	4,50	1,0
Železov oksid	0,32	0,07
Skupno	450,00	100

* ustreza 30 mg aripiprazola

Primer 21: 30 mg tablete s hitrim sproščanjem

	Količina [mg]	Količina v mas. %
Aripiprazol hemifumarat	33,88*	7,5
Celaktoza	356,00	79,11
Predželatiniran škrob	40,30	8,96
Koruzni škrob	15	3,33
Magnezijev stearat	4,50	1,00
Železov oksid	0,32	0,07
Skupno	450,00	100

* ustreza 30 mg aripiprazola

B.) Vlažno granuliranje:

Tablete primerov 22 in 23 pripravimo s postopkom vlažnega granuliranja.

Zmes aripiprazol hemifumarata, laktoze monohidrata, koruznega škroba, hidroksipropil celuloze in železovega oksida omočimo s prečiščeno vodo in zgnetemo. Granule posušimo in presejemo. Na koncu dodamo k suhemu granulatu mikrokristalno celulozo in magnezijev stearat in dobljeno zmes stisnemo v tablete z uporabo okroglih pečatov.

Primer 22: 30 mg tablete s hitrim sproščanjem

	Količina [mg]	Količina v mas. %
Aripiprazol hemifumarat	33,88*	7,5
Laktoza monohidrat	207,06	46,0
Koruzni škrob	51,77	11,5
Mikrokristalna celuloza	132,80	29,5
Hidroksipropil celuloza	19,67	4,4
Magnezijev stearat	4,50	1,0
Železov oksid	0,32	0,07
Skupno	450,00	100

* ustreza 30 mg aripiprazola

Primer 23: 30 mg tablete s hitrim sproščanjem

Zmes aripiprazol hemifumarata in vseh drugih sestavin, razen magnezijevega stearata, omočimo s prečiščeno vodo in zgnetemo. Mokre granule posušimo in presejemo. Na koncu k suhemu granulatu dodamo magnezijev stearat in dobljeno zmes za stiskanje stisnemo v tablete z uporabo okroglih pečatov s premerom 11 mm.

	Kolinčina [mg]	Količina v mas. %
Aripiprazol hemifumarat	33,88*	7,5
Laktoza monohidrat	296,76	65,9
Koruzni škrob	52,06	11,6
Mikrokristalna celuloza	52,06	11,6
Hidroksipropil celuloza	10,41	2,3
Magnezijev stearat	4,50	1,0
Železov oksid	0,32	0,07
Skupno	450,00	100

* ustreza 30 mg aripiprazola

Primer 24: Rezultati preskusa za enakomernost vsebnosti aripiprazola v tabletah po primeru 23

Preglednica 1: Enakomernost vsebnosti aripiprazola v tabletah izdelanih s sejanjem zdravilne učinkovine z delom polnila pred postopkom granuliranja in brez sejanja pred postopkom granuliranja.

	vsebnost aripiprazola (%)
	brez sejanja	s sejanjem
1	104,7	100,1
2	103,1	100,4
3	107,3	103,4
4	100,5	104,8
5	103,5	100,9
6	107,5	101,5
7	101,2	101,8
8	104,1	101,8
9	102,0	101,9
10	103,3	103,5
povprečje	103,7	102,0
std %	2,31	1,5
RSD	2,23	1,5
AV	7,74	4,1

Vidimo, da je vsebnost aripiprazola v tabletah, ki smo jih izdelali s predhodnim sejanjem aripiprazol hemifumarata z delom polnila, bolj enakomerno porazdeljena, kot pri tabletah, kjer pred postopkom granulacije učinkovine nismo presejali.

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Aripiprazol hemifumarat, označen s tem, da je razmerje med aripiprazolom in fumaratom 2:1.
2. Kristalni aripiprazol hemifumarat po zahtevku 1, okarakteriziran z rentgenskim praškovnim diffakcijskim vzorcem, ki ima vrhove pri okoli 12,1, 15,8, 17,9, 19,7, 21,8 ± 0,2 stopinjah dva-theta.
3. Kristalna oblika aripiprazol hemifumarata po zahtevku 2, ki je nadalje okarakterizirana s tem, da ima vrhove pri okoli 6,7, 8,9, 11,1, 12,1, 15,8, 17,9, 19,7, 21,8, 24,6 ± 0,2 stopinjah dva-theta.
4. Kristalni aripiprazol hemifumarat po zahtevku 1, označen s tem, da ima DSC endotermni vrh pri okoli 187-192 °C.
5. Aripiprazol hemifumarat po zahtevku 1, za katerega je značilen rentgenski praškovni diffakcijski vzorec kot je v bistvu prikazan na sliki 1.
6. Aripiprazol hemifumarat po zahtevku 1, za katerega je značilen DSC termogramski vzorec kot je v bistvu prikazan na sliki 2.
7. Amorfni aripiprazol hemifumat.
8. Amorfni aripiprazol hemifumarat za katerega je značilen rentgenski praškovni difraktogram, kot je v bistvu prikazan na sliki 6.
9. Postopek za pripravo aripiprazol hemifumarata, označen s tem, da obsega:

a. raztapljanje aripiprazola v topilu pri temperaturi med 15 °C in temperaturo refluksa uporabljenega topila;

b. dodajanje fumarne kisline v molskem razmerju 0,5-0,7 glede na aripiprazol in segrevanje zmesi do temperature med 15 °C in temperaturo refluksa uporabljenega topila;

c. opcijsko ohlajanje raztopine in

d. filtriranje oborjene trdne snovi.
10. Postopek za pripravo aripiprazol hemifumarata, kot je opisan v zahtevku 9, označen s tem, da je lahko vrstni red dodajanja aripiprazola in fumarne kisline obrnjen in se aripiprazol doda k fumami kislini.
11. Postopek po zahtevku 9, kjer je organsko topilo izbrano izmed ogljikovodikov, halogeniranih ogljikovodikov, etrov, estrov, ketonov in alkoholov ali kombinacije teh topil.
12. Postopek po zahtevku 11, kjer je organsko topilo etanol, THF, acetonitril in/ali metilen klorid.
13. Aripiprazol hemifumarat po zahtevku 1, s povprečno velikostjo delcev pod 70 mikrometri.
14. Aripiprazol hemifumarat po zahtevku 13, s povprečno velikostjo delcev pod 50 mikrometri.
15. Aripiprazol hemifumarat po zahtevku 14, s povprečno velikostjo delcev pod 30 mikrometri.
16. Aripiprazol hemifumarat po zahtevku 15, s povprečno velikostjo delcev pod 20 mikrometri.
17. Farmacevtska oblika, ki obsega aripiprazol hemifumarat, kot je definiran v kateremkoli predhodnem zahtevku, in farmacevtsko sprejemljive ekscipiente.
18. Farmacevtska oblika po zahtevku 17, kjer pred formuliranjem razbijemo aglomerate aripiprazol hemifumarata.
19. Farmacevtska oblika po zahtevku 17, kjer pred formuliranjem aripiprazol hemifumarat presejemo.
20. Farmacevtska oblika po zahtevku 17, ki ima takšen profil raztapljanja, da se v 0.1 M HC1 po 30 minutah sprosti vsaj 80% aripiprazola.
21. Farmacevtska oblika po zahtevku 17, ki ima takšen profil raztapljanja, da se pri pH

4.5 po 30 minutah sprosti vsaj 80% aripiprazola.
22. Uporaba aripiprazol hemifumata za pripravo farmacevtske oblike.
23. Uporaba aripiprazol hemifumarata, kot je opisan v zahtevku 22, označena s tem, da je uporabljen aripiprazol v obliki, kije opisana v zahtevkih od 1 do 16.