EA030553B1

EA030553B1 - Тапентадола малеат и его кристаллические формы

Info

Publication number: EA030553B1
Application number: EA201591292A
Authority: EA
Inventors: Ален Кляйиц; Ана Бергант Симончич; Аница Пецавар; Рок Зупет; Елена Смирнова
Original assignee: ФАРМА ДжРС, Д.О.О.
Priority date: 2013-01-10
Filing date: 2014-01-10
Publication date: 2018-08-31
Also published as: WO2014108514A1; EA201591292A1; SI2943454T1; EP2943454A1; EP2943454B1

Abstract

Изобретение относится к кристаллическому малеату тапентадола в форме I, отличающейся следующими 2-тета градусами: 11,5; 18,6; 22,1 ± 0,2, и в форме II, отличающейся следующими 2-тета градусами: 17,1; 19,2; 19,9 ± 0,2; к смеси указанных форм и способу ее получения; способу получения тапентадола малеата формы II из тапентадола малеата формы I; способу обогащения смеси тапентадола малеата указанных форм формой II; способу получения тапентадола малеата формы II и его применения для получения фармацевтических лекарственных форм. Предложенные кристаллические формы обладают преимущественными утилитарными свойствами для применения в фармацевтическом производстве.

Description

Изобретение относится к кристаллическому малеату тапентадола в форме I, отличающейся следующими 2-тета градусами: 11,5; 18,6; 22,1 ± 0,2, и в форме II, отличающейся следующими 2тета градусами: 17,1; 19,2; 19,9 ± 0,2; к смеси указанных форм и способу ее получения; способу получения тапентадола малеата формы II из тапентадола малеата формы I; способу обогащения смеси тапентадола малеата указанных форм формой II; способу получения тапентадола малеата формы II и его применения для получения фармацевтических лекарственных форм. Предложенные кристаллические формы обладают преимущественными утилитарными свойствами для применения в фармацевтическом производстве.

030553

Область изобретения

В изобретении раскрыта новая и стабильная соль тапентадола, тапентадола малеат, ее полиморфные формы, а также способы их получения, фармацевтические композиции и их получение.

Предшествующий уровень техники

Тапентадол формулы I с химическим названием 3-((1К,2Я)-3-(диметиламино)-1-этил-2метилпропил)фенол или в альтернативном варианте 3-((2К,3Я)-1-(диметиламино)-2-метилпентан-3ил)фенол, продается под торговым названием Nucynta и предназначен для лечения боли от умеренной до сильной

Тапентадола гидрохлорид, его синтез и использование в качестве обезболивающего средства раскрыты в европейском патенте ЕР 0693475 В1. Различные способы получения тапентадола, его энантиомеров и родственных соединений и их фармацевтически приемлемых солей раскрыты в ЕР 0693475 В1; и патентных заявках РСТ WO 2004/108658, WO 2005/000788, WO 2008/012046, WO 2008/012047 и WO 2008/012283. Основной патент на тапентадол, ЕР 0693475 В1, раскрывает способы получения тапентадола или его фармацевтически приемлемой соли. Хотя указано, что некоторые из описанных соединений могут образовывать соли с физиологически приемлемыми кислотами, например соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, глутаминовой кислотой и/или аспарагиновой кислотой, только тапентадола гидрохлорид был получен и выделен.

Европейские патенты ЕР 1612203 и ЕР 1799633 раскрывают полиморфные формы А и В тапентадола гидрохлорида и характеризуют их с помощью порошковой рентгеновской дифракции (ПРД), инфракрасной спектроскопии (ИК-спектроскопия), спектроскопии комбинационного рассеяния (РАМАН) и структурного анализа кристаллов. ЕР 1612203 дополнительно указывает, что способ, описанный в примере 25 патента US 6248737 и в патенте US 6344558, а также в ЕР 693475 В1 приводит к получению кристаллической формы В тапентадола гидрохлорида.

В US 2011071120 заявлены новые формы солей тапентадола в твердом состоянии, способ их получения, фармацевтические композиции и способ лечения. Соли тапентадола включают соль Ь-(-)-камфорсульфоната, соль дибензоил-(Ь)-тартрата, соль дибензоил-(О)-тартрата, соль яблочной кислоты (малат), соль малеиновой кислоты, или соль салициловой кислоты. В примере 5 предположительно раскрывается выделение тапентадола малеата.

WO 2012/010316 относится к соли или сокристаллу 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола (компонент а) и по меньшей мере одному кислому компоненту (b1) или по меньшей мере одному кислому компоненту (b2), где соль или сокристалл компонента (а) и компонента (b2) присутствует в кристаллической и/или аморфной форме, лекарственному средству, содержащему указанную соль или сокристалл, а также к указанной соли или сокристаллу для применения при лечении боли. Только получение и выделение солей тапентадола/сокристаллов с (2S,3S)дибензоил-винной кислотой, себациновой кислотой, 1-гидрокси-2-нафтойной кислотой, эмбоновой кислотой, азотной кислотой, никотиновой кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фумаровой и малоновой кислотой раскрыты в примерах.

WO 2012/051246 раскрывает тапентадола гидробромид, и его кристаллические формы. Пример 8 в WO 2012051246 указывает, что соль фосфорной кислоты переходит в жидкое состояние через несколько секунд после удаления растворителя и что соль серной кислоты тапентадола вообще не может быть выделена. Сообщается, что взаимодействие свободного основания тапентадола с другими кислотами, среди других с малеиновыми кислотами, приводит к получению битума и кристаллическая форма соли не может быть выделена.

Остается потребность в новых солях и новых солях тапентадола в твердом состоянии.

Краткое описание изобретения

В одном аспекте предложены формы тапентадола малеата в твердом состоянии, полиморфные формы тапентадола малеата и их применение в фармацевтических лекарственных формах. Предложен кристаллический тапентадола малеат, в частности кристаллический тапентадола малеата, имеющий содержание воды от 0 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,02 до 4,9 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,1 до

4 мас.%. Далее предложена гидратированная или безводная кристаллическая форма тапентадола малеата. Также предложен кристаллический гемигидрат тапентадола малеата.

В другом аспекте предложен способ получения кристаллической или аморфной формы, гидратированной и безводной формы тапентадола малеата, тапентадола малеата с содержанием воды от 0 до

5 мас.%, включающий взаимодействие свободного основания тапентадола с малеиновой кислотой в под- 1 030553

ходящем растворителе при подходящих условиях для получения реакционной массы, и выделение формы тапентадола малеата в твердом состоянии.

В другом аспекте предложен способ лечения пациента, страдающего от тяжелой острой боли, включающий введение формы тапентадола малеата в твердом состоянии вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями.

В следующем аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму тапентадола малеата в твердом состоянии, как описано здесь, и один или более фармацевтически приемлемый наполнитель.

В еще одном аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая форму тапентадола малеата в твердом состоянии, полученную по способу, раскрытому в данном документе, и один или более фармацевтически приемлемый наполнитель.

В еще одном аспекте предложен способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение любой из форм тапентадола малеата в твердом состоянии, раскрытых здесь, с одним или более фармацевтически приемлемым наполнителем.

В другом аспекте формы тапентадола малеата в твердом состоянии предложены для применения в фармацевтических композициях, имеющие размер частиц, определяемый микроскопическим методом, от 1 до 500 мкм, предпочтительно от 5 до 300 мкм.

В другом аспекте предложен способ получения свободного основания тапентадола, включающий снятие защиты с О-защищенного промежуточного соединения в форме соли и превращение соли тапентадола в форму свободного основания.

В другом аспекте предложен способ получения свободного основания тапентадола, включающий снятие защиты с О-защищенного промежуточного соединения в форме свободного основания.

Тапентадола малеат и его полиморфные формы по настоящему изобретению могут быть получены непосредственно из выделенного основания тапентадола, из реакционной смеси, содержащей основание тапентадола, или путем превращения любой соли тапентадола в его свободное основание с последующим его превращением в соль малеиновой кислоты.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы I тапентадола малеата;

фиг. 2 - порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы II тапентадола малеата;

фиг. 3 - порошковую рентгеновскую дифрактограмму смеси кристаллических форм I и II тапентадола малеата;

фиг. 4 - термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллического тапентадола малеата формы II (пример 14);

фиг. 5 - термограмму ДСК кристаллического тапентадола малеата формы II (пример 35); фиг. 6 - термограмму ДСК кристаллического тапентадола малеата формы II (пример 36); фиг. 7 - фотографию кристаллов тапентадола малеата формы II (пример 14);

фиг. 8 - фотографию кристаллов тапентадола малеата формы II (пример 32); фиг. 9 - фотографию кристаллов тапентадола малеата формы II (пример 35); фиг. 10 - фотографию кристаллов тапентадола малеата формы II (пример 36).

Подробное описание изобретения

Кристаллический малеат тапентадола и его различные полиморфные формы были получены в соответствии со следующим способом(ами).

Кристаллический тапентадола малеат может быть получен по способу, включающему следующие стадии:

i) растворение свободного основания тапентадола в первом растворителе;

ii) добавление малеиновой кислоты для формирования раствора тапентадола малеата, в частности добавление малеиновой кислоты в раствор, полученный на стадии (i);

iii) выпаривание первого растворителя до достижения минимальной концентрации, составляющей 500 мг тапентадола малеата на грамм раствора;

iv) добавление второго растворителя к полученному осадку после выпаривания;

v) перемешивание кристаллизационной смеси, в частности кристаллизационной смеси, полученной после стадии iv), при температуре кристаллизации до образования суспензии;

vi) выделение и высушивание образованного твердого вещества, в частности выделение образованного твердого вещества из суспензии, полученной на стадии v), и высушивание полученного твердого вещества после выделения;;

vii) возможно выдерживание высушенного продукта в атмосфере, содержащей воду, предпочтительно воздух.

Таким образом, в соответствии с данным аспектом настоящего изобретения кристаллический тапентадола малеат может быть получен указанным выше способом, включая выделение и высушивание образованного твердого вещества, содержащего или состоящего из кристаллического тапентадола малеа- 2 030553

та в соответствии со стадией vi) или vii).

Как уже упоминалось выше, тапентадола малеат также может быть получен путем использования реакционной смеси или разбавленной реакционной смеси, содержащей тапентадола малеат на стадии i). На стадии i) свободное основание тапентадола может находиться в реакционной смеси или разбавленной реакционной смеси.

Молярное соотношение между малеиновой кислотой и добавленным тапентадолом может быть от 0,25 до 2, предпочтительно от 0,5 до 1,5, более предпочтительно от 0,7 до 1,3. Малеиновая кислота может быть добавлена либо в твердой, либо в растворенной форме. В частности, на стадии ii) малеиновая кислота может быть добавлена в молярном соотношении (малеиновая кислота к свободному основанию тапентадола) от 0,25 до 2, предпочтительно от 0,5 до 1,5, более предпочтительно от 0,7 до 1,3.

На стадии iii) растворитель выпаривают до достижения минимальной концентрации, составляющей 500 мг тапентадола малеата на грамм раствора, предпочтительно достигаемая концентрация составляет выше 600 мг/г, более предпочтительно выше 700 мг/г.

На стадии iv) после добавления второго растворителя концентрация тапентадола малеата в кристаллизационной смеси составляет от 10 до 500 г/л, предпочтительно от 20 до 200 г/л, более предпочтительно от 40 до 120 г/л.

Температура кристаллизации, которая в соответствии с настоящим изобретением означает температуру, при которой происходит образование кристаллов продукта, составляет от -20°C до температуры перегонки (точка кипения) реакционной смеси, предпочтительно от 0 до 50°C, более предпочтительно от 10 до 30°C.

В случае если на стадии i) остается нерастворимый материал, то добавляют тот же или иной растворитель(и) или смесь нагревают при температуре от комнатной температуры до точки кипения раствора, пока вся твердая фаза не растворяется и остается растворенной при охлаждении. Если нерастворимый материал все еще присутствует, несмотря на разбавление и/или нагрев, то смесь фильтруют, чтобы удалить его перед кристаллизацией или осаждением соли. Обычно более быстрое охлаждение смеси приводит к получению более мелких частиц в сравнении с постепенным охлаждением. В случае необходимости более высокой чистоты, специалист в данной области техники может использовать любой из обычных способов рекристаллизации.

Полученные кристаллы или преципитаты как правило собирают фильтрованием или центрифугированием и промывают подходящим растворителем.

Подходящий первый растворитель для использования на стадии i) и ii), т.е. в фазе образования тапентадола малеата выбирают из (С1-С6) спиртов, нитрилов, таких как ацетонитрил, галогенированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ, циклических галогенированных или не галогенированных углеводородов, сложных эфиров, кетонов, диметилсульфоксида (ДМСО), диметилформамида (ДМФ) и их смесей. Подходящий второй растворитель, который может быть использован на стадии iv), выбирают из циклических или ациклических жидких углеводородов, таких как н-гексан, н-гептан и циклогексан; простых эфиров, такие как метил-трет-бутиловый эфир, 2-метилтетрагидрофуран, циклопентил метиловый эфир, диизопропиловый эфир; сложных эфиров, таких как изопропилацетат, бутилацетат и их смеси. В одном воплощении первый растворитель выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропилового спирта, изобутанола, н-бутанола, трет-бутанола, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, метил-трет-бутилового кетона, метиленхлорида, этилен дихлорида, хлороформа, н-пентана, н-гексана, н-гептана, циклогексана, толуола, ксилола, уксусной кислоты, ацетонитрила, Ν,Ν-диметилформамида, N.N-диметилацетамида. диметилсульфоксида и их смесей. Предпочтительно, первый растворитель выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропилового спирта, ацетона, дихлорметана, хлороформа и их смесей. Второй растворитель предпочтительно выбирают из группы, состоящей из метил-трет-бутилового эфира, н-гептана, 1,4-диоксана, н-гексана, бутилацетата и диизопропилового эфира и их смесей.

Используемый здесь термин "температура кипения" означает температуру, при которой растворитель или система растворителя кипит с обратным холодильником или кипит при атмосферном давлении.

Свободное основание тапентадола (твердая форма, маслянистая форма или раствор в указанных растворителях, в реакционной смеси или в разбавленной реакционной смеси), используемое в приготовлении тапентадола малеата по настоящему изобретению может быть получено по любому из описанных способов или по любому способу, используемому специалистом в данной области.

Подходящий способ включает снятие защиты с О-защищенного промежуточного соединения, такого как (2К,3К)-3-(3-(бензилокси)фенил)-^^2-триметилпентан-1-амин, в форме соли и превращение соли тапентадола, полученной таким образом, в форму свободного основания. Другой подходящий способ включает снятие защиты с О-защищенного промежуточного соединения, такого как (2К,3К)-3-(3-(бензилокси)фенил)-^^2-триметилпентан-1-амина, в форме свободного основания.

В случае, когда желательно получение основания тапентадола повышенной чистоты, получение тапентадола малеата может быть также применено в качестве стадии очистки, и тапентадола малеат затем преобразуют в основание тапентадола или другую соль тапентадола.

- 3 030553

Выделенный материал, содержащий тапентадола малеат, высушивают в современном сушильном аппарате, таком как сушильный аппарат с псевдоожиженным слоем, полочный сушильный аппарат с вакуумом или без него, или вращающийся сушильный аппарат (применение потока воздуха). Для того чтобы облегчить удаление остаточного органического растворителя, применяют сушильный аппарат с псевдоожиженным слоем, где приточный воздух имеет содержание воды от 0,5 до 10 г/кг воздуха. В некоторых случаях желательна высокая влажность воздуха на входе, чтобы предотвратить быстрое высыхание поверхности материала в сушильном аппарате, приводящее к формированию непроницаемого слоя на поверхности частиц, вызывающего медленное и неполное удаление растворителя из внутренней части частиц. Кроме этого, после удаления органического растворителя, полученное таким образом вещество можно оставить стоять на воздухе (или применить поток воздуха над твердым продуктом тапентадола малеата), с содержанием воды от 0,01 до 10 г/кг воздуха, до того как безводные формы, присутствующие в материале, не преобразуются самопроизвольно в стабильную, гидратированную форму тапентадола малеата (содержание воды от 0 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,02 до 4,9 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 4 мас.%). Безводной формой может быть форма I или любая другая безводная кристаллическая форма тапентадола малеата.

Размер частиц полученного тапентадола малеата, определенный микроскопическим методом, составляет от 1 до 500 мкм, предпочтительно от 5 до 300 мкм. Площадь поверхности таких частиц может составлять от 0,1 до 20, предпочтительно от 0,5 до 5 м²/г, измеренная методом адсорбции азота (метод БЭТ). Размер частиц тапентадола малеата может быть уменьшен, и распределение частиц по размерам может быть сужено, если это выгодно для получения твердых лекарственных форм, например обычными способами измельчения или шлифования и с помощью оборудования, такого как струйные мельницы и/или молотковые мельницы.

Другим аспектом настоящего изобретения является новая полиморфная форма I тапентадола малеата, характеризующаяся следующими 2-тета градусами ±0,2 (табл. 1).

Таблица 1

Полиморфную форму I тапентадола малеата дополнительно характеризовали с помощью порошковой рентгеновской дифрактограммы по существу в соответствии с фигурой 1. Форма I может быть получена в соответствии со способом получения тапентадола малеата по настоящему изобретению.

Кристаллический тапентадола малеат формы I, в частности кристаллический тапентадола малеат Формы I, имеющий содержание воды от 0 до 5 мас.%, особенно гидратированный или безводный кристаллический тапентадола малеат формы I, может быть охарактеризован следующими 2-тета градусами: 11,5; 18,6; 22,1 ±0,2, в частности может быть дополнительно охарактеризован следующими 2-тета градусами: 11,5; 16,4; 18,1; 18,6; 19,8; 22,1 ±0,2, в частности может быть дополнительно охарактеризован следующими 2-тета градусами: 9,7; 11,5; 16,4; 18,1; 18,6; 19,8; 22,1; 23,3; 26,1 ±0,2.

Другим аспектом настоящего изобретения является полиморфная форма II тапентадола малеата, которая характеризуется следующими 2-тета градусами ± 0,2 (табл. 2).

- 4 030553

Таблица 2

№	Позиция [^и2 Тэта]	Относительная интенсивность[%]
1	11,1	29
2	12,8	40
3	16,9	56
4	17,1	96
5	19,2	100
6	19,9	83
7	21,4	46
8	22,8	49
9	24,0	49
10	27,3	45

Полиморфная форма II дополнительно охарактеризована порошковой рентгеновской дифрактограммой по существу в соответствии с фиг. 2.

Кристаллический тапентадола малеат формы II, в частности кристаллический тапентадола малеат формы II, имеющий содержание воды от 0 до 5 мас.%, в частности гидратированный или безводный кристаллический тапентадола малеат формы II, может быть охарактеризован следующими 2-тета градусами: 17,1; 19,2; 19,9 ±0,2, в частности может быть дополнительно характеризован следующими 2-тета градусами: 16,9; 17,1; 19,2; 19,9; 22,8; 24,0 ±0,2, в частности может быть дополнительно охарактеризован следующими 2-тета градусами: 16,9; 17,1; 19,2; 19,9; 21,4; 22,8; 24,0; 27,3 ±0,2, в частности может быть дополнительно охарактеризован следующими 2-тета градусами: 11,1; 12,8; 16,9; 17,1; 19,2; 19,9; 21,4; 22,8; 24,0; 27,3 ±0,2.

Порошковые рентгеновские дифрактограммы получали с помощью дифрактометра Phillips PW3040/60 X'Pert PRO; CuK_a излучение 1,541874 A.

Далее предложена смесь тапентадола малеата, содержащая форму I и/или форму II тапентадола малеата, в частности смесь тапентадола малеата, содержащая форму I, охарактеризованную следующими 2-тета градусами: 11,5; 18,6; 22,1 ±0,2, и/или форму II, охарактеризованную следующими 2-тета градусами: 17,1; 19,2; 19,9 ±0,2.

Другое воплощение настоящего изобретения относится к смеси тапентадола малеата, содержащей безводные или гидратированные формы тапентадола малеата.

В соответствии с представленными примерами использование описанного процесса получения соли тапентадола малеата, последовательные стадии кристаллизации, выделения и высушивания приводят к получению полиморфной формы I, любой смеси полиморфных форм I и II, безводной формы или гидратированной формы тапентадола малеата. Тапентадола малеат, содержащий 2,5 мас.% воды, стехиометрически соответствует форме гемигидрата тапентадола малеата. Однако когда полученный материал выдерживают при определенной температуре в течение определенного периода времени, происходит превращение полиморфной формы I (или смеси формы I и II или любой другой безводной формы тапентадола малеата) в полиморфную форму II, в результате чего вещество характеризуют как чистую полиморфную форму II тапентадола малеата. Типичный способ получения полиморфной формы II тапентадола малеата позволяет форму I или смесь I и II (влажную или сухую) или любую другую смесь безводных полиморфных форм или аморфную форму тапентадола малеата превратить в полиморфную форму II. Полиморфную форму II получают, когда полиморфную форму I оставляют при определенной температуре и в определенной атмосфере в течение определенного периода времени. Кинетика превращения в форму II зависит от точных условий хранения: температура от -20 до 75°C, предпочтительно от 0 до 60°C, наиболее предпочтительно от 15 до 45°C позволяет преобразованию пройти в течение от 1 ч до 50 дней. Приложенная атмосфера в условиях хранения содержит воздух с относительной влажностью от 0 до 100%, предпочтительно от 10 до 80%, более предпочтительно от 20 до 70%.

Температура, применяемая для преобразования полиморфной формы I (или смеси формы I и II или любой другой смеси безводных полиморфных форм или аморфной формы тапентадола малеата) в полиморфную форму II находится в интервале от -20 до 75°C, предпочтительно от 0 до 60°C, наиболее предпочтительно от 15 до 45°C. Время, необходимое для полного превращения в полиморфную форму II, составляет от 1 ч до 50 дней, предпочтительно от 2 ч до 40 дней, более предпочтительно от 4 ч до 22 дней.

Превращение полиморфной формы I, или смеси полиморфных форм I и II или любой другой смеси безводных полиморфных форм или аморфной формы тапентадола малеата, в тапентадола малеат формы II также может быть достигнуто путем диспергирования материала в растворителе (с водой или без воды), в котором тапентадола малеат показывает низкую растворимость, и дальнейшего перемешивания

- 5 030553

образованной суспензии до завершения превращения в чистую полиморфную форму II. Тот же эффект полиморфного перехода наблюдался также с применением воздушно-сушильного оборудования или с применением измельчения в течение более длительного периода. Любая стадия применения механической нагрузки на тапентадола малеат в течение длительного периода времени в конечном итоге приводит к получению тапентадола малеата формы II или смеси тапентадола малеата форм I и II, где содержание тапентадола малеата формы II увеличено по сравнению с содержанием тапентадола малеата формы II в исходной смеси. Преобразование в тапентадола малеат формы II проходит быстрее, когда тапентадола малеат подвергается воздействию воздуха, в частности влажного воздуха. При высушивании изолированного тапентадола малеата на этапе vi), дополнительным преимуществом является использование сушильного аппарата с псевдоожиженным слоем, где входной воздух имеет содержание воды в диапазоне от 0,5 до 10 г на кг воздуха, если желательно получение тапентадола малеата формы II.

Форма II или аморфная форма тапентадола малеата может быть дополнительно получена путем измельчения образца соли формы I или смеси форм I и II или формы II, в шаровой мельнице. Предпочтительно измельчение осуществляют в присутствии водорастворимых разбавителей, таких как сахароза, лактоза в гидратированной или безводной форме, сахарных спиртов, таких как маннит, водорастворимых полимеров, таких как повидон со значением К от 2 до 50, предпочтительно от 7 до 35, эфира целлюлозы, такого как гипромелоза, метилцеллюлоза, поливиниловый спирт, привитой сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, коповидон, полиэтиленгликоль или подобные, неорганических материалов, таких как коллоидный диоксид кремния (продаваемый под торговым названием Aerosil), природных силикатов, таких как бентонит или цеолит. При измельчении механическая сила, действующая на поверхность частиц, приводит к уменьшению размера частиц, а в случае тапентадола малеата, также к превращению в полиморфную форму II тапентадола малеата. Измельчение может быть выполнено путем любого способа по измельчению, известного в данной области, например, с помощью шаровой мельницы (планетарной шаровой мельницы или вибрационной мельницы), молотковой дробилки, шаровой мельницы, дисковой мельницы, ультразвуковой мельницы, мельницы, совмещающей резервуар для растворителей и шаровую мельницу (torus mill), ударной мельницы, вибрационной мельницы, контактной мельницы или воздухоструйной мельницы. Основным принципом обработки в воздухоструйной мельнице является столкновение и трение между частицами, взвешенными в потоке воздуха с высокой скоростью, который передает мощность в камеру помола. В шаровой мельнице частицы измельчают путем воздействия размалывающей среды (например, шары, кубы, цилиндры, стаканы и т.д.), которые могут занимать до половины объема камеры помола. Благодаря вращению камеры размалывающая среда падает с возвышенной позиции. Трение также присутствует среди всех элементов, внося значительный вклад в истирание и, последовательно, в аморфную природу измельчаемого материала. Одной из наиболее широко используемых мельниц в фармацевтической промышленности является молотковая дробилка. В таком оборудовании частицы подвергаются воздействию быстро вращающихся молотков. Во время размалывания вещество может дополнительно ударяться о перфорированный экран, который размещен на выходе из камеры.

В настоящем документе представлен способ получения тапентадола малеата в безводной или гидратированной кристаллических формах. Форма I или II или их смеси могут быть получены с использованием или без использования затравления раствора тапентадола малеата, тапентадола малеатом в безводной или гидратированной кристаллических формах. В частности, предлагается способ получения тапентадола малеата формы I, с использованием или без использования затравления раствора тапентадола малеата кристаллами безводных или гидратированных кристаллических форм. В частности, предложен способ получения смеси тапентадола малеата формы I и формы II, с использованием или без использования затравления раствора тапентадола малеата кристаллами безводной или гидратированных кристаллических форм. Кроме этого, предложен способ получения тапентадола малеата формы II, с использованием или без использования затравления раствора тапентадола малеата кристаллами безводной или гидратированных кристаллических форм. Далее предложен способ преобразования безводных кристаллических форм или смеси безводной и гидратированной кристаллических форм, в гидратированную кристаллическую форму (форма II) при выдерживании твердого материала в атмосфере, содержащей воду.

Тапентадола малеат по изобретению может быть применен в качестве лекарственного средства при производстве фармацевтических препаратов путем комбинирования его с обычными фармацевтическими носителями или разбавителями, используемыми в этой области. Фармацевтические препараты могут быть получены с помощью способа, обычно используемого в этой области.

Фармацевтические препараты, содержащие тапентадола малеат по настоящему изобретению, включают препараты для перорального введения, такие как таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошки, жидкости и растворы, и тому подобное; или парентеральные препараты, такие как внутрисуставные, внутривенные, или внутримышечные инъекции, суппозитории, чрескожные жидкие препараты, мази, трансдермальные наклейки, трансмукозные жидкие препараты, трансмукозные наклейки, ингаляции и подобные. В частности, таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и порошки, являются предпочтительными, как стабильные твердые препараты.

- 6 030553

В твердых композициях для применения при пероральном введении, один или несколько активных ингредиентов могут быть смешаны по меньшей мере с одним инертным разбавителем, например лактозой, маннитом, глюкозой, гидроксипропилцеллюлозой, микрокристаллической целлюлозой, порошкообразным крахмалом, поливинилпирролидоном, магний метасиликат алюминатом, циклодекстринами и подобными веществами. Эти композиции могут содержать фармацевтически приемлемые добавки, отличные от обычных разбавителей, например смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарилфумарат натрия, гидрогенизированное касторовое масло и подобные им, разрыхлители, такие как крахмал, волокнистый гликолят кальция, натрия крахмала гликолят, натрия кроскармеллоза, кросповидон и подобные им, стабилизаторы или солюбилизирующие агенты. Таблетки или пилюли, если требуется, могут быть покрыты сахаром или покрытием из полимерной пленки, таким как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, и подобными им. Покрытие может дополнительно содержать по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую добавку, выбранную из красителей, глушителей, средства против прилипания, и тому подобное.

Способы получения твердых пероральных лекарственных форм могут быть дополнительно, например, описаны как:

а) прямое прессование:

наполнители смешивают в соответствующем смесителе, таком как биконический смеситель. Добавляют тапентадола малеат и смешивают с наполнителями. К полученной смеси добавляют стеарат магния, гомогенную смесь перемешивают и прессуют на таблеточной машине. Таблетки могут быть покрыты пленочным покрытием;

б) влажное гранулирование:

наполнители, за исключением стеарата магния, смешивают. Добавляют тапентадола малеат и смешивают с наполнителями и гранулируют с гранулирующей жидкостью. К полученному грануляту добавляют стеарат магния, гомогенную смесь в конце перемешивают и прессуют на таблеточной машине. Вода, органические растворители, смешиваемые с водой, такие как этанол, изопропанол, метанол, ацетон или их смеси, могут быть использованы в качестве гранулирующей жидкости, в которой могут быть диспергированы дополнительные связующие или другие наполнители. Влажное гранулирование может быть выполнено с помощью современных процессов и оборудования, такого как низкоскоростная или высокоскоростная мешалка или грануляторы с кипящим слоем (верхний впрыск, нижний впрыск или тангенциальный впрыск). Гранулят может быть экранирован и/или измельчен до получения смеси с подходящими технологическими свойствами/ размерами. Таблетки могут быть покрыты пленочным покрытием;

в) сухая грануляция:

наполнители, кроме стеарата магния, перемешивают. Добавляют тапентадола малеат и смешивают с наполнителями. К полученной смеси добавляют часть стеарата магния. Г омогенную смесь перемешивают и подвергают сухой грануляции через агрегирование зерен сыпучего материала или роллерное уплотнение. Полученные куски или гранулы могут быть далее измельчены для получения гранул нужного размера. Гранулы нужного размера смешивают с оставшейся частью стеарата магния и прессуют в таблетки, которые могут быть дополнительно покрыты пленкой.

Химическую чистоту тапентадола малеата оценивали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на колонке типа Gemini NX C-18 150x4,6 мм внутреннего диаметра, 3 мкм частицы; температура колонки: 25°C.

Условия 1: детектор: УФ 215 нм; скорость потока: 1,0 мл/мин; объем впрыска: 5 мкл; подвижная фаза: А: 0,01М фосфатный буферный раствор pH 10; В: 90% ацетонитрил; градиент: 0' = 25% В, 30' = 55% В, 32'-35' = 80% В, 37'-41' = 25% В.

Условия 2 (применяли в примерах 5-7): детектор: УФ 220 нм; скорость потока: 0,8 мл/мин; объем впрыска: 5 мкл; подвижная фаза: А: 0,02М фосфатный буферный раствор pH 3; В: смесь 95% ацетонитрила и метанола в соотношении 1:1; градиент: 0'= 12% В, 6' = 25% В, 9'-15 '= 40% В, 40' = 80% В, 45'-48' = 90% В, 52'-37' = 12% В.

Эти методы ВЭЖХ, как правило, применяют для анализа тапентадола и его родственных соединений, хроматографической чистоты и количественного анализа.

Чистоту энантиомера проверяли с помощью ВЭЖХ на полисахаридной хиральной колонке Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм, 5 мкм частицы. Для разделения использовали мобильную фазу в составе смеси гептана, 2-пропанола и диэтиламина в соотношении 985:15:1 (об./об./об.); скорость потока: 1 мл/мин; УФ-детектор: 273 нм; объем впрыска: 5 мкл.

Подготовка пробы.

Анализ и хроматографическая чистота: раствор образца готовили в концентрации около 1,0 мг/мл. Разбавляющим растворителем являлся 50% ацетонитрил.

Энантиомерная чистота: раствор образца готовили в концентрации около 3 мг/мл. Разбавляющий растворитель являлся смесью этанола и гексана (15:85 об./об.).

- 7 030553

Расчет.

Хроматографическая чистота: использовали способ подсчета по площади пика. Не включали пики растворителя и пики малеиновой кислоты.

Анализ: использовали метод внешнего стандарта.

Энантиомерная чистота: использовали способ подсчета по площади пика.

В представленных экспериментах ниже все исходные вещества (примеры 1 и 3) и полученные продукты (пример 2, примеры 4-29) охарактеризованы энантиомерной чистотой более 99,9% по площади.

Изобретение отражено конкретно с помощью следующих примеров, которые не следует рассматривать как ограничивающие, и которые не предназначены для ограничения объема изобретения.

В примерах "комнатная температура" составляет от 21 до 24°C. Кроме того, "лабораторные условия" определяли как воздух с относительной влажностью от 30 до 60%, при комнатной температуре (как определено выше).

"Содержание воды в полученном продукте" обозначает содержание воды в полученных продуктах (мас.%), определенное с помощью титрования по Карлу Фишеру. Гидратированные и безводные формы тапентадола малеата могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением.

"LOD (120°C)" обозначает количество воды и других летучих веществ (мас.%) в полученном продукте, определенное путем высушивания пробы при температуре 120°C.

Поверхность по БЭТ может быть определена в соответствии с DIN 66131. Публикация, касающаяся определения поверхности по БЭТ, может также быть найдена в J. Am. Chem. Soc. 60, 309 (1938).

Размер частиц может быть, в частности, определен путем микроскопического определения максимального диаметра частиц частицы.

Все признаки и воплощения, описанные в данном документе, должны рассматриваться как объединяемые в рамках настоящего изобретения, в частности, как это определено в прилагаемой формуле, и, следовательно, любое сочетание таких черт или воплощений, раскрытых в настоящем описании, является частью настоящего изобретения, если явно не указано иное.

Примеры

Пример 1. Свободное основание тапентадола.

Тапентадола гидрохлорид (17,0 г, ВЭЖХ чистота 97,2% по площади, ВЭЖХ 98,6 мас.%), 3-((1К,2И)-3-(диметиламино)-1-этил-2-метилпропил)фенол гидрохлорид, добавляли к смеси дихлорметана (34 мл) и воды (34 мл) в стеклянном сосуде, снабженном холодильником конденсатором и магнитной мешалкой. Смесь перемешивали в течение следующих 10 мин при комнатной температуре. Затем по каплям добавляли раствор аммиака (25%) при интенсивном перемешивании до достижения pH 10,0, после чего перемешивание прекращали. Фазы разделяли в течение нескольких минут и собирали органическую фазу 1. Водную фазу дополнительно экстрагировали добавлением свежего дихлорметана (35 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Фазы разделяли в течение нескольких минут и собирали органическую фазу 2. Полученные органические фазы (органическая фаза 1 и 2), объединяли и водную фазу отбрасывали. Объединенную органическую фазу переносили в роторный испаритель и растворитель выпаривали на водяной бане (40°C) и с применением вакуума (конечное р менее 2,5 кПа (25 мбар)). Свободное основание тапентадола, 3-((1К,2И)-3-(диметиламино)-1-этил-2-метилпропил) фенол, извлекали в виде масла (16,1 г).

Пример 2. Тапентадола малеат (смесь формы I и II).

Основание тапентадола, полученное в примере 1 (1,0 г, пример 1), 3-((1К,2И)-3-(диметиламино)-1этил-2-метилпропил)фенол, добавляли к дихлорметану (5 мл) в стеклянном сосуде, снабженном конденсатором и магнитной мешалкой. Перемешивание применяли в течение всего процесса. Полученную смесь нагревали до 39°C и выдерживали при этой температуре до получения прозрачного раствора. После этого добавляли малеиновую кислоту (0,52 г) и смесь снова дополнительно перемешивали при температуре 39°C до получения прозрачного раствора. Полученный таким образом раствор переносили в роторный испаритель и растворитель выпаривали на водяной бане (40°C) и с применением вакуума (конечное р менее 2,5 кПа (25 мбар)). Продукт получали в виде масла (1,58 г). Далее метил-трет-бутиловый эфир (20 мл, комнатная температура) добавляли к полученному продукту. Смесь нагревали до 40°C и выдерживали при этой температуре в течение 20 мин, а затем медленно охлаждали до комнатной температуры. После того как смесь охлаждали до комнатной температуры, ее дополнительно перемешивали в течение следующих 20 ч. Наконец, образованный продукт выделяли с помощью фильтрации и промывали 5 мл метил-трет-бутилового эфира.

Выделенный продукт сушили в вакуумном сушильном аппарате (28°C, р менее 5 кПа (50 мбар)) в течение следующих 24 ч. Продукт получали в виде порошка (1,1 г, ВЭЖХ чистота 98,2% по площади, ВЭЖХ 99,0 мас.%, степень чистоты энантиомера по ВЭЖХ 99,92% по площади).

Пример 3. Свободное основание тапентадола.

Тапентадола гидрохлорид (40,0 г, ВЭЖХ чистота 99,8% по площади, ВЭЖХ анализ 100,1 мас.%), 3-((1К,2И)-3-(диметиламино)-1-этил-2-метилпропил)фенол гидрохлорид, добавляли к смеси дихлорметана (80 мл) и воды (80 мл) в стеклянном сосуде, снабженном конденсатором и магнитной мешалкой. Смесь перемешивали в течение последующих 10 мин при комнатной температуре. Затем по каплям до- 8 030553

бавляли раствор аммиака (25%) при интенсивном перемешивании до достижения pH 10,0, а затем перемешивание прекращали. Фазы разделяли в течение нескольких минут и собирали органическую фазу 1. Водную фазу дополнительно экстрагировали добавлением свежего дихлорметана (80 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Фазы разделяли в течение нескольких минут и собирали органическую фазу 2. Полученные органические фазы (органическая фаза 1 и 2), объединяли и водную фазу отбрасывали. Объединенную органическую фазу переносили в роторный испаритель и растворитель выпаривали с использованием водяной бани (40°C) и применением вакуума (конечное р менее 2,5 кПа (25 мбар)). Свободное основание тапентадола, 3-((1К,2И)-3-(диметиламино)-1-этил-2-метилпропил)фенол, извлекали в виде масла (37,7 г).

Пример 4. Тапентадола малеат (смесь формы I и II).

Основание тапентадола, полученное в примере 3 (10,0 г, пример 3), 3-((1К,2И)-3-(диметиламино)-1этил-2-метилпропил)фенол, добавляли к дихлорметану (50 мл) в стеклянном сосуде, снабженным конденсатором и магнитной мешалкой. Перемешивание применяли в ходе всего процесса. Полученную смесь нагревали до 39°C и выдерживали при этой температуре до получения прозрачного раствора. После этого добавляли малеиновую кислоту (5,24 г) и смесь дополнительно перемешивали при температуре 39°C вновь до получения прозрачного раствора. Полученный таким образом раствор переносили в роторный испаритель и растворитель выпаривали с использованием водяной бани (40°C) и применением вакуума (конечное р менее 2,5 кПа (25 мбар)). Продукт получали в виде масла (16,0 г). Далее метил-третбутиловый эфир (200 мл, комнатная температура) добавляли к полученному продукту. Смесь нагревали до 40°C и выдерживали при этой температуре в течение 60 мин, а затем медленно охлаждали до комнатной температуры. После того как смесь охладили до комнатной температуры, ее дополнительно перемешивали в течение следующих 25 ч. Наконец, образованный продукт выделяли с помощью фильтрации и промывали 10 мл метил-трет-бутилового эфира.

Выделенный продукт сушили в вакуумном сушильном аппарате (28°C, р менее 5 кПа (50 мбар)) в течение следующих 24 ч. Продукт получали в виде порошка (10,9 г, ВЭЖХ чистота 99,7% по площади, ВЭЖХ анализ 99,1 мас.%, степень чистоты энантиомера по ВЭЖХ 99,97% по площади, содержание воды в полученном продукте 0,5%).

Пример 5. Тапентадола малеат форма I.

Полученное выше основание тапентадола (1,0 г, пример 1), 3-((1К,2И)-3-(диметиламино)-1-этил-2метилпропил)фенол добавляли к дихлорметану (5 мл) в стеклянном сосуде, снабженном конденсатором и магнитной мешалкой. Перемешивание проводили в течение всего процесса. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником и выдерживали при этих условиях до получения прозрачного раствора. После этого добавляли малеиновую кислоту (0,52 г) и смесь дополнительно перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником снова до получения прозрачного раствора (15 мин). Полученный раствор переносили в роторный испаритель и растворитель выпаривали с использованием водяной бани (40°C) и применением вакуума (конечное р менее 2,5 кПа (25 мбар)). Продукт получали в виде масла (1,56 г). Далее метил-трет-бутиловый эфир (10 мл, комнатная температура) добавляли к полученному продукту. Смесь нагревали до 40°C и выдерживали при этой температуре в течение 20 мин, а затем медленно охлаждали до комнатной температуры. После того как смесь охладили до комнатной температуры, далее ее дополнительно выдерживали при этой температуре и перемешивали в течение следующих 72 часов. Наконец сформированный продукт выделяли фильтрованием и промывали 5 мл метил-третбутилового эфира.

Выделенный продукт сушили в вакуумной сушилке (25°C, р менее 5 кПа (50 мбар)) в течение 12 ч. Продукт получали в виде порошка (1,0 г, ВЭЖХ чистота 97,8% по площади, ВЭЖХ анализ 98,0 мас.%, степень чистоты энантиомера по ВЭЖХ 99,95% по площади).

Пример 6.

Пример 6а. Тапентадола малеат формы I.

Основание тапентадола (2,0 г, пример 3), 3-((1К,2И)-3-(диметиламино)-1-этил-2-метилпропил)фенол добавляли к дихлорметану (10 мл) в стеклянном сосуде, снабженном конденсатором и магнитной мешалкой. Перемешивание применяли в течение всего процесса. Полученную смесь нагревали до 38°C и выдерживали при этой температуре до получения прозрачного раствора. После этого добавляли малеиновую кислоту (1,04 г) и смесь вновь дополнительно перемешивали при температуре 38°C до получения прозрачного раствора (25 мин). Приготовленный раствор переносили в роторный испаритель и растворитель выпаривали с использованием водяной бани (40°C) и применением вакуума (конечное р менее 2 кПа (20 мбар)). Продукт получали в виде масла (3,35 г). Далее к полученному продукту добавляли бутилацетат (40 мл, комнатная температура). Смесь нагревали до 40°C и выдерживали при этой температуре в течение 60 мин, а затем медленно охлаждали до комнатной температуры. После того как смесь охлаждали до комнатной температуры, ее дополнительно выдерживали при этой температуре и перемешивали в течение следующих 72 ч. Наконец сформированный продукт выделяли фильтрацией.

Выделенный продукт сушили в вакуумном сушильном аппарате (40°C, р менее 5 кПа (50 мбар)) в течение 6 ч. Продукт получали в виде порошка (2,6 г, ВЭЖХ чистота 99,7% по площади, ВЭЖХ анализ 99,0 мас.%).

- 9 030553

Пример 6b. Тапентадола малеат формы I.

Основание тапентадола (2,0 г, пример 3), 3-((1К,2И)-3-(диметиламино)-1-этил-2-метилпропил)фенол, добавляли к дихлорметану (10 мл) в стеклянном сосуде, снабженном конденсатором и магнитной мешалкой. Перемешивание применяли в течение всего процесса. Полученную смесь нагревали до 38°C и выдерживали при этой температуре до получения прозрачного раствора. После этого добавляли малеиновую кислоту (1,05 г) и смесь дополнительно перемешивали при температуре 38°C вновь до получения прозрачного раствора (25 мин). Приготовленный раствор переносили в роторный испаритель и растворитель выпаривали с использованием водяной бани (40°C) и применением вакуума (конечное р менее 2 кПа (20 мбар)). Продукт получали в виде масла (3,11 г). Кроме этого, к полученному продукту добавляли бутилацетат (37,5 мл, комнатная температура). Смесь нагревали до 60°C и выдерживали при этой температуре в течение 35 мин, а затем медленно охлаждали до 30°C. После того как смесь охладили до 30°C, ее дополнительно выдерживали при этой температуре и перемешивали в течение следующих 17 ч. Наконец, сформированный продукт выделяли фильтрованием (в атмосфере сухого азота) и промывали 3 мл бутилацетата.

Выделенный продукт сушили в вакуумном сушильном аппарате (45°C, р менее 5 кПа (50 мбар)) в течение 48 ч. Продукт получали в виде порошка (2,2 г, содержание воды в полученном продукте 0,2%, ВЭЖХ чистота 99,9% по площади, ВЭЖХ анализ 99,6 мас.%, степень чистоты энантиомера ВЭЖХ 99,97% по площади).

Пример 6с. Тапентадола малеат формы I.

Основание тапентадола (2,0 г, пример 3), 3-((1К,2И)-3-(диметиламино)-1-этил-2метилпропил)фенол, добавляли к дихлорметану (10 мл) в стеклянном сосуде, снабженном конденсатором и магнитной мешалкой. Перемешивание применяли в течение всего процесса. Полученную смесь нагревали до 38°C и выдерживали при этой температуре до получения прозрачного раствора. После этого добавляли малеиновую кислоту (1,05 г) и смесь дополнительно перемешивали при температуре 38°C вновь до получения прозрачного раствора (25 мин). Приготовленный раствор переносили в роторный испаритель и растворитель выпаривали с использованием водяной бани (40°C) и применением вакуума (конечное р менее 2 кПа (20 мбар)). Продукт получали в виде масла (3,14 г). Далее к полученному продукту добавляли бутилацетат (37,5 мл, комнатная температура). Смесь нагревали до 60°C и выдерживали при этой температуре в течение 35 мин, а затем медленно охлаждали до комнатной температуры. После того как смесь охладили до комнатной температуры, ее дополнительно выдерживали при этой температуре и перемешивали в течение следующих 17 ч. Наконец образованный продукт выделяли фильтрованием и промывали 3 мл бутилацетата.

Выделенный продукт сушили в вакуумном сушильном аппарате (45°C, р менее 5 кПа (50 мбар)) в течение 48 часов. Продукт получали в виде порошка (2,3 г, содержание воды в полученном продукте 0,3%, ВЭЖХ чистота 99,9% по площади, ВЭЖХ анализ 99,0 мас.%, степень чистоты энантиомера по ВЭЖХ 99,99% по площади).

Пример 7. Тапентадола малеат формы I.

Основание тапентадола (2,0 г, пример 3), 3-((1К,2И)-3-(диметиламино)-1-этил-2-метилпропил)фенол добавляли к дихлорметану (10 мл) в стеклянном сосуде, снабженном конденсатором и магнитной мешалкой. Перемешивание применяли в течение всего процесса. Полученную смесь нагревали до 38°C и выдерживали при этой температуре до получения прозрачного раствора. После этого добавляли малеиновую кислоту (1,04 г) и смесь дополнительно перемешивали при температуре 38°C вновь до получения прозрачного раствора (25 мин). Приготовленный раствор переносили в роторный испаритель и растворитель выпаривали с использованием водяной бани (40°C) и применением вакуума (конечное р 5 кПа (50 мбар)). Продукт получали в виде масла (3,25 г). Далее к полученному продукту добавляли диизопропиловый эфир (40 мл, комнатная температура). Смесь нагревали до 40°C и выдерживали при этой температуре в течение 60 мин, а затем медленно охлаждали до комнатной температуры. После того как смесь охладили до комнатной температуры, ее дополнительно выдерживали при этой температуре и перемешивали в течение следующих 72 ч. Наконец, сформированный продукт выделяли фильтрацией.

Выделенный продукт сушили в вакуумном сушильном аппарате (40°C, р менее 5 кПа (50 мбар)) в течение 6 часов. Продукт получали в виде порошка (2,3 г, ВЭЖХ чистота 99,7% по площади, ВЭЖХ анализ 98,2 мас.%, степень чистоты энантиомера по ВЭЖХ 99,98% по площади).

Пример 8. Тапентадола малеат (смесь формы I и формы II).

Основание тапентадола (2,0 г, пример 3), 3-((1К,2И)-3-(диметиламино)-1-этил-2-метилпропил)фенол добавляли к дихлорметану (10 мл) в стеклянном сосуде, снабженном конденсатором и магнитной мешалкой. Перемешивание применяли в течение всего процесса. Полученную смесь нагревали до 38°C и выдерживали при этой температуре до получения прозрачного раствора. После этого добавляли малеиновую кислоту (1,04 г) и смесь дополнительно перемешивали при температуре 38°C вновь до получения прозрачного раствора (15 мин). Полученный раствор переносили в роторный испаритель и растворитель выпаривали с использованием водяной бани (40°C) и применением вакуума (конечное р менее 2 кПа (20 мбар)). Продукт получали в виде масла (3,27 г). Далее к полученному продукту добавляли н-гептан (40 мл, комнатная температура). Смесь нагревали до 40°C и выдерживали при этой температуре 60 мин, а

- 10 030553

затем медленно охлаждали до комнатной температуры. После того как смесь охладили до комнатной температуры, ее дополнительно выдерживали при этой температуре и перемешивали в течение следующих 72 ч. Наконец, сформированный продукт выделяли фильтрацией.

Выделенный продукт сушили в вакуумном сушильном аппарате (40°C, р менее 5 кПа (50 мбар)) в течение 6 ч. Продукт получали в виде порошка (2,3 г, ВЭЖХ чистота 99,6% по площади, ВЭЖХ анализ 96,7 мас.%, LOD (120°C) 1,9 мас.%, степень чистоты энантиомера по ВЭЖХ 100,0% по площади).

Пример 9. Тапентадола малеат (смесь формы I и II).

Основание тапентадола (2,0 г, пример 3), 3-((1К,2И)-3-(диметиламино)-1-этил-2-метилпропил)фенол, добавляли к дихлорметану (10 мл) в стеклянном сосуде, снабженном конденсатором и магнитной мешалкой. Перемешивание применяли в течение всего процесса. Полученную смесь нагревали до 38°C и выдерживали при этой температуре до получения прозрачного раствора. После этого добавляли малеиновую кислоту (1,04 г) и смесь дополнительно перемешивали при температуре 38°C вновь до получения прозрачного раствора (25 мин). Приготовленный раствор переносили в роторный испаритель и растворитель выпаривали с использованием водяной бани (40°С) и применением вакуума (конечное р менее 2 кПа (20 мбар)). Продукт получали в виде масла (3,31 г). Кроме того, к полученному продукту добавляли нгексан (40 мл, комнатная температура). Смесь нагревали до 40°C и выдерживали при этой температуре в течение 60 мин, а затем медленно охлаждали до комнатной температуры. После того как смесь охладили до комнатной температуры, ее дополнительно выдерживали при этой температуре и перемешивали в течение следующих 72 ч. Наконец, сформированный продукт выделяли фильтрацией.

Выделенный продукт сушили в вакуумном сушильном аппарате (40°C, р менее 5 кПа (50 мбар)) в течение 6 ч. Продукт получали в виде порошка (2,4 г, ВЭЖХ чистота 99,6% по площади, ВЭЖХ анализ 98,3 мас.%, степень чистоты энантиомера по ВЭЖХ 100,0% по площади).

Пример 10. Тапентадола малеат (форма II).

Тапентадола малеат, полученный в соответствии с примером 2 (0,2 г), переносили в 10 мл стеклянную пробирку и закрывали пластиковой крышкой (в лабораторных условиях). Материал в пробирке оставляли стоять в течение 15 дней при комнатной температуре.

Пример 11. Тапентадола малеат (форма II).

Тапентадола малеат, полученный в соответствии с примером 2 (0,2 г), переносили в 10 мл стеклянную пробирку и закрывали пластиковой крышкой (в лабораторных условиях). Материал в пробирке оставляли стоять в течение 20 дней при комнатной температуре.

Пример 12. Тапентадола малеат (форма II).

Тапентадола малеат, полученный в соответствии с примером 4 (0,2 г), переносили в 10 мл стеклянную пробирку и закрывали пластиковым покрытием (в лабораторных условиях). Материал в пробирке оставляли стоять в течение 20 дней при комнатной температуре (содержание воды в полученном продукте 2,1%).

Пример 13. Получение тапентадола малеата (форма II).

Материал из примера 5 (0,2 г) переносили в 10 мл стеклянную пробирку и закрывали пластиковой крышкой (в лабораторных условиях). Материал в пробирке оставляли стоять в течение следующих 20 дней при комнатной температуре.

Пример 14. Получение тапентадола малеата (форма II).

Материал из примера 4 (0,2 г) переносили в 10 мл стеклянную пробирку и оставляли стоять в лабораторных условиях. Материал в пробирке оставляли стоять в течение следующих 20 дней при комнатной температуре.

Пример 15. Получение тапентадола малеата (форма II).

Материал из примера 5 (0,2 г) переносили в 10 мл стеклянную пробирку и оставляли стоять в лабораторных условиях. Материал в пробирке оставляли стоять в течение следующих 20 дней при комнатной температуре.

Пример 16. Тапентадола малеат (форма II).

Тапентадола малеат, полученный в соответствии с примером 4 (0,2 г), переносили в 100 мл стеклянную пробирку и закрывали пластиковой крышкой (в лабораторных условиях). Материал в пробирке оставляли стоять в течение 20 дней при комнатной температуре.

Пример 17. Получение тапентадола малеата (форма II).

Материал из примера 5 (0,2 г) переносили в 100 мл стеклянную пробирку и закрывали пластиковой крышкой (в лабораторных условиях). Материал в пробирке оставляли стоять в течение следующих 20 дней при комнатной температуре.

Пример 18. Получение тапентадола малеата (форма II).

Материал из примера 4 (0,2 г) переносили в 100 мл стеклянную пробирку и оставляли стоять открытым в лабораторных условиях. Материал в пробирке оставляли стоять в течение следующих 20 дней при комнатной температуре.

Пример 19. Получение тапентадола малеата (форма II).

Материал из примера 5 (0,2 г) переносили в 100 мл стеклянную пробирку и оставляли стоять открытым в лабораторных условиях. Материал в пробирке оставляли стоять в течение следующих 20 дней

- 11 030553

при комнатной температуре.

Пример 20. Получение тапентадола малеата (форма II).

Материал из примера 6с (0,2 г) переносили в 100 мл стеклянную пробирку и закрывали пластиковой крышкой (в лабораторных условиях). Материал в пробирке оставляли стоять в течение следующих 20 дней при комнатной температуре.

Пример 21.

Пример 21а. Получение тапентадола малеата (форма II).

Материал из примера 6с (0,2 г) переносили в 100 мл стеклянную пробирку и оставляли стоять открытым в лабораторных условиях. Материал в пробирке оставляли стоять в течение следующих 20 дней при комнатной температуре.

Пример 21b. Получение тапентадола малеата (форма II).

Материал из примера 6с (0,2 г) переносили в 100 мл стеклянную пробирку и оставляли стоять открытым в лабораторных условиях. Материал в пробирке оставляли стоять в течение следующих 3 дней при комнатной температуре (содержание воды в полученном продукте 2,6%, чистота ВЭЖХ 99,9% по площади, по ВЭЖХ энантиомерная чистота 99,99% по площади, ВЭЖХ анализ 99,3 мас.% на безводное вещество).

Пример 21с. Получение тапентадола малеата (форма II).

Материал из примера 6с (0,2 г) переносили в 100 мл стеклянную пробирку и оставляли стоять открытым в лабораторных условиях. Материал в пробирке оставляли стоять в течение следующих 5 дней при комнатной температуре (содержание воды в полученном продукте 2,5%, чистота по ВЭЖХ 99,9% по площади, ВЭЖХ энантиомерная чистота 99,99% по площади).

Пример 22. Получение тапентадола малеата (форма II).

Материал из примера 7 (0,2 г) переносили в 100 мл стеклянную пробирку и закрывали пластиковой крышкой (в лабораторных условиях). Материал в пробирке оставляли стоять в течение следующих 15 дней при комнатной температуре.

Пример 23. Получение тапентадола малеата (форма II).

Материал из примера 7 (0,2 г) переносили в 100 мл стеклянную пробирку и оставляли стоять открытым в лабораторных условиях. Материал в пробирке оставляли стоять в течение следующих 5 дней при комнатной температуре.

Пример 24. Получение тапентадола малеата (форма II).

Материал из примера 8 (0,2 г) переносили в 100 мл стеклянную пробирку и закрывали пластиковой крышкой (в лабораторных условиях). Материал в пробирке оставляли стоять в течение следующих 10 дней при комнатной температуре.

Пример 25. Получение тапентадола малеата (форма II).

Материал из примера 8 (0,2 г) переносили в 100 мл стеклянную пробирку и оставляли стоять открытым в лабораторных условиях. Материал в пробирке оставляли стоять в течение следующих 3 дней при комнатной температуре.

Пример 26. Получение тапентадола малеата (форма II).

Материал из примера 9 (0,2 г) переносили в 100 мл стеклянную пробирку и закрывали пластиковой крышкой (в лабораторных условиях). Материал в пробирке оставляли стоять в течение следующих 10 дней при комнатной температуре.

Пример 27. Тапентадола малеат получение (форма II).

Материал из примера 9 (0,2 г) переносили в 100 мл стеклянную пробирку и оставляли стоять открытым в лабораторных условиях. Материал в пробирке оставляли стоять в течение следующих 3 дней при комнатной температуре.

Пример 28. Тапентадола малеат получение (форма II).

Материал из примера 6 (0,2 г) переносили в 100 мл стеклянную пробирку и оставляли стоять открытым в лабораторных условиях. Материал в пробирке оставляли стоять в течение следующих 3 дней при комнатной температуре.

Пример 29. Тапентадола малеат получение (форма II).

Материал из примера 7 (0,2 г) переносили в 100 мл стеклянную пробирку и оставляли стоять открытым в лабораторных условиях. Материал в пробирке оставляли стоять в течение следующих 3 дней при комнатной температуре.

- 12 030553

Пример 30а. Состав таблеток тапентадола малеата:

Дозировка	50 мг	75 мг	100 мг
Тапентадола малеат	76,22	114,33	152,44
Микрокристаллическая целлюлоза	25,78	38,67	51,56
Лактоза моногидрат	24	36	48
Натрий кроскармелоза	6	9	12
Повидон КЗО	4	6	8
Стеарат магния	2	3	4
Опадрай II	4	6	8
ВСЕГО:	142	213	284

Пример 30b. Состав таблеток тапентадола малеата:

Дозировка	50 мг	75 мг	100 мг
Тапентадола малеат	76,22	114,33	152,44
Микрокристаллическая целлюлоза	25,78	38,67	51,56
Лактоза моногидрат	24	36	48
Карбоксиметилкрахмал натрия	6	9	12
Повидон КЗО	4	6	8
Стеарат магния	2	3	4
Опадрай II	4	6	8
ВСЕГО:	142	213	284

Пример 30c. Состав таблеток тапентадола малеата:

Дозировка	50 мг	75 мг	100 мг
Тапентадола малеат	76,22	114,33	152,44
Микрокристаллическая целлюлоза	25,78	38,67	51,56
Лактоза моногидрат	24	36	48
Кросповидон	6	9	12
Повидон КЗО	4	6	8
Стеарат магния	2	3	4
Опадрай II	4	6	8
ВСЕГО:	142	213	284

Пример 30d. Состав таблеток тапентадола малеата:

Дозировка	50 мг	75 мг	100 мг
Тапентадола малеат	76,22	114,33	152,44
Микрокристаллическая целлюлоза	25,78	38,67	51,56
Лактоза моногидрат	24	36	48
Маннит, Кросповидон и поливинилацетат, совместно обработанная смесь (Ludiflash)	6	9	12
Повидон КЗО	4	6	8
Стеарат магния	2	3	4
Опадрай II	4	6	8
ВСЕГО:	142	213	284

- 13 030553

Пример 30e. Состав таблеток тапентадола малеата:

Дозировка	50 мг	75 мг	100 мг
Тапентадола малеат	76,22	114,33	152,44
Микрокристаллическая целлюлоза	25,78	38,67	51,56
Маннит	24	36	48
Натрий кроскармелоза	6	9	12
Повидон ИЗО	4	6	8
Стеарат магния	2	3	4
Опадрай II	4	6	8
ВСЕГО:	142	213	284

Пример 30f. Состав таблеток тапентадола малеата:

Дозировка	50 мг	75 мг	100 мг
Тапентадола малеат	76,22	114,33	152,44
Вторичный кислый фосфат кальция	25,78	38,67	51,56
Лактоза моногидрат	24	36	48
Кросскармелоза натрий	6	9	12
Повидон ИЗО	4	6	8
Стеарат магния	2	3	4
Опадрай II	4	6	8
ВСЕГО:	142	213	284

Пример 30g. Состав таблеток тапентадола малеата:

Пример 30h. Состав таблеток тапентадола малеата:

- 14 030553

Пример 30i. Состав таблеток тапентадола малеата:

Дозировка	50 мг	75 мг	100 мг
Тапентадола малеат	76,22	114,33	152,44
Микрокристаллическая целлюлоза	25,78	38,67	51,56
Лактоза моногидрат	24	36	48
Натрий кроскармелоза	6	9	12
Повидон КЗО	4	6	8
Стеарат магния	2	3	4
Pharmacoat 606	2	3	4
Макрогол 4000	0,5	0,75	1
Титана диоксид	0,5	0,75	1
Тальк	1	1,5	2
ВСЕГО:	142	213	284

Пример 30j. Состав таблеток тапентадола малеата:

Дозировка	50 мг	75 мг	100 мг
Тапентадола малеат	76,22	114,33	152,44
Вторичный кислый фосфат кальция	25,78	38,67	51,56
Маннит	24	36	48
Кросповидон	6	9	12
Повидон КЗО	4	6	8
Стеарат магния	2	3	4
Опадрай II	4	6	8
ВСЕГО:	142	213	284

Пример 31а. Тапентадола малеата формы II.

Основание тапентадола (2,0 г, пример 3), 3-((1К,2Я)-3-(диметиламино)-1-этил-2метилпропил)фенол нагревали до 38°C и добавляли в дихлорметан (10 мл) в стеклянном сосуде, снабженном конденсатором и магнитной мешалкой. Перемешивание применяли в течение всего процесса. Полученную смесь выдерживали при этой температуре до получения прозрачного раствора. После этого добавляли малеиновую кислоту (1,05 г) и смесь снова дополнительно перемешивали при температуре 38°C до получения прозрачного раствора (25 мин). Полученный раствор переносили в роторный испаритель и растворитель выпаривали с использованием водяной бани (40°C) и применением вакуума (конечное р менее 2 кПа (20 мбар)). Продукт получали в виде масла (3,33 г). Далее к полученному продукту добавляли изопропилацетат (20,0 мл, комнатная температура). Смесь нагревали до 60°C и выдерживали при этой температуре в течение 25 мин, а затем добавляли 0,1 мл очищенной воды. Далее полученную смесь медленно охлаждали до комнатной температуры. После того как смесь охладили до комнатной температуры, ее поддерживали при данной температуре и перемешивали в течение следующих 17 ч, а затем дополнительно охлаждали до 10°C и перемешивали в течение дополнительных 3 ч. Наконец, сформированный продукт выделяли фильтрованием и промывали 3 мл изопропилацетата.

Выделенный продукт сушили в вакуумном сушильном аппарате (40°C, р менее 5 кПа (50 мбар)) в течение 48 ч. Продукт получали в виде порошка (2,8 г, содержание воды в полученном продукте на 2,5%, по ВЭЖХ чистота 99,9% по площади, ВЭЖХ анализ 96,8 мас.%, степень чистоты энантиомера по ВЭЖХ 100,0% по площади).

Пример 31b. Тапентадола малеат формы II.

Основание тапентадола (2,0 г, пример 3), 3-((1К,2Я)-3-(диметиламино)-1-этил-2метилпропил)фенола нагревали до 38°C и добавляли к дихлорметану (10 мл) в стеклянном сосуде, снабженном конденсатором и магнитной мешалкой. Перемешивание применяли в ходе процесса. Полученную смесь выдерживали при этой температуре до получения прозрачного раствора. После этого добавляли малеиновую кислоту (1,05 г) и смесь дополнительно перемешивали при температуре 38°C вновь до получения прозрачного раствора (25 мин). Приготовленный раствор переносили в роторный испаритель и растворитель выпаривали с использованием водяной бани (40°C) и применением вакуума (конечное р менее 2 кПа (20 мбар)). Продукт получали в виде масла (3,33 г). Далее к полученному продукту добавляли изопропилацетат (20,0 мл, комнатная температура). Смесь нагревали до 60°C и выдерживали при этой температуре в течение 25 мин и затем добавляли 0,1 мл очищенной воды. Далее полученную смесь медленно охлаждали до комнатной температуры. После того как смесь охлаждали до комнатной температуры, ее поддерживали при данной температуре и перемешивали в течение следующих 25 ч, а затем дополнительно охлаждали до 10°C и перемешивали в течение дополнительных 3 ч. Наконец, сформиро- 15 030553

ванный продукт выделяли фильтрованием и промывали 3 мл изопропилацетата.

Выделенный продукт сушили в вакуумном сушильном аппарате (30°C, р менее 5 кПа (50 мбар)) в течение 10 часов. Продукт получали в виде порошка (2,9 г, содержание воды в полученном продукте на 2,5%, ВЭЖХ чистота 99,9% по площади, ВЭЖХ анализ 96,8 мас.%, степень чистоты энантиомера по ВЭЖХ 100,0% по площади).

Пример 32. Тапентадола малеат форма II.

Основание тапентадола (2,0 г, пример 3), 3-((1К,2И)-3-(диметиламино)-1-этил-2метилпропил)фенол добавляли к дихлорметану (10 мл) в стеклянном сосуде, снабженном конденсатором и магнитной мешалкой. Перемешивание применяли в течение всего процесса. Полученную смесь нагревали до 38°C и выдерживали при этой температуре до получения прозрачного раствора. После этого добавляли малеиновую кислоту (1,05 г) и смесь дополнительно перемешивали при температуре 38°C вновь до получения прозрачного раствора (25 мин). Полученный раствор переносили в роторный испаритель и растворитель выпаривали с использованием водяной бани (40°C) и применением вакуума (конечное р менее 2 кПа (20 мбар)). Продукт получали в виде масла (3,28 г). Далее к полученному продукту добавляли этилацетат (20,0 мл, комнатная температура). Смесь нагревали до 60°C и выдерживали при этой температуре в течение 25 мин, а затем добавляли 0,1 мл очищенной воды. Далее полученную смесь медленно охлаждали до комнатной температуры. После того как смесь охлаждали до комнатной температуры, ее поддерживали при данной температуре и перемешивали в течение следующих 17 ч, а затем дополнительно охлаждали до 10°C. Добавляли 0,2 г затравки кристаллизации (тапентадола малеат, полученный в примере 31) и перемешивали в течение еще 3 ч (10°C). Наконец сформированный продукт выделяли фильтрованием и промывали 3 мл этилацетата.

Выделенный продукт сушили в вакуумном сушильном аппарате (40°C, р менее 5 кПа (50 мбар)) в течение 48 ч. Продукт получали в виде порошка (2,6 г, содержание воды в полученном продукте 2,3%, ВЭЖХ чистота 99,9% по площади, ВЭЖХ анализ 97,9 мас.%, степень чистоты энантиомера по ВЭЖХ 100,0% по площади).

Пример 33. Тапентадола малеат форма II.

Основание тапентадола (2,0 г, пример 3), 3-((1К,2И)-3-(диметиламино)-1-этил-2метилпропил)фенол, добавляли к дихлорметану (10 мл) в стеклянном сосуде, снабженном конденсатором и магнитной мешалкой. Перемешивание применяли в течение процесса. Полученную смесь нагревали до 38°C и выдерживали при этой температуре до получения прозрачного раствора. После этого добавляли малеиновую кислоту (1,05 г) и смесь дополнительно перемешивали при температуре 38°C вновь до получения прозрачного раствора (25 мин). Приготовленный раствор переносили в роторный испаритель и растворитель выпаривали с использованием водяной бани (40°C) и применением вакуума (конечное р менее 2 кПа (20 мбар)). Продукт получали в виде масла (3,30 г). Далее этилацетат (37,5 мл, комнатная температура) добавляли к полученному продукту. Смесь нагревали до 60°C и выдерживали при этой температуре в течение 25 мин. Далее полученную смесь медленно охлаждали до комнатной температуры. После того как смесь охлаждали до комнатной температуры, ее поддерживали при данной температуре и перемешивали в течение следующих 17 ч. Затем смесь дополнительно охлаждали до 10°C и добавляли 0,2 г затравки кристаллизации (тапентадола малеат, полученный в примере 31) и перемешивали в течение дополнительных 3 ч. После этого добавляли 0,1 мл очищенной воды и перемешивали еще в течение 3 ч при температуре 10°C. Наконец сформированный продукт выделяли фильтрованием и промывали 3 мл этилацетата. Выделенный продукт сушили в вакуумном сушильном аппарате (40°C, р менее 5 кПа (50 мбар)) в течение 48 ч. Продукт получали в виде порошка (2,3 г, содержание воды в полученном продукте 2,6%, ВЭЖХ чистота 99,9% по площади, ВЭЖХ анализ 98,6 мас.%, степень чистоты энантиомера по ВЭЖХ 100,0% по площади).

Пример 34. Тапентадола малеат форма II.

Основание тапентадола (2,0 г, пример 3), 3-((1К,2И)-3-(диметиламино)-1-этил-2метилпропил)фенол, добавляли к дихлорметану (10 мл) в стеклянном сосуде, снабженном конденсатором и магнитной мешалкой. Перемешивание применяли в течение всего процесса. Полученную смесь нагревали до 38°C и выдерживали при этой температуре до получения прозрачного раствора. После этого добавляли малеиновую кислоту (1,05 г) и смесь дополнительно перемешивали при температуре 38°C вновь до получения прозрачного раствора (25 мин). Приготовленный раствор переносили в роторный испаритель и растворитель выпаривали с использованием водяной бани (40°C) и применением вакуума (конечное р менее 2 кПа (20 мбар)). Продукт получали в виде масла (3,25 г). Далее изопропилацетат (37,5 мл, комнатная температура) добавляли к полученному продукту. Смесь нагревали до 60°C и выдерживали при этой температуре в течение 25 мин. Далее полученную смесь медленно охлаждали до комнатной температуры. После того как смесь охлаждали до комнатной температуры, ее поддерживали при данной температуре и перемешивали в течение следующих 17 ч. Затем смесь дополнительно охлаждали до 10°C и добавляли 0,2 г затравки кристаллизации (тапентадола малеат, полученный в примере 21b) и перемешивали в течение дополнительных 3 ч. После этого добавляли 0,1 мл очищенной воды и перемешивали еще в течение 3 ч при температуре 10°C. Наконец, сформированный продукт выделяли фильтрованием и промывали 3 мл изопропилацетата.

- 16 030553

Выделенный продукт сушили в вакуумном сушильном аппарате (40°C, р менее 5 кПа (50 мбар)) в течение 48 часов. Продукт получали в виде порошка (2,7 г, содержание воды в полученном продукте 2,3%, чистота по ВЭЖХ 99,8% по площади, ВЭЖХ энантиомерная чистота 99,99% по площади).

Пример 35. Тапентадола малеат форма II.

Основание тапентадола (10,0 г, пример 37), 3-((1К,2И)-3-(диметиламино)-1-этил-2метилпропил)фенол добавляли к дихлорметану (50 мл) в стеклянном сосуде, снабженном конденсатором и магнитной мешалкой. Перемешивание применяли в течение всего процесса. Полученную смесь нагревали до 38°C и выдерживали при этой температуре до получения прозрачного раствора. После этого добавляли малеиновую кислоту (5,25 г) и вновь смесь дополнительно перемешивали при температуре 38°C до получения прозрачного раствора (прибл. 25 мин). Полученный раствор переносили в роторный испаритель и выпаривали с использованием водяной бани (40°С) и при низком давлении, до получения 35,0 г раствора (выпаривали примерно 70% от количества исходного дихлорметана). Далее свежий изопропилацетат (100,0 мл, комнатная температура) добавляли к полученному раствору и смесь снова выпаривали с использованием водяной бани (40°C) и низкого давления до получения 48,6 г смеси. Снова другую часть свежего изопропилацетата (50,0 мл, комнатная температура) добавляли к полученной смеси и снова выпаривали с использованием водяной бани (40°C) и при низком давлении, до получения 44,0 г смеси. Полученную смесь переносили в стеклянный реактор (250 мл, FlexyLab-DN60, Systag), снабженный конденсатором и механической мешалкой (стеклянный смеситель лопастного типа), и нагревали до 40°C. При этой температуре 50 мл предварительно нагретого изопропилацетата (40°C) и 0,5 мл воды (комнатной температуры) добавляли к смеси в реакторе. Далее полученную смесь медленно охлаждали до 10°C (скорость охлаждения приблизительно -0,5^/^^. После того как смесь охлаждали до 10°C, добавляли 100 мг затравки кристаллизации (тапентадола малеат, полученный в примере 32) и полученную смесь медленно охлаждали до конечной температуры кристаллизации 5°C. После этого смесь дополнительно перемешивали в течение от 5 до 10 ч при температуре 5°C. Наконец, сформированный продукт выделяли фильтрованием и промывали 10 мл изопропилацетата.

Выделенный продукт сушили в вакуумной сушилке (35°C, р менее 5 кПа (50 мбар)) в течение 25 ч. Продукт получали в виде порошка (11,4 г, содержание воды в полученном продукте 2,5%, ВЭЖХ чистота 99,7% по площади, ВЭЖХ анализ 99,8 мас.%, степень чистоты энантиомера по ВЭЖХ 99,99% по площади).

Пример 36. Тапентадола малеат форма II.

Основание тапентадола (10,0 г, пример 37), 3-((1К,2И)-3-(диметиламино)-1-этил-2метилпропил)фенол добавляли к дихлорметану (50 мл) в стеклянном сосуде, снабженном конденсатором и магнитной мешалкой. Перемешивание применяли в течение всего процесса. Полученную смесь нагревали до 38°C и выдерживали при этой температуре до получения прозрачного раствора. После этого добавляли малеиновую кислоту (5,25 г) и смесь вновь дополнительно перемешивали при температуре 38°C до получения прозрачного раствора (приблизительно 25 мин). Полученный раствор переносили в роторный испаритель и выпаривали с использованием водяной бани (40°C) и при низком давлении до получения 31,5 г раствора (приблизительно выпаривали 75% исходного дихлорметана). Далее свежий изопропилацетат (100,0 мл, комнатная температура) добавляли к полученному раствору и смесь снова выпаривали с использованием водяной бани (40°C) и низкого давления до получения 48,9 г смеси. Снова к полученной смеси добавляли еще одну порцию свежего изопропилацетата (50,0 мл, комнатная температура) и снова выпаривали с использованием водяной бани (40°C) и при низком давлении, до получения 44,0 г смеси. Полученную смесь переносили в стеклянный реактор (250 мл, FlexyLab-DN60, Systeg), снабженный конденсатором и механической мешалкой (стеклянный смеситель лопастного типа) и нагревали до 40°C. При этой температуре 50 мл предварительно нагретого изопропилацетата (40°C) добавляли к смеси в реакторе. Далее полученную смесь медленно охлаждали до 10°C (скорость охлаждения приблизительно -0,5^/^^. После того как смесь охлаждали до 10°C, добавляли 100 мг затравки кристаллизации (тапентадола малеат, полученный в примере 21с) и полученную смесь дополнительно перемешивали при этой температуре в течение следующих 35 мин. После этого 0,5 мл воды (при комнатной температуре) добавляли в реактор и смесь медленно охлаждали до 5°C и дополнительно перемешивали в течение 25 часов при температуре 5°C. Наконец сформированный продукт выделяли фильтрованием и промывали 10 мл изопропилацетата.

Выделенный продукт сушили в вакуумном сушильном аппарате (35°C, р менее 5 кПа (50 мбар)) в течение 10 часов. Продукт получали в виде порошка (12,0 г, содержание воды в полученном продукте 2,4%, по ВЭЖХ чистота 99,7% по площади, ВЭЖХ анализ 98,5 мас.%, степень чистоты энантиомера по ВЭЖХ 99,96% по площади).

Пример 37. Получение свободного основания тапентадола.

Свободное основание тапентадола получали, используя ту же процедуру и ту же партию начальных веществ (тапентадола гидрохлорид, 40,0 г, чистота по ВЭЖХ 99,8% по площади, ВЭЖХ анализ 100,1 мас.%), как описано в примере 3.

- 17 030553

Примеры получения

Пример получения 1. Получение (2К,3К)-3-(3-(бензилокси)фенил)-НН2-триметилпентанамида

К перемешиваемому раствору (2К,3Я)-3-(3-(бензилокси)фенил)-2-метилпентановой кислоты (19 г, 0,064 моль, 1,0 экв) в толуоле (30 мл) при температуре от 25 до 35°C по каплям добавляли SOCl₂ (9,6 г, 0,081 моль, 1,27 экв.) и ДМФ (0,19 г, 1,0 мас.%). Смесь перемешивали при температуре от 25 до 35°C в течение 1 ч и контролировали с помощью метода тонкослойной хроматографии (ТСХ). Полученную смесь добавляли к суспензии гидрохлорида диметиламина (13,1 г, 0,161 моль, 2,5 экв.) и K₂CO₃ (30,9 г, 0,224 моль, 3,5 экв.) в толуоле (30 мл) в течение 30 мин. Затем смесь нагревали до 60-70°C и перемешивали в течение 1 ч. За ходом реакции следили с помощью ВЭЖХ. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до 10-20°C и гасили добавлением воды (40 мл). Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали толуолом (20 мл). Объединенную органическую фазу промывали 1 М раствора HCl (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу, т.е. раствор (2К,3Я)-3-(3-(бензилокси)фенил)-Х,Х,2триметилпентанамида в толуоле, использовали непосредственно на следующей стадии.

Пример получения 2. Получение (2К,3Я)-3-(3-(бензилокси)фенил)-Х,Х,2-триметилпентан-1-амин гидрохлорида

Полученный выше раствор толуола (из примера получения 1) нагревали с обратным холодильником и следы воды удаляли сепаратором воды. Затем раствор охлаждали до 10-20°C и по каплям добавляли Red-AI (приблизительно 70% в толуоле, 36,9 г, 0,128 моль, 2,0 экв.) при от 10 до 20°C. Полученную смесь перемешивали при температуре примерно от 30 до 40°C в течение 1 ч и контролировали с помощью ВЭЖХ. Реакционную смесь добавляли в водный раствор NaOH (1 М, 40 мл) при 0-5°C. Две фазы разделяли и органическую фазу дважды промывали водой (2 х 20 мл) до достижения pH около 7. Добавляли уголь (1 г), перемешивали в течение 0,5 ч и отфильтровывали. Очистка: фильтрат подкисляли конц. HCl (10 мл), pH от 1 до 2. Смесь нагревали с обратным холодильником и воду удаляли с помощью сепаратора воды. Толуольную фазу концентрировали под вакуумом, чтобы уменьшить объем до 40 мл. Остаток охлаждали до 0-10°C и перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали и сушили при температуре от 50 до 60°C с получением (2R,3R)-3-(3-(бензилокси)фенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амин гидрохлорида (20,2 г, выход 91% на две стадии, пример получения 2) в виде белого твердого вещества с химической чистотой 99%.

Пример получения 3. Получение 3-((1R,2R)-3-(диметиламино)-1-этил-2-метилпропил)фенол гидрохлорида (тапентадола гидрохлорида)

К перемешиваемому раствору (2R,3R)-3-(3-(бензилокси)фенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амин гидрохлорида (20 г, 0,057 моль, из примера получения 2) в МеОН (60 мл) добавляли влажный 5% Pd/C (2 г). Смесь перемешивали при температуре от 25 до 35°C в течение 8 ч в атмосфере водорода. За ходом реакции следили с помощью ВЭЖХ. После завершения реакции катализатор отделяли и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 18 г неочищенного 3-(1R,2R)-3-(диметиламино)-1-этил-2метилпропил)фенол гидрохлорида в виде масла, которое выпаривают с i-PrOH (2х 10 мл).

Очистка: i-PrOH (20 мл) добавляли к остатку и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем медленно охлаждали до температуры от 0 до 5°C. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч с последующим фильтрованием и сушкой при температуре 50°C, получая 3-((1R,2R)-3(диметиламино)-1-этил-2-метилпропил)фенол (12,0 г, выход: 81%) в виде белого твердого вещества.

Пример получения 4. Образование и кристаллизация 3-((1R,2R)-3-(диметиламино)-1-этил-2метилпропил)с|эенола гидрохлорида (тапентадола гидрохлорида) из 3-((1R,2R)-3-(диметиламино)-1-этил2-метилпропил)фенола (свободное основание тапентадола).

К перемешиваемому раствору 3-((1R,2R)-3-(диметиламино)-1-этил-2-метилпропил)фенола (из примера 3, 2,3 г) в метилэтилкетоне (33,5 мл) при температуре 50°C добавляли 9,0 мл 1,25 М раствора HCl в изопропиловом спирте (в течение 10 мин). Сформированную суспензию перемешивали при 50°C в течение следующих 60 мин с последующим медленным охлаждением кристаллизационной смеси до 30°C и перемешиванием еще в течение следующих 90 мин. Сформированный продукт выделяли с помощью фильтрации, с последующей сушкой при 30°C и р менее 5 кПа (50 мбар) в течение 24 ч. Продукт получа- 18 030553

ли в виде порошка (2,25 г, ВЭЖХ чистота 98,6% по площади, ВЭЖХ анализ 95,7 мас.%).

Пример получения 5. Получение (2R,3R)-3-(3-(бензилокси)фенил)-N,N,2-триметилпентанамида

4,86 г (2R,3R)-3-(3-(бензилокси)фенил)-2-метилпентановой кислоты растворяли в 15 мл толуола. По каплям добавляли 1,5 мл тионилхлорида при перемешивании в атмосфере азота. Далее добавляли 0,05 мл ДМФ и смесь перемешивали при температуре около 30°C в течение примерно 70 мин. Реакционную смесь по каплям добавляли к смеси 7,81 г карбоната калия, 3,29 г гидрохлорида диметиламина и 10 мл толуола в течение 14 мин при перемешивании в атмосфере азота при температуре около 20°C. Полученную смесь перемешивали при температуре от 50 до 55°C в течение примерно 2 ч. Затем смесь охлаждали до приблизительно 15-20°C и добавляли 20 мл H₂O. Фазы разделяли и водную фазу промывали 7 мл толуола. Объединенные органические фазы промывали 7 мл 2 М HCl и 7 мл рассола и сушили над безводным Na₂SO₄. Смесь фильтровали и частично выпаривали при пониженном давлении. Полученный раствор дополнительно разбавляли толуолом до объема 13,5 мл (ВЭЖХ чистота 99,0% по площади).

Пример получения 6. Получение (2R,3R)-3-(3-(бензилокси)фенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амина

8,9 г 70% раствора натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминий дигидрида (Red-AI) в толуоле добавляли по каплям в течение 19 мин к 13 мл раствора (2R,3R)-3-(3-(бензилокси)фенил)-N,N,2-триметилпентанамида в толуоле, полученного в примере получения 5, при перемешивании в атмосфере азота при температуре около 20°C. После того как добавление было закончено, полученную смесь перемешивали при 40°C в атмосфере азота в течение приблизительно 2 ч. Затем смесь добавляли по каплям к 8,1 мл 2 М NaOH в течение 22 мин при перемешивании при температуре немного ниже 10°C. Фазы разделяли и органическую фазу промывали 7x13 мл H₂O. К органической фазе добавляли 0,31 г активированного угля, перемешивали в течение 30 мин и отфильтровывали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением 2,95 г сырого (2R,3R)-3-(3-(бензилокси)фенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амина (ВЭЖХ чистота 99,2 % по площади).

Пример получения 7. Получение 3-((1R,2R)-3-(диметиламино)-1-этил-2-метилпропил)фенола (свободное основание тапентадола)

К раствору (2R,3R)-3-(3-(бензилокси)фенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амина (4,6 г) в МеОН (34 мл) добавляли 5% Pd/C (0,18 г). Смесь гидрировали при комнатной температуре в течение приблизительно 7 ч при избыточном давлении водорода от 15 до 20 кПа (от 150 до 200 мбар). После отделения катализатора, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2,7 г неочищенного 3((1R,2R)-3-(диметиламино)-1-этил-2-метилпропил)фенола (свободное основание тапентадола) (ВЭЖХ чистота 98,5% по площади).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Кристаллический тапентадола малеат, представляющий собой форму I, отличающуюся следующими 2-тета градусами: 11,5; 18,6; 22,1 ±0,2.
2. Кристаллический тапентадола малеат по п.1, характеризующийся наличием следующих 2-тета градусов: 11,5; 16,4; 18,1; 18,6; 19,8; 22,1 ±0,2.
3. Кристаллический тапентадола малеат по п.1, характеризующийся наличием следующих 2-тета градусов: 9,7; 11,5; 16,4; 18,1; 18,6; 19,8; 22,1; 23,3; 26,1 ±0,2.
4. Кристаллический тапентадола малеат, представляющий собой форму II, отличающуюся следующими 2-тета градусами: 17,1; 19,2; 19,9 ±0,2.
5. Кристаллический тапентадола малеат по п.4, характеризующийся наличием следующих 2-тета градусов: 16,9; 17,1; 19,2; 19,9; 22,8; 24,0 ±0,2.
6. Кристаллический тапентадола малеат по п.4, характеризующийся наличием следующих 2 тетаградусов: 16,9; 17,1; 19,2; 19,9; 21,4; 22,8; 24,0; 27,3 ±0,2.
7. Кристаллический тапентадола малеат по п.4, характеризующийся наличием следующих 2-тета градусов: 11,1; 12,8; 16,9; 17,1; 19,2; 19,9; 21,4; 22,8; 24,0; 27,3 ±0,2.
8. Смесь тапентадола малеата, содержащая кристаллический тапентадола малеат формы I по любо- 19 030553

му из пп.1-3 и кристаллический тапентадола малеат формы II по любому из пп.4-7.
9. Способ получения смеси кристаллического тапентадола малеата по п.8, включающий следующие стадии:

i) растворение свободного основания тапентадола в первом растворителе;

ii) добавление малеиновой кислоты для образования раствора тапентадола малеата;

iii) выпаривание первого растворителя до достижения минимальной концентрации, составляющей 500 мг тапентадола малеата на 1 г раствора;

iv) добавление второго растворителя к полученному осадку после выпаривания;

v) перемешивание кристаллизационной смеси при температуре кристаллизации до образования суспензии;

vi) выделение и высушивание образованного твердого вещества.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что на стадии vi) сушку выделенного тапентадола малеата осуществляют в сушилке с псевдоожиженным слоем, при этом содержание воды во входящем воздухе составляет от 0,5 до 10 г/кг воздуха.
11. Способ получения тапентадола малеата формы II по любому из пп.4-7 из тапентадола малеата формы I по любому из пп. 1-3 с применением механической нагрузки на тапентадола малеат формы I или на смесь, содержащую или состоящую из тапентадола малеата формы I и II, по п.8.
12. Способ обогащения смеси тапентадола малеата формы I и II формой II с применением механической нагрузки на смесь, содержащую или состоящую из тапентадола малеата формы I и II, причем форма I тапентадола малеата охарактеризована в любом из пп.1-3 и форма II тапентадола малеата охарактеризована в любом из пп.4-7.
13. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что механическая нагрузка представляет собой измельчение.
14. Способ получения тапентадола малеата формы II путем затравления раствора тапентадола малеата кристаллами тапентадола малеата формы II, причем форма II тапентадола малеата охарактеризована в любом из пп.4-7.
15. Применение кристаллического тапентадола малеата в форме II по любому из пп.4-7 для получения фармацевтических лекарственных форм.

- 20 030553

- 21 030553

- 22 030553