JP2006528221A

JP2006528221A - ビカルタミドの形態、組成物、およびその製造方法

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Publication number: JP2006528221A
Application number: JP2006529819A
Authority: JP
Inventors: シレス・オルテガ，アルトゥーロ; クカラ・エスコイ，フアン
Original assignee: シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ
Priority date: 2003-05-14
Filing date: 2004-05-13
Publication date: 2006-12-14
Also published as: FIU20060440U0; NO20055943L; AU2004238038A1; CA2525318A1; ZA200509152B; US20050008691A1; EP1622604A1; FI7526U1; WO2004100944A1

Abstract

高含量のビカルタミドを有するビカルタミド医薬組成物が提供される。本組成物は、溶解速度を増強するために微粉化ビカルタミドから製造することができ、好ましくは少なくとも５０（ｗ／ｗ）％のビカルタミドを含有するビカルタミドの顆粒剤から製造される。

Description

本発明は、ビカルタミドの形態および医薬組成物に関する。

ビカルタミドは、化合物４’−シアノ−３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリドの一般名であり、そして式（１）：

によって表される。この化合物は、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミドと呼ぶこともできる（前者の命名については、例えばＴＵＣＫＥＲｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１：９５４〜９５９（１９８８）を、そして後者の命名についてはＷＯ０１／００６０８を参照されたい）。

ビカルタミドおよび関連するアシルアニリド類は、抗アンドロゲン活性を有する医薬上有効な化合物として、欧州特許第１００１７２号および対応する米国特許第４，６３６，５０５号の中に開示されている。そのような化合物は、例えば前立腺癌を治療する際に有用である。ビカルタミド製剤は、商標名ＣＡＳＯＤＥＸ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）を付けて世界中の多数の国々で承認されている。市販の医薬組成物中では、ビカルタミドはラセミ化合物として使用されている。

一般に、市販のビカルタミド錠剤は、５０もしくは１５０ｍｇのビカルタミドを含む。さらに、乳糖、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、およびカルボキシメチルデンプンナトリウムなどの不活性成分が錠剤コアに使用されている。コアは、ヒプロメロース、マクロゴール３００、および二酸化チタンを含む標準フィルムコートによって被覆されている。錠剤コアは湿式造粒方法によって製造されるが、このとき工業化メタノール変性アルコールが錠剤を製造するための液状ビヒクルとして使用されている。５０ｍｇのビカルタミドを含む錠剤は約１２８ｍｇの総重量を有し、錠剤の径は約６ｍｍである。１５０ｍｇのビカルタミドを含む錠剤は約３８４ｍｇの総重量を有し、錠剤の径は約９ｍｍである。

光学的に純粋なビカルタミドの使用に関するＷＯ９５／１９７７０は、また別のビカルタミド組成物を記載している。ＷＯ９５／１９７７０の実施例１は、カプセルに、１０〜５０ｍｇのビカルタミドのＲ−エナンチオマー、３５ｍｇのコーンスターチ、１ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および相当に多量の乳糖の混合物を充填するステップを含む。ＷＯ９５／１９７７０の実施例２は、ビカルタミドを含む顆粒剤を製造するために水を用いて錠剤を製造するステップを含む。

ＷＯ０２／０６７８９３、ＷＯ０２／０８０９０２、および英国特許第２３７２４４４号は、ビカルタミドを含む固体分散体を開示している。これらの固体分散体の調製は、一般に溶媒を蒸発させて事前に溶解させた結合剤およびビカルタミドの固体残留物を残すステップを含む。ＷＯ０２／０６７８９３およびＷＯ０２／０８０９０２はさらに、カプセル剤または錠剤を形成する際に固体分散体を使用できることも開示している。

市販製剤中の錠剤全質量の約６１％を占める比較的多量の不活性成分のために、サイズの大きな錠剤を製造することが必要となる。これらの大きな錠剤は、一部の患者にとっては飲み込むのが困難な場合がある。好ましくは公知の市販製剤と同一または類似の放出プロフィールを有するカプセル剤またはもっと小さな錠剤形を提供することが望ましいであろう。

本発明は、優れた薬物放出特性／プロフィールを示す多量のビカルタミドを含有する医薬組成物を形成できるという発見に関する。さらに、そのような組成物ならびに高負荷中間体組成物、特に顆粒剤を形成するために、微粉化ビカルタミドは有益である。

そこで、本発明の第一態様は結晶性ビカルタミドに関するが、このとき結晶性ビカルタミドは少なくとも９９％純粋であり、そして下記の特性：（ｉ）０．１〜２０ミクロンの平均粒径、（ｉｉ）１．３〜１．６ｍｇ／ｍｌの密度、または（ｉｉｉ）少なくとも０．６ｍ²／ｇの比表面積、のうちの少なくとも１つを有する微粒子状にある。そのような結晶性ビカルタミドを本明細書ではしばしば「微粉化ビカルタミド」と呼ぶ。

本発明のまた別の態様は、少なくとも４０％のビカルタミドおよび少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含む経口固体剤形に関する。好ましくは、そのような経口剤形を製造するために使用されるビカルタミドは微粉化ビカルタミドである。

本発明のまた別の態様は、少なくとも５０％のビカルタミドおよび少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含む顆粒剤に関する。ビカルタミドは、不可欠ではないが、好ましくは微粉化ビカルタミドである。顆粒剤は、カプセル剤もしくは錠剤などの医薬組成物を形成するために使用できる。典型的には、本医薬組成物は、顆粒剤および本医薬組成物の２５％までの量の補助賦形剤を含む。

本発明のまた別の態様は、アンドロゲン障害を治療する際の本発明のビカルタミド組成物の使用に関する。例えば、アンドロゲン障害を治療するプロセスは、そのような治療を必要とする患者へ有効量の上述したビカルタミド含有経口剤形もしくは医薬組成物のいずれかを投与するステップを含む。

本発明のまた別の態様は、少なくとも５０（ｗ／ｗ）％のビカルタミドを含む顆粒剤を形成するために、ビカルタミドおよび少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含む混合物を造粒するステップを含む方法に関する。造粒ステップは、湿式造粒法、乾式造粒法または溶融造粒法によって実施できる。特定の態様では、造粒方法は有機溶媒の不在下で実施される。好ましくは、この混合物を形成する際に使用されるビカルタミドは微粉化ビカルタミドである。

本発明は、少なくとも４０％のビカルタミドおよび少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を有する医薬組成物ならびにその構成成分および中間体組成物に関する。ビカルタミドの高負荷、すなわち少なくとも４０％の量、を提供することによって、最終剤形の全体的サイズを縮小させることができる。好ましくは、ビカルタミドの量は４０％〜９０％の範囲内、より好ましくは５０％〜８０％の範囲内である。

本発明において使用するビカルタミドは、ラセミ体ビカルタミド、ビカルタミドの単一エナンチオマー、それらの混合物ならびに結晶形もしくは非晶質形を含むいずれかの形態のビカルタミドであってよい。通常は、結晶形が好ましい。これに関して、例えば、引用することによりその全体が本明細書の1部をなしている２００２年９月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／４１３，７６５号で考察された形態Ｉおよび／または形態ＩＩの結晶性ビカルタミドなどの結晶性ラセミ体ビカルタミドが一般に好ましい。一般に、形態ＩＩは、３０℃以上などの高温で、任意には形態ＩＩの種晶の存在下で沈降させることによって得られる。

ビカルタミドは、通常は、典型的には０．１〜１００ミクロン、より典型的には１〜５０ミクロンの平均粒径を有する固形粒子として医薬組成物に調製される。しかし好ましくは、ビカルタミドは、医薬組成物を形成する際に微粉化状態で、すなわち微粒子として使用される。本明細書で使用する「微粉化」は、ビカルタミド粒子が下記のパラメータ：（ｉ）０．１〜２０ミクロン、好ましくは１〜１０ミクロン、より好ましくは２〜８ミクロンの平均粒径、（ｉｉ）１．３〜１．６ｍｇ／ｍｌの密度、または（ｉｉｉ）少なくとも０．６ｍ²／ｇ、好ましくは少なくとも１．２ｍ²／ｇ、より好ましくは少なくとも３ｍ²／ｇの比表面積、のうちの少なくとも１つを満たすことを意味する。理論上、これらの特性の各々は同一の事実、つまりビカルタミド粒子が極めて微細なサイズであることを反映している。粒径は、外見上最も直接的な測定値であるが、例えばロッド状などの特殊な形状の粒子、および／または測定技術が結果を歪めることがある。密度および表面積は、一般に測定がより容易であり、一般に粒径に比例して変動する。したがって、ビカルタミド粒子のサンプルが３つのパラメータの少なくとも１つを満たす限り、そのビカルタミドは微粉化されている。明確にするために、密度は真の密度を意味しており、通常はヘリウム比重計などの比重計によって測定される。好ましくは、微粉化ビカルタミドは、これらのパラメータのうちの少なくとも２つ、より好ましくは全３つのパラメータを満たす。

一部の実施形態では、相対的に一様な粒径を有するのが望ましい。一様な粒径とは、集団の少なくとも６７％、より好ましくは集団の少なくとも９０％が平均粒径の＋／−１０ミクロン以内に含まれることを意味する。

微粒子状ビカルタミドは、それが医薬上の有益性を備えることを前提に一般に高純度であり、典型的には少なくとも９９％純粋である。ビカルタミド分子は、当分野において知られている合成経路によって製造できる。微粉化ビカルタミドを入手するためには、所望の微細な粒径を生じさせるあらゆる技術を使用できる。例えば、バルクのビカルタミドを微粉化ビカルタミドへ変換させるために、Ｊｅｔ−ＭｉｌｌＪＰミルを使用する製粉／微粉化工程を使用できる。あるいは、所望の粒径のビカルタミドは、溶液からの沈降の条件を制御することによって、および／またはスプレー乾燥もしくは超音波浴中での結晶化によって入手できる。

ビカルタミド、特に微粉化ビカルタミドは、錠剤もしくはカプセル剤などの医薬組成物を形成するために他の医薬上許容される賦形剤と直接的に結合させることができるが、一般にはビカルタミドを含有する顆粒剤を最初に形成するのが好ましい。一般に易流動性である顆粒剤は、ビカルタミドを少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、そして一部の実施形態では少なくとも８０％の量で含む。顆粒剤の総質量の６０〜９０％がビカルタミドであるのが好ましい範囲である。顆粒剤は、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤、特に結合剤、崩壊剤、湿性界面活性剤、および／または溶融造粒用賦形剤を含有するが、含有するものはそれらに限定されない。ポリビニルピロリドンなどの結合剤は、顆粒剤の総質量の１〜３５％の量で存在していてよい。グリコール酸デンプンナトリウムもしくはクロスポビドンなどの崩壊剤は、顆粒剤の総質量の１〜２５％の量で存在していてよい。ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）もしくはｄ− −トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ビタミンＥＴＰＧＳ）などの湿性界面活性剤は、２％までの量で、例えば臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）から顆粒剤の総質量の２％までの量で、存在していてよい。溶融造粒用賦形剤は、脂肪酸のグリセリルエステル（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ）、ポリエチレングリコール（Ｍａｃｒｏｇｏｌｓ）もしくはそれらのグリセリル誘導体（Ｇｅｌｕｃｉｒｅｓ）から選択することができる。さらに、顆粒剤は他の適切な補助賦形剤および微量の水を含有していてよい。

顆粒剤は、一般に０．０１ｍｍ〜１．５ｍｍｍ、より典型的には０．１ｍｍ〜０．５ｍｍの平均粒径を有する顆粒から構成される。顆粒剤は、ビカルタミドおよび１種以上の医薬上許容される賦形剤を含む混合物に、本質的に知られているいずれかの造粒技術を適用し、それによって顆粒剤を形成するステップによって製造できる。適切な造粒技術の例には、湿式造粒法、乾式造粒法、および溶融造粒法が含まれる。

一般に水を用いて実施される湿式造粒法は、ビカルタミドのような高疎水性薬剤へ高負荷濃度で適用すると不経済である、または非実用的である場合がある。この問題は、水の誘電率を低下させ、湿潤性を改善し、そして生成物の溶解度を増加させるために役立つ有機溶媒を添加することによって解決できる。例えば、９０（ｗ／ｗ）％までのビカルタミドを含む顆粒剤を製造する際には、６０（ｖ／ｖ）％の濃度のアルコール水溶液を使用できる。しかし有機溶媒の使用は、環境問題および安全性に関する懸念を引き起こすので、どの有機溶媒も使用しない湿式造粒法が好ましい。

驚くべきことに、少なくとも６０％のビカルタミドを含む顆粒剤が、有機溶媒の不在下で造粒を実施するステップによって製造できることが見いだされている。典型的な実施形態では、ビカルタミドは、例えばポリビニルピロリドンもしくは脂肪酸ワックスなどの結合剤、および／または例えばラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤、および／または崩壊剤を用いて、水の存在下（例えば、湿式造粒法）または溶媒の完全不在下（例えば、乾式造粒法）で造粒される。そこで、９０（ｗ／ｗ）％までのビカルタミドを含む顆粒剤は、湿式造粒法、乾式造粒法または溶融造粒法による造粒方法において有機溶媒を使用せずに製造できる。

湿式造粒方法は、シングルポット（ｓｉｎｇｌｅ−ｐｏｔ）または類似装置へビカルタミドを添加するステップと、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）および／または湿潤剤と一緒に混合して混合物を形成するステップとを含むことができる。任意で、充填剤および／または崩壊剤もまた添加して均質化することができる。この混合物は、次に十分な水を用いて造粒される。あるいは、結合剤および湿潤剤は、ビカルタミドおよびその他の成分の乾性混合物へ造粒水溶液として添加することができる。

湿式造粒法によって顆粒剤が形成された後、一般には乾燥ステップが実施される。乾燥ステップは、真空、マイクロ波放射、加熱空気、加熱用二重ジャケット、および／またはガス流（Ｎ₂または空気）を使用するステップを含むことができる。結果として生じる顆粒剤を静かにふるうと易流動性の顆粒剤を入手することができる。

あるいは、顆粒剤は、圧縮成形法（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）としても知られる乾式造粒法によって形成することもできる。この方法は、１種以上の賦形剤を用いてビカルタミドの乾燥均質混合物を形成するステップと、この混合物を回転式圧縮成形機に通過させてリボンを入手するステップとを含むことができる。この方法において有用である適切な不活性賦形剤には、結合剤、崩壊剤、充填剤、および潤滑剤が含まれる。回転式圧縮成形リボンは、次に粉砕して、易流動性顆粒粉末のサイズにすることができる。

湿式または乾式造粒法の代替法として、溶融造粒法を使用できる。溶融造粒法は、一般にビカルタミドを溶融造粒用賦形剤および任意で追加の賦形剤と混合するステップと、この混合物を持続的に攪拌しながら、マイクロ波、高温空気、および／またはウォータージャケット容器によって溶融温度まで（例えば、一般には７５℃未満）溶融するステップと、この生成物を、顆粒剤を形成するために押し出し、粉砕し、および／または篩いにかけるのに適切な処理温度へ冷却するステップと、を含む。溶融造粒用賦形剤は、８０℃以下の溶融点または軟化点を有する親油性基質形成物質である。好ましい溶融造粒用賦形剤は、脂肪酸のワックスおよびエステルである。ビカルタミドの融点は相当に高いために、ビカルタミドは通常は溶融造粒中には溶融しない。そこで、湿式および乾式造粒法におけると同様に、固体形、すなわち結晶形および粒径は、一般に熱溶融造粒法中にも同様に保存される。実際に、溶融造粒用賦形剤中のビカルタミドの真の分散（例えば、分子分散）は形成されないのが好ましい。

造粒技術とは無関係に、結果として生じる高負荷ビカルタミド顆粒剤を使用すると完成剤形、特に経口固体剤形を形成することができる。したがって、本発明のビカルタミド顆粒剤は、所望の特性および濃度を備える作用物質（ａｃｔｉｖｅｓｕｂｓｔａｎｃｅ）の均質混合物を提供するために、適切なミキサ、例えば自由落下ミキサ内で充填剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤などの補助賦形剤と混合することができる。充填剤の例には、乳糖一水和物およびα化デンプンが含まれる。崩壊剤の例は、グリコール酸デンプンナトリウムである。潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウムである。流動促進剤の例は、二酸化ケイ素である。補助賦形剤の量およびタイプは、最終組成物の所望の物理的特性およびビカルタミドの所望の濃度に依存する。あるいは、顆粒剤は、いずれの補助賦形剤も添加せずにカプセル剤に直接的に充填するために、またはサシェ剤を製造するために好適なことがある。

好ましくは、顆粒剤に組み込まれていてもいなくても、医薬組成物中のビカルタミドの量は、少なくとも４０％、より好ましくは５０％〜８０％である。単一錠剤もしくはカプセル剤などのユニットドーズでは、ビカルタミドの絶対量は、好ましくは２０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲内、特に５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、および１５０ｍｇである。

本発明の医薬組成物は、乳糖を含んでいてもいなくてもよい。乳糖は、医薬組成物中の一般的賦形剤ではあるが、過敏性の患者では胃に刺激を引き起こすことがある。本願発明の組成物および方法は、ビカルタミド剤形から乳糖を排除することを可能にする。

顆粒剤または顆粒剤と補助賦形剤との混合物は、適切なカプセル製造機械において、硬質ゼラチンカプセルなどのカプセルに直接充填することができる。カプセル内に充填するための最終組成物中の濃度としてのビカルタミドの量は、カプセル総重量の約４０〜８０（ｗ／ｗ）％、例えば４０〜７０（ｗ／ｗ）％、例えば４５〜５０（ｗ／ｗ）％であってよい。この量は、顆粒剤と他の不活性成分の相対量を選択するステップによって調整できる。そこで、顆粒剤はビカルタミドの濃縮物を表すことがある。希釈は、例えば充填剤によって実施することができ、その量は、選択されたサイズのカプセルの全空間が本質的に最終組成物によって充填されるように選択できる。例えば、５０ｍｇのビカルタミドを含む総重量１２６ｍｇを有する組成物は、サイズ４のカプセルを充填するために適切である。あるいは、１５０ｍｇのビカルタミドを含む総重量３００ｍｇを有する組成物は、サイズ１のカプセルを充填するために適切である。カプセルのサイズの例には、１、２、３、および４が含まれる。これらのカプセルは、ゼラチンまたはＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）から製造できる。

カプセル剤に加えて、本発明のビカルタミドは、直接圧縮法におけるようにそれ自体で、または湿式もしくは乾式造粒法などにおけるように顆粒剤形のいずれかで、錠剤を製造するために使用できる。錠剤は、６０〜９０（ｗ／ｗ）％のビカルタミドを含むことができる。

さらに、顆粒剤はサシェ剤に充填することができる。サシェ剤は、本質的にいずれかのサシェ剤製造および充填方法によって製造かつ充填することができる。

本発明の医薬組成物、特に経口固体剤形は、高負荷のビカルタミドを有するだけではなく、好ましくは、少なくとも７５％のビカルタミドが３０分間で放出されることを含むインビトロ溶解プロフィールを有する。本発明の目的に関して、インビトロ溶解プロフィールとは、組成物に、５０ＲＰＭおよび３７℃でＵＳＰ装置２（パドル）を使用して、０．７５（ｗ／ｖ）％ＳＤＳを含む緩衝水溶液系（ｐＨ７）９００ｍｌ中で溶解試験を受けさせたときのビカルタミドの溶解を意味する。３０分間が経過した後、この医薬組成物から好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％のビカルタミドが放出される。より好ましくは、本組成物は市販で入手できるビカルタミド錠剤とインビボ生物学的同等性である。詳細には、本発明によって、市販錠剤と生物学的同等性のカプセル剤を形成できる。

上述した医薬組成物のいずれかを使用すると、それを必要とする患者へその有効量を投与するステップによって、アンドロゲン障害、特に前立腺癌を治療することができる。

上述した特許および論文各々は、全体として引用することにより本明細書の1部をなす。本発明を以下の非限定的実施例によって詳細に記載する。

［実施例１］
ビカルタミド錠剤
錠剤の組成を下記の表１に示す。

ビカルタミドの粒子の特性、
錠剤Ａ：粒径６．１μｍ、ＳＳＡ４．６ｍ²／ｇ、密度１．５２ｇ／ｍｌ
錠剤Ｂ：粒径１０６．５μｍ、ＳＳＡ０．５ｍ²／ｇ、密度１．６２ｇ／ｍｌ
錠剤Ｃ：粒径５．９μｍ、ＳＳＡ３．０ｍ²／ｇ、密度１．５４ｇ／ｍｌ
錠剤Ｄ：粒径３．９μｍ、ＳＳＡ１．６ｍ²／ｇ、密度１．５２ｇ／ｍｌ

錠剤Ａ）
ビカルタミドを乳糖一水和物、ポビドン、および崩壊剤（クロスポビドン）の半分と一緒に、計装シングルポット造粒機（ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅｄｓｉｎｇｌｅ−ｐｏｔｇｒａｎｕｌａｔｏｒ：Ｍｉ−Ｍｉ−Ｐｒｏ、Ｐｒｏ−Ｃ−ｅｐＴ）内で混合した。精製水（０．２７ｍｌ／ｇ作用物質）を添加して湿性顆粒状塊を入手した。結果として生じた塊は、マイクロ波照射（５０〜２００Ｗ）、真空（１００ｍｂ未満）および温風（５０〜６０℃）を併用して乾燥させた。

乾燥した生成物を次に、必要なサイズ（５００μｍ未満）の顆粒が得られるまで粉砕して（５００μｍメッシュに通して）篩いにかけた。顆粒は次に、残りの崩壊剤および潤滑剤と混合し、その直後に、６ｍｍ径の円形パンチを用いて、可変圧（範囲２．４〜６．７ＫＮ）で、偏心性計装ＫｏｒｓｃｈＥＫＯプレス機内で圧縮成形を実施した。結果として生じた錠剤の溶解プロフィールは、以下の条件下でパドル法を使用することによって複数回試験した：５０ＲＰＭおよび３７℃でＵＳＰ装置２（パドル）を使用、０．７５（ｗ／ｖ）％ＳＤＳを有する９００ｍｌの緩衝水溶液系（ｐＨ７）。２．４ＫＮ圧縮錠剤（Ａ１）および６．７ＫＮ圧縮錠剤（Ａ２）についての結果は図１および２に示す。

低圧下で製造した錠剤Ａ１は高圧下で製造した錠剤Ａ２より高速で溶解した。詳細には、図１は、２８Ｎの硬度を有する錠剤を提供する２．４ＫＮの打錠圧力下で製造された錠剤（錠剤Ａ１）が３０分間で１００％放出を示したことを証明している。図２は、７７Ｎの硬度の錠剤を提供する６．７ＫＮの打錠圧力下で圧縮した同一組成物が３０分間でおよそ７０％放出を示したことを証明している。

錠剤Ｂ）
ビカルタミドを乳糖一水和物、ポビドン、および崩壊剤（グリコール酸デンプンナトリウム）の半分と一緒に、計装シングルポット造粒機（Ｍｉ−Ｍｉ−Ｐｒｏ、Ｐｒｏ−Ｃ−ｅｐＴ社）内で混合した。精製水（０．２５ｍｌ／ｇ作用物質）を添加して湿性顆粒状塊を入手した。結果として生じた塊は、マイクロ波照射（５０〜２００Ｗ）、真空（１００ｍｂ未満）および温風（５０〜６０℃）を併用して乾燥させた。

乾燥した生成物を次に、必要なサイズ（５００μｍ未満）の顆粒が得られるまで粉砕して（５００μｍメッシュに通して）篩いにかけた。顆粒は次に、残りの崩壊剤および潤滑剤と混合し、その直後に、６ｍｍ径の円形パンチを用いて、８．０ＫＮ圧で、偏心性計装ＫｏｒｓｃｈＥＫＯプレス機内で圧縮成形を実施した。結果として生じた錠剤の溶解プロフィールは、以下の条件下でパドル法を使用することによって複数回試験した：５０ＲＰＭおよび３７℃でＵＳＰ装置２（パドル）を使用、０．７５（ｗ／ｖ）％ＳＤＳを有する９００ｍｌの緩衝水溶液系（ｐＨ７）。図３は、５４Ｎの硬度を有する錠剤Ｂの溶解結果を示している。

錠剤Ｃ）
ビカルタミドを乳糖一水和物、ポビドン、および半分の崩壊剤（グリコール酸デンプンナトリウム）と一緒に、計装シングルポット造粒機（Ｍｉ−Ｍｉ−Ｐｒｏ、Ｐｒｏ−Ｃ−ｅｐＴ社）内で混合した。精製水（０．２５ｍｌ／ｇ作用物質）を添加して湿性顆粒状塊を入手した。結果として生じた塊は、マイクロ波照射（５０〜２００Ｗ）、真空（１００ｍｂ未満）および温風（４０〜５０℃）を併用して乾燥させた。

乾燥した生成物を次に、必要なサイズ（平均５００μｍ未満）の顆粒が得られるまで（１．１ｍｍメッシュを装備したＢｏｅｈｌｅＢＴＳターボシーブ）粉砕した。顆粒は次に、残りの崩壊剤および潤滑剤と混合し、その直後に、６ｍｍ径の円形パンチを用いて、可変圧（範囲２．８〜１８．５ＫＮ）で、偏心性計装ＫｏｒｓｃｈＥＫＯプレス機内で圧縮成形を実施した。結果として生じた錠剤の溶解プロフィールは、以下の条件下でパドル法を使用することによって複数回試験した：５０ＲＰＭおよび３７℃でＵＳＰ装置２（パドル）を使用、０．７５（ｗ／ｖ）％ＳＤＳを有する９００ｍｌの緩衝水溶液系（ｐＨ７）。図４は、２８Ｎの硬度を有する錠剤Ｃの溶解結果を示している。

大きな比表面積のビカルタミドから製造した錠剤は、小さな比表面積のビカルタミドから製造した錠剤より高速で溶解した。詳細には、図３は、０．５ｍ²／ｇの表面積を有するビカルタミドから製造した錠剤（錠剤Ｂ）が３０分間でおよそ２５％の放出を示したことを証明している。図４は、３．０ｍ²／ｇの比表面積を備えるビカルタミドから製造した錠剤（錠剤Ｃ）が３０分間で１００％の放出を示したことを証明している。

錠剤Ｄ）
ビカルタミドを乳糖一水和物、ポビドン、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）および半分の崩壊剤（クロスポビドン）と一緒に、計装シングルポット造粒機（Ｍｉ−Ｍｉ−Ｐｒｏ、Ｐｒｏ−Ｃ−ｅｐＴ社）内で混合した。精製水（０．２５ｍｌ／ｇ作用物質）を添加して湿性顆粒状塊を入手した。結果として生じた塊は、マイクロ波照射（５０〜２００Ｗ）、真空（１００ｍｂ未満）および温風（４０〜５０℃）を併用して乾燥させた。

乾燥した生成物を次に、必要なサイズ（平均５００μｍ未満）の顆粒が得られるまで粉砕した（１．１ｍｍメッシュを装備したＢｏｅｈｌｅＢＴＳターボシーブ）。顆粒は次に、残りの崩壊剤および潤滑剤と混合し、その直後に、６ｍｍ径の円形パンチを用いて、可変圧（範囲４．７〜１６．４ＫＮ）で、偏心性計装ＫｏｒｓｃｈＥＫＯプレス機内で圧縮成形を実施した。結果として生じた錠剤の溶解プロフィールは、以下の条件下でパドル法を使用することによって複数回試験した：５０ＲＰＭおよび３７℃でＵＳＰ装置２（パドル）を使用、０．７５（ｗ／ｖ）％ＳＤＳを有する９００ｍｌの緩衝水溶液系（ｐＨ７）。図５は、３４Ｎの硬度を有する錠剤Ｄの溶解結果を示している。

上記を考察すると、ビカルタミド錠剤の溶解プロフィールは、作用物質の粒径および／または表面積によって、かつ打錠機の打錠圧力によって影響される。

［実施例２〜４］
ビカルタミドの粒子の特性、
顆粒剤Ａ：粒径６．７μｍ、ＳＳＡ３．５ｍ²／ｇ、密度１．４７ｇ／ｍｌ
顆粒剤Ｂ：粒径３．９μｍ、ＳＳＡ１．６ｍ²／ｇ、密度１．５２ｇ／ｍｌ
顆粒剤Ｃ：粒径３．９μｍ、ＳＳＡ１．６ｍ²／ｇ、密度１．５２ｇ／ｍｌ

［実施例２］
ビカルタミド顆粒剤Ａ（乾式造粒法により製造）
顆粒剤（Ａ）の組成は表２に示す。

上記の物質を篩いにかけ、ターブラー・ミキサー（Ｔｕｒｂｕｌａｍｉｘｅｒ）を用いて３０分間混合し、１１．９ＫＮ／ｃｍで回転式圧縮成形機（ＣｈｉｌｓｏｎａｔｏｒＩＲ２２０、Ｆｉｔｚ−Ｐａｔｒｉｃｋ社）により造粒し、０．５ｍｍメッシュ（Ｆｉｔｚ−Ｍｉｌｌ、Ｆｉｔｚ−Ｐａｔｒｉｃｋ社）に通して粉砕した。

［実施例３］
顆粒剤組成物Ｂ（湿式造粒法により製造）
顆粒剤（Ｂ）の組成は表３に示す。

上記の物質は、シングルポット造粒機ＭｉＭｉＰｒｏ（Ｐｒｏ−Ｃ−ｅｐＴ社から入手できる）内で精製水（０．３ｍｌ／ｇ作用物質）と混合して造粒した。結果として生じた塊は、水の活性が０．５未満になるまでマイクロ波照射（５０〜２５０Ｗ）、真空（１００ｍｂ未満）および温風（５０℃）を併用して乾燥させ、０．２５ｍｍメッシュの篩いにかけた。

［実施例４］
顆粒剤組成物Ｃ（湿式造粒法により製造）
顆粒剤（Ｃ）の組成は表４に示す。

上記の物質は、シングルポット造粒機ＭｉＭｉＰｒｏ（Ｐｒｏ−Ｃ−ｅｐＴから入手できる）内で精製水（０．２５ｍｌ／ｇ作用物質）と混合して造粒した。結果として生じた塊は、水の活性が０．５未満になるまでマイクロ波照射（５０〜４００Ｗ）、真空（１００ｍｂ未満）および温風（４０〜５０℃）を併用して乾燥させ、０．２５ｍｍメッシュに通して篩いにかけた。

［実施例５］
（錠剤ＢおよびＣと同一内容の）カプセル剤組成物
カプセル剤Ａの組成は表５に示す。

顆粒剤（Ｂ）を、ターブラー・ミキサーを使用して顆粒剤中に存在しない賦形剤と一緒に１５分間混合した。この混合物を次に硬質ゼラチンカプセル中に充填した。

結果として生じたカプセル剤の溶解プロフィールは、以下の条件下でパドル法を使用することによって試験した：５０ＲＰＭおよび３７℃でＵＳＰ装置２（パドル）を使用、０．７５（ｗ／ｖ）％ＳＤＳを有する９００ｍｌの緩衝水溶液系（ｐＨ７）。

７５％を超えるビカルタミドが３０分間以内に溶解した。

［実施例６］
ＳＤＳを有するカプセル剤組成物
カプセル剤Ｂの組成は表６に示す。

顆粒剤（Ｃ）は、ターブラー・ミキサーを用いることによって顆粒剤中に存在しない賦形剤と一緒に１０分間混合した。次いで、この混合物を硬質ゼラチンカプセル中に充填した。

結果として生じたカプセル剤の溶解プロフィールは、以下の条件下でバスケット法を使用することによって試験した：１００ＲＰＭおよび３７℃でＵＳＰ装置１（バスケット）を使用、０．７５（ｗ／ｖ）％ＳＤＳを有する９００ｍｌの緩衝水溶液系（ｐＨ７）。

７５％を超えるビカルタミドが３０分間以内に溶解した。

［実施例７］
乳糖不含カプセル剤
カプセル剤Ｃの組成は表７に示す。

顆粒剤（Ｃ）を、ターブラー・ミキサーを用いることによって顆粒剤中に存在しない賦形剤と一緒に１５分間混合した。次いでこの混合物を硬質ゼラチンカプセル中に充填した。

７５％を超えるビカルタミドが３０分間以内に溶解した。

［実施例８］
（錠剤Ｄと同一内容の）カプセル剤組成物
カプセル剤Ｄの組成は表８に示す。

錠剤Ｄのために使用した同一混合物を次に硬質ゼラチンカプセル中に充填した。

７５％を超えるビカルタミドが３０分間以内に溶解した。

［実施例９〜１０］
ビカルタミド１５０ｍｇを含むカプセル剤
実施例９（カプセル剤Ｅ）および１０（カプセル剤Ｆ）の組成は表９に示す。

顆粒剤（Ｃ）を、ターブラー・ミキサーを用いることによって残りの賦形剤と一緒に１５分間混合した。この混合物を次に硬質ゼラチンカプセル中に充填した。

結果として生じたカプセル剤の溶解プロフィールは、以下の条件下でバスケット法を使用することによって試験した：１００ＲＰＭおよび３７℃でＵＳＰ装置１（バスケット）を使用、２（ｗ／ｖ）％ＳＤＳを有する９００ｍｌの緩衝水溶液系（ｐＨ７）。

７５％を超えるビカルタミドが３０分間以内に溶解した。

［実施例１１（参照）］
ビカルタミドの形態
Ａ）形態Ｉ
２．１５ｇのビカルタミドおよび１９．５ｍｌの酢酸エチルを容量２５０ｍｌの三つ口丸底フラスコに移した。この懸濁液を油浴中で加熱して環流させ、マグネチックスターラおよび攪拌装置を用いて攪拌した。透明溶液が得られるまで環流を持続した。この溶液を、攪拌し続けながら水浴中で２０℃へ冷却した。冷却中に、ビカルタミドは結晶化した。次にこの懸濁液を氷浴中で５℃へ冷却した。この懸濁液に石油エーテル（沸点範囲４０〜７０℃）７７ｍｌを緩徐に添加した。添加後、この懸濁液をさらに５分間攪拌した。懸濁液を減圧下でｐ３−ガラス製フィルタに通して濾過した。低温石油エーテル（沸点範囲４０〜７０℃）で固形物質を洗浄した。この固形物質を次に６０℃および真空下で一晩乾燥させた。

ＤＳＣ、ＩＲおよび顕微鏡検査によると、得られたビカルタミドは結晶形態Ｉである。

Ｂ）形態ＩＩ
１．０ｇのビカルタミド形態Ｉを１００ｍｌのガラス製丸底フラスコに移した。このフラスコをストッパで閉鎖し、２１０℃の油浴中に入れた。５分以内に、全作用物質が溶融した（淡黄色溶融物）。引き続いて、このフラスコを油浴から取り出し、溶融物を周囲温度へ冷却するに任せた。溶融物をガラスへ固化させた。このフラスコを１６０℃の油浴中に入れた。数分間以内に、ガラスは液状になり、ビカルタミド形態ＩＩの結晶が形成された。このフラスコを約１０分後に油浴から取り出し、周囲温度へ冷却するに任せた。固形の塊を単離し、緩徐に粉砕して、分析のために十分に小さな粒子が得られた。

Ｃ）形態ＩＩ
機械的攪拌機、窒素流入口および氷温アセトン冷却浴を装備した１０ｌの丸底フラスコ内で、３ｌのｎ−ヘプタンを−５から−１０℃へ冷却した。１９０ｇのビカルタミドを２．５２ｌの酢酸エチル中に環流させながら溶解した。低温の攪拌したｎ−ヘプタンに２００ｍｇのビカルタミド形態ＩＩを播種した。酢酸エチル中の高温ビカルタミド溶液を低温で攪拌して播種したｎ−ヘプタンへ３０分間かけて緩徐に添加した。白色懸濁液が生じた。白色懸濁液を５分間攪拌し、ガラスフィルタに通して濾過した。濾過には約４０分間を要した。２×２００ｍｌの低温ｎ−ヘプタン（０〜４℃）を用いて白色固体を洗浄した。この固体を３時間自然乾燥させ、さらに室温の真空下で１６時間乾燥させた。収率：１６０ｇのビカルタミド形態ＩＩ；融点１８９．７〜１９１．６℃；ＬＯＤ：０．１％；純度：９９．７８％（ＨＰＬＣ）。ＸＲＰＤは下記のピークを含有していた。

２θ（度）
11.555
13.015
16.150
18.110
24.300
25.195
25.570
25.800
26.685
29.870
33.610

［実施例１２〜１３］
ビカルタミド形態ＩＩの剤形
実施例１１の方法によって製造されたビカルタミド形態ＩＩを錠剤およびカプセル剤に調製した。

［実施例１２］
形態ＩＩの錠剤組成物
錠剤Ｅの組成を下記の表１０に示す。

製造方法：
ビカルタミドを乳糖一水和物、ポビドン、および崩壊剤（グリコール酸デンプンナトリウム）の半分と一緒に、計装シングルポット造粒機（Ｍｉ−Ｍｉ−Ｐｒｏ、Ｐｒｏ−Ｃ−ｅｐＴ社）内で混合した。精製水（０．２５ｍｌ／ｇ作用物質）を添加して湿性顆粒状塊が得られた。結果として生じた塊は、マイクロ波照射（５０〜２００Ｗ）、真空（１００ｍｂ未満）および温風（４０〜６０℃）を併用して乾燥させた。

乾燥した生成物を次に、必要なサイズ（５００μｍ未満）の顆粒が得られるまで粉砕して（５００μｍのメッシュに通して）篩いにかけた。顆粒は次に、残りの崩壊剤および潤滑剤と混合し、その直後に、６ｍｍ径の円形パンチを用いて、偏心性計装ＫｏｒｓｃｈＥＫＯプレス機内で圧縮成形を実施して、３１Ｎの平均耐圧砕性を備える錠剤が得られた。

分析結果：
結果として生じた錠剤の溶解プロフィールは、以下の条件下でパドル法を使用することによって複数回試験した：５０ＲＰＭおよび３７℃でＵＳＰ装置２（パドル）を使用、０．７５（ｗ／ｖ）％ＳＤＳを有する９００ｍｌの緩衝水溶液系（ｐＨ７）。結果を図６に示した。

［実施例１３］
形態ＩＩのカプセル剤組成物
カプセル剤Ｇの組成は、錠剤の組成と同一であり、表１１に示す。

錠剤Ｅのために使用した同一混合物を次に硬質ゼラチンカプセル中に充填した。

７５％を超えるビカルタミドが３０分間以内に溶解した。

本発明の説明に照らして、本発明の精神を逸脱することなく本発明を多数の方法で変更できること、そしてそのような変更全ては添付の特許請求の範囲に記載した本発明の範囲内に含まれることは、当業者には容易に明白であろう。

４．６ｍ²／ｇの比表面積を有するビカルタミドから製造され、２８Ｎの硬度を有するビカルタミド錠剤Ａの溶解プロフィールである。４．６ｍ²／ｇの比表面積を有するビカルタミドから製造され、７７Ｎの硬度を有するビカルタミド錠剤Ａの溶解プロフィールである。０．５ｍ²／ｇの比表面積を有するビカルタミドから製造され、５４Ｎの硬度を有するビカルタミド錠剤Ｂの溶解プロフィールである。３．０ｍ²／ｇの比表面積を有するビカルタミドから製造され、２８Ｎの硬度を有するビカルタミド錠剤Ｃの溶解プロフィールである。１．６ｍ²／ｇの比表面積を有し、かつ顆粒剤内にはＳＤＳを有するビカルタミドから製造され、３４Ｎの硬度を有するビカルタミド錠剤Ｄの溶解プロフィールである。３４Ｎの硬度を有し、ビカルタミド形態ＩＩから製造されたビカルタミド錠剤Ｅの溶解プロフィールである。

Claims

結晶性ビカルタミドであって、前記結晶性ビカルタミドが少なくとも９９％純粋であり、下記の特性、（ｉ）０．１〜２０ミクロンの平均粒径、（ｉｉ）１．３〜１．６ｍｇ／ｍｌのバルク密度、または（ｉｉｉ）少なくとも０．６ｍ²／ｇの比表面積、のうちの少なくとも１つを有する微粒子形状である、結晶性ビカルタミド。
前記微粒子が１〜１０ミクロンの範囲内の平均粒径を有する、請求項１に記載の結晶性ビカルタミド。
前記微粒子が少なくとも３ｍ²／ｇの比表面積を有する、請求項１に記載の結晶性ビカルタミド。
少なくとも５０％のビカルタミドと、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤とを含む顆粒剤。
前記顆粒剤が６０％〜９０％のビカルタミドを含む、請求項４に記載の顆粒剤。
前記医薬上許容される賦形剤がポリビニルピロリドンまたは脂肪酸エステルである、請求項４に記載の顆粒剤。
前記顆粒剤が界面活性剤をさらに含む、請求項４に記載の顆粒剤。
前記顆粒剤が微粉化ビカルタミドを用いて形成される、請求項４乃至７のいずれか１項に記載の顆粒剤。
請求項４に記載の顆粒剤と、補助賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記補助賦形剤が前記医薬組成物および前記組成の２５％までを占める、医薬組成物。
前記組成物がカプセル剤および錠剤から選択される単位剤形である、請求項９に記載の医薬組成物。
前記剤形がカプセル剤であり、前記カプセル剤が２０〜２００ｍｇの量で前記ビカルタミドを含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
前記剤形が錠剤であり、前記錠剤が２０〜２００ｍｇの量で前記ビカルタミドを含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
前記顆粒剤が微粉化ビカルタミドを用いて形成される、請求項１０乃至１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記剤形が、３０分間で少なくとも７５％のビカルタミドが放出されたインビトロ溶解プロフィールを示す、請求項１０乃至１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記顆粒剤が微粉化ビカルタミドを用いて形成される、請求項１４に記載の医薬組成物。
少なくとも４０％のビカルタミドと、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤とを含む経口固体剤形。
前記剤形が５０％〜８０％の前記ビカルタミドを含む、請求項１６に記載の経口固体剤形。
前記剤形がカプセル剤である、請求項１６に記載の経口固体剤形。
前記剤形が錠剤である、請求項１６に記載の経口固体剤形。
前記剤形が、３０分間で少なくとも７５％のビカルタミドが放出されるインビトロ溶解プロフィールを示す、請求項１６乃至１９のいずれか１項に記載の経口固体剤形。
前記剤形が微粉化ビカルタミドを用いて形成される、請求項２０に記載の経口固体剤形。
アンドロゲン障害を治療するプロセスであって、
そのような治療を必要とする患者へ請求項１２乃至１５のいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を投与するステップを含む、プロセス。
アンドロゲン障害を治療するプロセスであって、
そのような治療を必要とする患者へ請求項１６乃至２１のいずれか１項に記載の経口固体剤形の有効量を投与するステップを含む、プロセス。
ビカルタミドと、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤とを含む混合物を造粒して、少なくとも５０（ｗ／ｗ）％のビカルタミドを含む顆粒剤を形成するステップを含む、方法。
前記顆粒剤が６０％〜９０（ｗ／ｗ）％の前記ビカルタミドを含む、請求項２４に記載の方法。
適切な量の微粉化ビカルタミドおよび前記少なくとも１種の賦形剤を結合することによって前記混合物を形成するステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
前記微粉化ビカルタミドが１〜１０ミクロンの範囲内の平均粒径を有するビカルタミド微粒子からなる、請求項２６に記載の方法。
前記微粉化ビカルタミドが少なくとも３ｍ²／ｇの比表面積を有するビカルタミド微粒子からなる、請求項２６に記載の方法。
前記造粒ステップが湿式造粒法を含む、請求項２４に記載の方法。
前記造粒ステップが有機溶媒を使用せずに行われる、請求項２９に記載の方法。
前記少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤が、結合剤、崩壊剤、および湿性界面活性剤からなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
前記造粒ステップが、前記混合物を回転圧縮成形するステップと、粉砕するステップとを含む、請求項２４に記載の方法。
前記少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤が溶融造粒用賦形剤を含み、そして前記造粒ステップが前記混合物を溶融造粒するステップを含む、請求項２４に記載の方法。
前記顆粒剤を、任意には補助賦形剤と共にカプセルに充填するステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
前記顆粒剤を少なくとも１種の補助賦形剤と混合するステップと、前記混合物を打錠するステップとをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
請求項３４に記載の方法によって製造されたビカルタミドカプセル剤。
請求項３５に記載の方法によって製造されたビカルタミド錠剤。