JP3444597B2 - 医薬品組成物の製造法 - Google Patents
医薬品組成物の製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸あるいはその塩を含む医薬品組成物の製造法、前記方
法により製造された組成物、および前記組成物を含む医
薬品製剤に関する。
酸あるいはその塩を含む医薬品組成物の製造法、前記方
法により製造された組成物、および前記組成物を含む医
薬品製剤に関する。
（±）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸、イブプロフェンは強力で十分に副作用の少ない（to
lerated）抗炎症性、鎮痛性および解熱性化合物であ
る。そのラセミ混合物は二つの鏡像体、すなわちＳ
（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸
あるいはＳ（＋）−イブプロフェンとＲ（−）−２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸あるいはＲ
（−）−イブプロフェンとからなる。Ｓ（＋）−イブプ
ロフェンは活性薬剤であり、若干のＲ（−）−イブプロ
フェンは人体でＳ（＋）−イブプロフェンに変換される
ことは公知である。この薬物はラセミ混合物として市場
に出されたが、ある環境においてはＳ（＋）−イブプロ
フェンを投与するのが有利のようであることが最近の証
拠により示唆された。
酸、イブプロフェンは強力で十分に副作用の少ない（to
lerated）抗炎症性、鎮痛性および解熱性化合物であ
る。そのラセミ混合物は二つの鏡像体、すなわちＳ
（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸
あるいはＳ（＋）−イブプロフェンとＲ（−）−２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸あるいはＲ
（−）−イブプロフェンとからなる。Ｓ（＋）−イブプ
ロフェンは活性薬剤であり、若干のＲ（−）−イブプロ
フェンは人体でＳ（＋）−イブプロフェンに変換される
ことは公知である。この薬物はラセミ混合物として市場
に出されたが、ある環境においてはＳ（＋）−イブプロ
フェンを投与するのが有利のようであることが最近の証
拠により示唆された。
錠剤を製造する最も簡単で最も経費効率のよい方法
は、活性成分と安価で入手容易な賦形薬とを乾燥配合
し、次に得られた混合物を直接錠剤に圧縮することであ
る。例えば、アスピリンはデンプンと乾燥混合し、その
混合物を直接錠剤に圧縮できる。この方法はイブプロフ
ェンに対しては満足すべき錠剤がつくれないので適当で
ない。その代りイブプロフェンを含む錠剤をつくるに
は、湿式粒化の技術が通常使用される。このことは余計
な処理加工工程を必要とし、打錠工程のコストを高める
ことを意味する。
は、活性成分と安価で入手容易な賦形薬とを乾燥配合
し、次に得られた混合物を直接錠剤に圧縮することであ
る。例えば、アスピリンはデンプンと乾燥混合し、その
混合物を直接錠剤に圧縮できる。この方法はイブプロフ
ェンに対しては満足すべき錠剤がつくれないので適当で
ない。その代りイブプロフェンを含む錠剤をつくるに
は、湿式粒化の技術が通常使用される。このことは余計
な処理加工工程を必要とし、打錠工程のコストを高める
ことを意味する。
もう一つの問題は、従来法によってイブプロフェンを
湿式粒化する場合、満足すべき錠剤をつくるために比較
的高割合の賦形薬を添加する必要があったということで
ある。その結果錠剤の寸法が増加し、従って高投薬量の
錠剤はある患者にとって受け入れにくかった。従って、
高割合の薬物を含む小型イブプロフェン錠剤の製造法お
よび錠剤に直接圧縮することのできるイブプロフェン組
成物を製造する安価で簡単な方法に対する要望が一般に
認められている。様々な方法が提唱されたが、全く満足
できる解答は未だ見付かっていない。
湿式粒化する場合、満足すべき錠剤をつくるために比較
的高割合の賦形薬を添加する必要があったということで
ある。その結果錠剤の寸法が増加し、従って高投薬量の
錠剤はある患者にとって受け入れにくかった。従って、
高割合の薬物を含む小型イブプロフェン錠剤の製造法お
よび錠剤に直接圧縮することのできるイブプロフェン組
成物を製造する安価で簡単な方法に対する要望が一般に
認められている。様々な方法が提唱されたが、全く満足
できる解答は未だ見付かっていない。
米国特許第4,609,675号明細書は、イブプロフェンを
含む湿式顆粒化の諸問題を論議し、イブプロフェン85か
ら99％および比較的高価な賦形薬であるクロスカロメロ
ースナトリウム１から15％を含む顆粒を開示している。
この顆粒は成分を乾燥混合し、得られた混合物をローラ
ーコンパクターに通過させ、あるいは組成物をスラッジ
化し、その後得られた材料をサイジングすることにより
つくられる。
含む湿式顆粒化の諸問題を論議し、イブプロフェン85か
ら99％および比較的高価な賦形薬であるクロスカロメロ
ースナトリウム１から15％を含む顆粒を開示している。
この顆粒は成分を乾燥混合し、得られた混合物をローラ
ーコンパクターに通過させ、あるいは組成物をスラッジ
化し、その後得られた材料をサイジングすることにより
つくられる。
Journal of pharmaceutical Sciences 78巻、68頁
（1989）に、アクリル系重合体を用いてエタノール／水
系中でのアグロメレーション（agglomeration）による
イブプロフェンの制御された徐放性微小球形の製造法が
開示されている。この方法を調節可能な微細構造をもつ
通常徐放性錠剤の製造に適用できるという示唆はない。
（1989）に、アクリル系重合体を用いてエタノール／水
系中でのアグロメレーション（agglomeration）による
イブプロフェンの制御された徐放性微小球形の製造法が
開示されている。この方法を調節可能な微細構造をもつ
通常徐放性錠剤の製造に適用できるという示唆はない。
欧州特許第298,666号明細書は、水、予めゼラチン化
したデンプン（pregelatinised starch）、崩壊剤およ
びイブプロフェン用湿潤剤中のイブプロフェンの噴霧乾
燥分散系から本質的になる、錠剤への直接圧縮に適した
噴霧乾燥イブプロフェン組成物を記載している。またこ
の明細書は前記組成物から製造された錠剤も開示してい
る。この方法は幾つかの欠点を蒙むる。二つの主な欠点
は、生ずる顆粒の物理的特性を容易に調整できないこ
と、ならびにこの方法は噴霧乾燥過程に要求される高エ
ネルギー入力のため、装置資本出費と経常費の点で非常
に経費がかかることである。
したデンプン（pregelatinised starch）、崩壊剤およ
びイブプロフェン用湿潤剤中のイブプロフェンの噴霧乾
燥分散系から本質的になる、錠剤への直接圧縮に適した
噴霧乾燥イブプロフェン組成物を記載している。またこ
の明細書は前記組成物から製造された錠剤も開示してい
る。この方法は幾つかの欠点を蒙むる。二つの主な欠点
は、生ずる顆粒の物理的特性を容易に調整できないこ
と、ならびにこの方法は噴霧乾燥過程に要求される高エ
ネルギー入力のため、装置資本出費と経常費の点で非常
に経費がかかることである。
米国特許第4,911,921号明細書は85％以上のイブプロ
フェン、結合剤、フィルム形成量のポリビニルピロリド
ンおよび2.0％までの水分を包含する顆粒状組成物を開
示している。前記顆粒は結合剤およびポリビニルピロリ
ドンによって一緒に保持されたイブプロフェンおよび結
合剤のアグロメレートの形にある。この結合剤はデンプ
ン、セルロースおよび糖類からなる群から選ばれる。こ
の組成物はイブプロフェンを結合剤の一部で流動化し、
この配合物をポリビニルピロリドンおよび残りの結合剤
の水中分散系と共に噴霧し、生じた顆粒を乾燥すること
によりつくられる。これら顆粒は直接錠剤に圧縮できる
ことが開示されている。この方法は入り組んだ装置と比
較的高い経常費を含む余分の処理工程を必要とする。
フェン、結合剤、フィルム形成量のポリビニルピロリド
ンおよび2.0％までの水分を包含する顆粒状組成物を開
示している。前記顆粒は結合剤およびポリビニルピロリ
ドンによって一緒に保持されたイブプロフェンおよび結
合剤のアグロメレートの形にある。この結合剤はデンプ
ン、セルロースおよび糖類からなる群から選ばれる。こ
の組成物はイブプロフェンを結合剤の一部で流動化し、
この配合物をポリビニルピロリドンおよび残りの結合剤
の水中分散系と共に噴霧し、生じた顆粒を乾燥すること
によりつくられる。これら顆粒は直接錠剤に圧縮できる
ことが開示されている。この方法は入り組んだ装置と比
較的高い経常費を含む余分の処理工程を必要とする。
従って、上に提案された方法のうち全く満足できる解
決を与えるものは皆無である。それはこれら方法がａ）
比較的高価な賦形薬の添加あるいはｂ）高エネルギー消
費を伴う高価なプラント装置の使用のいずれかを必要と
するからである。本発明者等は安価な賦形薬を用いて２
−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸組成物を製
造する安価な、効率的な、制御可能な方法をここに発見
した。本法はラセミ酸またはＳ（＋）−鏡像体に対して
使用できる。本組成物は、活性成分の含有量が高いが、
同量の活性成分を含む他の錠剤より比較的小型な錠剤へ
の直接圧縮に適した医薬品製剤を与えるよう容易に修飾
できる。
決を与えるものは皆無である。それはこれら方法がａ）
比較的高価な賦形薬の添加あるいはｂ）高エネルギー消
費を伴う高価なプラント装置の使用のいずれかを必要と
するからである。本発明者等は安価な賦形薬を用いて２
−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸組成物を製
造する安価な、効率的な、制御可能な方法をここに発見
した。本法はラセミ酸またはＳ（＋）−鏡像体に対して
使用できる。本組成物は、活性成分の含有量が高いが、
同量の活性成分を含む他の錠剤より比較的小型な錠剤へ
の直接圧縮に適した医薬品製剤を与えるよう容易に修飾
できる。
本発明は２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸あるいはその製薬上容認しうる塩70〜97重量％および
デンプン成分３〜30重量％を包含するアグロメレートの
形の医薬品組成物の製造法を提供するものである。本発
明方法は、 （ａ）（１）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸あるいはその塩70〜97重量％、（２）溶媒系、
（３）デンプン成分３〜30重量％、（４）水および任意
に（５）界面活性剤を包含する乳濁系をつくり、 （ｂ）デンプン成分と均密に接触した２−（４−イソブ
チルフェニル）プロピオン酸あるいはその塩の結晶を含
有する懸濁系を生ずるように結晶化させ、 （ｃ）前記懸濁系をかきまぜて２−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸あるいはその塩とデンプン成分と
の一様に分布した混合物を含有するアグロメレートをつ
くり、 （ｄ）前記アグロメレートを集め、そして任意に （ｅ）前記アグロメレートを乾燥する という工程を包含する。
酸あるいはその製薬上容認しうる塩70〜97重量％および
デンプン成分３〜30重量％を包含するアグロメレートの
形の医薬品組成物の製造法を提供するものである。本発
明方法は、 （ａ）（１）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸あるいはその塩70〜97重量％、（２）溶媒系、
（３）デンプン成分３〜30重量％、（４）水および任意
に（５）界面活性剤を包含する乳濁系をつくり、 （ｂ）デンプン成分と均密に接触した２−（４−イソブ
チルフェニル）プロピオン酸あるいはその塩の結晶を含
有する懸濁系を生ずるように結晶化させ、 （ｃ）前記懸濁系をかきまぜて２−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸あるいはその塩とデンプン成分と
の一様に分布した混合物を含有するアグロメレートをつ
くり、 （ｄ）前記アグロメレートを集め、そして任意に （ｅ）前記アグロメレートを乾燥する という工程を包含する。
前述したイブプロフェンを高い割合で含む直接圧縮に
適した医薬品組成物をつくるという精巧な企てから考え
て、本発明に係る比較的簡単な方法によって、２−（４
−イソブチルフェニル）プロピオン酸およびデンプン成
分を包含する乳濁系から優れた打錠特性を有する均一ア
グロメレートをつくりうることは非常に意外なことであ
る。最初に沈着した粒子から固体アグロメレートがつく
られること、そして先の処理加工に対して有利な物理的
性質を有する形でこれらアグロメレートを容易に濾別で
きることも意外なことである。本法はバッチ法あるいは
連続法として実施できる。２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸合成における最終段階として本法を取
り入れると、さらに処理加工段階の経費を必要とせず直
ぐに直接圧縮可能な形でこの薬物を得ることができると
いうことは特に有利である。余分の処理工程の削除に伴
なう多大の経済性および大型反応容器内での化学合成の
一部として本発明方法を実施することにより達成される
規模の経済性は、本法がこの広く使用されている医薬製
品の製剤化における顕著な進展を表わしていることを意
味する。
適した医薬品組成物をつくるという精巧な企てから考え
て、本発明に係る比較的簡単な方法によって、２−（４
−イソブチルフェニル）プロピオン酸およびデンプン成
分を包含する乳濁系から優れた打錠特性を有する均一ア
グロメレートをつくりうることは非常に意外なことであ
る。最初に沈着した粒子から固体アグロメレートがつく
られること、そして先の処理加工に対して有利な物理的
性質を有する形でこれらアグロメレートを容易に濾別で
きることも意外なことである。本法はバッチ法あるいは
連続法として実施できる。２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸合成における最終段階として本法を取
り入れると、さらに処理加工段階の経費を必要とせず直
ぐに直接圧縮可能な形でこの薬物を得ることができると
いうことは特に有利である。余分の処理工程の削除に伴
なう多大の経済性および大型反応容器内での化学合成の
一部として本発明方法を実施することにより達成される
規模の経済性は、本法がこの広く使用されている医薬製
品の製剤化における顕著な進展を表わしていることを意
味する。
本発明のもう一つの利点は、２−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸を製造する過程、例えば化学プロ
セス、の最終段階から、例えば濾過により集めた直後の
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸を使用し
て、即ち厳密な乾燥を必要とすることなく、本法を実行
できることである。従って、例えば溶媒としてヘキサン
を使用する再結晶工程後の、未だ溶媒で湿っているかも
しれない材料を、本発明方法にそのまま使用できる。こ
のことは時間と経費の著しい節約である。
ェニル）プロピオン酸を製造する過程、例えば化学プロ
セス、の最終段階から、例えば濾過により集めた直後の
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸を使用し
て、即ち厳密な乾燥を必要とすることなく、本法を実行
できることである。従って、例えば溶媒としてヘキサン
を使用する再結晶工程後の、未だ溶媒で湿っているかも
しれない材料を、本発明方法にそのまま使用できる。こ
のことは時間と経費の著しい節約である。
本発明のなおもう一つの利点は、本法が非常に高い収
量を与えることである。この過程での物質損失は最小で
ある。これら利点のすべてを合わせて考えると、非常に
簡単で、能率的な、そして非常に経費効率のよい再現性
のある方法を得たことになる。
量を与えることである。この過程での物質損失は最小で
ある。これら利点のすべてを合わせて考えると、非常に
簡単で、能率的な、そして非常に経費効率のよい再現性
のある方法を得たことになる。
Ｓ（＋）−イブプロフェンはイブプロフェンと比較し
て異なる物理的性質をもつ。例えば、Ｓ（＋）−イブプ
ロフェンは51℃で融けるが、この値は75〜77℃で融ける
イブプロフェンの融点より有意に低い。従って、Ｓ
（＋）−イブプロフェンから錠剤への製剤化と中間の乾
燥および処理加工段階はイブプロフェンに対しては可能
である筈の温度より低温で実施しなければならない。そ
のため、乾燥温度を低く保たねばならないという事実に
より処理時間が増すであろう。この融点差はまたイブプ
ロフェンに対して用いられる幾つかの処理加工技術が、
Ｓ（＋）−イブプロフェンに対しては使用不適当である
かもしれないことを意味する。更にまた、Ｓ（＋）−イ
ブプロフェンを小さい結晶の形で結晶化させることは困
難であるが、これは多分有機溶媒に対するＳ（＋）−イ
ブプロフェンの溶解度の増加によるものであろう。この
ことは良好な強度、溶解性およびバイオアベイラビリテ
ィーを有するＳ（＋）−イブプロフェン錠剤の製造上の
問題につながる。本発明方法はまた良好な崩壊性とバイ
オアベイラビリティーを有する錠剤を提供しうる勝れた
性質をもつ貴重な組成物を得るために、Ｓ（＋）−イブ
プロフェンに対しての使用にも適しているということは
意外であり、また特に有利でもある。
て異なる物理的性質をもつ。例えば、Ｓ（＋）−イブプ
ロフェンは51℃で融けるが、この値は75〜77℃で融ける
イブプロフェンの融点より有意に低い。従って、Ｓ
（＋）−イブプロフェンから錠剤への製剤化と中間の乾
燥および処理加工段階はイブプロフェンに対しては可能
である筈の温度より低温で実施しなければならない。そ
のため、乾燥温度を低く保たねばならないという事実に
より処理時間が増すであろう。この融点差はまたイブプ
ロフェンに対して用いられる幾つかの処理加工技術が、
Ｓ（＋）−イブプロフェンに対しては使用不適当である
かもしれないことを意味する。更にまた、Ｓ（＋）−イ
ブプロフェンを小さい結晶の形で結晶化させることは困
難であるが、これは多分有機溶媒に対するＳ（＋）−イ
ブプロフェンの溶解度の増加によるものであろう。この
ことは良好な強度、溶解性およびバイオアベイラビリテ
ィーを有するＳ（＋）−イブプロフェン錠剤の製造上の
問題につながる。本発明方法はまた良好な崩壊性とバイ
オアベイラビリティーを有する錠剤を提供しうる勝れた
性質をもつ貴重な組成物を得るために、Ｓ（＋）−イブ
プロフェンに対しての使用にも適しているということは
意外であり、また特に有利でもある。
圧縮性、錠剤崩壊性および溶解性は組成物中の集塊と
なった一次結晶の大きさに左右され、そしてこれは走査
型電子顕微鏡により観察できる。比表面積（m2.g-1で表
わす）は結晶寸法の、従って打錠特性の、重要な指標で
ある。高表面積組成物（例えば、0.5m2.g-1）（細かい
結晶サイズ）は固め処理の間に容易に変形して、迅速に
は崩壊したり溶解したりしない十分に結合したイブプロ
フェンマトリックスを生ずる。反対に粗い結晶微細構造
をもつ低表面積組成物（例えば、0.1m2.g-1）は機械的
に弱い錠剤を生ずる。しかし、後者はイブプロフェンの
連続マトリックスが避けられているので崩壊時間と溶解
時間が勝れている。このため処理中の材料を調節するこ
とにより、勝れた緻密化特性をもつ微細構造と崩壊、溶
解およびバイオアベイラビリティー能力の向上した粗い
構造との間の釣り合いがとられる。過程の諸条件、例え
ば温度、出発原料の相対量、冷却速度などを変えること
により、特定の製剤に望まれる表面積を得ることができ
るということは本発明の特別な利点である。アグロメレ
ートの表面積は0.05〜0.8m2.g-1の範囲、好ましくは0.1
から0.5m2.g-1の範囲、そして最も好ましくは0.20から
0.40m2.g-1の範囲にある。
なった一次結晶の大きさに左右され、そしてこれは走査
型電子顕微鏡により観察できる。比表面積（m2.g-1で表
わす）は結晶寸法の、従って打錠特性の、重要な指標で
ある。高表面積組成物（例えば、0.5m2.g-1）（細かい
結晶サイズ）は固め処理の間に容易に変形して、迅速に
は崩壊したり溶解したりしない十分に結合したイブプロ
フェンマトリックスを生ずる。反対に粗い結晶微細構造
をもつ低表面積組成物（例えば、0.1m2.g-1）は機械的
に弱い錠剤を生ずる。しかし、後者はイブプロフェンの
連続マトリックスが避けられているので崩壊時間と溶解
時間が勝れている。このため処理中の材料を調節するこ
とにより、勝れた緻密化特性をもつ微細構造と崩壊、溶
解およびバイオアベイラビリティー能力の向上した粗い
構造との間の釣り合いがとられる。過程の諸条件、例え
ば温度、出発原料の相対量、冷却速度などを変えること
により、特定の製剤に望まれる表面積を得ることができ
るということは本発明の特別な利点である。アグロメレ
ートの表面積は0.05〜0.8m2.g-1の範囲、好ましくは0.1
から0.5m2.g-1の範囲、そして最も好ましくは0.20から
0.40m2.g-1の範囲にある。
中間アグロメレート粒径（median agglomerate siz
e）は企図された応用面に対する要求に応じて選ばれ
る。中間アグロメレート粒径は50μｍ〜2mmの範囲が適
当であるが、この中間アグロメレート粒径は好ましくは
100μｍ〜1mmの範囲内がよく、更に好ましくは、中間ア
グロメレート粒径は200〜500μｍの範囲にあり、最も好
ましくは、中間アグロメレート粒径は250〜350μｍの範
囲にある。この中間アグロメレート粒径は、例えば振動
ふるいの積重ねを使用するふるい分析により測定でき
る。
e）は企図された応用面に対する要求に応じて選ばれ
る。中間アグロメレート粒径は50μｍ〜2mmの範囲が適
当であるが、この中間アグロメレート粒径は好ましくは
100μｍ〜1mmの範囲内がよく、更に好ましくは、中間ア
グロメレート粒径は200〜500μｍの範囲にあり、最も好
ましくは、中間アグロメレート粒径は250〜350μｍの範
囲にある。この中間アグロメレート粒径は、例えば振動
ふるいの積重ねを使用するふるい分析により測定でき
る。
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸は、ラ
セミ酸（イブプロフェン）、実質的に純粋な（＋）−鏡
像体（Ｓ（＋）−イブプロフェン）、実質的に純粋な
（−）−鏡像体（Ｒ（−）−イソブチルフェニル）ある
いはこれら二つの鏡像体の混合物、例えば共融混合物が
適当である。実質的に純粋なという用語は、酸が少なく
とも90％、即ち90〜100％、好ましくは95％より大、更
に好ましくは99％より大、最も好ましくは99.5％より
大、例えば99.9％より大きい鏡像体純度をもつことを示
すために使用している。イブプロフェンあるいはＳ
（＋）−イブプロフェンの薬理学上容認しうる塩を使用
するのが適切である。特に大切な塩はＳ（＋）−イブプ
ロフェンのナトリウム塩とＳ（＋）−イブプロフェンの
（Ｓ）−リジン塩である。２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸はイブプロフェン又はＳ（＋）−イブ
プロフェンであるのが最も好ましい。
セミ酸（イブプロフェン）、実質的に純粋な（＋）−鏡
像体（Ｓ（＋）−イブプロフェン）、実質的に純粋な
（−）−鏡像体（Ｒ（−）−イソブチルフェニル）ある
いはこれら二つの鏡像体の混合物、例えば共融混合物が
適当である。実質的に純粋なという用語は、酸が少なく
とも90％、即ち90〜100％、好ましくは95％より大、更
に好ましくは99％より大、最も好ましくは99.5％より
大、例えば99.9％より大きい鏡像体純度をもつことを示
すために使用している。イブプロフェンあるいはＳ
（＋）−イブプロフェンの薬理学上容認しうる塩を使用
するのが適切である。特に大切な塩はＳ（＋）−イブプ
ロフェンのナトリウム塩とＳ（＋）−イブプロフェンの
（Ｓ）−リジン塩である。２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸はイブプロフェン又はＳ（＋）−イブ
プロフェンであるのが最も好ましい。
アグロメレートは２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオン酸80〜94％とデンプン成分６〜20％を包含する
のが好ましく、２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸85〜93％およびデンプン成分７〜15％を包含する
のが、より好ましく、そしてアグロメレートは２−（４
−イソブチルフェニル）プロピオン酸87〜92％およびデ
ンプン成分８〜13％を包含するのが最も好ましい。特に
適当な具体例においては、アグロメレートが２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオン酸88〜91％およびデン
プン成分９〜12％を包含する。
ロピオン酸80〜94％とデンプン成分６〜20％を包含する
のが好ましく、２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸85〜93％およびデンプン成分７〜15％を包含する
のが、より好ましく、そしてアグロメレートは２−（４
−イソブチルフェニル）プロピオン酸87〜92％およびデ
ンプン成分８〜13％を包含するのが最も好ましい。特に
適当な具体例においては、アグロメレートが２−（４−
イソブチルフェニル）プロピオン酸88〜91％およびデン
プン成分９〜12％を包含する。
デンプン成分はデンプンあるいは２種以上のデンプン
の混合物を包含するのが適当である。適当なデンプンの
例として、例えばばれいしょデンプン、コーン（Corn）
デンプン、とうもろこし（maize）デンプンおよび小麦
デンプンがあげられる。本明細書中で用いたデンプンと
いう用語は予めゲル化したデンプン（pregelled starc
h）も包含する。予めゲル化したデンプンは植物から分
離した粒子の全部または一部を、水の存在下で化学的に
そして（または）機械的に処理することにより破壊した
デンプンである。デンプン成分はとうもろこしデンプン
および（または）予めゲル化したとうもろこしデンプン
であるのが適当である。好ましくは、デンプン成分はと
うもろこしデンプンと予めゲル化したとうもろこしデン
プンを包含するのが適切であり、この場合、とうもろこ
しデンプン対予めゲル化したとうもろこしデンプンの重
量比は25:1から1:25の範囲内とする。とうもろこしデン
プン対予めゲル化したとうもろこしデンプンの比は10:1
から1:10の範囲内とするのがより好ましい。この比が5:
1から1:1であるのが最も好ましい。特に適当な具体例を
あげると、とうもろこしデンプン対予めゲル化したとう
もろこしデンプンの比は4:1である。好ましくはアグロ
メレートはとうもろこしデンプン３〜12重量％および予
めゲル化したとうもろこしデンプン0.1から６重量％を
含有するのがよい。更に好ましくは、アグロメレートは
とうもろこしデンプン6.5〜10.5重量％および予めゲル
化したとうもろこしデンプン1.5〜2.5重量％を包含す
る。
の混合物を包含するのが適当である。適当なデンプンの
例として、例えばばれいしょデンプン、コーン（Corn）
デンプン、とうもろこし（maize）デンプンおよび小麦
デンプンがあげられる。本明細書中で用いたデンプンと
いう用語は予めゲル化したデンプン（pregelled starc
h）も包含する。予めゲル化したデンプンは植物から分
離した粒子の全部または一部を、水の存在下で化学的に
そして（または）機械的に処理することにより破壊した
デンプンである。デンプン成分はとうもろこしデンプン
および（または）予めゲル化したとうもろこしデンプン
であるのが適当である。好ましくは、デンプン成分はと
うもろこしデンプンと予めゲル化したとうもろこしデン
プンを包含するのが適切であり、この場合、とうもろこ
しデンプン対予めゲル化したとうもろこしデンプンの重
量比は25:1から1:25の範囲内とする。とうもろこしデン
プン対予めゲル化したとうもろこしデンプンの比は10:1
から1:10の範囲内とするのがより好ましい。この比が5:
1から1:1であるのが最も好ましい。特に適当な具体例を
あげると、とうもろこしデンプン対予めゲル化したとう
もろこしデンプンの比は4:1である。好ましくはアグロ
メレートはとうもろこしデンプン３〜12重量％および予
めゲル化したとうもろこしデンプン0.1から６重量％を
含有するのがよい。更に好ましくは、アグロメレートは
とうもろこしデンプン6.5〜10.5重量％および予めゲル
化したとうもろこしデンプン1.5〜2.5重量％を包含す
る。
溶媒系は、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸あるいはその塩が僅溶、部分溶解あるいは完溶する
単一溶媒、または１種以上の溶媒の混合物である。溶媒
系は１種以上の下記の溶媒：ケトン（例えば、アセトン
またはメチルエチルケトン）、アルコール、好ましくは
C1-6アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、
１−プロパノール、および２−プロパノール）、炭化水
素（例えば、ヘキサン、ヘプタンおよびトルエン）、ハ
ロゲン化炭素水素（例えば、ジクロロメタン）、エステ
ル（例えば、酢酸エチル）またはエーテル（例えば、テ
トラヒドロフランまたはジエチルエーテル）を包含する
のが適当である。溶媒系はケトン、アルコールまたは炭
化水素を包含するのが好ましい。溶媒系は水と混和しう
る溶媒あるいは部分的に水と混和しうる溶媒、例えばケ
トン（例えば、アセトンまたはメチルエチルケトン）お
よびC1-6アルコール（例えば、メタノール、エタノー
ル、１−プロパノールおよび２−プロパノール）を包含
するのが一層好ましい。溶媒系はアセトン又はヘキサン
かヘプタンと混合したアセトンが最も好ましい。２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の重量対溶媒
系の重量の比は、用いた特定の溶媒系、その系に対する
酸の溶解度、およびつくられるアグロメレートに要求さ
れる物理的性質、例えば表面積に依存する。同様に、本
法に使用される水の体積も変えることができる。特定の
溶媒系および水の正確な量は当業者により容易に決定で
きる。
ン酸あるいはその塩が僅溶、部分溶解あるいは完溶する
単一溶媒、または１種以上の溶媒の混合物である。溶媒
系は１種以上の下記の溶媒：ケトン（例えば、アセトン
またはメチルエチルケトン）、アルコール、好ましくは
C1-6アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、
１−プロパノール、および２−プロパノール）、炭化水
素（例えば、ヘキサン、ヘプタンおよびトルエン）、ハ
ロゲン化炭素水素（例えば、ジクロロメタン）、エステ
ル（例えば、酢酸エチル）またはエーテル（例えば、テ
トラヒドロフランまたはジエチルエーテル）を包含する
のが適当である。溶媒系はケトン、アルコールまたは炭
化水素を包含するのが好ましい。溶媒系は水と混和しう
る溶媒あるいは部分的に水と混和しうる溶媒、例えばケ
トン（例えば、アセトンまたはメチルエチルケトン）お
よびC1-6アルコール（例えば、メタノール、エタノー
ル、１−プロパノールおよび２−プロパノール）を包含
するのが一層好ましい。溶媒系はアセトン又はヘキサン
かヘプタンと混合したアセトンが最も好ましい。２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の重量対溶媒
系の重量の比は、用いた特定の溶媒系、その系に対する
酸の溶解度、およびつくられるアグロメレートに要求さ
れる物理的性質、例えば表面積に依存する。同様に、本
法に使用される水の体積も変えることができる。特定の
溶媒系および水の正確な量は当業者により容易に決定で
きる。
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸対溶媒
系の重量比は1:0.01から1:1000の範囲内にあるのが適当
である。酸対溶媒系の重量比は1:0.05から1:100の範囲
内が好ましい。この重量比は1:0.1から1:10の範囲内に
あるのが更に好ましく、酸対溶媒系の重量比が1:1から
1:5の範囲内にあるのが最も好ましい。
系の重量比は1:0.01から1:1000の範囲内にあるのが適当
である。酸対溶媒系の重量比は1:0.05から1:100の範囲
内が好ましい。この重量比は1:0.1から1:10の範囲内に
あるのが更に好ましく、酸対溶媒系の重量比が1:1から
1:5の範囲内にあるのが最も好ましい。
溶媒系対水の重量比は1:0.1から1:1000の範囲内にあ
るのが適切である。溶媒系対水の重量比は1:0.5から1:1
00の範囲内にあるのが好ましく、そしてこの重量比が1:
1から1:50の範囲内にあるのが最も好ましい。
るのが適切である。溶媒系対水の重量比は1:0.5から1:1
00の範囲内にあるのが好ましく、そしてこの重量比が1:
1から1:50の範囲内にあるのが最も好ましい。
本明細書中で用いた界面活性剤という用語は乳化剤お
よび湿潤剤を包含する。製薬上容認しうる界面活性剤は
いずれも使用できる。２−（４−イソブチルフェニル）
プロピオン酸対界面活性剤の重量比は5000:1から100:1
の範囲にあるのが適切である。重量比が4000:1から300:
1の範囲にあるのが好ましく、２−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸対界面活性剤の重量比は3000:1か
ら300:1の範囲にあるのが更に好ましい。界面活性剤は
ラウリル硫酸ナトリウムであるのがよい。
よび湿潤剤を包含する。製薬上容認しうる界面活性剤は
いずれも使用できる。２−（４−イソブチルフェニル）
プロピオン酸対界面活性剤の重量比は5000:1から100:1
の範囲にあるのが適切である。重量比が4000:1から300:
1の範囲にあるのが好ましく、２−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸対界面活性剤の重量比は3000:1か
ら300:1の範囲にあるのが更に好ましい。界面活性剤は
ラウリル硫酸ナトリウムであるのがよい。
乳濁系と溶媒系と水との物理的かきまぜによりつくら
れる。物理的かきまぜにより有機液体を水と混合する方
法、例えば激しい攪拌、振盪および均質化、はどれを用
いるのも適当である。溶媒系と水をホモゲナイザーで混
合することにより乳濁系をつくるのが好ましい。
れる。物理的かきまぜにより有機液体を水と混合する方
法、例えば激しい攪拌、振盪および均質化、はどれを用
いるのも適当である。溶媒系と水をホモゲナイザーで混
合することにより乳濁系をつくるのが好ましい。
乳濁系は１〜100℃の範囲内の温度、大気圧下でつく
るのが適当である。好ましくは、乳濁系を10〜60℃の範
囲内の温度で、更に好ましくは15〜50℃の範囲内の温度
で（例えば、周囲温度で）そして最も好ましくは20〜45
℃の範囲内の温度でつくるのがよい。特に適当な具体例
によると、乳濁系は40℃でつくられる。
るのが適当である。好ましくは、乳濁系を10〜60℃の範
囲内の温度で、更に好ましくは15〜50℃の範囲内の温度
で（例えば、周囲温度で）そして最も好ましくは20〜45
℃の範囲内の温度でつくるのがよい。特に適当な具体例
によると、乳濁系は40℃でつくられる。
結晶化は幾つかの方法で、例えば乳濁系の冷却によ
り、溶媒の部分蒸発により、接種により、pH調節によ
り、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸が溶
けにくい別の液体と混合することにより、例えば水で希
釈することにより、あるいはこれらの併用により実施で
きる。結晶化は均質化の下で乳濁系を調節しつつ冷却す
るか、あるいは均質化を行ないつつ乳濁系を冷水へ加え
ることにより行なうのがよい。
り、溶媒の部分蒸発により、接種により、pH調節によ
り、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸が溶
けにくい別の液体と混合することにより、例えば水で希
釈することにより、あるいはこれらの併用により実施で
きる。結晶化は均質化の下で乳濁系を調節しつつ冷却す
るか、あるいは均質化を行ないつつ乳濁系を冷水へ加え
ることにより行なうのがよい。
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸または
その塩の結晶の懸濁系をデンプン成分と均密に接触させ
て物理的かきまぜを行なうことにより、例えば振盪また
は攪拌することにより、アグロメレートをつくる。かき
まぜは均密な接触を維持するのに十分でなければならな
いが、余りに激し過ぎてもいけない。さもないとアグロ
メレート構造が破壊されるであろう。アグロメレート
は、互いに均密に接触している酸粒子とデンプン成分を
結びつける溶媒系の界面張力の結果として生ずる。最初
にフロック（flocs）が生成し、それが大きさおよび密
度を増してアグロメレートを生ずる。アグロメレートは
固体であることは理解されているところである。結晶化
とアグロメレート形成は、反応条件により非常に迅速に
起こるので、これらが同時に起こっているように見える
ことは当業者の認めるところである。
その塩の結晶の懸濁系をデンプン成分と均密に接触させ
て物理的かきまぜを行なうことにより、例えば振盪また
は攪拌することにより、アグロメレートをつくる。かき
まぜは均密な接触を維持するのに十分でなければならな
いが、余りに激し過ぎてもいけない。さもないとアグロ
メレート構造が破壊されるであろう。アグロメレート
は、互いに均密に接触している酸粒子とデンプン成分を
結びつける溶媒系の界面張力の結果として生ずる。最初
にフロック（flocs）が生成し、それが大きさおよび密
度を増してアグロメレートを生ずる。アグロメレートは
固体であることは理解されているところである。結晶化
とアグロメレート形成は、反応条件により非常に迅速に
起こるので、これらが同時に起こっているように見える
ことは当業者の認めるところである。
アグロメレートは濾過または遠心、あるいは上澄液か
ら固体を分離するための当業者にとって公知の他の方法
により集めることができる。好ましくはアグロメレート
は濾過または遠心により集めるのがよい。アグロメレー
トを濾集するのが一層好ましい。
ら固体を分離するための当業者にとって公知の他の方法
により集めることができる。好ましくはアグロメレート
は濾過または遠心により集めるのがよい。アグロメレー
トを濾集するのが一層好ましい。
アグロメレートは当業者にとって公知の方法により乾
燥できる。アグロメレートを大気圧でまたは減圧下で乾
燥するのが適当である。この乾燥過程でアグロメレート
を任意にかきまぜあるいは回転させることができ、また
任意にアグロメレートを周囲温度以上で、例えば20〜60
℃の範囲の温度で乾燥することもできる。アグロメレー
トがＳ（＋）−イブプロフェンを包含する場合には、ア
グロメレートを20−40℃の範囲内の温度で乾燥するのが
よい。
燥できる。アグロメレートを大気圧でまたは減圧下で乾
燥するのが適当である。この乾燥過程でアグロメレート
を任意にかきまぜあるいは回転させることができ、また
任意にアグロメレートを周囲温度以上で、例えば20〜60
℃の範囲の温度で乾燥することもできる。アグロメレー
トがＳ（＋）−イブプロフェンを包含する場合には、ア
グロメレートを20−40℃の範囲内の温度で乾燥するのが
よい。
本発明に係るアグロメレートの均一性は電子顕微鏡に
より観察できる。更に粒子の均一性は、アグロメレート
試料の２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸含
量を高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）によって分
析することにより確認される。
より観察できる。更に粒子の均一性は、アグロメレート
試料の２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸含
量を高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）によって分
析することにより確認される。
乾燥後の粒子の含水量は、五酸化リン上に周囲温度真
空下で保存後のアグロメレートの平衡化試料からの重量
損失を記録することにより測定される。アグロメレート
の含水量は0.1から3.0重量％の範囲内が適切である。ア
グロメレートの含水量は好ましくは0.5から1.5重量％の
範囲内にあるのがよい。
空下で保存後のアグロメレートの平衡化試料からの重量
損失を記録することにより測定される。アグロメレート
の含水量は0.1から3.0重量％の範囲内が適切である。ア
グロメレートの含水量は好ましくは0.5から1.5重量％の
範囲内にあるのがよい。
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の塩を
包含する乳濁系は酸を塩基で中和してその場で塩を生成
させることによりつくられる。
包含する乳濁系は酸を塩基で中和してその場で塩を生成
させることによりつくられる。
一層適した形式を示すと、本発明方法は
（ａ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸を
溶媒系に溶かして溶液をつくり、 （ｂ）界面活性剤を含むデンプン成分の水中分散液と上
記溶液とを混合して乳濁液を生成せしめ、 （ｃ）結晶化させることによりデンプン成分と均密に接
触した状態にある２−（４−イソブチルフェニル）プロ
ピオン酸の結晶を包含する懸濁系をつくり、 （ｄ）前記懸濁系をかきまぜることにより酸とデンプン
成分とが一様に分布した混合物を包含するアグロメレー
トをつくり、 （ｅ）前記アグロメレートを集め、そして任意に （ｆ）前記アグロメレートを乾燥する ことを包含する。
溶媒系に溶かして溶液をつくり、 （ｂ）界面活性剤を含むデンプン成分の水中分散液と上
記溶液とを混合して乳濁液を生成せしめ、 （ｃ）結晶化させることによりデンプン成分と均密に接
触した状態にある２−（４−イソブチルフェニル）プロ
ピオン酸の結晶を包含する懸濁系をつくり、 （ｄ）前記懸濁系をかきまぜることにより酸とデンプン
成分とが一様に分布した混合物を包含するアグロメレー
トをつくり、 （ｅ）前記アグロメレートを集め、そして任意に （ｆ）前記アグロメレートを乾燥する ことを包含する。
最も好ましい方法を示すと、本発明は、Ｓ（＋）−２
−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸70〜97％と
デンプン成分３〜30％とを包含するアグロメレートの形
の医薬品組成物の製造法を提供するもので、本法は （ａ）15〜50℃の範囲の温度において、 （１）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸
１重量部 （２）溶媒系0.1〜0.2重量部 （３）とうもろこしデンプン0.05〜0.25重量部 （４）予めゲル化したとうもろこしデンプン0.01〜0.
06重量部 （５）水0.5〜3.0重量部 （６）ラウリル硫酸ナトリウム0.0001〜0.005重量部 を包含する乳濁系をつくり、 （ｂ）この乳濁系を０〜20℃の範囲の温度で水１〜10重
量部と混合することにより懸濁系を形成せしめ、そして
この懸濁系をアグロメレーションさせ、 （ｃ）前記アグロメレートを濾集し、そして （ｄ）前記アグロメレートを乾燥する ことを包含する。
−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸70〜97％と
デンプン成分３〜30％とを包含するアグロメレートの形
の医薬品組成物の製造法を提供するもので、本法は （ａ）15〜50℃の範囲の温度において、 （１）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸
１重量部 （２）溶媒系0.1〜0.2重量部 （３）とうもろこしデンプン0.05〜0.25重量部 （４）予めゲル化したとうもろこしデンプン0.01〜0.
06重量部 （５）水0.5〜3.0重量部 （６）ラウリル硫酸ナトリウム0.0001〜0.005重量部 を包含する乳濁系をつくり、 （ｂ）この乳濁系を０〜20℃の範囲の温度で水１〜10重
量部と混合することにより懸濁系を形成せしめ、そして
この懸濁系をアグロメレーションさせ、 （ｃ）前記アグロメレートを濾集し、そして （ｄ）前記アグロメレートを乾燥する ことを包含する。
上記方法により製造された医薬品組成物は医薬品製剤
の製造に有用な新規中間材料である。これら医薬品組成
物は本発明のもう一つの面である。
の製造に有用な新規中間材料である。これら医薬品組成
物は本発明のもう一つの面である。
従って、本発明は２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオン酸70〜97重量％およびデンプン成分３〜30重量
％を包含するアグロメレートの形の医薬品組成物を提供
する。好ましくはこのアグロメレートは80〜94重量％の
酸と６〜20重量％のデンプン成分、更に好ましくは85〜
93重量％の酸と７〜15重量％のデンプン成分を包含する
のがよく、最も好ましくは本アグロメレートは87〜92重
量％の２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸お
よび８〜13重量％のデンプン成分を包含する。本発明の
特に好ましい具体例を示すと、アグロメレートは88〜91
重量％の２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸
および９〜12重量％のデンプン成分を包含する。好まし
くはこの２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸
はラセミ形か実質的に純粋な形のＳ（＋）−鏡像体を包
含するのがよい。
ロピオン酸70〜97重量％およびデンプン成分３〜30重量
％を包含するアグロメレートの形の医薬品組成物を提供
する。好ましくはこのアグロメレートは80〜94重量％の
酸と６〜20重量％のデンプン成分、更に好ましくは85〜
93重量％の酸と７〜15重量％のデンプン成分を包含する
のがよく、最も好ましくは本アグロメレートは87〜92重
量％の２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸お
よび８〜13重量％のデンプン成分を包含する。本発明の
特に好ましい具体例を示すと、アグロメレートは88〜91
重量％の２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸
および９〜12重量％のデンプン成分を包含する。好まし
くはこの２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸
はラセミ形か実質的に純粋な形のＳ（＋）−鏡像体を包
含するのがよい。
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸あるい
はその塩とデンプンを含有する本発明のアグロメレート
は医薬品製剤へ添加するのに適している。これら製剤は
本発明のもう一つの面をなす。従って、本発明は70〜9
9.98重量％、更に好ましくは80〜95％、最も好ましくは
86〜92重量％の本発明組成物を１種以上の製薬上容認し
うる賦形薬と共に包含する医薬品製剤を提供するもので
ある。
はその塩とデンプンを含有する本発明のアグロメレート
は医薬品製剤へ添加するのに適している。これら製剤は
本発明のもう一つの面をなす。従って、本発明は70〜9
9.98重量％、更に好ましくは80〜95％、最も好ましくは
86〜92重量％の本発明組成物を１種以上の製薬上容認し
うる賦形薬と共に包含する医薬品製剤を提供するもので
ある。
製薬上容認しうる賦形薬は当業者にとって公知の方法
により、例えばベーシング（basing）および配合により
アグロメレートと合わせることができる。本発明の好ま
しい一形式によると、製薬上容認しうる賦形薬をアグロ
メレートの乾燥中にアグロメレートと合わせることがで
き、従って別個の操作の使用を避けることによってプロ
セスの経済性を達成できる。
により、例えばベーシング（basing）および配合により
アグロメレートと合わせることができる。本発明の好ま
しい一形式によると、製薬上容認しうる賦形薬をアグロ
メレートの乾燥中にアグロメレートと合わせることがで
き、従って別個の操作の使用を避けることによってプロ
セスの経済性を達成できる。
アグロメレートは例えば真空回転乾燥機で乾燥するこ
とができる。この場合はかきまぜ機ブレードを装置した
容器内にアグロメレートを入れ、任意に真空下でまた任
意に加熱しつつアグロメレートをかきまぜる。水および
溶媒をアグロメレートから除去した後、１種以上の製薬
上容認しうる賦形薬を加え、混合物をかきまぜ機ブレー
ドにより適当な時間混合することにより均一な医薬品製
剤をつくる。この製剤は材料を直接錠剤に圧縮する前に
必要なふるい目の寸法に任意にふるい分けできる。別法
としてかきまぜ機ブレードを具えていない円筒状回転乾
燥機あるいは当業者にとって公知の他の型の乾燥機も使
用できる。
とができる。この場合はかきまぜ機ブレードを装置した
容器内にアグロメレートを入れ、任意に真空下でまた任
意に加熱しつつアグロメレートをかきまぜる。水および
溶媒をアグロメレートから除去した後、１種以上の製薬
上容認しうる賦形薬を加え、混合物をかきまぜ機ブレー
ドにより適当な時間混合することにより均一な医薬品製
剤をつくる。この製剤は材料を直接錠剤に圧縮する前に
必要なふるい目の寸法に任意にふるい分けできる。別法
としてかきまぜ機ブレードを具えていない円筒状回転乾
燥機あるいは当業者にとって公知の他の型の乾燥機も使
用できる。
このような製剤への使用に適した製薬上容認しうる賦
形薬は薬剤学の分野で公知である。好ましくはこの製薬
上容認しうる賦形薬は１種以上の希釈剤（例えば、乳
糖、リン酸カルシウム、デキストリン、ミクロクリスタ
リンセルロース、ショ糖、デンプン、硫酸カルシウムあ
るいはこれらの混合物）；および（または）１種以上の
滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸、ステアリン酸カルシウムあるいはこれらの混合
物）；および（または）１種以上の流動助剤（例えば、
タルクまたは二酸化ケイ素）および（または）１種以上
の結合剤（例えば、ミクロクリスタリンセルロース）お
よび（または）１種以上の崩壊剤（たとえば、ミクロク
リスタリンセルロース、とうもろこしデンプン、グリコ
ール酸デンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピル
セルロース、アルギン酸またはクロスカルメロースある
いはこれらの混合物）である。一層好ましい製剤は90〜
99.98重量％の本発明組成物、0.01〜５％の滑沢剤およ
び0.01〜５％の流動助剤を包含する。製薬上容認しうる
滑沢剤または流動助剤を使用するのが適切である。好ま
しくは滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであるのがよ
い。好ましくは流動助剤はコロイド状二酸化ケイ素がよ
い。
形薬は薬剤学の分野で公知である。好ましくはこの製薬
上容認しうる賦形薬は１種以上の希釈剤（例えば、乳
糖、リン酸カルシウム、デキストリン、ミクロクリスタ
リンセルロース、ショ糖、デンプン、硫酸カルシウムあ
るいはこれらの混合物）；および（または）１種以上の
滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸、ステアリン酸カルシウムあるいはこれらの混合
物）；および（または）１種以上の流動助剤（例えば、
タルクまたは二酸化ケイ素）および（または）１種以上
の結合剤（例えば、ミクロクリスタリンセルロース）お
よび（または）１種以上の崩壊剤（たとえば、ミクロク
リスタリンセルロース、とうもろこしデンプン、グリコ
ール酸デンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピル
セルロース、アルギン酸またはクロスカルメロースある
いはこれらの混合物）である。一層好ましい製剤は90〜
99.98重量％の本発明組成物、0.01〜５％の滑沢剤およ
び0.01〜５％の流動助剤を包含する。製薬上容認しうる
滑沢剤または流動助剤を使用するのが適切である。好ま
しくは滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであるのがよ
い。好ましくは流動助剤はコロイド状二酸化ケイ素がよ
い。
最も好ましい方法を示すと、１種以上の滑沢剤および
（または）１種以上の流動助剤を乾燥工程でアグロメレ
ートと十分よく混合することにより錠剤への直接圧縮に
適した医薬品製剤をつくる。
（または）１種以上の流動助剤を乾燥工程でアグロメレ
ートと十分よく混合することにより錠剤への直接圧縮に
適した医薬品製剤をつくる。
本発明製剤は治療用として経口、直腸、非経口または
局所的に投与できる。従って本発明に係る治療製剤は経
口、直腸、非経口または局所投与に対して公知の医薬形
のいずれかで提供できる。本発明製剤は一般に単位剤形
で製造される。活性成分の単位投薬量は好ましくは50−
1000mg、例えば100mg、200mg、400mg、600mgまたは800m
gである。これらの組成物の製造に用いる賦形薬は薬剤
師の分野で知られる賦形薬である。
局所的に投与できる。従って本発明に係る治療製剤は経
口、直腸、非経口または局所投与に対して公知の医薬形
のいずれかで提供できる。本発明製剤は一般に単位剤形
で製造される。活性成分の単位投薬量は好ましくは50−
1000mg、例えば100mg、200mg、400mg、600mgまたは800m
gである。これらの組成物の製造に用いる賦形薬は薬剤
師の分野で知られる賦形薬である。
経口投与用製剤は本発明に係る好ましい製剤であり、
このような投与に対して公知の医薬形、例えば錠剤およ
びカプセルがある。同様な容量のイブプロフェンを含む
他の錠剤と比較して、全体的寸法を減じながら高用量の
イブプロフェンを含む錠剤に直接圧縮できることは、本
発明製剤の重要な利点であるという事実により、錠剤が
好ましい剤形である。錠剤は本発明に係るアグロメレー
トを１種以上の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム）および１種以上の流動助剤（例えば、コロイド状
二酸化ケイ素）と混合し、混合物を公知の方法により錠
剤に形づくることにより製造できる。滑沢剤および（ま
たは）流動助剤の添加は、アグロメレートの乾燥中に行
なうのが良いが、別個の処理工程として実施してもよ
い。
このような投与に対して公知の医薬形、例えば錠剤およ
びカプセルがある。同様な容量のイブプロフェンを含む
他の錠剤と比較して、全体的寸法を減じながら高用量の
イブプロフェンを含む錠剤に直接圧縮できることは、本
発明製剤の重要な利点であるという事実により、錠剤が
好ましい剤形である。錠剤は本発明に係るアグロメレー
トを１種以上の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム）および１種以上の流動助剤（例えば、コロイド状
二酸化ケイ素）と混合し、混合物を公知の方法により錠
剤に形づくることにより製造できる。滑沢剤および（ま
たは）流動助剤の添加は、アグロメレートの乾燥中に行
なうのが良いが、別個の処理工程として実施してもよ
い。
このような錠剤は、必要な場合には公知の方法によ
り、例えばセルロースアセテートフタレートの使用によ
り腸溶被覆を施すことができる。同様に、本発明に係る
アグロメレートを添加賦形薬と共にあるいは賦形薬なし
に含むカプセル、例えば硬質または軟質ゼラチンカプセ
ル、は通常の手段により製造でき、また必要に応じ、公
知の方法で腸溶被覆を施すことができる。錠剤およびカ
プセルは各々が50から1000mgのイブプロフェン／デンプ
ンアグロメレートを含むのが便利である。好ましくは錠
剤は50mg、100mg、200mg、400mg、600mg、800mgあるい
は1000mgの２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸を包含するのがよい。錠剤は２−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸あるいはその塩に徐放性を与える
よう当業者にとって公知の方法で処方できる。
り、例えばセルロースアセテートフタレートの使用によ
り腸溶被覆を施すことができる。同様に、本発明に係る
アグロメレートを添加賦形薬と共にあるいは賦形薬なし
に含むカプセル、例えば硬質または軟質ゼラチンカプセ
ル、は通常の手段により製造でき、また必要に応じ、公
知の方法で腸溶被覆を施すことができる。錠剤およびカ
プセルは各々が50から1000mgのイブプロフェン／デンプ
ンアグロメレートを含むのが便利である。好ましくは錠
剤は50mg、100mg、200mg、400mg、600mg、800mgあるい
は1000mgの２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸を包含するのがよい。錠剤は２−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸あるいはその塩に徐放性を与える
よう当業者にとって公知の方法で処方できる。
デンプンを含む従来のイブプロフェン製剤について
は、フィルム被覆または糖被覆のひび割れによる問題が
経験されることがある。このひび割れは、デンプンによ
る水の吸収によって起こる錠剤芯部の膨脹の結果起こる
と考えられている。本発明製剤においては、デンプン量
が従来の製剤に使用された量より少ないので、この問題
を有利に最小ならしめている。
は、フィルム被覆または糖被覆のひび割れによる問題が
経験されることがある。このひび割れは、デンプンによ
る水の吸収によって起こる錠剤芯部の膨脹の結果起こる
と考えられている。本発明製剤においては、デンプン量
が従来の製剤に使用された量より少ないので、この問題
を有利に最小ならしめている。
本発明に係る組成物および製剤は、必要に応じ、他の
融和性薬理活性成分（例えば、中枢作用鎮痛剤、例えば
コデイン）および（または）増進剤と合わせることがで
きる。従って、例えば本組成物は咳あるいは風邪治療薬
に常用される成分、例えばカフェインまたは他のキサン
チン誘導体、および（または）他の鎮痛剤、および（ま
たは）骨格筋弛緩剤、および（または）抗ヒスタミン
剤、および（または）充血緩和剤、および（または）鎮
咳剤、および（または）去たん剤と合わせることができ
る。
融和性薬理活性成分（例えば、中枢作用鎮痛剤、例えば
コデイン）および（または）増進剤と合わせることがで
きる。従って、例えば本組成物は咳あるいは風邪治療薬
に常用される成分、例えばカフェインまたは他のキサン
チン誘導体、および（または）他の鎮痛剤、および（ま
たは）骨格筋弛緩剤、および（または）抗ヒスタミン
剤、および（または）充血緩和剤、および（または）鎮
咳剤、および（または）去たん剤と合わせることができ
る。
適切な抗ヒスタミン剤（好ましくは、非鎮静性がよ
い）にはアクリバスチン、アステミゾール、アザタジ
ン、アゼラスチン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモ
フェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロル
フェミラミン、シプロヘプタジン、デクスブロムフェニ
ラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミ
ン、エバスチン、ケトチフェン、ロドキサミド、ロラチ
ジン、レボクバスチン、メキタジン、オキサトミド、フ
ェニンダミン、フェニルトロキサミン、ピリラミン、セ
タスチン、タジフィリン、テメラスチン、テルフェナジ
ン、トリペレンナミンあるいはトリプロリジンが包含さ
れる。適切な鎮咳剤にはカラミフェン、コデインまたは
デキストロメトルファンが含まれる。適切な充血緩和剤
にはプソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミ
ンおよびフェニレフリンが含まれる。適切な去たん剤に
はグアフェンシン、クエン酸カリウム、グアヤコール硫
酸カリウム、硫酸カリウムおよびテルピン水和物が含ま
れる。
い）にはアクリバスチン、アステミゾール、アザタジ
ン、アゼラスチン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモ
フェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロル
フェミラミン、シプロヘプタジン、デクスブロムフェニ
ラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミ
ン、エバスチン、ケトチフェン、ロドキサミド、ロラチ
ジン、レボクバスチン、メキタジン、オキサトミド、フ
ェニンダミン、フェニルトロキサミン、ピリラミン、セ
タスチン、タジフィリン、テメラスチン、テルフェナジ
ン、トリペレンナミンあるいはトリプロリジンが包含さ
れる。適切な鎮咳剤にはカラミフェン、コデインまたは
デキストロメトルファンが含まれる。適切な充血緩和剤
にはプソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミ
ンおよびフェニレフリンが含まれる。適切な去たん剤に
はグアフェンシン、クエン酸カリウム、グアヤコール硫
酸カリウム、硫酸カリウムおよびテルピン水和物が含ま
れる。
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸は抗炎
症性、鎮痛性および解熱性の薬剤である。従って、本発
明製剤は慢性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎
炎、漿液陰性関節障害、関節周囲の障害、および軟組織
傷害の治療への使用を指示される。これらはまた術後の
痛み、分娩後の痛む、歯痛、月経困難、頭痛、筋骨格痛
または、下記疾患：呼吸器感染症、風邪、またはインフ
ルエンザ、痛風または早朝硬直と関連した痛みまたは不
快感の治療にも使用できる。
症性、鎮痛性および解熱性の薬剤である。従って、本発
明製剤は慢性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎
炎、漿液陰性関節障害、関節周囲の障害、および軟組織
傷害の治療への使用を指示される。これらはまた術後の
痛み、分娩後の痛む、歯痛、月経困難、頭痛、筋骨格痛
または、下記疾患：呼吸器感染症、風邪、またはインフ
ルエンザ、痛風または早朝硬直と関連した痛みまたは不
快感の治療にも使用できる。
本発明を下記の例により説明するがこれらの例によっ
て制限されない。用いたイブプロフェンはBoots Compan
y PLCにより商業的に供給されたものである。Ｓ（＋）
−イブプロフェンはJ.Pharm.Sci.65（1976）269〜273に
記載の方法と同様にしてイブプロフェンを（−）−メチ
ルベンジルアミンで分割することにより調製した。
て制限されない。用いたイブプロフェンはBoots Compan
y PLCにより商業的に供給されたものである。Ｓ（＋）
−イブプロフェンはJ.Pharm.Sci.65（1976）269〜273に
記載の方法と同様にしてイブプロフェンを（−）−メチ
ルベンジルアミンで分割することにより調製した。
一般に、つくられたアグロメレートの組成物は電子顕
微鏡により検査した。表面積はMicromeritics Gemini装
置を使用して窒素ガスを用いて0.1、0.15、0.2、0.25お
よび0.3の分圧で五点分析を行なうことにより測定し
た。この装置はMicromeritics ASAP 2000装置を使用し
て証明された安定な酸化アルミニウム粉末を用いて校正
した。
微鏡により検査した。表面積はMicromeritics Gemini装
置を使用して窒素ガスを用いて0.1、0.15、0.2、0.25お
よび0.3の分圧で五点分析を行なうことにより測定し
た。この装置はMicromeritics ASAP 2000装置を使用し
て証明された安定な酸化アルミニウム粉末を用いて校正
した。
例 １
イブプロフェン（200.0g）をアセトン（200ml）に40
℃で溶かした。この溶液を、水冷ジャケットを具えた10
容器内で、40℃のとうもろこしデンプン（30.0g）、
ラウリル硫酸ナトリウム（240mg）および水（120ml）の
混合物へかきまぜながら加えた。生じた混合物を、良好
な乳濁を保つために要求される最低速度で操作しながら
Silverson高速多目的乳化器を使用して乳化した。混合
物をアグロメレートが生成するまで0.5〜3.0℃／分の速
度で混合物を冷却した。この点で乳化器のスイッチを切
り、おだやかにかきまぜながら冷却を続けた。真空濾過
によりアグロメレートを集め、大気圧下40〜50℃で乾燥
した。表面積0.56m2.g-1。
℃で溶かした。この溶液を、水冷ジャケットを具えた10
容器内で、40℃のとうもろこしデンプン（30.0g）、
ラウリル硫酸ナトリウム（240mg）および水（120ml）の
混合物へかきまぜながら加えた。生じた混合物を、良好
な乳濁を保つために要求される最低速度で操作しながら
Silverson高速多目的乳化器を使用して乳化した。混合
物をアグロメレートが生成するまで0.5〜3.0℃／分の速
度で混合物を冷却した。この点で乳化器のスイッチを切
り、おだやかにかきまぜながら冷却を続けた。真空濾過
によりアグロメレートを集め、大気圧下40〜50℃で乾燥
した。表面積0.56m2.g-1。
例２〜例６
下記の例は例１記載の手順を用いて、ただしとうもろ
こしデンプンの代りに表１に示したようにとうもろこし
デンプンと予めゲル化したとうもろこしデンプンとの混
合物を使用して調製した。
こしデンプンの代りに表１に示したようにとうもろこし
デンプンと予めゲル化したとうもろこしデンプンとの混
合物を使用して調製した。
例 ７
イブプロフェン（200g）をアセトン（166ml）とヘキ
サン（7.2ml）との温（＞40℃）混合物に溶かした。こ
の溶液を例１記載のようにとうもろこしデンプン（16.0
g）、予めゲル化したとうもろこしデンプン（4.0g）、
ラウリル硫酸ナトリウム（67mg）および水（334ml）を
含有する温混合物に加えた。得られた生成物の表面積は
0.40m2.g-1であった。
サン（7.2ml）との温（＞40℃）混合物に溶かした。こ
の溶液を例１記載のようにとうもろこしデンプン（16.0
g）、予めゲル化したとうもろこしデンプン（4.0g）、
ラウリル硫酸ナトリウム（67mg）および水（334ml）を
含有する温混合物に加えた。得られた生成物の表面積は
0.40m2.g-1であった。
例８〜例10
例７記載の手順に従うが、ただしヘキサン量を表２に
示したように変えた。
示したように変えた。
例11
アセトン（7.5）およびヘキサン（325ml）中イブプ
ロフェン（9kg）の溶液を40℃に加温し、次に水冷設備
を具えた50 Giusti Cosmixクリーム製造容器中40℃
で、とうもろこしデンプン（720g）、予めゲル化したデ
ンプン（180g）、ラウリル硫酸ナトリウム（3g）および
水（15）を含有する混合物へ加えた。この混合物を容
器底にセットした均質化ヘッドを用いて乳化し、また同
時に壁スクレーパーを有するゲート スターラー（gate
stirrer）を使用して毎分約30回転でゆっくりかきまぜ
た。この乳濁系の温度を沈殿発熱が起こるまで調節下に
冷却（0.3℃／分）することにより下げた。アグロメレ
ートが生ずるまで溶液をこの温度に保持した。ホモゲナ
イザーヘッドのスイッチを切り、温度が20℃に達するま
で冷却を続けた。生成物を真空濾過により集め、40〜50
℃で乾燥した。表面積0.28m2.g-1。
ロフェン（9kg）の溶液を40℃に加温し、次に水冷設備
を具えた50 Giusti Cosmixクリーム製造容器中40℃
で、とうもろこしデンプン（720g）、予めゲル化したデ
ンプン（180g）、ラウリル硫酸ナトリウム（3g）および
水（15）を含有する混合物へ加えた。この混合物を容
器底にセットした均質化ヘッドを用いて乳化し、また同
時に壁スクレーパーを有するゲート スターラー（gate
stirrer）を使用して毎分約30回転でゆっくりかきまぜ
た。この乳濁系の温度を沈殿発熱が起こるまで調節下に
冷却（0.3℃／分）することにより下げた。アグロメレ
ートが生ずるまで溶液をこの温度に保持した。ホモゲナ
イザーヘッドのスイッチを切り、温度が20℃に達するま
で冷却を続けた。生成物を真空濾過により集め、40〜50
℃で乾燥した。表面積0.28m2.g-1。
例12〜例18
例12から例18は例11と同様な方法で調製した。生成物
を粒径分布（ふるい分析）、表面積および外観（電子顕
微鏡、SEM ISI SS60）について検査した。得られた結
果を表３に示す。
を粒径分布（ふるい分析）、表面積および外観（電子顕
微鏡、SEM ISI SS60）について検査した。得られた結
果を表３に示す。
同様な中間粒径と表面積をもつ配合物をつくるため試
料を一緒に合わせた。例12、例13および例18を合わせて
バッチＡを得、例15、例16および例17を合わせてバッチ
Ｂを得た。これらのバッチは毎分24回転で20分間ブレン
ダー（KEK、ドラム寸法50kg）を使用して三例からの生
成物を合わせることによりつくった。
料を一緒に合わせた。例12、例13および例18を合わせて
バッチＡを得、例15、例16および例17を合わせてバッチ
Ｂを得た。これらのバッチは毎分24回転で20分間ブレン
ダー（KEK、ドラム寸法50kg）を使用して三例からの生
成物を合わせることによりつくった。
これら例でつくられたアグロメレートをHPLCによりイ
ブプロフェン含量について分析した。得られた標品の結
果を表４に示す。
ブプロフェン含量について分析した。得られた標品の結
果を表４に示す。
例19
例１と同様にして、Ｓ（＋）−イブプロフェン（60
g）を35℃で温アセトン（50ml）に溶かした。この溶液
をとうもろこしデンプン（4.8g）、予めゲル化したとう
もろこしデンプン（1.2g）、ラウリル硫酸ナトリウム
（70mg）および水（350ml）を含有する混合物へ35℃で
均質化しつつ加えた。この混合物を調節下に冷却し、ア
グロメレートを濾集し、乾燥した。表面積0.36m2.g-1。
g）を35℃で温アセトン（50ml）に溶かした。この溶液
をとうもろこしデンプン（4.8g）、予めゲル化したとう
もろこしデンプン（1.2g）、ラウリル硫酸ナトリウム
（70mg）および水（350ml）を含有する混合物へ35℃で
均質化しつつ加えた。この混合物を調節下に冷却し、ア
グロメレートを濾集し、乾燥した。表面積0.36m2.g-1。
例20
例19と同様にして、同量の反応体を使用してＳ（＋）
−イブプロフェンのアセトン溶液を周囲温度で調製し、
周囲温度でデンプン混合物へ加えた。アグロメレートが
形成されるまで混合物をこの温度でかきまぜ、これらを
濾集し、乾燥した。表面積0.58m2.g-1。
−イブプロフェンのアセトン溶液を周囲温度で調製し、
周囲温度でデンプン混合物へ加えた。アグロメレートが
形成されるまで混合物をこの温度でかきまぜ、これらを
濾集し、乾燥した。表面積0.58m2.g-1。
表５および下記の注釈に要約されているように例21〜
例29を調製した。
例29を調製した。
例21
これは例19と同様に調製したが、有機相および水相の
温度を変えた。
温度を変えた。
例22
有機相を表５に記載のように調製し、次に均質化の条
件下で12℃の水相に注入することにより急冷した。アグ
ロメレートへの変換により急速な沈殿形成が起きた。生
じた液相が透明なことは、大部分のデンプンがこれら粒
子中に取り込まれたことを示すものであり、そしてこの
ことは顕微鏡検査によって確認された。
件下で12℃の水相に注入することにより急冷した。アグ
ロメレートへの変換により急速な沈殿形成が起きた。生
じた液相が透明なことは、大部分のデンプンがこれら粒
子中に取り込まれたことを示すものであり、そしてこの
ことは顕微鏡検査によって確認された。
例23〜例29
各例中、有機相は含水量を減らした水相と40℃で合わ
せた。各組の組成を表５に示す。この混合物を均質化し
て安定した乳濁系を得た。この乳濁系へ更に水を追加し
（水の体積と温度は表５に示した通り）、生じたアグロ
メレートを濾集し、乾燥した。
せた。各組の組成を表５に示す。この混合物を均質化し
て安定した乳濁系を得た。この乳濁系へ更に水を追加し
（水の体積と温度は表５に示した通り）、生じたアグロ
メレートを濾集し、乾燥した。
表面積の測定値は吸着質ガスとして窒素を用いるMicr
ometritics Gemini装置を使用して求め、例22、例23お
よび例24から得た生成物について電子顕微鏡写真（ISI
SS60 SEM）を記録した。結果を表６に示す。
ometritics Gemini装置を使用して求め、例22、例23お
よび例24から得た生成物について電子顕微鏡写真（ISI
SS60 SEM）を記録した。結果を表６に示す。
錠剤製造−ラセミ型イブプロフェン
例11から得たアグロメレート5kgを基材とし、ステア
リング酸マグネシウム（0.8重量％）およびコロイド状
二酸化ケイ素（0.1重量％）と配合した。12.7mmの深曲
率成形型（deep curvature tooling）を取り付けたMane
sty Betapress機械でこの材料を圧縮した。重量666mgを
有する固めた材料を圧縮することにより、660mg/錠（イ
ブプロフェン90％）のイブプロフェン投与量を得た。低
レベルの予備圧縮を用いて7kgfに等しい圧潰強度（crus
hing strength）を有する錠剤を生ずるように機械をセ
ットした。流動、積層あるいは粘着について何も問題に
出会わなかった。つくられた錠剤を容器内に24時間封入
した後で、圧潰強度および崩壊時間（英国薬局方（BP）
1973法）の両方について試験した。測定された特性を表
７に要約する。
リング酸マグネシウム（0.8重量％）およびコロイド状
二酸化ケイ素（0.1重量％）と配合した。12.7mmの深曲
率成形型（deep curvature tooling）を取り付けたMane
sty Betapress機械でこの材料を圧縮した。重量666mgを
有する固めた材料を圧縮することにより、660mg/錠（イ
ブプロフェン90％）のイブプロフェン投与量を得た。低
レベルの予備圧縮を用いて7kgfに等しい圧潰強度（crus
hing strength）を有する錠剤を生ずるように機械をセ
ットした。流動、積層あるいは粘着について何も問題に
出会わなかった。つくられた錠剤を容器内に24時間封入
した後で、圧潰強度および崩壊時間（英国薬局方（BP）
1973法）の両方について試験した。測定された特性を表
７に要約する。
安定度試験
例11のイブプロフェン デンプン アグロメレートか
ら上で調製した錠剤を35mgのヒドロキシプロピルメチル
セルロースを基本とするフィルム被覆物で被覆し、標準
的な高せん断湿式粒化法によりつくられた顆粒から調製
されたフィルム被覆イブプロフェン600mg錠剤と比較し
た。これら錠剤および被覆イブプロフェン600mg錠剤の
標準的な製造バッチとの間で長期安定度研究体制を設置
した。どの場合も試料をワックスで塗ったアルミニウム
キャップ内張りをもつ高密度ポリテン容器中に貯えた。
この安定度試験の結果を表８に掲げる。溶解実験は米国
薬局方XXII、装置II法を用いて行なった。T50およびT90
の値は、それぞれ溶解試験中に分光写真分析で検出され
る薬物の標準濃度の50％および90％に対する時間であ
る。初期のイブプロフェンデンプンアグロメレート錠剤
溶解時間は、イブプロフェン錠剤について普通に見られ
る時間より長かった。12か月の期間をかけた結果は、イ
ブプロフェン デンプン アグロメレートから調製され
た錠剤が、用いたすべての安定度試験条件下でほぼ一定
の溶解値を維持することを示している。
ら上で調製した錠剤を35mgのヒドロキシプロピルメチル
セルロースを基本とするフィルム被覆物で被覆し、標準
的な高せん断湿式粒化法によりつくられた顆粒から調製
されたフィルム被覆イブプロフェン600mg錠剤と比較し
た。これら錠剤および被覆イブプロフェン600mg錠剤の
標準的な製造バッチとの間で長期安定度研究体制を設置
した。どの場合も試料をワックスで塗ったアルミニウム
キャップ内張りをもつ高密度ポリテン容器中に貯えた。
この安定度試験の結果を表８に掲げる。溶解実験は米国
薬局方XXII、装置II法を用いて行なった。T50およびT90
の値は、それぞれ溶解試験中に分光写真分析で検出され
る薬物の標準濃度の50％および90％に対する時間であ
る。初期のイブプロフェンデンプンアグロメレート錠剤
溶解時間は、イブプロフェン錠剤について普通に見られ
る時間より長かった。12か月の期間をかけた結果は、イ
ブプロフェン デンプン アグロメレートから調製され
た錠剤が、用いたすべての安定度試験条件下でほぼ一定
の溶解値を維持することを示している。
錠剤製造２
ステアリン酸マグネシウム（0.8重量％）およびコロ
イド状二酸化ケイ素（0.1重量％）をふるいにかけ（500
μｍ）、それぞれバッチＡおよびＢ（前出）へ加えた。
生じた混合物を毎分24回転で20分間配合した（KEK,ドラ
ム寸法50kg）。バッチＡ（配合）およびバッチＢ（配
合）を圧縮シミュレーターを用いて圧縮した。
イド状二酸化ケイ素（0.1重量％）をふるいにかけ（500
μｍ）、それぞれバッチＡおよびＢ（前出）へ加えた。
生じた混合物を毎分24回転で20分間配合した（KEK,ドラ
ム寸法50kg）。バッチＡ（配合）およびバッチＢ（配
合）を圧縮シミュレーターを用いて圧縮した。
錠剤製造３（Ｓ（＋）−イブプロフェン）
例22、例23および例24から得た生成物を1400μｍのふ
るいに通してふるい、コロイド状二酸化ケイ素（0.1重
量％）およびステアリン酸マグネシウム（0.8重量％）
と配合した。この材料を11mm深曲率錠剤を取り付けたCo
mpaction Simulatorで圧縮して目標重量444mg（Ｓ
（＋）−イブプロフェン／錠剤、400mg）とした。
るいに通してふるい、コロイド状二酸化ケイ素（0.1重
量％）およびステアリン酸マグネシウム（0.8重量％）
と配合した。この材料を11mm深曲率錠剤を取り付けたCo
mpaction Simulatorで圧縮して目標重量444mg（Ｓ
（＋）−イブプロフェン／錠剤、400mg）とした。
得られた錠剤は4kgfを越える圧潰強度および２分未満
の崩壊時間を有した。
の崩壊時間を有した。
フロントページの続き
(72)発明者 ドリュー，ピーター
イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノ
ッティンガム，セーン ロード ウエス
ト １，ザ ブーツ カンパニー ピー
エルシー気付
(72)発明者 ターナー，ジョン，レスリー
イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノ
ッティンガム，セーン ロード ウエス
ト １，ザ ブーツ カンパニー ピー
エルシー気付
(56)参考文献 国際公開90／008542（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/19
A61K 9/14
A61K 47/36
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (25)
- 【請求項１】２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸あるいはその製薬上容認しうる塩70〜97重量％およ
びデンプン成分３〜30重量％を包含するアグロメレート
の形の医薬品組成物の製造法において、下記工程、 （ａ）（１）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸あるいはその塩70〜97重量％、（２）溶媒系、
（３）デンプン成分３〜30重量％、（４）水および任意
に（５）界面活性剤を包含する乳濁系をつくり、 （ｂ）デンプン成分と均密に接触した２−（４−イソブ
チルフェニル）プロピオン酸あるいはその塩の結晶を包
含する懸濁系を生ずるように結晶化させ、 （ｃ）前記懸濁系をかきまぜて２−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸あるいはその塩とデンプン成分と
の一様に分布した混合物を包含するアグロメレートをつ
くり、 （ｄ）前記アグロメレートを集め、そして任意に （ｅ）前記アグロメレートを乾燥する、 を包含する上記製造方法。 - 【請求項２】アグロメレートは２−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸87〜92重量％およびデンプン成分
８〜13重量％を包含する、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】アグロメレートの表面積は0.1から0.5m2.g
-1の範囲にある、請求項１あるいは請求項２のいずれか
に記載の方法。 - 【請求項４】アグロメレートの中間粒粒は200〜500μｍ
の範囲にある、請求項１から請求項３のいずれか１項に
記載の方法。 - 【請求項５】２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸対溶媒系の重量比が1:1から1:50の範囲内にある、
請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】溶媒系は１種以上の下記のもの：炭化水
素、ケトンまたはアルコールを包含する、請求項１から
請求項５のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】溶媒系は１種以上の下記溶媒：水と混和し
うる、あるいは部分的に水と混和しうるケトン、C1-6ア
ルコール、ヘキサンまたはヘプタンを包含する、請求項
１から請求項６のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項８】デンプン成分はとうもろこしデンプンおよ
び予めゲル化したとうもろこしデンプンを包含し、及び
とうもろこしデンプン対予めゲル化したとうもろこしデ
ンプンの重量比は25:1から1:25の範囲内にある、請求項
１から請求項７のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項９】溶媒系対水の重量比は1:0.1から1:1000の
範囲内にある、請求項１から請求項８のいずれか１項に
記載の方法。 - 【請求項１０】界面活性剤が存在し、及び２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオン酸対界面活性剤の重量比
は5000:1から100:1の範囲にある、請求項１から請求項
９のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１１】乳濁系を冷却するか、または水で希釈す
ることにより２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸を結晶化させる、請求項１から請求項10のいずれか
１項に記載の方法。 - 【請求項１２】アグロメレートを濾集する、請求項１か
ら請求項11のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１３】２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸はラセミ形である、請求項１から請求項12のいず
れか１項に記載の方法。 - 【請求項１４】酸は実質的に純粋なＳ（＋）−２−（４
−イソブチルフェニル）プロピオン酸である、請求項１
から請求項12のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１５】（ａ）２−（４−イソブチルフェニル）
プロピオン酸またはその塩70〜97重量％、（ｂ）デンプ
ン成分３〜30重量％および（ｃ）アグロメレート組成物
0.1〜3.0重量％の含水量を提供する水、ただし、
（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の合計は組成物の100重量
％である、を含有してなる、アグロメレートの形の固形
医薬品組成物。 - 【請求項１６】２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸87〜92重量％および、ばれいしょデンプン、コー
ンデンプン、とうもろこしデンプンおよび小麦デンプン
の１種以上から選択されるデンプン成分８〜13重量％を
含有してなる、請求項15記載の医薬品組成物。 - 【請求項１７】デンプン成分はとうもろこしデンプンお
よび／または予めゲル化したとうもろこしデンプンを包
含する、請求項15あるいは請求項16のいずれかに記載の
医薬品組成物。 - 【請求項１８】アグロメレート組成物はとうもろこしデ
ンプン6.5〜10.5重量％および予めゲル化したとうもろ
こしデンプン1.5〜2.5重量％を包含する、請求項15から
請求項17のいずれか１項に記載の医薬品組成物。 - 【請求項１９】２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸はラセミ形である、請求項15から請求項18のいず
れか１項に記載の組成物。 - 【請求項２０】酸は実質的に純粋なＳ（＋）−２−（４
−イソブチルフェニル）プロピオン酸である、請求項15
から請求項18のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項２１】アグロメレートを製薬上容認しうる賦形
薬と混合して取り込んでいる錠剤であって、アグロメレ
ートは錠剤70〜99.98重量％の量で存在し、アグロメレ
ートが（ａ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸またはその塩70〜97重量％、（ｂ）デンプン成分３
〜30重量％および（ｃ）アグロメレート組成物0.1〜3.0
重量％の含水量を提供する水、ただし、（ａ）、（ｂ）
および（ｃ）の合計はアグロメレートの100重量％にな
る、を含有してなることを特徴とする上記錠剤。 - 【請求項２２】製薬上容認しうる賦形薬は１種以上の希
釈剤、１種以上の滑沢剤および／または１種以上の流動
助剤および／または１種以上の結合剤および／または１
種以上の崩壊剤を包含する、請求項21記載の錠剤。 - 【請求項２３】アグロメレート90〜99.98重量％、滑沢
剤0.01〜５％および流動助剤0.01〜５％を包含する、請
求項22記載の錠剤。 - 【請求項２４】（ａ）２−（４−イソブチルフェニル）
プロピオン酸またはその塩70〜97重量％、（ｂ）デンプ
ン成分３〜30重量％および（ｃ）アグロメレート0.1〜
3.0重量％の含水量を提供する水、ただし、（ａ）、
（ｂ）および（ｃ）の合計はアグロメレートの100重量
％になる、を含有してなるアグロメレートを製薬上容認
しうる賦形薬と配合して錠剤に圧縮することを特徴とす
る、請求項21から請求項23のいずれか１項に記載の錠剤
を製造するための方法。 - 【請求項２５】医薬品アグロメレートに製薬上容認しう
る賦形薬をアグロメレートの乾燥中に配合する、請求項
24記載の錠剤製造方法。
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| GB9119052.0 | 1991-09-06 | ||
| PCT/EP1992/001953 WO1993004676A1 (en) | 1991-09-06 | 1992-08-25 | High content ibuprofen agglomerates and process to prepare them |
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|---|---|
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