CZ282271B6 - Způsob přípravy farmaceutického prostředku - Google Patents
Způsob přípravy farmaceutického prostředku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282271B6 CZ282271B6 CZ94499A CZ49994A CZ282271B6 CZ 282271 B6 CZ282271 B6 CZ 282271B6 CZ 94499 A CZ94499 A CZ 94499A CZ 49994 A CZ49994 A CZ 49994A CZ 282271 B6 CZ282271 B6 CZ 282271B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- agglomerates
- isobutylphenyl
- propionic acid
- weight
- starch
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Způsob přípravy farmaceutického prostředku ve formě aglomerátů obsahujících 70-97 % hmot. 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli a 3-30 % hmot. škrobové složky, přičemž tento způsob sestává z operací a) vytvoření emulze obsahující 1) 70-97 % hmot. 2-(4-isobutelfenyl)propionové kyseliny nebo její soli, 2) rozpouštědlový systém, 3) 3-30 % hmot. škrobové složky 4) vodu a popřípadě 5) povrchově aktivní prostředek, b) krystalizace za účelem vytvoření suspenze obsahující krystaly 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny nebo její soli dokonale smísené se škrobovou složkou, c) míchání suspenze, aby se vytvořily aglomeráty obsahující stejnoměrně rozdělenou směs 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny nebo její soli a škrobové složky, d) oddělení uvedených aglomerátů a popřípadě e) vysušení těchto aglomerátů. Popsány jsou též farmaceutické přípravky obsahující 90-99,98 % hmot. tohoto prostředku spolu s 0,02-10 hmot. farmaceuticky přijatŕ
Description
(57) Anotace:
Popisuje se farmaceutický prostředek s protizánětovýml, analgetickými a antipyretickými účinky, který je ve formě aglomerátů sestávajících ze 70 - 97 % hmot. 2-(4-lsobutylfenyl)propionové kyseliny a 3-30 % hmot, škrobové složky. Dále se popisuje způsob přípravy tohoto prostředku, při kterém se a) vytvoření emulze obsahující 1) 70-97 % hmot 244-isobutelfenyllpropionové kyseliny nebo její soli, 2) rozpouštědlový systém, 3) 3-30 % hmot, škrobové složky a 4) vodu, a popřípadě povrchově aktivní činidlo, b) provede se krystalizace pro vytvoření suspenze obsahující krystaly 2-(4-isobutyifenyl)propionové kyseliny nebo její soli v bezprostředním styku se škrobovou složkou, c) suspenze se míchá pro vytvoření aglomerátů obsahujících stejnoměrně rozdělenou směs 2 - (4 - IsobutylfenyDproplonové kyseliny nebo Její soli a škrobové složky, a d) uvedené aglomeráty se oddělí a popřípadě e) vysuší. Popisuje se rovněž farmaceutický přípravek, který výše uvedený prostředek obsahuje.
Farmaceutický prostředek s protizánětovými, analgetickými a antipyretickými účinky ve formě aglomerátů, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek, který jej obsahuje.
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku s protizánětovými, analgetickými a antipyretickými účinky, který obsahuje kyselinu 2-(4-isobutylfenyl)propionovou nebo její sůl, a to ve formě aglomerátů. Dále se vynález týká způsobu jeho přípravy a farmaceutického přípravku, který jej obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Kyselina (±)-2-(4-isobutylfenyl)propionová, ibuprofen, je silná a dobře snášená protizánětová, analgetická a antipyretická sloučenina. Racemická směs sestává ze dvou enantiomerů, a to z S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny neboli S(+)-ibuprofenu a R(-)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny neboli R(-)-ibuprofenu. Je známo, že S(+)-ibuprofen je účinný prostředek a že část R(-)-ibuprofenu se v člověku přeměňuje na S(+)-ibuprofen. Léčivo bylo na trhu ve formě racemické směsi, ale v poslední době se ukázalo, že za určitých okolností by mohlo být výhodné podávat S(+)-ibuprofen.
Nejjednodušší a nejméně nákladný způsob výroby tablety spočívá v tom, že se smísí za sucha účinná složka s levnými, snadno dostupnými pomocnými látkami a pak se získaná směs přímo lisuje do tablet. Může se například smísit aspirin za sucha se škrobem a směs přímo lisovat do tablet. Tento způsob nevyhovuje pro ibuprofen, protože se nezískají vyhovující tablety . Místo toho se pro výrobu tablet obsahujících ibuprofen obvykle používá techniky granulace za mokra. To znamená, že je zapotřebí používat dalších výrobních operací, což zvyšuje náklady tabletovacího procesu.
Další problém spočívá v tom, že když se ibuprofen granuluje za mokra obvyklými metodami, je třeba použít poměrně vysoké procento pomocných látek, aby se vyrobily vyhovující tablety. Následkem toho se zvětší velikost tablety, takže tablety s vysokými dávkami jsou omezeně použitelné pro některé pacienty. Jeví se proto potřeba způsobu výroby menších tablet obsahujících vysoké procento léčiva, a nenákladného, jednoduchého způsobu výroby ibuprofenového prostředku, který je možno přímo slisovat do tablet. Byly navrženy různé metody, ale zcela vyhovující řešení ještě nebylo nalezeno.
US patent 4 609 675 rozebírá problémy spojené s granulacemi prostředků obsahujících ibuprofen, připravenými za mokra, a popisuje granule obsahující 85 až 99 % ibuprofenu a 1 až 15 % sodné soli zesítěné karmellosy, což je poměrně nákladná pomocná látka. Granule se tvoří míšením komponent za sucha, vedením výsledné směsi válcovým lisem a poté vytříděním získaného materiálu.
V Joumal of Pharmaceutical Science sv. 78, str. 68 (1989) je popsán způsob přípravy mikrokuliček ibuprofenu s protrahovaným účinkem aglomerací s akrylovými polymery v systému ethanol/voda. Není zde žádný náznak toho, že by tato metoda mohla být použita pro přípravu obvyklých protrahovaných tablet.
EP 298 666 popisuje ibuprofenový prostředek sušený rozprašováním, který je vhodný pro přímé lisování do tablet sestávajících v zásadě z rozprašováním vysušené disperze ibuprofenu ve vodě, předželatinovaného škrobu, dezintegračního prostředku a smáčedla pro ibuprofen. Popisuje též tablety připravené z těchto prostředků. Tato metoda má řadu nevýhod. Hlavní dvě nevýhody spočívají vtom, že není možno snadno regulovat fyzikální vlastnosti výsledné granule a že
- 1 CZ 282271 B6 proces je velmi drahý jak pokud se týká investičních nákladů, tak i provozních nákladů vzhledem k vysoké spotřebě energie potřebné pro sušení rozprašováním.
US patent 4 911 921 popisuje zrnitý prostředek obsahující 85 % nebo více ibuprofenu, pojivo, polyvinylpyrrolidon ve filmotvomém množství a vlhkost až do 2 %, přičemž tato granulace je ve formě aglomerátů ibuprofenu a pojivá, které jsou drženy pohromadě pojivém a polyvinylpyrrolidonem. Pojivo je zvoleno ze skupiny zahrnující škroby, celulosy a cukry. Prostředek se připravuje fluidizací ibuprofenu s částí pojivá, rozprášením této směsi s disperzí polyvinylpyrrolidonu a zbývající částí pojivá ve vodě a vysušením výsledných granulí. Je zde uvedeno, že tylo granule mohou být přímo slisovány do tablet. Tento způsob vyžaduje další provozní operace, při kterých je zapotřebí složité zařízení a které jsou spojeny s poměrně vysokými provozními náklady.
Žádný ze shora uvedených způsobů neposkytuje zcela vyhovující řešení, protože tyto způsoby vyžadují buď použití a) poměrně drahé pomocné látky, nebo b) nákladného provozního zařízení spojeného s vysokou spotřebou energie.
Podstata vynálezu
Nyní byl nalezen levný, účinný, regulovatelný způsob přípravy prostředku na bázi 2-(4-isobutylfenyljpropionové kyseliny s nenákladnou pomocnou látkou. Tento způsob může být použit s racemickou kyselinou nebo s S(+)-enantiomerem. Tento prostředek může být snadno modifikován na farmaceutický přípravek vhodný pro přímé lisování do tablet o vysokém obsahu účinné látky, ale o poměrně menší velikosti než mají jiné tablety obsahující stejné množství účinné látky.
Předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek s protizánětovými, analgetickými a antipyretickými účinky, jehož podstata spočívá v tom, že je ve formě aglomerátů sestávajících ze 70 - 97 % hmot. 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny a 3 - 30 % hmot, škrobové složky.
Dále je předmětem vy nálezu způsob přípravy farmaceutického prostředku ve formě aglomerátů obsahujících 70 až 97 % hmot. 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli a 3 až 30 % hmot, škrobové složky, přičemž tento způsob sestává z operací
a) vytvoření emulze obsahující 1) 70 až 97 % hmotnostních 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny nebo její soli, 2) rozpouštědlový systém, 3) 3 až 30 % hmotnostních škrobové složky, 4) vodu a popřípadě 5) povrchově aktivní prostředek,
b) krystalizace za účelem vytvoření suspenze obsahující krystaly 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny nebo její soli dokonale smísené se škrobovou složkou,
c) míchání suspenze, aby se vytvořily aglomeráty obsahující stejnoměrně rozdělenou směs 2-(4isobutylfenyljpropionové kyseliny nebo její soli a škrobové složky,
d) oddělení uvedených aglomerátů a popřípadě
e) vysušení těchto aglomerátů.
Se zřetelem na shora popsané pracné pokusy vytvořit vhodný farmaceutický prostředek pro přímé lisování, který by obsahoval vysoké procento ibuprofenu, je velmi překvapující, že poměrně jednoduchým způsobem podle vynálezu je možno vytvořit homogenní aglomeráty s vynikajícími tabletovacími vlastnostmi z emulze obsahující kyselinu 2-(4-isobutylfenyl)propionovou a škrobovou komponentu. Je překvapující, že se z částic zpočátku vyloučených vytvoří pevné aglomeráty, které se dají snadno odfiltrovat ve formě, ve které mají výhodné
-2CZ 282271 B6 fyzikální vlastnosti pro další zpracování. Tento způsob se může provádět jako diskontinuální nebo kontinuální proces. Je zejména výhodné, že se tento proces může začlenit jako poslední stupeň při syntéze kyseliny 2-(4-isobutylfenyl)propionové, aby se získalo ihned léčivo přímo v lisovateiné formě bez nákladů na další provozní stupně. Značné úspory spojené s eliminováním dalších provozních stupňů a velké úspory dosahované prováděním způsobu jako součásti chemické syntézy ve velkých reakčních nádobách představují významný pokrok při přípravě tohoto široce používaného farmaceutického produktu.
Jiná výhoda vynálezu spočívá v tom, že se způsob podle vynálezu může provádět s použitím kyseliny 2-(4-isobutylfenyl)propionové bezprostředně po jejím oddělení, např. filtrací z posledního stupně způsobu přípravy kyseliny, například chemického způsobu, to znamená bez potřeby pečlivého vysušení. Tedy materiál, který může být ještě zvlhčen rozpouštědlem, například po rekrystalizační operaci s použitím hexanu jako rozpouštědla, může být použit přímo ve způsobu podle vynálezu. To představuje významnou úsporu času a nákladů.
Další výhodou vynálezu je, že způsob podle vynálezu dává vysoké výtěžky. Během provádění způsobu podle vynálezu dochází k minimální ztrátě materiálu. Výsledkem všech výhod dohromady je velmi jednoduchý, účinný a velmi hospodárný na náklady, reprodukovatelný způsob.
S(+)-Ibuprofen má odlišné fyzikální vlastnosti ve srovnání s ibuprofenem. Například S(+)ibuprofen taje při 51 °C, což je výrazně níže než je teplota tání ibuprofenu, který taje při 75 až 77 °C. V důsledku toho se musí zpracování S(+)-ibuprofenu do tablet a předcházející operace provádět při nižší teplotě, než jakou by bylo možno použít pro ibuprofen. Proto provozní časy budou delší vzhledem k tomu, že sušicí teploty se musí udržovat nízké. Rozdíl v teplotě tání znamená též. že určité provozní techniky, které se používají pro ibuprofen, mohou nevyhovovat pro S(+)-ibuprofen. Kromě toho je obtížné vykrystalovat S(+)-ibuprofen ve formě malých krystalů, patrně v důsledku vyšší rozpustnosti S(+)-ibuprofenu v organických rozpouštědlech. To vede k problémům při přípravě S(+)-ibuprofenových tablet, které mají dobrou pevnost, rozpustnost a biologickou upotřebitelnost. Je překvapující a zvláště výhodné, že způsob podle vynálezu je též vhodný k použití s S(+)-ibuprofenem k získání hodnotných prostředků s vynikajícími vlastnostmi, schopných poskytnout tablety s dobrou dezintegrací a biologickou upotřebitelností.
Slisovatelnost, dezintegrace a rozpustnost tablet je závislá na velikosti aglomerovaných primárních krystalů v prostředcích, což je možno pozorovat rastrovací elektronovou mikroskopií. Specifická povrchová plocha (v m2 . g‘l) je významný indikátor velikosti krystalů a proto tabletovacích vlastností. Prostředky s velkou povrchovou plochou (např. 0,5 m2 . g’1) (malá velikost krystalů) se snadno deformují při lisování a vytvářejí dobře propojenou základní hmotu, která nedezintegruje a rychle se rozpouští. Naopak prostředky s malou povrchovou plochou (např. 0.1 m2 . g'1) s hrubou krystalickou mikrostrukturou dávají mechanicky slabší tablety. Tyto však mají lepší dezintegrační a rozpouštěcí časy, protože se nevytvořila kontinuální ibuprofenová základní hmota. Proto se při regulaci materiálu během zpracování volí rovnováha mezi jemnou strukturou s vynikajícími lisovacími vlastnostmi a hrubou strukturou s lepšími dezintegračními vlastnostmi a lepší rozpustností a biologickou upotřebitelností. Zvláštní výhoda vynálezu spočívá v tom, že se žádoucí povrchová plocha pro určitou lékovou formu může docílit obměnou podmínek procesu, např. teploty, relativních množství výchozích materiálů, rychlosti chlazení atd. Povrchová plocha aglomerátů je účelně v rozmezí 0,05 až 0,8 m2 . g'1, účelně v rozmezí 0.1 až 0,5 m2. g1 a nejvýhodněji v rozmezí 0,2 až 0,4 m2. g'1.
Střední velikost aglomerátů se zvolí podle jeho předpokládané aplikace. Účelně je střední velikost aglomerátů v rozmezí 50 pm až 2 mm, s výhodou je střední velikost aglomerátů v rozmezí 100 pm až 1 mm, výhodněji je střední velikost aglomerátů v rozmezí 200 až 500 pm
-3 CZ 282271 B6 a nejvýhodněji je střední velikost aglomerátu v rozmezí 250 až 350 pm. Střední velikost aglomerátu se může změřit sítovou analýzou, například za použití soustavy vibračních sít.
Kyselinou 2-(4-isobutylfenyl)propionovou může účelně být racemická kyselina (ibuprofen), v podstatě čisty (+)-enantiomer (S(+)-ibuprofen), v podstatě čistý (-)-enantiomer (R(-)ibuprofen) nebo libovolná směs těchto dvou enantiomerů, například eutektická směs. Výraz vpodstatě čistý je použit k označení, že kyselina má enantiomemí čistotu nejméně 90%, to znamená 90 až 100%. s výhodou větší než 95%, výhodněji větší než 99% a nej výhodněji větší než 99,5%, například větší než 99,9%. Účelně je možno použít libovolnou farmakologicky přijatelnou sůl ibuprofenu nebo S(+)-ibuprofenu. Výhodná je sodná sůl S(+)-ibuprofenu a (S)lysinátová sůl S(+)-ibuprofenu. Nejvýhodněji je kyselinou 2-(4-isobutylfenyl)propionovou ibuprofen nebo S(+)-ibuprofen.
Aglomeráty obsahují s výhodou 80 až 94 % kyseliny 2-(4-isobutylfenyl)propionové a 6 až 20 % škrobové komponent), výhodněji 85 až 93 % kyseliny 2-(4-isobutylfenyl)propionové a 7 až 15 % škrobové komponenty a nejvýhodněji obsahují aglomeráty 87 až 92 % kyseliny 2-(4isobutylfenyl)propionové a 8 až 13 % škrobové komponenty. Ve zvláště výhodném provedení obsahují aglomeráty 88 až 91 % kyseliny 2-(4-isobutylfenyl)propionové a 9 až 12 % škrobové komponenty.
Škrobovou komponentou může být účelně škrob nebo směs dvou nebo více škrobů. Vhodným škrobem je například bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo pšeničný škrob. Termín škrob ve smyslu zde používaném zahrnuje také předželatinované škroby. Předželatinovaný škrob je škrob, který byl chemicky nebo/a mechanicky zpracován tak, aby se rozrušily všechny nebo část granulí oddělených z rostlin za přítomnosti vody. Škrobová komponenta sestává účelné z kukuřičného škrobu nebo/a předželatinovaného kukuřičného škrobu. S výhodou obsahuje škrobová komponenta kukuřičný škrob a předželatinovaný kukuřičný škrob, přičemž hmotnostní poměr kukuřičného škrobu k předželatinovanému kukuřičnému škrobu je v rozmezí od 25 : 1 do 1 : 25. Výhodněji je poměr kukuřičného škrobu k předželatinovanému kukuřičnému škrobu v rozmezí od 10 : 1 do 1 : 10. Nejvýhodněji je tento poměr v rozmezí od 5 : 1 do l : 1. Ve zvláště výhodném provedení je poměr kukuřičného škrobu k předželatinovanému kukuřičnému škrobu 4 : 1. Aglomeráty obsahují s výhodou 3 až 12 % hmotnostních kukuřičného škrobu a 0,1 až 6 % hmotnostních předželatinovaného kukuřičného škrobu. Výhodněji obsahují aglomeráty 6,5 až
10,5 % hmotnostního kukuřičného škrobu a 1,5 až 2,5 % hmotnostního předželatinovaného škrobu.
Rozpouštědlovým systémem může být jediné rozpouštědlo nebo směs jednoho nebo několika rozpouštědel, ve kterých je kyselina 2-(4-isobutylfenyl)propionová nebo její sůl málo, částečně nebo zcela rozpustná. Rozpouštědlový systém může účelně obsahovat jedno nebo několik z následujících rozpouštědel: keton (například aceton nebo methylethylketon), alkohol, s výhodou alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku v molekule (například methanol, ethanol, 1-propanol a 2-propanol), uhlovodík (například hexan, heptan a toluen), halogenovaný uhlovodík (například dichlormethan), ester (například ethylacetát) nebo ether (například tetrahydrofuran nebo diethylether). S výhodou obsahuje rozpouštědlový systém keton, alkohol nebo uhlovodík. Výhodněji obsahuje rozpouštědlový systém s vodou mísitelné nebo s vodou částečně mísitelné rozpouštědlo, například ketony (např. aceton nebo methylethylketon) a alkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku v molekule (např. methanol, ethanol, 1-propanol a 2-propanol). Nejvýhodněji tvoří rozpouštědlový systém aceton nebo aceton ve směsi buď s hexanem, nebo s heptanem. Hmotnostní poměr kyseliny 2-(4-isobutylfenyl)propionové k rozpouštědlovému systému bude záviset na použitém rozpouštědlovém systému, na rozpustnosti kyseliny v tomto systému a na fyzikálních vlastnostech, např. povrchové ploše, kterých má být v aglomerátu dosaženo. Podobně může být různý objem vody použité v procesu. Přesná množství příslušného rozpouštědlového systému a vody mohou být snadno stanovena odborníky z daného oboru.
-4CZ 282271 B6
Hmotnostní poměr kyseliny 2-(4-isobutylfenyl)propionové k rozpouštědlovému systému je účelně v rozmezí od 1 : 0.01 do 1 : 1000. S výhodou je hmotnostní poměr kyseliny k rozpouštědlovému systému v rozmezí od 1 : 0,05 do 1 : 100. Výhodněji je tento hmotnostní poměr v rozmezí od 1 : 0.1 do I : 10 a nejvýhodněji je hmotnostní poměr kyseliny k rozpouštědlovému systému v rozmezí od 1 : 1 do 1 : 5.
Hmotnostní poměr rozpouštědlového systému k vodě je účelně v rozmezí od 1 : 0,1 do 1 : 1000. S výhodou je hmotnostní poměr rozpouštědlového systému k vodě v rozmezí od 1 : 0.5 do 1 : 100 a nejvýhodněji je tento hmotnostní poměr v rozmezí od 1 : 1 do 1 : 50.
Termín povrchově aktivní činidlo zahrnuje ve smyslu zde používaném emulgátory a smáčedla. Může se použít libovolné povrchově aktivní činidlo, které je farmaceuticky přijatelné. Hmotnostní poměr kyseliny 2-(4-isobutylfenyl)propionové k povrchově aktivnímu činidlu je účelně v rozmezí od 5000 : 1 do 100 : 1. S výhodou je tento poměr v rozmezí od 4000 : 1 do 300 : 1 a výhodněji je hmotnostní poměr kyseliny 2-(4-isobutylfenyl)propionové k povrchově aktivnímu činidlu v rozmezí od 3000 : 1 do 300 : 1. Povrchově aktivním činidlem je s výhodou laurylsulfát sodný.
Emulze se může vytvořit fyzikálním pohybem rozpouštědlového systému a vody. Účelně se může použít libovolná metoda míchání organické kapaliny s vodou fyzikálním pohybem, například prudkým mícháním, třepáním a homogenizací. S výhodou se emulze vytváří mícháním rozpouštědlového systému a vody homogenizérem.
Emulze se účelně vytvoří při teplotě v rozmezí od 1 do 100 °C za atmosférického tlaku. S výhodou se emulze vytvoří při teplotě v rozmezí od 10 do 60 °C, výhodněji při teplotě v rozmezí od 15 do 50 °C (například při teplotě místnosti) a nej výhodněji při teplotě v rozmezí od 20 do 45 °C. Ve zvláště výhodném provedení se emulze vytváří při 40 °C.
Krystalizace se může provádět řadou způsobů, například chlazením emulze, odpařením části rozpouštědla, očkováním, úpravou pH, smísením s další kapalinou, ve které je kyselina 2-(4isobutylfenyl)propionová méně rozpustná, například zředěním s vodou, nebo kombinací těchto způsobů. S výhodou se krystalizace provádí řízeným chlazením emulze za současné homogenizace nebo přidáním emulze do vody za současné homogenizace.
Aglomerát se může vytvořit fyzikálním pohybem suspenze krystalů kyseliny 2-(4-isobutylfenyl)propionové nebo její soli v dokonalé směsi se škrobovou komponentou, například třepáním nebo mícháním. Pohyb musí být dostatečný k udržení dokonalé směsi, ale ne příliš prudký, aby se nerozbila struktura aglomerátů. Má se zato, že se aglomeráty tvoří v důsledku povrchového napětí rozpouštědlového systému, které udržuje pohromadě částice kyseliny a škrobové komponenty, které jsou dokonale smíšeny. Nejdříve se vytvoří vločky, které zvětšují svůj rozměr a hustotu a tvoří aglomeráty. Aglomeráty jsou samozřejmě pevné. Odborníkům v daném oboru bude též zřejmé, že krystalizace a tvorba aglomerátů může podle reakčních podmínek proběhnout tak rychle, že se bude zdát, že proběhly současně.
Aglomeráty se mohou oddělit filtrací, odstředěním nebo jinými metodami známými odborníkům v daném oboru pro oddělování pevných látek od matečného louhu. S výhodou se aglomeráty oddělují filtrací nebo odstředěním. Výhodněji se aglomeráty oddělují filtrací.
Aglomeráty se mohou sušit metodami známými odborníkům v daném oboru. Účelně se aglomeráty suší za atmosférického tlaku nebo za sníženého tlaku. Aglomeráty se mohou během sušícího procesu míchat nebo otáčet a případně se aglomeráty mohou sušit při vyšší teplotě než je teplota místnosti, například při teplotě v rozmezí od 20 do 60 °C. Když aglomeráty obsahují S(+)-ibuprofen, suší se aglomeráty s výhodou při teplotě v rozmezí od 20 do 40 °C.
-5CZ 282271 B6
Homogenní povahu aglomerátů podle vynálezu je možno pozorovat elektronovým mikroskopem. Kromě toho je homogenita granulí potvrzena analýzou obsahu kyseliny 2-(4-isobutylfenyl)propionové ve vzorcích aglomerátů vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC).
Obsah vlhkosti v granulích po jejich vysušení může být stanoven zjištěním ztráty hmotnosti zváženého vzorku aglomerátů po skladování nad oxidem fosforečným ve vakuu při teplotě místnosti. Obsah vlhkosti je účelně v rozmezí od 0,1 do 3 % hmotnostních. S výhodou je obsah vlhkosti aglomerátů v rozmezí od 0,5 do 1,5 % hmotnostních.
Emulze obsahující sůl kyseliny 2-(4-isobutylfenyl)propionové se může vytvořit neutralizací kyseliny bází, čímž vznikne sůl in šitu.
Podle výhodnějšího provedení spočívá způsob podle vynálezu v tom, že
a) se rozpustí kyselina 2-(4-isobutylfenyl)propionová v rozpouštědlovém systému, aby se vytvořil roztok,
b) smísí se roztok s disperzí škrobové komponenty ve vodě, obsahující povrchově aktivní činidlo, čímž se vytvoří emulze,
c) nechá se krystalovat, čímž se vytvoří suspenze obsahující krystaly kyseliny 2-(4isobutylfenyljpropionové dokonale smísené se škrobovou komponentou,
d) uvedená suspenze se míchá, čímž se vytvoří aglomeráty obsahující rovnoměrně rozdělenou směs kyseliny a škrobové komponenty,
e) uvedené aglomeráty se oddělí a popřípadě
f) se uvedené aglomeráty vy suší.
Předmětem nejvýhodnějšího provedení vynálezu je způsob přípravy farmaceutického prostředku ve formě aglomerátů obsahujících 70 až 97 % hmotnostních kyseliny S(+)-2-(4-isobutylfenyljpropionové a 3 až 30 % hmotnostních škrobové komponenty, který spočívá v tom, že
a) se vytvoří emulze obsahující
1) 1 hmotnostní díl kyseliny 2-(4-isobutylfenyl)propionové
2) 0,1 až 0,2 hmotnostního dílu rozpouštědlového systému,
3) 0,05 až 0,25 hmotnostního dílu kukuřičného škrobu,
4) 0,01 až 0,06 hmotnostního dílu předželatinovaného kukuřičného škrobu,
5) 0,5 až 3 hmotnostní díly vody a
6) 0,0001 až 0,005 hmotnostního dílu laurylsulfátu sodného při teplotě v rozmezí 15 až 50 °C,
b) tato emulze se smísí s 1 až 10 hmotnostními díly vody při teplotě v rozmezí 0 až 20 °C, čímž se vytvoří suspenze, která aglomeruje,
-6CZ 282271 B6
c) tyto aglomeráty se oddělí filtrací a
d) aglomeráty se vysuší.
Farmaceutické prostředky připravené shora uvedenými způsoby jsou nové meziprodukty užitečné pro výrobu farmaceutických přípravků. Tyto farmaceutické prostředky tvoří též předmět vynálezu.
Předmětem vynálezu je tedy farmaceutický prostředek ve formě aglomerátů obsahujících 70 až 97 % hmotnostních 2-(4-isobuty lfenyljpropionové kyseliny a 3 až 30 % hmotnostních škrobové komponenty. S výhodou obsahují aglomeráty 80 až 94 % hmotnostních kyseliny a 6 až 20 % hmotnostních škrobové komponenty, výhodněji 85 až 93 % hmotnostních kyseliny a 7 až 15 % hmotnostních škrobové komponenty a nejvýhodněji obsahují aglomeráty 87 až 92 % hmotnostních 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny a 8 až 13 % hmotnostních škrobové komponenty. Ve zvláště výhodném provedení vynálezu obsahuje aglomerát 88 až 91 % hmotnostních 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny a 9 až 12 % hmotnostních škrobové komponenty. Kyselinou 2-(4-isobutylfenyl)propionovou je s výhodou její racemická forma nebo S(+)-enantiomer v podstatě v čisté formě.
Aglomeráty podle vynálezu obsahující 2-(4-isobutylfenyl)propionovou kyselinu nebo její sůl a škrob jsou vhodné pro inkorporaci do farmaceutických přípravků. Tyto přípravky tvoří též předmět vynálezu. Předmětem vynálezu je tedy farmaceutický přípravek obsahující 70 až 99,98 % hmotnostních, výhodněji 80 až 95 % a nejvýhodněji 86 až 92 % hmotnostních prostředku podle vynálezu spolu s jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
Farmaceuticky přijatelná pomocná látka může být spojena s aglomeráty metodami známými odborníkům v daném oboru, například přidáním do základní hmoty a smísením. Podle výhodného provedení vynálezu může být farmaceuticky přijatelná pomocná látka inkorporována do aglomerátů během jejich sušení, čímž se dosáhne úspory provozních nákladů, které by bylo třeba vy naložit na provedení oddělených operací.
Aglomeráty se mohou sušit například v rotační vakuové sušárně, ve které jsou aglomeráty umístěny v nádobě opatřené míchacími lopatkami, které míchají aglomeráty popřípadě ve vakuu a popřípadě za současného zahřívání. Po odstranění vody a rozpouštědla z aglomerátů se může přidat jedna nebo několik farmaceuticky přijatelných pomocných látek a směs se míchá míchacími lopatkami po dobu vhodnou pro vytvoření homogenního farmaceutického přípravku, který se může popřípadě přesít na požadovanou velikost zrna, dříve než se materiál přímo vylisuje do tablet. Nebo může být použita otáčivá válcová sušárna bez míchacích lopatek nebo jiné typy sušáren známé odborníkům v daném oboru.
Vhodné farmaceuticky přijatelné pomocné látky pro použití do těchto přípravků jsou dobře známé v oboru farmaceutické techniky. Farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku tvoří s výhodou jedno nebo několik ředidel (například laktosa, fosforečnan vápenatý, dextrin, mikrokrystalická celulosa, sacharosa, škrob, síran vápenatý nebo jejich směs) nebo/a jeden nebo několik lubrikačních prostředků (například stearát hořečnatý, kyselina stearová, stearát vápenatý nebo jejich směs) nebo/a jeden nebo několik kluzných prostředků (například mastek nebo oxid křemičitý) nebo/a jedno nebo několik pojiv (například mikrokrystalická celulosa) nebo/a jeden nebo několik dezintegračních prostředků (například mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, glykolát sodný škrobu, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa, kyselina alginová nebo sodná sůl zesítěné karmelosy nebo jejich směsi). Výhodnější přípravek obsahuje 90 až 99,98 % hmotnostních prostředku podle vynálezu, 0,01 až 5 % hmotnostních lubrikačního prostředku a 0,01 až 5 % hmotnostních kluzného prostředku. Účelně je možno použít libovolný farmaceuticky přijatelný lubrikační prostředek a kluzný prostředek. Lubrikačním prostředkem je s výhodou stearát hořečnatý. Kluzným prostředkem je s výhodou koloidní oxid křemičitý.
-7CZ 282271 B6
Podle nejvýhodnějšího provedení způsobu podle vynálezu se jeden nebo více lubrikačních prostředků nebo/a jeden nebo více kluzných prostředků dokonale smísí s aglomeráty během sušení, čímž se připraví farmaceutický přípravek, který je vhodný pro přímé lisování do tablet.
Při terapeutickém použití se přípravky podle vynálezu mohou aplikovat orálně, rektálně, parenterálně a místně. Terapeutické přípravky podle vynálezu se tedy mohou podávat v libovolné ze známých farmaceutických forem pro orální, rektální, parenterální nebo místní aplikaci. Přípravky podle vynálezu se obvykle připravují ve formě dávkovačích jednotek. Dávkovači jednotka účinné složky je s výhodou 50 až 1000 mg, například 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg nebo 800 mg. Pomocné látky používané při výrobě těchto přípravků jsou pomocné látky známé z farmaceutické techniky.
Výhodné přípravky podle vynálezu jsou přípravky pro orální aplikaci, přičemž jsou známé farmaceutické formy pro tuto aplikaci, například tablety a tobolky. Výhodnou formou jsou tablety vzhledem k tomu, že důležitou výhodou přípravků podle vynálezu je skutečnost, že se mohou přímo slisovat do tablet, které obsahují vysokou dávku ibuprofenu, ale mají menší celkové rozměry než jiné tablety obsahující podobnou dávku ibuprofenu. Tablety se mohou připravit smísením aglomerátů podle vynálezu s jedním nebo více lubrikačními prostředky (například stearátem hořečnatým) a jedním nebo více kluznými prostředky (například koloidním oxidem křemičitým) a vytvarováním směsi do tablet známými metodami. Inkorporace lubrikačního prostředku nebo/a kluzného prostředku se s výhodou provede během sušení aglomerátů, ale může se též provést jako samostatná operace.
Tyto tablety mohou být popřípadě opatřeny enterosolventním povlakem, například použitím acetátftalátu celulosy. Podobně mohou být tobolky, například tvrdé nebo měkké želatinové tobolky, obsahující aglomeráty podle vynálezu s nebo bez přídavku pomocných látek, připraveny obvyklými způsoby a popřípadě opatřeny enterosolventním povlakem známým způsobem. Tablety a tobolky mohou účelně obsahovat 50 až 1000 mg ibuprofen-škrobových aglomerátů. Tablety obsahují s výhodou 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg nebo 1000 mg kyseliny 2-(4-isobutylfenyl)propionové. Tablety se mohou zpracovat způsobem známým odborníkům v oboru tak, aby uvolňovaly řízené množství kyseliny 2-(4-isobutylfenyl)propionové nebo její soli.
U obvyklých ibuprofenových přípravků se mohou vyskytnout problémy v důsledku praskání filmového povlaku nebo cukrového povlaku. Má se zato, že je to způsobeno roztažením jádra tablet účinkem vody absorbované škrobem. Tento problém je s výhodou minimalizován u přípravků podle vynálezu, protože množství škrobu je zde menší než množství používané u obvyklých přípravků.
Prostředky a přípravky podle vynálezu se mohou popřípadě kombinovat s jinými vhodnými farmakologicky účinnými ingrediencemi (například centrálně působícími analgetiky, např. kodeinem) nebo/a potencujícími prostředky. Tak například se mohou prostředky kombinovat s libovolnou ingrediencí obvykle používanou při léčení kašle nebo nachlazení, například s kofeinem nebo jiným derivátem xanthinu, nebo/a s jiným analgetikem nebo/a relaxantem kosterního svalstva nebo/a antihistaminikem nebo/a dekongestantem nebo/a antitussikem nebo/ a expektorantem.
Vhodnými antihistaminiky, která s výhodou jsou nesedativní, jsou akrivastin, astemizol, azatadin. azelastin, bromdifenhydramin, bromfeniramin, karbinoxamin, cetirizin, chlorfeniramin, cyproheptadin, dexbromfeniramin, dexchlorfeniramin, difenhydramin, ebastin, ketotifen, lodoxamid, loratidin, levokubastin, mekvitazin, oxatomid, fenindamin, fenyltoloxamin, pyrilamin, setastin, tazifyllin, temelastin, terfenadin, tripelennamin nebo triprolidin. Vhodnými antitussiky jsou karamifen, kodein nebo dextromethorfan. Vhodnými dekongestanty jsou pseudo^fedrTi
-8CZ 282271 B6 fenylpropanolamin a fenylefedrin. Vhodnými expektoranty jsou guafensin, citrát draselný, guajakolsulfonát draselný, síran draselný a terpinhydrát.
Kyselina 2-(4-isobutylfenyljpropionová je protizánětový, analgetický a antipyretický prostředek. Přípravky podle vynálezu jsou proto indikovány pro použití při léčení rheumatoidní arthritidy, osteoarthritidy, ankylozující spondylitidy, seronegativní arthropathie, periartikulámích poruch a poranění měkkých tkání. Mohou být také použity při léčení pooperačních bolestí, poporodních bolestí, bolestí zubů, potíží při menstruaci, bolestí hlavy, bolestí svalů a kostí nebo bolestí a potíží spojených s infekcemi respiračního traktu, nachlazením nebo chřipkou, dnou nebo ranní ztuhlostí.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je ilustrován následujícími příklady, které vynález neomezují. Byl použit ibuprofen, který je dodáván na komerční bázi firmou Boots Company PLC. S(+)-Ibuprofen byl připraven rezolucí ibuprofenu (-)-methylbenzylaminem podobným způsobem, jaký je popsán v J. Pharm. Sci. 65 (1976), 269 až 273.
Prostředky vyrobené z aglomerátů byly zkoumány pod elektronovým mikroskopem. Povrchové plochy byly změřeny přístrojem Micromeritis Gemini s použitím pětimístné analýzy při parciálních tlacích 0,1, 0,15, 0,2, 0,25 a 0.3 s použitím plynného dusíku. Tento přístroj byl kalibrován s použitím stabilního práškového oxidu hlinitého, který byl ověřen přístrojem Micromeritics ASAP 2000.
Příklad 1
Ibuprofen (200 g) byl rozpuštěn v 200 ml acetonu při 40 °C. Tento roztok se přidal za současného míchání do směsi 30 g kukuřičného škrobu, 240 g laurylsulfátu sodného a 1200 ml vody při 40 °C v 10 litrové nádobě opatřené chladicím vodním pláštěm. Výsledná směs byla emulgována v Silversonově vysokorychlostním víceúčelovém emulgačním zařízení, pracujícím při minimální rychlosti potřebné k udržení dobré emulze. Směs se chladila rychlostí 0,5 až 3 °C/minuta, až se vytvořily aglomeráty. V tomto okamžiku se emulgační zařízení vypnulo a v chlazení se za mírného míchání pokračovalo. Aglomeráty se oddělily vakuovou filtrací a vysušily se při 40 až 50 °C za atmosférického tlaku. Povrchová plocha 0,56 m2. g'1.
Příklady 2 až 6
Následující příklady byly provedeny použitím postupu popsaného v příkladu 1 s tím rozdílem, že kukuřičný škrob byl nahrazen směsí kukuřičného škrobu a předželatinovaného kukuřičného škrobu, jak patrno z tabulky l.
Tabulka 1
Příklad
Kukuřičný škrob (g)
Předželatinovaný kukuřičný škrob (g)
-9CZ 282271 B6
Příklad 7
Ibuprofen (200 g) byl rozpuštěn v teplé (>40 °C) směsi acetonu (166 ml) a hexanu (7,2 ml). Tento roztok se přidal k teplé směsi 16 g kukuřičného škrobu, 4 g předželatinovaného kukuřičného škrobu, 67 mg laurylsulfátu sodného a 334 ml vody, jak popsáno v příkladu 1. Získaný produkt měl povrchovou plochu 0,4 m2 . g'1.
Příklady 8 až 10
Postupovalo se podle příkladu 7, použilo se však různé množství hexanu, jak patrno z tabulky 2.
Tabulka 2
Příklad hmotnostní % hexanu vztaženo na povrchová plocha produktu (m2. g‘l) _________________________ibuprofen_______________________________________________________ 8 10 0,21
5 0,29
2,5 0,18
Příklad 11
Roztok 9 kg ibuprofenu v 7,5 1 acetonu a 325 ml hexanu se zahřál na 40 °C a pak se přidal ke směsi 720 g kukuřičného škrobu. 180 g předželatinovaného škrobu, 3 g laurylsulfátu sodného a 15 1 vody při 40 °C v 501itrové nádobě na výrobu krémů firmy Giusti Cosmix, opatřené ústrojím na chlazení vodou. Směs byla emulgována za použití homogenizačního zařízení uloženého ve dně nádoby a současně se pomalu míchala přibližně 30 otáčkami za minutu použitím ramenového mísiče opatřeného stěrači stěny. Teplota emulze se snížila řízeným chlazením (0,3 °C za minutu), až došlo k srážecí exothermě. Roztok se udržoval na této teplotě, až se vytvořily aglomeráty. Homogenizační zařízení se vypnulo a v chlazení se pokračovalo, až bylo dosaženo teploty 20 °C, načež se produkt oddělil vakuovou filtrací a pak se vysušil při 40 až 50 °C. Produkt měl povrchovou plochu 0,28 m2. g'1.
Příklady 12 až 18
V příkladech 12 až 18 bylo postupováno podobně jako v příkladu 11. U produktů byla zjišťována zrnitost sítovou analýzou, povrchová plocha a vzhled (elektronovou mikroskopií, SEM ISI SS60). Získané vý sledky jsou shrnuty v tabulce 3.
Vzorky se spojily, aby se získaly směsi s podobnými průměrnými velikostmi a povrchovou plochou. Produkty z příkladů 12, 13 a 18 se spojily na šarži A a produkty z příkladů 15, 16 a 17 se spojily na šarži B. Tyto šarže byly vyrobeny spojením produktů ze tří příkladů za použití mísidla (KEK, obsah bubnu 50 kg) po dobu 20 minut při 24 otáčkách za minutu.
- 10CZ 282271 B6
Povrchová plocha (m2. g'1)
Tabulka 3
Sítová analýza (pm) spodní střední horní
Příklad
12 | 56 | 112 | 592 | 0,299 |
13 | 73 | 243 | 743 | 0,373 |
14 | 63 | 129 | 623 | 0,378 |
15 | 67 | 154 | 666 | 0,348 |
16 | 55 | 109 | 522 | 0,353 |
17 | 116 | 158 | 420 | 0,357 |
18 | 61 | 123 | 605 | 0,381 |
šarže A | ||||
12 + 13 + 18 | 56 | 112 | 532 | 0,351 |
šarže B | ||||
15 + 16+ 17 | 52 | 104 | 433 | 0,361 |
Hustota (g/cm3)
Šarže A
Šarže B
Sypná hmotnost
0,42
0.44
Hustota po setřesení
0,54
0,56
Aglomeráty, vytvořené v příkladech, byly analyzovány na obsah ibuprofenu vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Výsledky analýzy vzorků jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
Příklad 11 Šarže A % %
Obsah ibuprofenu | 89,6 | 88,4 |
Voda (Karl Fischer) | 0,4 | 0,9 |
Aceton (Headspace) | <0,1 | <0,1 |
Hexan (Headspace) | <0,1 | <0,1 |
Degradační produkty (HPLC) | <0,1 | <0,1 |
Příklad 19
Podobným způsobem jako v příkladu 1 se S(+)-ibuprofen (60 g) rozpustil při 35 °C v 50 ml teplého acetonu. Tento roztok se přidal při 35 °C za současné homogenizace ke směsi 4,8 g kukuřičného škrobu, 1,2 g předželatinovaného kukuřičného škrobu, 70 mg laurylsulfátu sodného a 350 ml vody. Směs se chladila regulovaným způsobem a aglomeráty se odfiltrovaly a vysušily. Povrchová plocha - 0,36 m2. g’1.
Příklad 20
Stejným způsobem jako v příkladu 19 s použitím stejných množství reakčních složek byl při teplotě místnosti připraven acetonový roztok S(+)-ibuprofenu a přidán při teplotě místnosti ke škrobové směsi. Směs se míchala při této teplotě, až se vytvořily aglomeráty. Tyto se odfiltrovaly a vysušily. Povrchová plocha - 0,58 m2. g'1.
- 11 CZ 282271 B6
Produkty z příkladů 21 až 23 byly připraveny, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 5 a v následujících poznámkách.
Příklad 21
Produkt z příkladu 21 byl připraven podobným způsobem, jak bylo postupováno v příkladu 19, avšak s jinou teplotou organické fáze a vodné fáze.
Příklad 22
Organická fáze se připravila, jak popsáno v tabulce 5, a pak se prudce ochladila tím, že se vlila 15 při 12 °C za současné homogenizace do vodné fáze. Nastalo rychlé vysrážení. Z čirosti výsledné kapalné fáze bylo možno usuzovat, že většina škrobu byla inkorporována do vysrážených částic, což se potvrdilo prohlédnutím mikrografu.
- 12CZ 282271 B6
Tabulka 5
Dodatečné | G 0 Έ. Ě | 1 1 | 1 » 1 | ťN | Γ4 | V) | IT) | CM | ||
Voda (ml) | ! 1 1 1 | 1 t 1 i 1 | 0091 | 0091 | 0091 | 7000 | O O •Ό | 0091 | 1600 | |
Vodná fáze | G o | 30 | ri | 40 | 40 | O ’Τ | 40 | O tT | 40 | 40 |
SLS (g) | <o | 0,4 | θ' | O | o | 1,0 | 00 | 1,0 | ||
Předželatinovaný | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | O CM | 20 | 20 | |
Kukuřičný škrob (g) | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | O OO | 80 | 80 | |
Voda (ml) | 2000 | 2000 | 400 | 400 | 400 | 400 | o o | 400 | 400 | |
Organická fáze | o o Έ. 4> Η | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | o | 40 | 40 |
Aceton (ml) | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 | o | O TT | 80 | |
+ ví | <o | <o | O | O | O | θ' | Oθ' | θ' | ||
Příklad j | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | rcm | 28 | 29 |
S(+) znamená S(+)-ibuprofen
Příklady 23 až 29
V každém příkladu se organická fáze spojila při 40 °C svodnou fází s nižším obsahem vody. Tato směs se homogenizovala, aby vznikla stabilní emulze. K emulzi se přidala dodatečná voda (objem a teplota viz tabulka 5), čímž došlo k tvorbě aglomerátů, které se odfiltrovaly a vysušily.
Měření povrchové plochy byla provedena přístrojem Micromeritics Gemini s dusíkem jako adsorbujícím se plynem a pro produkty z příkladů 22, 23 a 24 byly zaznamenány elektronové mikrografy (ISI SS60 SEM). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6
Příklad 22 23 24
Povrchová plocha (m2 .g'1) 0,42 0,43 0,54
Výroba tablet - racemický ibuprofen
Jako základ se vzalo pět kilogramů aglomerátů z příkladu 11, které se smísily s 0,8 % hmotnostními stearátu horečnatého a 0,1 % hmotnostního koloidního oxidu křemičitého. Tento materiál se vylisoval ve stroji Manesty Betapress opatřeném raznicí s 12,7 mm hlubokým zakřivením. Vylisovány byly výlisky o hmotnosti 666 mg, které poskytovaly dávku 600 mg ibuprofenu na tabletu (90% ibuprofen). Stroj byl seřízen tak, aby produkoval tablety o pevnosti v tlaku rovné 7 kgf s použitím nízkého stupně předlisování. Nevyskytly se žádné problémy se sypkostí, laminací nebo lepením. Vyrobené tablety byly neprodyšně uzavřeny v nádobách 24 hodin před testováním na pevnost v tlaku a na dezintegrační čas (British Pharmacopoeia (BP) metoda 1973). V tabulce 7 jsou shrnuty změřené vlastnosti.
Tabulka 7
Výsledky lisovací zkoušky
Měření | Průměr | Standardní odchylka |
Hmotnost | 667,60 | 11,41 |
Tloušťka (mm) | 7,34 | 0,04 |
Průměr (mm) | 12,69 | 0,01 |
Pevnost v tlaku (kgf) | 7,81 | 1,78 |
BP 1973 dezintegrační čas (s) | 64 | 10 |
Zkoušení stability
Tablety připravené shora z ibuprofen-škrobových aglomerátů byly potaženy 35 mg filmového povlaku na bázi hydroxypropylmethylcelulozy a porovnány s filmem potaženými ibuprofenovými 600 mg tabletami, připravenými z granulí vyrobenými normálním granulačním postupem za mokra. Byla provedena dlouhodobá srovnávací studie stability těchto tablet a normální výrobní šarže potažených ibufrenových 600 mg tablet. Ve všech případech byly vzorky skladovány v nádobách z polyethylenu s vysokou hustotou, opatřených uzávěry s vyložením voskovaným hliníkem. Výsledky zkoušení stability jsou uvedeny v tabulce 8. Testy na rozpouštění byly provedeny s použitím metody z US Pharmacopoeia XXII, Apparatus II. Hodnoty T50 a T90 jsou
- 14CZ 282271 B6 časy pro 50% a 90% standardní koncentrace léčiva, která mají být zjištěna spektograficky během testování rozpouštění. Počáteční časy rozpouštění tablet z ibuprofen-škrobových aglomerátů jsou vyšší než časy normálně zjišťované u ibuprofenových tablet. Výsledky dosažené během 12 měsíců naznačují, že tablety připravené z ibuprofen-škrobových aglomerátů si zachovávají 5 přibližně konstantní hodnoty rozpouštění za všech použitých podmínek testování stability.
Výroba tablet 2
Stearát hořečnatý (0,8 % hmotnostních) akoloidní oxid křemičitý (0,1 % hmotnostních) se ío prosely (500 pm) a přidaly se k šaržím A a B (viz dříve). Výsledné směsi se mísily 20 minut (KEK, obsah bubnu 50 kg) při 24 otáčkách za minutu. Šarže A (promísená) a šarže B (promísená) se vylisovaly použitím zhutňovacího simulátoru.
Výroba tablet 3 (S(+)-ibuprofen)
Produkty z příkladů 22, 23 a 24 se prosely sítem 1400 pm a smísily se s0,l % hmotnostního koloidního oxidu křemičitého a 0,8 % hmotnostního stearátu hořečnatého. Tento materiál se vylisoval ve zhutňovacím simulátoru opatřeném 11 mm hlubokým zakřivením na tablety o cílové hmotnosti 444 mg (400 mg S(+)-ibuprofenu na tabletu).
Získané tablety měly pevnosti v tlaku vyšší než 4 kgf a dezintegrační časy menší než 2 minuty.
Tabulka 8
Výsledky rozpouštění metodou USP (II) 50 otáček za minutu
a) Tablety připravené z ibuprofenškrobových aglomerátů
Skladovací teploty | ||||||
Doba | Teplota místnosti | 30 °C | 40 °C | |||
měsíce | T50 (minut) | T90 (minut) | T50 (minut) | T90 (minut) | T50 (minut) | T90 (minut) |
0 | 14.9 | 25,7 | ||||
-» | 13.3 | 25 | 10,9 | 21,9 | 10,3 | 20,9 |
6 | 15,7 | 26,2 | 8,1 | 17 | 11,4 | 20,9 |
12 | 10,9 | 20,8 | 7,3 | 17 | 10,3 | 28,6 |
b) Srovnávací studie s 600 mg ibuprofenovými tabletami
Skladovací teploty | ||||||
Doba | Teplota místnosti | 30 °C | 40 °C | |||
měsíce | T50 (minut) | T90 (minut) | T50 (minut) | T90 (minut) | T50 (minut) | T90 (minut) |
0 | 5,6 | 10,9 | ||||
3 | 6,1 | 15,1 | 6,6 | 16,7 | 7,8 | 20,5 |
6 | 5,9 | 13,4 | 6,0 | 14,8 | 8,4 | 20,4 |
12 | 5,6 | 11,9 | 6,7 | 14,3 | 20,9 |
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek s protizánětovými, analgetickými a antipyretickými účinky, vyznačující se tím, že je ve formě aglomerátů sestávajících ze 70 - 97 % hmot.
- 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny a 3 - 30 % hmot, škrobové složky.2. Farmaceuticky prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sestává z 87 - 92 % hmot. 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny a 8 - 13 % hmot, škrobové složky.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že škrobová složka obsahuje 6.5 - 10,5 % hmot, kukuřičného škrobu a 1,5 - 2,5 % hmot, předželatinovaného kukuřičného škrobu.
- 4. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků laž3, vyznačující se tím, že 2-(4-isobutyifenyl)propionová kyselina je v racemické formě.
- 5. Farmaceuticky' prostředek podle libovolného z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že kyselinou je S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionová kyselina.
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že je připraven podle libovolného z nároků 10 až 26.
- 7. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje 70 až 99,98 % hmot, prostředku podle libovolného z nároků 1 až 6 spolu s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou.
- 8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou je jedno nebo více ředidel, jedno nebo více lubrikačních činidel nebo/a jedno nebo více činidel napomáhajících sypnosti nebo/a jedno nebo více pojiv nebo/a jedno nebo více dezintegračních činidel.
- 9. Farmaceutický přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje 90 - 99,98 % hmot, prostředku podle libovolného z nároků 1 až 6, 0,01 - 5 % hmot, lubrikačního činidla a 0,01 - 5 % hmot, činidla napomáhajícího sypnosti.
- 10. Způsob přípravy farmaceutického prostředku ve formě aglomerátů sestávajících ze 70 - 97 % hmot. 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny nebo její soli a 3 - 30 % hmot, škrobové složky, vyznačující se tím, že sea) vytvoří emulze obsahující 1) 70 - 97 % hmot. 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny nebo její soli, 2) rozpouštědlový systém, jako je jedno nebo několik rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnující s vodou mísitelné a s vodou částečně mísitelné ketony, alkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku, uhlovodíky jako je hexan, heptan nebo toluen, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, estery jako je ethylacetát a ethery jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, 3) 3 až 30 % hmot, škrobové složky a 4) vodu, fyzikálním pohybem rozpouštědlového systému a vody při teplotě v rozmezí 1 až 100 °C za atmosférického tlaku,b) provede se krystalizace za použití jednoho nebo několika ze způsobů vybraných ze skupiny zahrnující (i) ochlazení emulze, (ii) částečné odpaření rozpouštědlového systému nebo/a vody, (iii) očkování, (iv) míchání nebo homogenizaci, (v) úpravu pH, a (vi) míchání s další kapali- 16CZ 282271 B6 nou. ve které je 2-(4-isobuty lfenyl)propionová kyselina méně rozpustná, pro vytvoření suspenze obsahující krystaly 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny nebo její soli v bezprostředním styku se škrobovou složkou,c) suspenze se míchá pro vytvoření aglomerátů obsahujících stejnoměrně rozdělenou směs 2(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny nebo její soli a škrobové složky, ad) uvedené aglomeráty se oddělí.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že ve stupni (a) se do emulze zapracuje povrchově aktivní činidlo.
- 12. Způsob podle libovolného z nároků 10 a 11, vyznačující se tím, že aglomeráty obsahují 87 - 92 % hmot. 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny a 8 - 13 % hmot, škrobové složky.
- 13. Způsob podle libovolného z nároků 10 až 12, vyznačující se tím, že povrchová plocha aglomerátů se pohybuje v rozmezí 0,1 až 0,5 m2 .g'1.
- 14. Způsob podle libovolného z nároků 10 až 13, vyznačující se tím, že střední velikost částic aglomerátů se pohybuje v rozmezí 200 - 500 μπι.
- 15. Způsob podle libovolného z nároků 10 až 14, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny k rozpouštědlovému sy stému se pohybuje v rozmezí od 1 : 1 do 1 : 50.
- 16. Způsob podle libovolného z nároků 10 až 15, vyznačující se tím, že rozpouštédlový systém sestává z jednoho nebo více rozpouštědel vybraných ze souboru zahrnujícího aceton, methylethy lketon. alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku, hexan a heptan.
- 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že rozpouštědlový systém sestává z acetonu nebo acetonu ve směsi s hexanem nebo heptanem.
- 18. Způsob podle libovolného z nároků 10 až 17, vyznačující se tím, že škrobová složka obsahuje kukuřičný škrob a předželatinovaný kukuřičný škrob, přičemž hmotnostní poměr kukuřičného škrobu k předželatinovanému kukuřičnému škrobu se pohybuje v rozmezí 25 : 1 až 1 : 25.
- 19. Způsob podle libovolného z nároků 10 až 18, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr rozpouštědlového systému kvodě se pohybuje v rozmezí od 1 : 0.1 do 1 : 1000.
- 20. Způsob podle libovolného z nároků 10 až 19, vyznačující se tím, že je přítomno povrchově aktivní činidlo a hmotnostní poměr 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny k povrchově aktivnímu činidlu se pohybuje v rozmezí od 5000 : 1 do 100 : 1.
- 21. Způsob podle libovolného z nároků 10 až 20, vyznačující se tím, že 2-(4- isobutylfenyl)propionová kyselina se vykrystaluje ochlazením emulze nebo naředěním vodou.
- 22. Způsob podle libovolného z nároků 10až21, vyznačující se tím, že aglo- meráty se oddělí filtrací.- 17CZ 282271 B6
- 23. Způsob podle libovolného z nároků 10 až 22, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň (e) ve kterém se aglomeráty vysuší.
- 24. Způsob podle libovolného z nároků 10 až 23, vyznačující se tím, že krysta5 lizace se provádí (a) ochlazením emulze nebo (b) smícháním emulze s vodou ochlazenou na teplotu pod okolní teplotou.
- 25. Způsob podle libovolného z nároků 10 až 23, vyznačující se tím, že 2-(4-isobutylfenyl)propionová kyselina je v racemické formě.
- 26. Způsob podle libovolného z nároků 10 až 23, vyznačující se tím, že kyselinou je S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionová kyselina.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919119052A GB9119052D0 (en) | 1991-09-06 | 1991-09-06 | Pharmaceutical compositions |
PCT/EP1992/001953 WO1993004676A1 (en) | 1991-09-06 | 1992-08-25 | High content ibuprofen agglomerates and process to prepare them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ49994A3 CZ49994A3 (en) | 1994-07-13 |
CZ282271B6 true CZ282271B6 (cs) | 1997-06-11 |
Family
ID=10700981
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ94499A CZ282271B6 (cs) | 1991-09-06 | 1992-08-25 | Způsob přípravy farmaceutického prostředku |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5512302A (cs) |
EP (1) | EP0602112B1 (cs) |
JP (1) | JP3444597B2 (cs) |
KR (1) | KR100253046B1 (cs) |
AT (1) | ATE353213T1 (cs) |
AU (1) | AU655673B2 (cs) |
CA (1) | CA2116956C (cs) |
CZ (1) | CZ282271B6 (cs) |
DE (1) | DE69233678T2 (cs) |
FI (1) | FI107878B (cs) |
GB (1) | GB9119052D0 (cs) |
IL (1) | IL103005A (cs) |
IN (1) | IN174169B (cs) |
RU (1) | RU2123841C1 (cs) |
WO (1) | WO1993004676A1 (cs) |
ZA (1) | ZA926709B (cs) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI101039B (fi) * | 1992-10-09 | 1998-04-15 | Eeva Kristoffersson | Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi |
HUP0104606A3 (en) * | 1998-12-18 | 2003-01-28 | Basf Ag | A pharmaceutical mixture comprising a profen |
US6726929B1 (en) | 1998-12-18 | 2004-04-27 | Basf Aktiengesellschaft | Pharmaceutical mixture comprising a profen |
US6251945B1 (en) * | 1999-01-14 | 2001-06-26 | Knoll Aktiengesellschaft | Pharmaceutical mixture comprising a combination of a profen and other active compounds |
DE10003757A1 (de) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Knoll Ag | Ibuprofen-Wirkstoffzubereitung |
US20040173146A1 (en) * | 2001-06-07 | 2004-09-09 | Figueroa Iddys D. | Application of a bioactive agent to a delivery substrate |
US6962715B2 (en) * | 2001-10-24 | 2005-11-08 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Method and dosage form for dispensing a bioactive substance |
US20040173147A1 (en) * | 2001-06-07 | 2004-09-09 | Figueroa Iddys D. | Application of a bioactive agent to a delivery substrate |
DE10153934A1 (de) * | 2001-11-06 | 2003-05-22 | Basf Ag | Verfahren zur Kristallisation von Profenen |
US20050203482A1 (en) * | 2004-03-15 | 2005-09-15 | Chinea Vanessa I. | Pharmaceutical dispensing apparatus and method |
US20050202051A1 (en) * | 2004-03-15 | 2005-09-15 | Chinea Vanessa I. | Pharmaceutical vehicle |
JP2008266270A (ja) * | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Kowa Co | イブプロフェン、トラネキサム酸及び糖アルコールを含有する固形製剤 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0298666B1 (en) * | 1987-07-08 | 1993-08-11 | American Home Products Corporation | Spray dried ibuprofen compositions |
US5240712A (en) * | 1987-07-17 | 1993-08-31 | The Boots Company Plc | Therapeutic agents |
US4837031A (en) * | 1987-09-17 | 1989-06-06 | Mallinckrodt, Inc. | Compositions containing ibuprofen |
US4911921A (en) * | 1989-02-02 | 1990-03-27 | Mallinckrodt, Inc. | High ibuprofen content granulations |
US5266723A (en) * | 1989-05-16 | 1993-11-30 | Medice, Ltd., Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg | Process for the preparation of optically active 2-aryl-alkanoic acids, especially 2-aryl-propionic acids |
US5087454A (en) * | 1990-07-30 | 1992-02-11 | American Home Products Corporation | Ibuprofen tablet |
US5260337A (en) * | 1992-07-29 | 1993-11-09 | Merck & Co., Inc. | Ibuprofen-muscle relaxant combinations |
US5332834A (en) * | 1992-12-02 | 1994-07-26 | Hoechst Celanese Corporation | Racemization of an enantomerically enriched α-aryl carboxylic acid |
-
1991
- 1991-09-06 GB GB919119052A patent/GB9119052D0/en active Pending
-
1992
- 1992-08-25 WO PCT/EP1992/001953 patent/WO1993004676A1/en active IP Right Grant
- 1992-08-25 US US08/204,191 patent/US5512302A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-25 EP EP92918509A patent/EP0602112B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-25 KR KR1019940700716A patent/KR100253046B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-08-25 JP JP50490093A patent/JP3444597B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-25 AT AT92918509T patent/ATE353213T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-25 RU RU94019417/14A patent/RU2123841C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-08-25 CZ CZ94499A patent/CZ282271B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-08-25 CA CA002116956A patent/CA2116956C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-25 AU AU24870/92A patent/AU655673B2/en not_active Ceased
- 1992-08-25 DE DE69233678T patent/DE69233678T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-28 IN IN542MA1992 patent/IN174169B/en unknown
- 1992-08-31 IL IL10300592A patent/IL103005A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 ZA ZA926709A patent/ZA926709B/xx unknown
-
1994
- 1994-03-04 FI FI941046A patent/FI107878B/fi active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2116956C (en) | 2002-07-16 |
JPH06510532A (ja) | 1994-11-24 |
IL103005A (en) | 1996-01-19 |
FI941046A0 (fi) | 1994-03-04 |
CA2116956A1 (en) | 1993-03-18 |
US5512302A (en) | 1996-04-30 |
AU2487092A (en) | 1993-04-05 |
EP0602112A1 (en) | 1994-06-22 |
JP3444597B2 (ja) | 2003-09-08 |
DE69233678D1 (de) | 2007-03-22 |
FI941046A (fi) | 1994-03-04 |
AU655673B2 (en) | 1995-01-05 |
GB9119052D0 (en) | 1991-10-23 |
FI107878B (fi) | 2001-10-31 |
WO1993004676A1 (en) | 1993-03-18 |
IN174169B (cs) | 1994-10-01 |
RU2123841C1 (ru) | 1998-12-27 |
ZA926709B (en) | 1993-04-28 |
EP0602112B1 (en) | 2007-02-07 |
KR100253046B1 (ko) | 2000-05-01 |
ATE353213T1 (de) | 2007-02-15 |
IL103005A0 (en) | 1993-01-31 |
CZ49994A3 (en) | 1994-07-13 |
DE69233678T2 (de) | 2008-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69231359T2 (de) | Ibuprofen-salz enthaltende pharmazeutische zusammensetzung | |
JP4875001B2 (ja) | アリピプラゾールの湿式造粒医薬組成物 | |
US8211936B2 (en) | Co-crystals of pyrrolidinones | |
ZA200509152B (en) | Bicalutamide forms, compositions, and processes thereof | |
WO2006045512A1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising donepezil hydrochloride | |
CA2644905A1 (en) | Ezetimibe compositions | |
CZ282271B6 (cs) | Způsob přípravy farmaceutického prostředku | |
EP2714676B1 (en) | A process for the preparation of polymorphic form i of etoricoxib | |
EP2050436A1 (en) | Pharmaceutical composition containing dutasteride | |
JP2002515421A (ja) | レボチロキシンナトリウム含有医薬製剤 | |
EP2165702A1 (en) | Stable and readily dissolved compositions of candesartan cilexetil prepared with wet granulation | |
KR20030024833A (ko) | 시탈로프람을 함유하는 약학 조성물 | |
KR20050039732A (ko) | 이부프로펜 결정의 형성 방법 | |
JP7404361B2 (ja) | 新規非晶質活性医薬成分 | |
CA2382497C (fr) | Agglomerats spheriques de telithromycine, leur procede de preparation et leur application dans la preparation de formes pharmaceutiques | |
JP2017518325A (ja) | 6−{2−[1−(6−メチル−3−ピリダジニル)−4−ピペリジニル]エトキシ}−3−エトキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾールの無水結晶性遊離塩基形態 | |
CN102018705A (zh) | 一种含有非布司他晶体的药物组合物及制备方法 | |
CZ2005546A3 (cs) | Zpusob výroby jemne krystalické smesi obsahující nesteroidní protizánetlivé lécivo, jemne krystalická smes pripravitelná tímto zpusobem a pevný farmaceutický prostredek tuto smes obsahující | |
EP4413976A1 (en) | A new vamorolone preparation exhibiting improved solubility | |
CN101972240B (zh) | 莫达芬尼组合物 | |
JP2023008994A (ja) | アピキサバンの溶出性の改善方法 | |
WO2011133675A1 (en) | Gabapentin enacarbil compositions | |
JPS60243080A (ja) | 塩酸カルボクロメン含水結晶 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080825 |