FI107878B - Farmaseuttinen menetelmä - Google Patents

Description

107878

Farmaseuttinen menetelmä Tämä keksintö koskee menetelmää farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jotka koostumukset sisältä-5 vät 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihapon tai sen suolan, koostumuksia, jotka ovat valmistetut mainitulla menetelmällä, ja farmaseuttisia formulaatioita, jotka sisältävät mainittuja koostumuksia.

(±)-2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappo, ibupro-10 feeni, on voimakas ja hyvin siedettävä tulehduksen vastainen, analgeettinen ja kuumeen vastainen yhdiste. Raseemi-nen seos koostuu kahdesta enantiomeeristä, nimittäin S(+)-2-(4-isobutyylifenyyli)propionihaposta tai S(+)-ibupro-feenista ja R(-)-2-(4-isobutyylifenyyli)propionihaposta 15 tai R(-)-ibuprofeenista. Tiedetään, että S(+)-ibuprofeeni on aktiivinen aine ja että jonkin verran R(-)-ibuprofeenia muuttuu S(+)-ibuprofeeniksi ihmisissä. Lääkettä on markkinoitu raseemisena seoksena, mutta viimeaikainen todiste on ehdottanut, kuitenkin, että tietyissä tapauksissa voi olla 20 edullista antaa S(+)-ibuprofeenia.

. Yksinkertaisin ja edullisin tapa valmistaa tablet- *·; ti, on sekoittaa kuivana aktiivinen ainesosa halpojen, ··· •••j helposti saatavissa olevien täyteaineiden kanssa ja sitten • · puristaa saatu seos suoraan tableteiksi. Esimerkiksi aspi- * ** 25 riini voidaan sekoittaa kuivana tärkkelyksen kanssa ja ..*·* puristaa seos suoraan tableteiksi. Tämä menetelmä ei ole : : : sopiva ibuprofeenille, koska tyydyttäviä tabletteja ei saada aikaan. Sen sijaan märkägranulaatiomenetelmää käyte-·;··· tään yleensä valmistamaan tabletteja, jotka sisältävät .···. 30 ibuprofeenia. Tämä tarkoittaa, että tarvitaan ylimääräisiä • · · menetelmävaiheita, jotka nostavat tabletointimenetelmän • · ; *' kustannuksia.

• · ·

Ylimääräinen ongelma on se, että kun ibuprofeeni märkägranuloidaan tavanomi silla menetelmillä, on ollut ΨΦ4 .*. j 35 tarpeellista sisällyttää suhteellisen suuri prosenttiosuus • · 2 107878 täyteaineita, jotta valmistetaan tyydyttäviä tabletteja. Tuloksena, tabletin kokoa suurennetaan ja siten suuret annostabletit ovat alentaneet hyväksyttävyyttä tietyille potilaille. Siksi on olemassa tunnustettu tarve menetel-5 mälle pienempien ibuprofeenitablettien valmistamiseksi, jotka sisältävät suuren prosenttiosuuden lääkettä, ja halvalle, yksinkertaiselle menetelmälle ibuprofeenikoostumuk-sen valmistamiseksi, joka voidaan puristaa suoraan tableteiksi. Erilaisia menetelmiä on ehdotettu, mutta täysin 10 tyydyttävää ratkaisua ei ole vielä löydetty.

Julkaisu US 4 609 675 keskustelee märkägranulaat-tien ongelmista, jotka granulaatit sisältävät ibuprofee-nia, ja esittää granulaatin, joka käsittää 85 - 99 % ibu-profeenia ja 1 - 15 % croscarmellose-natriumia, suhteelli-15 sen kallis täyteaine. Granulaatti muodostetaan kuivaseos-tamalla komponentit, viemällä saatu seos rullapuristimen läpi tai käsittelemällä koostumusta iskumenetelmällä ja tämän jälkeen viimeistelemällä saatu materiaali.

Julkaisussa Journal of Pharmaceutical Sciences Voi. 20 78, p68 (1989) esitetään menetelmä ibuprofeenin mikropal- .·, lojen valmistamiseksi, jotka pallot vapautuvat kontrolloi- • · · · dusti, akryylipolymeerien kanssa kasaantumisella etano- ”** li/vesisysteemissä. Ei ole olemassa ehdotusta, että tätä ***\ menetelmää voitaisiin käyttää valmistettaessa tavanomai- 25 sesti vapautuvia tabletteja, joilla on kontrolloitava mik- ...: rorakenne, valmistuksessa.

• · · *.· · Julkaisu EP 298 666 kuvaa sumutuskuivatun ibupro- feenikoostumuksen, joka on sopiva puristettavaksi suoraan *:*·: tableteiksi, jotka koostuvat oleellisesti sumutuskuivatus- ·'*'· 30 ta ibuprofeenin dispersiosta vedessä, esigelatinisoidusta • · · ..* tärkkelyksestä, hajotusaineesta ja kostutusaineesta ibu- • · profeenia varten. Se esittää myös tabletit, jotka ovat • · *···' valmistetut mainituista koostumuksista. Tällä menetelmällä on monia haittoja. Kaksi päähaittaa ovat ne, että saadun • · · 35 granulaatin fysikaalisia ominaisuuksia ei voida helposti • · 107878 3 säätää ja että menetelmä on erittäin kallis ilmoitettuna sekä päälaitekuluina ja käyttökuluina, johtuen suuresta energiamäärästä, joka vaaditaan sumutuskuivausprosessiin.

Julkaisu US 4 911 921 esittää rakeisen koostumuk-5 sen, joka käsittää 85 % tai enemmän ibuprofeenia, sideaineen, polyvinyylipyrrolidonin kalvon muodostavassa määrässä ja kosteuden enintään 2,0 %, mainitun granulaatin ollessa ibuprofeenin ja sideaineen kasaantumien muodossa, joita pitää yhdessä sideaine ja polyvinyylipyrrolidoni. 10 Sideaine valitaan ryhmästä, joka koostuu tärkkelyksistä, selluloosista ja sokereista. Koostumus valmistetaan nes-teyttämällä ibuprofeeni osan sideainetta kanssa, sumutta-malla tämä seos polyvinyylipyrrolidonin ja jäljelle jäävän sideaineen dispersion vedessä kanssa ja kuivaamalla saadut 15 granulaatit. Esitetään, että nämä granulaatit voidaan puristaa suoraan tableteiksi. Tämä menetelmä vaatii ylimääräisiä menetelmävaiheita, joihin liittyvät monimutkaisia laitteita ja suhteellisen korkeat käyttökulut.

Siten yksikään edellä ehdotetuista menetelmistä ei 20 tarjoa täysin tyydyttävää ratkaisua, sillä ne käsittävät joko a) suhteellisen kalliin täyteaineen yhdistämisen tai • ·· · b) kalliiden tehdaslaitteiden käytön yhdessä suuren ener- ··* ·;;; gian kulutuksen kanssa. Olemme nyt löytäneet halvan, te- • · *···[ hokkaan, kontrolloitavan menetelmän 2-( 4-isobutyylifenyy- * * 25 li )propionihappokoostumuksen valmistamiseksi halvan täyte- aineen kanssa. Menetelmää voidaan käyttää raseemisen hapon ··· J tai S(+)-enantiomeerin kanssa. Tätä koostumusta voidaan helposti modifioida, jolloin saadaan farmaseuttinen formu- ·:··· laatio, joka on sopiva puristettavaksi suoraan tableteik- .**·. 30 si, joissa on suuri pitoisuus aktiivista ainesosaa, mutta ··· . jotka ovat suhteellisesti pienempikokoisia kuin muut tab- • · : ** letit, jotka sisältävät saman määrän aktiivista ainesosaa.

··· :...* Tämä keksintö tarjoaa menetelmän farmaseuttisen :*·*: koostumuksen valmistamiseksi kasaantumien muodossa, jotka • · · ,\j 35 käsittävät 70 - 97 paino-% 2-(4-isobutyylifenyyli)propio- • · 107878 4 nihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja 3-30 paino-% tärkkelyskomponenttia, mainittu menetelmä käsittää seuraavat vaiheet a) emulsion muodostaminen, joka emulsio käsittää 1) 5 70-97 paino-% 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappoa tai sen suolaa, 2) liuotinsysteemin, 3) 3 - 30 paino-% tärkkelyskomponenttia, 4) vettä ja mahdollisesti 5) pinta-ak-tiivisen aineen b) kiteyttäminen, jolloin valmistetaan suspensio, 10 joka käsittää 2-(4-isobutyylifenyyli )propionihapon tai sen suolan kiteet läheisessä kontaktissa tärkelyskomponentin kanssa c) mainitun suspension sekoittaminen, jolloin muodostuu kasaantumia, jotka käsittävät tasaisesti jakaantu- 15 neen 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihapon tai sen suolan j a tärkkelyskomponentin seoksen d) mainittujen kasaantumien talteen ottaminen ja mahdollisesti e) mainittujen kasaantumien kuivaaminen.

20 On hyvin yllättävää, ottaen huomioon huolelliset yritykset muodostaa sopiva farmaseuttinen koostumus suo- • ·· · raan puristamista varten, joka sisältää suuren prosentti- • · · ·*·· osuuden edellä kuvattua ibuprofeenia, että tämän keksinnön « · '•••j suhteellisen yksinkertaisella menetelmällä on mahdollista * * 25 muodostaa homogeenisia kasaantumia, joilla on erinomaiset tabletointiominaisuudet, emulsiosta, joka käsittää 2-(4- • ·· · isobutyylifenyyli)propionihapon ja tärkkelyskomponentin.

On yllättävää, että kiinteät kasaantumat muodostuvat aluk- ·;··· si saostuneista partikkeista ja että nämä kasaantumat voi- .*··. 30 daan suodattaa helposti pois muodossa, jossa niillä on ··· edullisia fysikaalisia ominaisuuksia edelleen prosessoin- • t • ** tia varten. Prosessi voidaan suorittaa eräprosessina tai ··· *...* jatkuvana prosessina. Erityisen edullista on se, että me- :***; netelmä voidaan sisällyttää viimeisenä vaiheena 2-(4-iso- • · · 35 butyylifenyyli)propionihapon synteesiin, jolloin saadaan ♦ · 107878 5 lääke suoraan puristettavassa muodossa, heti, ilman lisä-prosessointivaiheiden kuluja. Merkittävät säästöt, jotka liittyvät ylimääräisten prosessointivaiheiden eliminointiin ja järjestelmän, joka saavutettiin suorittamalla pro-5 sessi osana kemiallista synteesiä suurissa reaktioastiois-sa, säästöt tarkoittavat, että tämä menetelmä edustaa merkittävää etua tämän laajalti käytetyn farmaseuttisen tuotteen formulaatiossa.

Tämän keksinnön toinen etu on se, että menetelmä 10 voidaan suorittaa käyttäen 2-(4-isobutyylifenyyli)propio-nihappoa heti sen jälkeen kun se on otettu talteen, esimerkiksi suodattamalla, menetelmän viimeisestä vaiheesta hapon valmistamiseksi, esimerkiksi kemiallinen menetelmä, siis ilman, että tarvitaan voimakasta kuivausta. Siten 15 aine, joka voi edelleen olla kostea liuottimesta, esimerkiksi uudelleenkiteytysvaiheen jälkeen käyttäen heksaania liuottimena, voidaan käyttää suoraan tämän keksinnön menetelmässä. Tämä edustaa merkittävää säästöä ajan ja kulujen muodossa.

20 Vielä yksi tämän keksinnön etu on se, että menetel- ... mästä saadaan erittäin korkea saanto. Menetelmän aikana ta· t *'! ainetta hävisi minimimäärä. Kaikista eduista yhdessä saa- tt» *;*; daan erittäin yksinkertainen, tehokas ja erittäin edulli- • · *···] nen, toistettava menetelmä.

* * 25 S(+)-ibuprofeenilla on erilaiset fysikaaliset omi- naisuudet verrattuna ibuprofeeniin. Esimerkiksi, S( + )-ibu- • · · V ϊ profeeni sulaa 51 eC:ssa, joka on merkittävästi alhaisempi kuin ibuprofeenin sulamispiste 75 - 77 °C. Siis, S(+)-ibu- ·:··· profeenin formulaatio tableteiksi ja välituotteen kuivaus- .*·*. 30 ja prosessointivaiheet täytyy suorittaa alhaisemmassa läm-··· * ..* pötilassa kuin olisi mahdollista ibuprofeenille. Siksi • · : “ prosessointiaikoja pidennetään johtuen siitä tosiasiasta, *·..* että kuivauslämpötilat täytyy pitää alhaisina. Tämä ero ♦ :***: sulamispisteessä tarkoittaa myös, että tietyt prosessoin- ··· .\J 35 titekniikat, joita käytetään ibuprofeenille, voivat olla « ♦ 107878 6 epäsopivia käytettäväksi S(+)-ibuprofeenin kanssa. Lisäksi S(+)-ibuprofeeni on vaikea kiteyttää pienten kiteiden muodossa johtuen mahdollisesti S(+)-ibuprofeenin lisääntyneestä liukoisuudesta orgaanisiin liuottimiin. Tämä johtaa 5 ongelmiin S( +)-ibuprofeenitablettien valmistuksessa, joil la on hyvä vahvuus, liukeneminen ja biosaatavuus. On yllättävää ja erityisen edullista, että tämän keksinnön menetelmä on sopiva käytettäväksi myös S(+)-ibuprofeenin kanssa, jolloin tarjotaan arvokkaita koostumuksia, joilla 10 on erinomiset ominaisuudet, jotka pystyvät tarjoamaan tabletteja, joilla on hyvä hajoavuus ja biosaatavuus.

Puristettavuus, tabletin hajoaminen ja liukenemis-ominaisuudet riippuvat koostumuksissa olevien kasaantuneiden primaaristen kiteiden koosta, joka voidaan havaita 15 pyyhkäisyelektronimikroskoopilla. Spesifinen pinta-ala (m2g_1) on tärkeä kidekoon ja, siksi, tabletointiominaisuuk-sien indikaattori. Suuren pinta-alan koostumukset (esim. 0,5 m2g_1) (hienon kiteen koko) menettävät muotonsa helposti puristuksen aikana, jolloin muodostuu hyvin sitoutunut 20 ibuprofeenimatriisi, joka ei hajoa eikä liukene nopeasti. Käänteisesti, alhaisen pinta-alan koostumukset, (esim. 0,1 ··· · 51 ·*· m g" ) joilla on karkea kiteen mikrorakenne, tuottavat: me- ··· •**j kaanisesti heikompia tabletteja. Kuitenkin jälkimmäisillä • · *···* on paremmat hajoamis- ja liukenemisajat, koska jatkuvaa « ***** 25 ibuprofeenimatriisia on vältetty. Siten, kontrolloimalla ..*·* ainetta prosessoinnin aikana, löydetään keskitie hienora- M· Y : kenteen, jolla on erinomaiset puristumisominaisuudet, ja karkearakenteen, jolla on parantunut hajoamis-, liukene- ·;··· mis- ja biosaatavuussuoritus, välillä. Tässä keksinnössä .**·. 30 on erityisen edullista, että tietylle formulaatiolle ha-··· luttu pinta-ala voidaan saada muuntelemalla prosessiolo- • · • ** suhteita, esim. lämpötilaa, lähtöaineiden suhteellista

• M

*...* määriä, jäähdytysastetta jne. Sopivasti kasaantumien pin- j***. ta-ala on alueella 0,05 - 0,8 m2g_1, edullisesti alueella ··· .*. : 35 0,1 - 0,5 m2g_1 ja edullisimmin alueella 0,20 - 0,40 nAr'1.

• · · • · 107878 7

Kasaantuman keskikoko voidaan valita tarpeen mukaan tarkasteltavalle sovellukselle. Sopivasti kasaantuman keskikoko on alueella 50 pm - 2 mm, edullisesti kasaantuman keskikoko on alueella 100 pm - 1 mm, edullisimmin kasaan-5 tuman keskikoko on alueella 200 - 500 pm ja kaikkein edullisimmin kasaantuman keskikoko on alueella 250 - 350 pm. Kasaantuman keskikoko voidaan mitata seula-analyysillä, esimerkiksi käyttäen värähtelevää seulapinoa.

Sopivasti 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappo voi 10 olla raseeminen happo (ibuprofeeni), oleellisesti puhdas (+)-enantiomeeri (S(+)-ibuprofeeni), oleellisesti puhdas (-)-enantiomeeri (R(-)-ibuprofeeni) tai mikä tahansa näiden kahden enantiomeerin seos, esimerkiksi eutektinen seos. Termiä oleellisesti puhdas käytetään osoittamaan, 15 että hapolla on vähintään 90 %:n enantiomeerinen puhtaus, siis välillä 90 - 100 %, edullisesti suurempi kuin 95 %, edullisemmin suurempi kuin 99 % ja kaikkein edullisimmin suurempi kuin 99,5 %, esimerkiksi suurempi kuin 99,9 %. Sopivasti voidaan käyttää mitä tahansa farmakologisesti 20 hyväksyttävää ibuprofeenin tai S(+)-ibuprofeenin suolaa. Edullisesti suolat ovat S(+)-ibuprofeenin natriumsuola ja ··· · S( + )-ibuprofeenin (S)-lysinaattisuola. Edullisimmin 2-(4- «·· **” isobutyylifenyyli)propionihappo on ibuprofeeni tai S(+)- • ♦ *···* ibuprofeeni.

* 25 Edullisesti kasaantumat käsittävät 80 - 94 % 2-(4- ..ΙΓ isobutyylifenyyli )propionihappoa ja 6 - 20 % tärkkelyskom- ··· : ponenttia, edullisemmin 85 - 93 % 2-(4-isobutyylifenyyli)- propionihappoa ja 7 - 15 % tärkkelyskomponenttia ja edul- ♦;··; lisimmin kasaantumat käsittävät 87 - 92 % 2-( 4-isobutyyli- ·’**. 30 fenyyli)propionihappoa ja 8 - 13 % tärkkelyskomponenttia. ··· ^ ./ Erityisen edullisessa toteutusmuodossa kasaantumat käsit- • · • " tävät 88 - 91 % 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappoa ja • 0 ’···' 9 - 12 % tärkkelyskomponenttia.

·***: Sopivasti tärkkelyskomponentti voi käsittää tärkke- ··· .**'« 35 lyksen tai kahden tai useamman tärkkelyksen seoksen. Sopi-♦ · 107878 8 viin tärkkelyksiin kuuluvat esimerkiksi perunatärkkelys, kauratärkkelys, maissitärkkelys ja vehnätärkkelys. Termi tärkkelys, kuten tässä on käytetty, käsittää myös esigee-liytetyt tärkkelykset. Esigeeliytetty tärkkelys on tärkke-5 lys, joka on kemiallisesti ja/tai mekaanisesti käsitelty, jolloin rikotaan kaikki tai osa granulaateista, jotka ovat erotetut kasveista, veden läsnä ollessa. Sopivasti tärk-kelyskomponentti koostuu maissitärkkelyksestä ja/tai esi-geeliytetystä maissitärkkelyksestä. Edullisesti tärkkelys-10 komponentti käsittää maissitärkkelyksen ja esigeeliytetyn maissitärkkelyksen, jossa maissitärkkelyksen painosuhde esigeeliytettyyn maissitärkkelykseen on alueella 25:1 -1:25. Edullisemmin maissitärkkelyksen suhde esigeeliytettyyn maissitärkkelykseen on alueella 10:1 - 1:10. Edulli-15 simmin suhde on 5:1 - 1:1. Erityisen edullisessa toteutus-muodossa maissitärkkelyksen suhde esigeeliytettyyn maissi-tärkkelykseen 4:1. Edullisesti kasaantumat käsittävät 3 -12 paino-% maissitärkkelystä ja 0,1 - 6 paino-% esigeeliy-tettyä maissitärkkelystä. Edullisemmin kasaantumat käsit-20 tävät 6,5 - 10,5 paino-% maissitärkkelystä ja 1,5 - 2,5 paino-% esigeeliytettyä maissitärkelystä.

• · · · *’I Liuotinsysteemi voi olla yksittäinen liuotin, tai ··· ··” yhden tai useamman liuottimen seos, jossa 2-(4-isobutyyli- • · '···* fenyyli )propionihappo tai sen suola on heikonlaisesti, * * 25 osittain tai täysin liukeneva. Sopivasti liuotinsysteemi voi käsittää yhden tai useamman seuraavista: ketoni (esi- ··· V · merkiksi asetoni tai metyylietyyliketoni), alkoholi, edul lisesti C^-alkanoli (esimerkiksi metanoli, etanoli, pro- ·:··· pan-l-oli ja propan-2-oli), hiilivety (esimerkiksi heksaa- .*·*. 30 ni, heptaani ja tolueeni), halogenoitu hiilivety (esimer kiksi dikloorimetaani), esteri (esimerkiksi etyyliasetaat- • · • ti) tai eetteri (esimerkiksi tetrahydrofuraani tai dietyy-»·· lieetteri). Edullisesti liuotinsysteemi käsittää ketonin, •***j alkoholin tai hiilivedyn. Edullisemmin liuotinsysteemi ··· : 35 käsittää veteensekoittuvan tai osittain veteensekoittuvan * ♦♦ • · 107878 9 liuottimen, esimerkiksi ketonit (esim. asetoni tai metyy-lietyyliketöni) ja C^-alkoholit (esim. metanoli, etanoli, propan-l-oli ja propan-2-oli). Edullisimmin liuotinsystee-mi käsittää asetonin tai asetonin, joka on seostettu joko 5 heksaanin tai heptaanin kanssa. 2-(4-isobutyylifenyyli)p-ropionihapon painon suhde liuotinsysteemin painoon riippuu tietystä käytetystä liuotinsysteemistä, hapon liukoisuudesta tähän systeemiin, ja fysikaalisista ominaisuuksista, esim. pinta-alasta, jotka vaaditaan valmistetussa kasaan-10 tumassa. Selmalla tavalla tässä menetelmässä käytetty vesi-tilavuus voi vaihdella. Alan ammattimies voi helposti määrittää tietyn liuotinsysteemin ja veden tarkat määrät.

Sopivasti 2-(4-isobutyylifenyyli )propionihapon painosuhde liuotinsysteemiin on alueella 1:0,01 - 1:1 000. 15 Edullisesti hapon painosuhde liuotinsysteemiin on alueella 1:0,05 - 1:100. Edullisesti painosuhde on alueella 1:0,1 -1:10 ja edullisimmin hapon painosuhde liuotinsysteemiin on alueella 1:1 - 1:5.

Sopivasti liuotinsysteemin painosuhde veteen on 20 alueella 1:0,1 - 1:1 000. Edullisesti liuotinsysteemin painosuhde veteen on alueella 1:0,5 - 1:100 ja edullisiin- »·» · *** min painosuhde on alueella 1:1 - 1:50.

• · · *·“ Termi pinta-aktiivinen aine, kuten tässä on käytet- • « *···[ ty, käsittää emulgointiaineet ja kostutusaineet. Mitä ta- * * 25 hansa pinta-aktiivista ainetta, joka on farmaseuttisesti ..li* hyväksyttävä, voidaan käyttää. Sopivasti 2-(4-isobutyyli- i#.' : fenyyli )propionihapon painosuhde pinta-aktiiviseen ainee seen on alueella 5 000:1 - 100:1. Edullisesti painosuhde on alueella 4 000:1 - 300:1 ja edullisemmin 2-(4-isobutyy- .···, 30 lifenyyli)propionihapon painosuhde pinta-aktiiviseen ai- . neeseen on alueella 3 000:1 - 300:1. Edullisesti pinta-ak- • · • ** tiivinen aine on natriumlauryylisulfaatti.

Emulsio voidaan muodostaa fysikaalisella liuotin-systeemin ja veden sekoituksella. Sopivasti voidaan käyt- • · · .*.: 35 tää mitä tahansa menetelmää orgaanisen nesteen sekoittami-« · 107878 10 seksi veden kanssa fysikaalisella sekoituksella, esimerkiksi voimakasta sekoitusta, ravistelua ja homogenisaa-tiota. Edullisesti emulsio muodostuu sekoittamalla liuo-tinsysteemi ja vesi homogenisaattorilla.

5 Sopivasti emulsio muodostuu lämpötilassa alueella 1 - 100 °C ilmanpaineessa. Edullisesti emulsio muodostuu lämpötilassa alueella 10 - 60 °C, edullisemmin lämpötilassa alueella 15 - 50 °C (esimerkiksi ympäristön lämpötila) ja edullisimmin lämpötilassa alueella 20 - 45 °C. Erityi-10 sen edullisessa totetusmuodossa emulsio muodostuu 40 °C:ssa.

Kiteytys voidaan suorittaa lukuisilla tavoilla, esimerkiksi jäähdyttämällä emulsio; haihduttamalla osa liuottimesta; lisäämällä siemenkiteitä; säätämällä pH; 15 sekoittamalla lisänesteen kanssa, johon 2-(4-isobutyyli-fenyyli)propionihappo on vähemmän liukeneva, esimerkiksi laimentamalla vedellä; tai niiden yhdistelmällä. Edullisesti kiteytys suoritetaan kontrolloidulla emulsion jäähdyttämisellä käyttäen homogenisaatiota tai lisäämällä 20 emulsio kylmään veteen homogenisaatiolla.

Kasaantuma voidaan muodostaa 2-(4-isobutyylifenyy- **·;' li )propionihapon tai sen suolan kiteiden suspension fysi- • · * •••j kaalisella sekoituksella läheisessä kontaktissa tärkkelys- komponentin kanssa, esimerkiksi ravistelemalla tai sekoit- « 25 tamalla. Sekoittamisen täytyy olla riittävä säilyttämään .,*·* läheinen kontakti, mutta ei liian voimakas, koska kasaan- tuman rakenne rikkoutuu. Uskotaan, että kasaantumat muo- dostuvat liuotinsysteemin pintajännitteen tuloksena, joka sitoo yhteen hapon partikkelit ja tärkkelyskomponentin, .···, 30 jotka ovat läheisessä kontaktissa. Aluksi valmistuu höy- jy täleitä, jotka kasvavat kooltaan ja tiheydeltään, jolloin Σ ** valmistuu kasaantumia. On ymmärrettävä, että kasaantumat ovat kiiteitä aineita. Alan ammattimiesten on myös ymmär- .···. rettävä, että kiteytyminen ja kasaantuman muodostuminen ··· • · • ♦ · • ·· • · 107878 11 voi, riippuen reaktio-olosuhteista, tapahtua niin nopeasti, että ne näyttävät tapahtuvan samanaikaisesti.

Kasaantumat voidaan ottaa talteen suodattamalla tai sentrifugoimalla tai muilla menetelmillä kiinteiden ainei-5 den erottamiseksi supernatanttinesteestä, jotka menetelmät alan ammattimiehet tuntevat. Edullisesti kasaantumat otetaan talteen suodattamalla tai sentrifugoimalla. Edullisemmin kasaantumat otetaan talteen suodattamalla.

Kasaantumat voidaan kuivata alan ammattimiesten 10 tuntemilla menetelmillä. Sopivasti kasaantumat kuivataan ilmanpaineessa tai käyttäen alennettua painetta. Mahdollisesti kasaantumia voidaan sekoittaa tai pyörittää kuivau-prosessin aikana ja mahdollisesti kasaantumat voidaan kuivata ympäristön lämpötilan yläpuolella, esimerkiksi lämpö-15 tilassa alueella 20 - 60 °C. Kun kasaantumat käsittävät S(+)-ibuprofeenin, edullisesti kasaantumat kuivataan lämpötilassa alueella 20 - 40 °C.

Tämän keksinnön kasaantumien homogeeninen luonne voidaan havaita elektronimikroskoopilla. Lisäksi granu- 20 laattien homogeenisyys vahvistetaan analysoimalla kasaan- , tumanäytteiden 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappopitoi- ***** suus suuren suorituskyvyn nestekromatografiällä (HPLC).

·»♦ ···1 Granulaattien kosteuspitoisuus, kuivauksen jälkeen, s·· *...1 voidaan mitata tallentamalla painon hävikki tasapainote- ***** 25 tusta kasaantumanäytteestä fosforipentoksidissa varastoin- ..··· nin jälkeen käyttäen tyhjöä ympäristön lämpötilassa. Sopi- :T: vasti kasaantumien kosteuspitoisuus on alueella 0,1 - 3,0 paino-%. Edullisesti kasaantumien kosteuspitoisuus on alu-....: eella 0,5 - 1,5 paino-%.

.···. 30 Emulsio, joka käsittää 2-(4-isobutyylifenyyli )pro- „ 1J1 pionihapon suolan, voidaan muodostaa neutraloimalla happo ·« i 2 emäksellä, jolloin muodostuu suola in situ.

Edullisemmassa muodossa tämän keksinnön menetelmä ,···. käsittää • · ·· » « • · · • ·· 2 • · 107878 12 a) 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihapon liuottamisen liuotinsysteemiin, jolloin muodostuu liuos b) liuoksen sekoittamisen tärkkelyskomponentin dispersion vedessä kanssa, joka sisältää pinta-aktiivista 5 ainetta, jolloin muodostuu emulsio c) kiteyttämisen, jolloin muodostuu suspensio, joka käsittää 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihapon läheisessä kontaktissa tärkkelyskomponentin kanssa d) mainitun suspension sekoittamisen, jolloin rauo-10 dostuu kasaantumia, jotka käsittävät tasaisesti jakaantuneen hapon ja tärkkelyskomponentin seoksen e) mainittujen kasaantumien talteen ottamisen ja mahdollisesti f) mainittujen kasaantumien kuivaamisen.

15 Edullisimmassa menetelmässä tämä keksintö tarjoaa menetelmän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi kasaantumien muodossa, jotka käsittävät 70 - 97 % S(+)-2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappoa ja 3 - 30 % tärkkelys-komponenttia, joka menetelmä käsittää: 20 a) emulsion muodostamisen, joka käsittää 1) 1 paino-osan 2-(4-isobutyylifenyyli)propioni- **· happoa • · · 2) 0,1 - 0,2 paino-osaa liuotinsysteemiä • · '···' 3) 0,05 - 0,25 paino-osaa maissitärkkelystä *·**· 25 4) 0,01 - 0,06 paino-osaa esigeeliytettyä mais- sitärkkelystä 5) 0,5 - 3,0 paino-osaa vettä 6) 0,0001 - 0,005 paino-osaa natriumlauryylisul- ....: faattia • ·

.···. 30 lämpötilassa alueella 15 - 50 °C

]·* b) tämän emulsion sekoittamisen 1-10 paino-osan • " kanssa vettä lämpötilassa alueella 0 - 20 °C, jolloin muo- • * · dostuu suspensio, joka kasaantuu .*··; c) mainittujen kasaantumien talteen ottamisen suo- 0 0 · .·, : 35 dattamalla ja • · · d) mainittujen kasaantumien kuivaamisen.

107878 13

Farmaseuttiset koostumukset, jotka on valmistettu edellä mainituilla menetelmillä, ovat uusia välituotteita, jotka ovat käyttökelpoisia farmaseuttisten formulaatioiden valmistuksessa. Nämä farmaseuttiset koostumukset muodosta-5 vat vielä yhden tämän keksinnön näkökohdan.

Siten tämä keksintö tarjoaa farmaseuttisen koostumuksen kasaantumien muodossa, jotka käsittävät 70 - 97 paino-% 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappoa ja 3 - 30 paino-% tärkkelyskomponenttia. Edullisesti kasaantumat 10 käsittävät 80 - 94 paino-% happoa ja 6 - 20 paino-% tärkkelyskomponenttia, edullisemmin 85 - 93 paino-% happoa ja 7 - 15 paino-% tärkkelyskomponenttia ja edullisimmin kasaantumat käsittävät 87 - 92 paino-% 2-(4-isobutyylifeny-yli)propionihappoa ja 8 - 13 paino-% tärkkelyskomponent-15 tia. Tämän keksinnön erityisen edullisessa toteutusmuodossa kasaantuma käsittää 88 - 91 paino-% 2-(4-isobutyylife-nyyli)propionihappoa ja 9 - 12 paino-% tärkkelyskomponenttia. Edullisesti 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappo käsittää raseemisen muodon tai S(+)-enantiomeerin oleelli-20 sesti puhtaassa muodossa.

. Tämän keksinnön kasaantumat, jotka sisältävät 2-(4- • * **·* isobutyylifenyyli)propionihapon tai sen suolan ja tärkke- • · · ···* lyksen, ovat sopivia yhdistettäviksi farmaseuttisiin for- • « *...* mulaatioihin. Nämä formulaatiot muodostavat vielä yhden *·*’· 25 tämän keksinnön näkökohdan. Siis tämä keksintö tarjoaa farmaseuttisen formulaation, joka käsittää 70 - 99,98 pai-:T: no-%, edullisemmin 80 - 95 % ja edullisimmin 86 - 92 pai no-% tämän keksinnön koostumusta yhdessä yhden tai useam-....: man farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa.

.···. 30 Farmaseuttisesti hyväksyttävä täyteaine voidaan [·* yhdistää kasaantumien kanssa alan ammattimiesten tuntemil- « · • ** la menetelmillä, esimerkiksi pohjustamalla ja seostamalla.

• · · Tämän keksinnön edullisessa muodossa farmaseuttisesti hy- .*··. väksyttävä täyteaine voidaan sekoittaa kasaantumien kanssa • · · • · • · · • · · • · 107878 14 kasaantumien kuivauksen aikana, näin saavutetaan menetel-mäsäästöjä välttämällä erillisten operaatioiden käyttöä.

Kasaantumat voidaan kuivata esimerkiksi tyhjökier-tokuivaajassa, jossa kasaantumat asetetaan astiaan, joka 5 on varustettu sekoituslavoilla, jotka sekoittavat kasaantumia mahdollisesti tyhjössä ja mahdollisesti kuumennuksen kanssa. Kun vesi ja liuottimet oli poistettu kasaantumista, yksi tai useampi farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita voidaan lisätä ja seosta sekoittaa sekoituslavoil-10 la sopivan ajan, jolloin valmistetaan homogeeninen farmaseuttinen formulaatio, joka voidaan mahdollisesti seuloa vaadittuun mesh-kokoon ennen kuin materiaali puristetaan suoraan tableteiksi. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää pyörivää sylinterimäistä kuivaajaa ilman sekoituslapoja tai 15 muun tyyppistä kuivaajaa, jonka alan ammattimiehet tuntevat.

Sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät täyteaineet käytettäväksi tällaisissa formulaatioissa tunnetaan hyvin farmasian alalla. Edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttä- 20 vä täyteaine käsittää yhden tai useamman laimentimen (esi- . merkiksi laktoosin, kalsiumfosfaatin, dekstriinin, mikro- « « kiteisen selluloosan, sakkaroosin, tärkkelyksen, kalsium- ··· ···: sulfaatin tai niiden seokset); ja/tai yhden tai useamman

• M

voiteluaineen (esimerkiksi magnesiumstearaatin, stea-25 riinihapon, kalsiumstearaatin tai niiden seokset); ja/tai >#*:· yhden tai useamman virtauksen apuaineen (esimerkiksi tal- kin tai piidioksidin) ja/tai yhden tai useamman sideaineen * (esimerkiksi mikrokiteisen selluloosan) ja/tai yhden tai useamman hajotusaineen (esimerkiksi mikrokiteisen sellu- • · ..... 30 loosan, maissitärkkelyksen, natriumtärkkelysglykolaatin, T alhaisesti substituoidun hydroksipropyyliselluloosan, ai- • · ” ; ’·· giinihapon tai croscarmellose-natriumin tai niiden seok- • · · i..,J sen) kanssa. Edullisempi formulaatio käsittää 90 - 99,98 .···. paino-% tämän keksinnön koostumusta, 0,01 - 5 % voiteluai- • · 35 netta ja 0,01 - 5 % virtauksen apuainetta. Sopivasti voi- • · · • · 107878 15 daan käyttää mitä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävää voiteluainetta tai virtauksen apuainetta. Edullisesti voi- * teluaine on magnesiumstearaatti. Edullisesti virtauksen apuaine on kolloidinen piidioksidi.

5 Edullisimmassa menetelmässä yksi tai useampi voite luaine ja/tai yksi tai useampi virtauksen apuaine sekoitetaan huolellisesti kasaantumien kanssa kuivausprosessin aikana, jolloin valmistetaan farmaseuttinen formulaatio, joka on sopiva puristettavaksi suoraan tableteiksi.

10 Terapeuttisessa käytössä tämän keksinnön formulaa- tioita voidaan antaa oraalisesti, rektaalisesti, parente-raalisesti tai paikallisesti. Siten tämän keksinnön terapeuttiset formulaatiot voidaan esittää missä tahansa tunnetussa farmaseuttisessa muodossa oraalista, rektaalista, 15 parenteraalista tai paikallista antamista varten. Keksinnön formulaatiot valmistetaan yleensä yksikköannosmuodos-sa. Edullisesti aktiivisen ainesosan yksikköannos on 50 -1 000 mg, esimerkiksi 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg tai 800 mg. Näiden koostumusten valmistuksessa käytetyt täyte-20 aineet ovat täyteaineita, jotka tunnetaan farmasian alalla.

• ·

Formulaatiot oraalista antamista varten ovat edul- • · · ···'· lisiä keksinnön formulaatioita ja tunnetaan farmaseuttisia • · · muotoja tällaista antamista varten, esimerkiksi tabletit 25 ja kapselit. Tabletit ovat edullinen muoto, johtuen siitä ..*·* tosiasiasta, että tärkeä tämän keksinnön formulaatioiden :T: etu on se, että ne voidaan puristaa suoraan tableteiksi, jotka sisältävät suuren annoksen ibuprofeenia, mutta pie-....: nennetyt ulkomitat verrattuna muihin tabletteihin, jotka .···. 30 sisältävät samanlaisen annoksen ibuprofeenia. Tabletit - ’** voidaan valmistaa sekoittamalla tämän keksinnön kasaantu- • · : **· mat yhden tai useamman voiteluaineen kanssa (esimerkiksi • · a ·...· magnesiumstearaatin) ja yhden tai useamman virtauksen apu- .*··. aineen kanssa (esimerkiksi kolloidisen piidioksidin) ja • · · .·. : 35 muovaamalla seos tableteiksi tunnetuilla menetelmillä.

• · · • · 107878 16

Voiteluaineen ja/tai virtauksen apuaineen yhdistäminen suoritetaan edullisesti kasaantumien kuivauksen aikana, mutta voidaan suorittaa erillisenä prosessivaiheena.

Tällaisia tabletteja voidaan, jos halutaan, tarjota 5 enteropinnoitettuina tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi käyttäen selluloosa-asetaattiftalaattia. Samalla tavalla, kapselit, esimerkiksi kova- tai pehmeägelatiinikapselit, jotka sisältävät tämän keksinnön kasaantumia lisättyjen täyteaineiden kanssa tai ilman, voidaan valmistaa tavan-10 omaisilla keinoilla ja, jos halutaan, tarjota enteropin-noitteen kanssa tunnetulla tavalla. Tabletit ja kapselit voivat sopivasti kukin sisältää 50-1 000 mg ibuprofee-ni/tärkkelyskasaantumia. Edullisesti tabletit käsittävät 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg tai 1 000 mg 15 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappoa. Tabletit voidaan formuloida alan ammattimiesten tuntemalla tavalla, jolloin saadaan 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihapon tai sen suolan kontrolloitu vapautuminen.

Ongelmia voidaan kohdata tavanomaisilla ibuprofee- 20 niformulaatioilla, jotka sisältävät tärkkelystä johtuen , kalvopäällysteen tai sokeripäällysteen murtumisesta. Usko- • · *···* taan, että tämä tapahtuu tabletin ytimen laajenemisen tu- ··· • ••ί loksena, mikä aiheutuu veden absorptiosta tärkkelykseen. ··· :...: Edullisesti tämä ongelma minimoidaan tämän keksinnön for- * 25 mulaatioissa, koska tärkkelyksen määrä on alhaisempi kuin (i‘t‘ tavanomisissa formulaatioissa käytetty määrä.

Tämän keksinnön koostumukset ja formulaatiot voi-daan, jos halutaan, yhdistää muiden yhteensopivien farma- ....; kologisesti aktiivisten ainesosien kanssa (esimerkiksi • · ..... 30 keskushermostoon vaikuttavien analgeettien, esim. kodeii- « *!* nin) ja/tai lisäaineiden kanssa. Siten esimerkiksi koos- • · : *·· tumukset voidaan yhdistää minkä tahansa ainesosan kanssa, ··· jota käytetään yleisesti yskän tai vilustumisen lääkkees- .···. sä, esimerkiksi kofeiini tai muu ksantiinijohdannainen, • ♦ 35 ja/tai muu analgeetti, ja/tai luurankolihaksen relaksant- • ·· • · 107878 17 ti, ja/tai antihistamiini, ja/tai dekongestantti, ja/tai yskänärsytystä hillisevä aine ja/tai ysköksiä poistava aine.

Sopiviin antihistamiineihin, jotka ovat edullisesti 5 ei-rauhoittavia, kuuluvat akrivastiini, astemitsoli, atsa-tadiini, atselastiini, bromidifenhydramiini, bromifenir-amiini, karbinoksamiini, setiritsiini, klorfeniramiini, kyproheptadiini, deksbromifenirämiini, deksklorfeniramii-ni, difenhydramiini, ebastiini, ketotifeeni, lodoksamidi, 10 loratidiini, levokubastiini, mekvitatsiini, oksatomidi, fenindamiini, fenyylitoloksamiini, pyrilamiini, setastii-ni, tatsifylliini, temelastiini, terfenadiini, tripelenna-miini tai triprolidiini. Sopiviin yskää hillitseviin aineisiin kuuluvat karamifeeni, kodeiini tai dekstromethor-15 faani. Sopiviin dekongestantteihin kuuluvat pseudoefedriini, fenyylipropanoliamiini ja fenyyliefriini. Sopiviin ysköksiä poistaviin aineisiin kuuluvat guafensiini, ka-liumsitraatti, kaliumguajakolisulfonaatti, kaliumsulfaatti ja terpiinihydraatti.

20 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappo on tulehduksen vastainen, analgeettinen ja kuumeen vastainen aine. Tämän • · · · *** keksinnön formulaatiot mainitaan siksi käytettäväksi ni- • · · ··" velreuman, luuni vei tulehduksen, jäykistävän nikamatuleh- • · *··♦* duksen, seronegatiivisten niveltautien, periartikulaaris- 25 ten sairauksien ja pehmytkudosvammojen hoidossa. Niitä voidaan käyttää myös leikkauksen jälkeisen kivun, synny-:#Γ: tyksen jälkeisen kivun, hammassäryn, kuukautiskipujen, päänsäryn, luurankolihaskivun tai kivun tai vaivan, joka ·;.·· liittyy seuraaviin: hengitystietulehdukset, vilustumiset .···. 30 tai influenssat, kihti tai aamujäykkyys, hoidossa.

* Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla ei-rajoit- • ** tavilla esimerkeillä. Käytetty ibuprofeeni oli se, jota ···

Boots Company PLC kaupallisesti toimittaa. S( + )-ibuprofee- .***. ni valmistettiin erottamalla ibuprofeeni (-)-metyylibent- ·«· • · • ♦ · • ♦· • · 107878 18 syyliamiinilla samalla tavalla kuin on kuvattu julkaisussa J. Pharm. Sei. £5 (1976) 269 - 273.

Tyypillisesti valmistettujen kasaantumien koostumukset tutkittiin elektronimikroskoopilla. Pinta-alat mi-5 tattiin käyttäen Micromeritics Gemini laitetta käyttäen viiden pisteen analyysiä osapaineissa 0,1, 0,15, 0,2, 0,25 ja 0,3 käyttäen typpikaasua. Tämä laite kalibroitiin käyttäen stabiileja alumiinioksidijauhe!ta, jotka oli varmennettu käyttäen Mikromeritics ASAP 2000 -laitetta.

10 Esimerkki 1

Ibuprofeeni (200,0 g) liuotettiin asetoniin (200 ml) 40 °C:ssa. Tämä liuos lisättiin sekoittaen seokseen, jonka muodostivat maissitärkkelys (30,0 g), natriumlauryy- lisulfaatti (240 mg) ja vesi (1 200 ml), 40 °C:ssa 10 lit- 15 ran astiaan, joka oli varustettu vesijäähdytysvaipalla.

Saatu seos emulgoitiin käyttäen Silverson suuren nopeuden monikäyttöistä emulgointilaitetta operoiden miniminopeu- della, joka vaaditaan ylläpitämään hyvä emulsio. Seos jäähdytettiin nopeudella 0,5 - 3,0 °C/min siihen asti kun 20 kasaantumia muodostui. Tässä pisteessä emulgointilaite . kytkettiin pois ja jäähdytystä jatkettiin käyttäen varo- • · *:1’ väistä sekoitusta. Kasaantumat otettiin talteen imusuodat- ··« tantalla ja kuivattiin 40 - 50 °C:ssa käyttäen ilmanpainet- ··· ta. Pinta-ala 0,56 m2g_1.

*·2· 25 Esimerkki 2-6 « ..1·1 Seuraavat esimerkit valmistettiin käyttäen esimer- kissä 1 kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla maissitärkkelys seoksella, jonka muodostivat maissitärkkelys ja esi-geeliytetty maissitärkkelys, kuten taulukossa 1 on osoi- .···, 30 tettu.

··« • · • · • t · • •f • · • · ··« ··· • · • · • ·· · • · · • ·· 2 • · 107878 19

Taulukko 1 * |^™^™Esimerkki Maissi tärkkelys ""^Ssigeeliytetty | H (g) malssltärkkelys I_ (g) | 2 0 20

I 3 10 10 I

54 14 6 I

5 16 4 I

I 6 18 2 I

Esimerkki 7 10 Ibuprofeeni (200 g) liuotettiin lämpimään (> 40 °C) asetonin (166 ml) ja heksaanin (7,2 ml) seokseen. Tämä liuos lisättiin lämpimään seokseen, jonka muodostivat maissitärkkelys (16,0 g), esigeeliytetty maissitärkkelys (4,0), natriumlauryylisulfaatti (67 mg) ja vesi (334 ml), 15 kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Saadun tuotteen pinta-ala oli 0,40 n^g'1.

*ίί·: Esimerkit 8-10

Seurattiin menetelmää, joka on kuvattu esimerkissä ··· ·...· 7, mutta heksaanin määrää muunneltiin, kuten taulukossa 2 ***** 20 on esitetty.

• ···

Taulukko 2

Esimerk- % paino/paino heksaa- Tuotteen pinta- | *ϊ#’: ki nia laskettuna ibu- ala (mzg-1) ··« profeenista !**·· 25 I 8 10 0,21

**’*' 1 9 5 0,29 I

.*·'!'! I 2,5 I

*« *· Li^Bai^^ss= agac=s=:n=a =sB=a=SK=3=33nc=J

107878 20

Esimerkki 11

Ibuprofeenin (9 kg) liuos asetonissa (7,5 1) ja heksaanissa (325 ml) lämmitettiin 40 °C:seen ja lisättiin sitten seokseen, jonka muodostivat maissitärkkelys 5 (720 g), esigeeliytetty tärkkelys (180 g), natrium- lauryylisulfaatti (3 g) ja vesi (15 1), 40 °C:ssa 50 litran Giusti Cosmix -vaahdonvalmistusastiassa, joka varustettiin vedenjäähdytysvälineellä. Seos emulgoitiin käyttäen homogenisointipäätä, joka asetettiin astian pohjalle 10 ja samanaikaisesti sekoitettiin hitaasti noin 30 kierrosta minuutissa käyttäen veräjäsekoitinta, jossa on seinän kaapimet. Emulsion lämpötila alennettiin kontrolloidulla jäähdytyksellä (0,3 °C/min) kunnes saostumiseksotermi tapahtui. Liuosta pidettiin tässä lämpötilassa siihen asti 15 kun kasaantumia muodostui. Homogenisaattoripää kytkettiin pois ja jäähdytystä jatkettiin kunnes lämpötila saavutti 20 °C:n. Tuote otettiin talteen imusuodattamalla ja kuivattiin 40 - 50 °C:ssa. Pinta-ala 0,28 m2g_1.

Esimerkit 12 - 18 20 Esimerkit 12 - 18 valmistettiin samanlaisella ta- . valla kuin esimerkissä 11. Tuotteista tutkittiin partikke- • · *···1 likokojakauma (seula-analyysi), pinta-ala ja esiintyminen i·· ···! (elektronimikroskooppi, SEM ISI SS60). Saadut tulokset ♦ ·· *...· esitetään taulukossa 3.

25 Näytteet yhdistettiin, jolloin valmistettiin seok- <#1;· set, joilla on samanlainen keskikoko ja pinta-ala. Esimer- ·1·1: kit 12, 13 ja 18 yhdistettiin, jolloin saatiin erä A ja esimerkit 15, 16 ja 17 yhdistettiin, jolloin saatiin erä B. Nämä erät valmistettiin yhdistämällä tuotteet kolmesta • ♦ .···. 30 esimerkistä käyttäen sekoitinta (KEK, 50 kg rumpukoko) 20 *11 minuutin ajan 24 rpm:llä.

• ·

• M

• ·· ♦ · • · ··· ··· • · • · • ·· · • · · • ·· • · 107878 21

Taulukko 3

I Seula- Pinta-ala I

analyysi I

(μη»)

Esimerkki Alempi Keski Ylempi (m2g_1) 12 56 112 592 0,299 13 73 243 743 0,373 14 63 129 623 0,378

15 67 154 666 0,348 I

16 55 109 522 0,353 17 116 158 420 0,357

10 18 61 123 605 0,381 I

Erä A 56 112 532 0,351 | [12+13+18

Erä B 52 104 433 0,361

15+16+17 I

is =-=J

···

Tiheys (g/cm3) ♦ « ***** Massa Laatu

Erä A 0,42 0,54 ...1:1 Erä B 0,44 0,56 ··« V 2 20

Esimerkeissä muodostuneista kasaantumista analysoi- *:2: tiin ibuprofeenipitoisuus HPLC: llä. Saadut näytetulokset ·3· esitetään taulukossa 4.

··· ·· • · • ·· ··· • · • « ··· S·· • · • · »·· · • · · 2 • · 3 • · 107878 22

Taulukko 4 ea^sssssssss&^assBa^ass^s^sssss^^sasssa^B^ssBBnsssa^BBaBi^^sss^^ssssHaE^aasaii^s

Esimerkki 11 Erä A

% %

Ibuprofeenipitoi- 89,6 88,4 suus 5 Vesi (Karl Fischer) 0,4 0,9

Asetoni (Headspace) <0,1 <0,1

Heksaani (Headspa- <0,1 <0,1 ce)

Hajoamistuotteet <0,1 <0,1 10 (HPLC) s8BBBSBSsss^asssssss^Bss^=sas^=^assa=^s:^=sa:^SBnHBBBB:^Bmss

Esimerkki 19

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1, S(+)-ibuprofee-ni (60 g) liuotettiin lämpimään asetoniin (50 ml) 15 35 eC:ssa. Tämä liuos lisättiin seokseen, jonka muodosti vat maissitärkkelys (4,8 g), esigeeliytetty maissitärkke-lys (1,2 g), natriumlauryylisulfaatti (70 mg) ja vesi (350 **· ml), 35 eC:ssa homogenisaatiolla. Seos jäähdytettiin kont- ··· ··" rolloidulla tavalla ja kasaantumat otettiin talteen suo- *·· « · O 1 *·..1 20 dattamalla ja kuivattiin. Pinta-ala 0,36 m g , ***** Esimerkki 20 ..II’ Esimerkin 19 kanssa samanlaisella tavalla, käyttäen :J1i samoja reagoivien yhdisteiden määriä, S(+)-ibuprofeenin asetoniliuos valmistettiin ympäristön lämpötilassa ja li- 25 sättiin tärkkelysseokseen ympäristön lämpötilassa. Seosta .···, sekoitettiin tässä lämpötilassa, kunnes kasaantumat olivat *** muodostuneet ja nämä otettiin talteen suodattamalla ja ϊ ’1 kuivattiin. Pinta-ala 0,58 n^g11.

·1·

Esimerkit 21 - 29 valmistettiin, kuten on koottu .2·. 30 taulukkoon 5 ja seuraaviin huomioihin.

t · w ·«· • · · • ·· 2 • · 107878 23

Esimerkki 21 Tämä valmistettiin esimerkin 19 kanssa samanlaisella tavalla, mutta muunnellen orgaanisen faasin ja vesifaa-sin lämpötilaa.

5 Esimerkki 22

Orgaaninen faasi valmistettiin, kuten on kuvattu taulukossa 5, ja sitten jäähdytettiin nopeasti kaatamalla vesifaasiin 12 °C:ssa käyttäen homogenisaatiota. Tapahtui nopea saostuminen kasaantumiksi. Saadun nestefaasin kirk-10 kaus osoitti, että pääosa tärkkelyksestä oli sisältynyt näihin partikkelihin ja tämä vahvistettiin mikroskooppiku-vien tutkimisella.

··· · ··· ··· ···· ··· • · ♦ » ·«· • · ··· ···« • »« • · · » · 4 • · ·«· • « ··· " M • · • ·· ··· • · • · ··· ·»· « · • · ··· 107878 24

i, I in n in in in n (N

'2 _ t I HHHHHHH

go I I

:td o *H __ ------- M.» -------- -----

CO

M IIOOOOOOO

to IIOOOOOOO

Ή ·Η I | ΙΟ ΙΟ l£> O l£> l£> ΙΟ

J d I I i—irHrHr-'rHrHtH

β> 0 I I

> ^ * · - ·

4J

:o OCJOOOOOOO

ΓθΗ'^,!||'#^'ί'!||Ίι p o :td o w____________

^«jjt«5*0000000 CO^N «V *V -- *N -- V. V V

►JM OOOrHHHHrlH

w ri I l-l /—\ <u:nj ω V> -Z? ο ο ο ο ο ο ο O o

CStNCStNiNfSCNCNtN

!>.>%co •H J3 +J ¢-, CO Ή·ΗΗ td cn:o <u CD ΗΗΛΙ <4-1---------- •H to

m a» I r-H

n >‘äS ooooooooo X „2 ^ CO CO CO CO CO 00 00 CO 00

^ ΉΜ W

3 td :td '

•H S+J

• 2 ~~~ ;

• · CO

• ·· · H

!i. -H ^ gggoOOO'OO

···· a» θ ·η ... £> '—' CN CN n ί J-» ··· td • td ·;··· m

• iH

.ί. :o^v ooooooooo « §

··** . -H go § H

.*:·. “ w a> ... cd nj m fc-, • "J----------o n ^ M 3 td ^ . ’ ft cd td

B Ή <-> 3 H H

, οι c oooo'roooojog.H

····· Ö OQ OOOO^OsJt^OO Ή 3 U

β S g CNfStNOJ^fNiHi—I · T* *2 ·*· td to 4· w g

* : a < i % M

·*· £?__________w fi rH

·· O Q> Q) φ : ·.. ~~ oooooor^p'·^ tututu • +S1 tototo .···. W C HHr-lr-l^r-IOOO .¾.¾.¾

·...* M M X

. - .---------M B B

... HI 41 tl « . sea ;·· % ^ α, ’THnro^invot^oocn + “ §

. " oCNtNCNCNtNCSCNCNtN COCOH

S

CO

w _ 107878 25

Esimerkit 23 - 29

Jokaisessa esimerkissä orgaaninen faasi yhdistettiin vesifaasin kanssa, jossa oli pienennetty vesipitoisuus 40 eC;ssa. Kunkin faasin koostumus annetaan taulukos-5 sa 5. Tämä seos homogenisoitiin, jolloin saatiin stabiili emulsio. Lisää vettä (tilavuus ja lämpötila, kuten taulukossa 5) lisättiin emulsioon ja muodostui kasaantumia, jotka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin.

Pinta-alamittaukset mitattiin käyttäen Micro-10 meritics Gemini -laitetta typen ollessa absorbaattikaasuna ja elektronimikroskooppikuvat (ISI SS60 SEM) tallennettiin esimerkkien 22, 23 ja 24 tuotteille. Tulokset esitetään taulukossa 6.

Taulukko 6

15 Esimerkki 22 23 24 I

Pinta-ala 0,42 0,43 0,54 I

(nV1) I

^SBOaB8SaBaslsS^BSB)BSB8BBSBBBS:^BSSS8BSasaBasaaBBSB9

Tabletin valmistus - raseeminen ibuprofeeni . 20 5 kg esimerkin 11 kasaantumia pohjustettiin ja se- • se · ··· koitettiin magnesiumstearaatin (0,8 paino-%) ja kolloidi- ··· *·** sen piidioksidin (0,1 paino-%) kanssa. Tämä materiaali • puristettiin Manesty Betapress -koneella, joka oli varus-tettu 12,7 mm syvällä kaarretyökalulla. Puristettiin kom-25 paktit, jotka painoivat 666 mg, jolloin saatiin ibuprofee-niannos 600 mg tablettia kohti (90 % ibuprofeenia). Kone asetettiin valmistamaan tabletti, jonka murskauslujuus on ....i 7 Kgf käyttäen alhaisen tason esipuristusta. Virtauksen, .···. laminoinnin tai tarttuvuuden kanssa ei kohdattu ongelmia.

- 30 Valmistetut tabletit suljettiin säiliöihin 24 tunniksi • · • ** ennen kuin niistä testattiin sekä murskauslujuus ja ha- ··· :...! joamisaika (British Pharmacopoeia (BP) 1973 menetelmä).

.··1. Taulukko 7 kokoaa mitatut ominaisuudet.

• · ··· e • t · • ·· • · 107878 26

Taulukko 7

Puristuskokeen tulokset A Mittaus Keskiarvo Keskihajonta

Paino (mg) 667,60 11,41 5 Paksuus (mm) 7,34 0,04

Halkaisija (mm) 12,69 0,01

Murskausluj uus 7,81 1,78 (Kgf) BP 1973 ha- 64 10 10 joamisaika (s)

Stabiilisuuskoe

Tabletit, jotka valmistettiin edellä esimerkin 11 ibuprofeenitärkkelyskasaantumista, päällystettiin 35 15 mg:11a hydroksipropyylimetyyliselluloosapohjaista kalvo-päällystettä ja verrattiin kalvolla päällystettyihin ibu-profeenin 600 mg tabletteihin, jotka oli valmistettu gra-nulaateista, jotka oli valmistettu normaalilla suuren • · leikkausjännityksen märkägranulaatiomenetelmällä. Pitkäai-20 kaisen stabiilisuuden tutkimus järjestettiin näiden tab- • · · lettien ja normaalin päällystettyjen ibuprofeenin 600 mg *!'*: tablettien tuote-erän välillä. Kaikissa tapauksissa näyt- *:* teet varastoitiin suurtiheyspolyeteenisäiliöihin, joissa ··«· :*·*; oli vahatut alumiinikorkkitiivisteet. Stabiilisuuskokeen 25 tulokset esitetään taulukossa 8. Liukenemiskokeet suori- tettiin käyttäen US Pharmacopeia XXII, Apparatus II -mene- • · ...^ telmää. T50- ja T90-arvot ovat aikoja 50 %;lle ja vastaa- vasti 90 %:lle lääkkeen standardipitoisuutta, joka on ha- • · ; *·· väittävä spektrografisesti liukenemiskokeen aikana. Aluksi 30 ibuprofeenitärkkelyskasaantumatabletin liukenemisajat ovat .···. suurempia kuin ne, jotka normaalisti liittyvät ibuprofee- • · V. nitabletteihin. Tulokset, jotka ovat otettiin 12 kuukauden • · · • · 107878 27 ajanjakson aikana, osoittavat, että tabletit, jotka valmistettiin ibuprofeenitärkkelyskasaantumista, säilyttävät suunnilleen vakio liukenemisarvot kaikissa käytetyissä stabiilisuuskoeolosuhteissa.

5 Tabletin valmistus 2

Magnesiumstearaatti (0,8 paino-%) ja kolloidinen piidioksidi (0,1 paino-%) seulottiin (500 pm) ja lisättiin eriin A ja B (katso aikaisemmin) vastaavasti. Saatuja seoksia sekoitettiin 20 minuuttia (KEK, 50 kg rumpukoko) 10 20 minuuttia 24 rpm:llä. Erä Ά (seostettu) ja erä B

(seostettu) puristettiin käyttäen kompaktiosimulaattoria. Tabletin valmistus 3 (S(+)-ibuprofeeni)

Tuotteet esimerkeistä 22, 23 ja 24 seulottiin 1 400 pm meshin läpi ja sekoitettiin kolloidisen piidiok-15 sidin (0,1 paino-%) ja magnesiumstearaatin (0,8 paino-%) kanssa. Tämä materiaali puristettiin Compaction Simula-torilla, joka oli varustettu 11 mm:n syvällä kaarteella, tableteiksi, joiden kohdepaino on 444 mg (400 mg S(+)-ibu-profeenia tablettia kohti).

20 Saaduilla tableteilla oli murskauslujuudet yli 4 . Kgf ja hajoamisajat alle 2 minuuttia.

• · • · · • · · • · · · • 1 · · • · · » · • · • · · • · • · · • · ♦ · • · · • · · » · · • · • · · • · • · · m 1 • · • · • · · • · · • · • · • · · · · * · • · • · · • · • · · • · · • · 107878 28 --------r~y;ir τ............"| Il ...... ·~~ι—-nr— —

Cfl te •n τα) 0) . 44 44 ^ m m ό ^ m vji o

2 *>. *· p N -V

p O O CO 3 O O <N

•H (S ίΊ (Ί -ΗίΝίΝΠ ^ S—’

o O

U 2 O 2 O E"1____ O __ _ ·___ 25“« v n sp τα) <u u u ! i I °> » “

| S 3 3 I f'·« S

^ 'w o o

LO LO

H H

/—N /-*

CO CO

•n τα) 0) +J u et 3 m 3 r- CO n 44 3 n 3 * » «· M β H t" 3 Φ 'ί

„ -H -H CN H -HHHH

g a . a ^ a S 3 o o su?' o ?'

O td λ H n H

ΙΛ R) _ —— — — —- ''t η —pr----

tfl 44 ° O 44 ° O

^-s et « n 5 λ ro “

H Ai rH £ H J

M M -H *{ -H 2 ft g ” gl ® H m ft g Ό CD r- : s -¾ iS i h °o ^ s i ^ ^ ^ .Ai +J :ct) -H 3 Ή o • 0) 44 4-4 44

• · O CO ίΗ β O 44 β S

“•rH Ai β -H UI -H ·Η £} . *3 O (U O H 44 O ^ “td h <u 4J —-tt-——---a) Ί-* - ·'*---- ••••H 3 m m n) rH to te • ••44 O td Tl ' ,Ο td ·η ••to 1-1440) Rl >4 0) ... *H ft Rl 44 44 Rl 44 ....: § £ & 3^ cn co ^ ^ m h ^ m • •e -H 3 *s *· V 3 3 V V. *. ·> οι β in in to o ai e o in ro «n

.:.-¾ « ‘d CN CN (N CN *£ -H rH H H H

• 3 $ 0 , O 5 ···· tH 4j w w • ••►J 0) :o ^ pu jo • · · U jj v-' h 4J y *.* * to “ft -S “ft •H -H fd____-H -H ____ H ltd .{5, , Ö0 ltd .^i S & « . a &

*:*·: sS 3 o £ S

... 3 3 tXi ΓΟ C-~ ΟΛ o 3 VO rH CTt VO

·· b. 3 V *> - < ^ 3 ^ ···’ *h -52222 “ 5 in' 10' in in . H g rH rH rH rH 3 g .. o *2* a -—/ • . -rl : ·· td o a! o ... Ai tn 44 tn

.**·. 44 h 3 H

. . O ~~~ -- - 1 11--44 ------ ·*· 1-1 * td .···. · > /-n . . 44 td 0) Rl

• · · -H -rl rH -H

. . 44 tO -H t0

:.·: 55 RJ 3 ° ro vo 2 2 d g ° ^ 10 H

,<3 Ai A! M Ai Ai td iH 3 0) -H 3 H <5 3 > < 3

Ai Ai ^ V-/

e P ‘ » il I »—-LJ λ I

Claims (8)

1. Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi kasaantumien muodossa, jotka käsittävät 70 - 97 5 paino-% 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja 3 - 30 paino-% tärk-kelyskomponenttia, mainittu menetelmä käsittää seuraavat vaiheet a) emulsion muodostaminen, joka käsittää 1) 70 - 97 10 paino-% 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappoa tai sen suolaa, 2) liuotinsysteemin, 3) 3 - 30 paino-% tärkkelyskom-ponenttia, 4) vettä ja mahdollisesti 5) pinta-aktiivista ainetta b) kiteytyminen, jolloin valmistetaan suspensio, 15 joka käsittää 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihapon tai sen suolan kiteet läheisessä kontaktissa tärkkelyskomponentin kanssa c) mainitun suspension sekoittaminen, jolloin muodostetaan kasaantumia, jotka käsittävät tasaisesti jakau- 20 tuneen seoksen, jonka muodostavat 2-(4-isobutyylifenyyli)- . propionihappo tai sen suola ja tärkkelyskomponentti • » *··;1 d) mainittujen kasaantumien talteen ottaminen ja • ··♦ •••ϊ mahdollisesti ·· · *...· e) mainittujen kasaantumien kuivaus.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa tärkkelyskomponentti käsittää maissi tärkkelyksen ja esi-geeliytetyn maissitärkkelyksen, jossa maissitärkkelyksen painosuhde esigeeliytettyyn maissitärkkelykseen on alueel-la 25:1 - 1:25. • · .···. 30

3. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen „ 211 mukainen menetelmä, jossa kasaantumat koostuvat oleelli- ·· : 3 sesti 87 - 92 paino-% :sta 2-(4-isobutyylifenyyli )propioni- ··· happoa ja 8 - 13 paino-%:sta tärkkelyskomponenttia, jossa .···. tärkkelyskomponentti käsittää 6,5 - 10,5 paino-% maissi- • · ··· ♦ • · · 2 • ·♦ 3 • · 107878 30 tärkkelystä ja 1,5 - 2,5 paino-% esigeeliytettyä maissi-tärkkelystä .

4. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, jossa 2-(4-isobutyylifenyyli)propioni- 5 happo on raseemisessa muodossa.

5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, jossa happo on oleellisesti puhdas S(+)-2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappo.

6. Menetelmä farmaseuttisen formulaation valmistalo miseksi, jossa farmaseuttinen koostumus, joka valmistettiin minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukaan, sekoitetaan farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa, jossa farmaseuttisesti hyväksyttävä täyteaine käsittää yhden tai useamman laimentimen, yhden tai useamman voite- 15 luaineen ja/tai yhden tai useamman virtauksen apuaineen ja/tai yhden tai useamman sideaineen, ja/tai yhden tai useamman hajotusaineen.

7. Menetelmä patenttivaatimuksen 6 mukaisen farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi, jossa farmaseut- 20 tinen formulaatio käsittää 90 - 99,98 paino-% koostumusta, joka on valmistettu minkä tahansa patenttivaatimuksen 1 - *** 5 mukaan, 0,01 - 5 % voiteluainetta ja 0,01 - 5 % virtauk- • ··· •••j sen apuainetta.

• · *···’ 8. Menetelmä farmaseuttisen formulaation valmista- 25 miseksi, jossa farmaseuttisesti hyväksyttävä täyteaine ..1·1 sekoitetaan farmaseuttisen koostumuksen kanssa, joka vai- ··· ί,ί i mistettiin minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukaan, farmaseuttisen koostumuksen kuivauksen aikana. • · ··· • 1 ··· • · • · « ·1 ♦ ·· • · • « ··· ··· • · • · ··· · • · « • ·· • ♦ 107878 31