JPH06510532A - 医薬品組成物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬品組成物の製造法 本発明は２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸あるいはその塩を含む医 薬品組成物の製造法、前記方ｌ去により製造された組成物、および前記組成物を 含む医薬品製剤に関する。

（±）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸、イブプロフェンは強力 で十分に副作用の少ない（ｔｏｌｅｒａｔｅｄ　）抗炎症性、鎮痛性および解熱 性化合物である。そのラセミ混合物は二つの鏡像体、即ちＳ　（＋）−２−（４ −イソブチルフェニル）プロピオン酸あるいはＳ（＋）−イブプロフェンとＲ（ −）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸あるいはＲ（−）−イブプ ロフェンとからなる。Ｓ（＋）−イブプロフェンは活性薬剤であり、若干のＲ（ −）−イブプロフェンは人体でＳ（＋）−イブプロフェンに変換されることは公 知である。

この薬物はラセミ混合物として市場に出されたが、ある環境においてはＳ（＋） −イブプロフェンを投与するのが存利のようであることが最近の証拠により示唆 された。

錠剤を製造する最も簡単で最も経費効率のよい方法は、活性成分と安価で入手容 易な賦形薬とを乾燥配合し、次に得られた混合物を直接錠剤に圧縮することであ る。例えば、アスピリンはデンプンと乾燥混合し、その混合物を直接錠剤に圧縮 できる。この方法はイブプロフェンに対しては満足すべき錠剤がつくれないので 適当てない。その代すイブブロフエンを含む錠剤をつくるには、湿式粒化の技術 が通常使用される。このことは余計な処理加工工程を必要とし、打錠工程めコス トを高めることを意味する。

もう一つの問題は、従来法によってイブプロフェンを湿式粒化する場合、満足す べき錠剤をつくるために比較的高割合の賦形薬を添加する必要があったというこ とである。その結果錠剤の寸法が増加し、従って高投薬量の錠剤はある患者にと って受け入れにくかった。従って、高割合の薬物を含む小型イブプロフェン錠剤 の製造法および錠剤に直接圧縮することのできるイブプロフェン組成物を製造す る安価で簡単な方法に対する要望か一般に認められている。種々な方法が提唱さ れたが、全く満足できる解答は未だ見付かっていない。

米国特許第４，６０９，６７５号明細書は、イブプロフェンを含む湿式顆粒化の 諸問題を論議し、イブプロフェン８５から９９％および比較的高価な賦形薬であ るクロス力ロメロースナトリウム１から１５％を含む顆粒を開示している。この 顆粒は成分を乾燥混合し、得られた混合物をローラーコンパクタ−に通過させ、 あるいは組成物をスラッジ化し、その後得られた材料をサイジングすることによ りつくられる。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　７ ８巻、６８頁（１９８９）に、アクリル系重合体を用いてエタノール／水系中で のアグロメレーション（ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ　）によるイブプロフェン のｔｌＨｍされた徐放性微小球形の製造法が開示されている。この方法を調節可 能な微細構造をもつ通常徐放性錠剤の製造に適用できるという示唆はない。

欧州特許第２９８，６６６号明細書は、水、予めゼラチン化したデンプン（ｐｒ ｅｇｅｌａｔｉｎｉｓｅｄ　５ｔａｒｃｈ　）　、崩壊剤およびイブプロフェン 用湿潤剤中のイブプロフェンの噴霧乾燥分散系から本質的になる、錠剤への直接 圧縮に適した噴霧乾燥イブプロフェン組成物を記載している。またこの明細書は 前記組成物から製造された錠剤も開示している。この方法は幾つかの欠点を蒙む る。二つの主な欠点は、生ずる顆粒の物理的特性を容易に調整できないこと、な らびにこの方法は噴霧乾燥過程に要求される高エネルギー人力のため、装置資本 出費と経常費の点で非常に経費がかかることである。

米国特許第４，９１１，９２１号明細書は８５％以上のイブプロフェン、結合剤 、フィルム形成量のポリビニルピロリドンおよび２．０％までの水分を包含する 顆粒状組成物を開示している。前記顆粒は結合剤およびポリビニルピロリドンに よって一緒に保持されたイブプロフェンおよび結合剤のアグロメレートの形にあ る。この結合剤はデンプン、セルロースおよび糖類からなる群から選ばれる。

この組成物はイブプロフェンを結合剤の一部て流動化し、この配合物をポリビニ ルピロリドンおよび残りの結合剤の水中分散系と共に噴霧し、生じた顆粒を乾燥 することによりつくられる。これら顆粒は直接錠剤に圧縮できることが開示され ている。この方法は入り組んだ装置と比較的高い経常費を含む余分の処理工程を 必要とする。

従って、上に提案された方法のうち全く満足できる解決を与えるものは皆無であ る。それはこれら方法がａ）比較的高価な賦形薬の添加あるいはｂ）高エネルギ ー消費を伴う高価なプラント装置の使用のいずれかを必要とするがらである。本 発明者等は安価な賦形薬を用いて２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸 組成物を製造する安価な、効率的な、制御可能な方法をここに発見した。拳法は ラセミ酸またはＳ（＋）−鏡像体に対して使用できる。本組成物は、活性成分の 含有量が高いが、同量の活性成分を含む他の錠剤より比較的小型な錠剤への直接 圧縮に適した医薬品製剤を与えるよう容易に修飾できる。

本発明は２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸あるいはその製薬上容認 しうる塩７０〜９７重量％およびデンプン成分３〜３０重量％を包含するアグロ メレートの形の医薬品組成物の製造法を提供するものである。本発明方法は、（ ａ）　（１）　２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸あるいはその塩 ７０〜９７重量％、（２）溶媒系、（３）デンプン成分３〜３０重量％、（４） 水および任意に（５）界面活性剤を包含する乳濁系をつくり、（ｂ）デンプン成 分と均密に接触した２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸あるいはその 塩の結晶を含有する懸濁系を生ずるように結晶化させ、（Ｃ）前記懸濁系をかき まぜて２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸あるいはその塩とデンプン 成分との一様に分布した混合物を含有するアグロメレートをつくり、 （ｄ）前記アグロメレートを集め、そして任意に（ｅ）前記アグロメレートを乾 燥する という工程を包含する。

前述したイブプロフェンを高い割合で含む直接圧縮に適した医薬品組成物をつく るという精巧な企てから考えて、本発明に係る比較的簡単な方法によって、２− （４−イソブチルフェニル）プロピオン酸およびデンプン成分を包含する乳濁系 から優れた打錠特性を有する均一アグロメレートをつくりうろことは非常に意外 なことである。最初に沈着した粒子から固体アグロメレートがつくられること、 そして先の処理加工に対して有利な物理的性質を有する形でこれらアグロメレー トを容易に濾別できることも意外なことである。拳法はバッチ法あるいは連続法 として実施できる。２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸合成における 最終段階として拳法を取り入れると、さらに処理加工段階の経費を必要とせず直 ぐに直接圧縮可能な形でこの薬物を得ることができるということは特にを利であ る。余分の処理工程の削除に伴なう多大の経済性および大型反応容器内での化学 合成の一部として本発明方法を実施することにより達成される規模の経済性は、 拳法がこの広く使用されている医薬製品の製剤化における顕著な進展を表わして いることを意味する。

本発明のもう一つの利点は、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸を製 造する過程、例えば化学プロセス、の最終段階から、例えば濾過により集めた直 後の２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸を使用して、即ち厳密な乾燥 を必要とすることなく、拳法を実行できることである。従って、例えば溶媒とし てヘキサンを使用する再結晶工程１麦の、未だ溶媒で湿っているかもしれない材 料を、本発明方法にそのまま使用できる。このことは時間と経費の著しい節約で ある。

本発明のなおもう一つの利点は、拳法が非常に高い収量を与えることである。

この過程での物質損失は最小である。これら利点のすへてを合わせて考えると、 非常に簡単で、能率的な、そして非常に経費効率のよい再現性のある方法を得た ことになる。

Ｓ（＋）−イブプロフェンはイブプロフェンと比較して異なる物理的性質をもつ 。例えば、Ｓ（＋）−イブプロフェンは５１”Ｃて融けるが、この値は７５〜７ ７℃で融けるイブプロフェンの融点より存意に低い。従って、Ｓ（＋）−イブプ ロフェンから錠剤・＼の製剤化と中間の乾燥および処理加工段階はイブプロフェ ンに対しては可能である筈の温度より低温で実施しなければならない。そのため 、乾燥温度を低く保たねばならないという事実により処理時間が増すてあろう。

この融点差はまたイブプロフェンに対して用いられる幾つかの処理加工技術が、 Ｓ（＋）−イブプロフェンに対しては使用不適当であるかもしれないことを意味 する。更にまた、Ｓ（＋）−イブプロフェンを小さい結晶の形で結晶化させるこ とは困難であるが、これは多分有機溶媒に対するＳ（＋）−イブプロフェンの溶 解度の増加によるものであろう。このことは良好な強度、溶解性およびバイオア ベイラビリティ−を有するＳ（＋）−イブプロフェン錠剤の製造上の問題につな がる。本発明方法はまた良好な崩壊性とバイオアベイラビリティ−を有する錠剤 を提供しつる勝れた性質をもつ貴重な組成物を得るために、Ｓ（＋）−イブプロ フェンに対しての使用にも適しているということは意外であり、また特に有利で もある。

圧縮性、錠剤崩壊性および溶解性は組成物中の集塊となった一次結晶の大きさに 左右され、そしてこれは走査型電子顕微鏡により観察できる。比表面積（ｍ！。

ｇ　−１で表わす）は結晶寸法の、従って打錠特性の、重要な指標である。高表 面積組成物（例えば、０．５ｍ’、ｇ−リ　（細かい結晶サイズ）は固め処理の 間に容易に変形して、迅速には崩壊したり溶解したりしない十分に結合したイブ プロフェンマトリックスを生ずる。反対に粗い結晶微細構造をもつ低表面積組成 物（例えば、０．　Ｉｒｎ２．　ｇ−’）は機械的に弱い錠剤を生ずる。しかし 、後者はイブプロフェンの連続マトリックスが避けられているので崩壊時間と溶 解時間が勝れている。このため処理中の材料を調節することにより、勝れた緻密 化特性をもつ微細構造と崩壊、溶解およびバイオアベイラビリティ−能力の向上 した粗い構造との間の釣り合いがとられる。過程の諸条件、例えば温度、出発原 料の相対量、冷却速度なとを変えることにより、特定の製剤に望まれる表面積を 得ることができるということは本発明の特別な利点である。アグロメレートの表 面積は０．０５〜０．８ｍ２．ｇ−’の範囲、好ましくは０．　１から０．５ｍ ２．ｇ−’の範囲、そして最も好ましくは０．２０から０．４０ｍ２１ｇ−’の 範囲にある。

中間アグロメレート粒径（ｍｅｄｌａｎ　ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅ　５ｉｚｅ　 ）は企図された応用面に対する要求に応じて選ばれる。中間アグロメレート粒径 は５０μｍ〜２ＩＩｗ１１の範囲が適当であるが、この中間アグロメレート粒径 は好ましくは１００μｍ−ｍ−１ｎの範囲内がよく、更に好ましくは、中間アグ ロメレート粒径は２００〜５００μｍの範囲にあり、最も好ましくは、中間アグ ロメレート粒径は２５０〜３５０μｍの範囲にある。この中間アグロメレート粒 径は、例えば振動ふるいの積重ねを使用するふるい分析により測定できる。

２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸は、ラセミ酸（イブプロフェン） 、実質的に純粋な（＋）−鏡像体（Ｓ　（＋）−イブプロフェン）、実質的に純 粋な（−）−鏡像体（Ｒ（−）−イブプロフェン）あるいはこれら二つの鏡像体 の混合物、例えば共融混合物が適当である。実質的に純粋なという用語は、酸が 少なくとも９０％、即ち９０〜１００％、好ましくは９５％より大、更に好まし くは９９％より大、最も好ましくは９９．５％より大、例えば９９．９％より大 きい鏡像体純度をもつことを示すために使用している。イブプロフェンあるいは Ｓ（＋）−イブプロフェンの薬理学上容認しうる塩を使用するのが適切である。

特に適切な塩はＳ（＋）−イブプロフェンのナトリウム塩とＳ（＋）−イブプロ フェンの（Ｓ）−リジン塩である。２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン 酸はイブプロフェン又はＳ（＋）−イブプロフェンであるのが最も好ましい。

アグロメレートは２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸８０〜９４％と デンプン成分６〜２０％を包含するのが好ましく、２−（４−イソブチルフェニ ル）プロピオン酸８５〜９３％およびデンプン成分７〜１５％を包含するのが、 より好ましく、そしてアグロメレートは２−（４−イソブチルフェニル）プロピ オン酸８７〜９２％およびデンプン成分８〜１３％を包含するのが最も好ましい 。

特に適当な具体例においては、アグロメレートが２−（４−イソブチルフェニル ）プロピオン酸８８〜９１％およびデンプン成分９〜１２％を包含する。

デンプン成分はデンプンあるいは２種以上のデンプンの混合物を包含するのが適 当である。適当なデンプンの例として、例えばばれいしょデンプン、コーン（ｃ ｏｒｎ）デンプン、とうもろこしくｍａｉｚｅ）デンプンおよび小麦デンプンが あげられる。本明細書中で用いたデンプンという用語は予めゲル化したデンプン （ｐｒｅｇｅｌｌｅｄ　５ｔａｒｃｈ）も包含する。予めゲル化したデンプンは 植物から分離した粒子の全部または一部を、水の存在下で化学的にそして（また は）機械的に処理することにより破壊したデンプンである。デンプン成分はとう もろこしデンプンおよび（または）予めゲル化したとうもろこしデンプンである のが適当である。

好ましくは、デンプン成分はとうもろこしデンプンと予めゲル化したとうもろこ しデンプンを包含するのか適切であり、この場合、とうもろこしデンプン対予め ゲル化したとうもろこしデンプンの重量比は２５．ｌから１＝２５の範囲内とす る。とうもろこしデンプン対予めゲル化したとうもろこしデンプンの比はｌ〇二 ！から１：１０の範囲内とするのがより好ましい。この比が５：ｌからｌ＝１で あるのが最も好ましい。特に適当な具体例をあげると、とうもろこしデンプン対 予めゲル化したとうもろこしデンプンの比は４：ｌである。好ましくはアグロメ レートはとうもろこしデンプン３〜１２重量％および予めゲル化したとうもろこ しデンプン０．　１から６重量％を含量するのがよい。更に好ましくは、アグロ メレートはとうもろこしデンプン６．５〜ｌ００５重量％および予めゲル化した とうもろこしデンプン１．　５〜２．５重量％を包含する。

溶媒系は、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸あるいはその塩が僅溶 、部分溶解あるいは完溶する単一溶媒、または１種以上の溶媒の混合物である。

溶媒系は１種以上の下記の溶媒：ケトン（例えば、アセトンまたはメチルエチル ケトン）、アルコール、好ましくはＣ２−、アルカノール（例えば、メタノール 、エタノール、■−プロパツール、および２−プロパツール）、炭化水素（例え ば、ヘキサン、ヘプタンおよびトルエン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジク ロロメタン）、エステル（例えば、酢酸エチル）またはエーテル（例えば、テト ラヒドロフランまたはジエチルエーテル）を包含するのが適当である。溶媒系は ケトン、アルコールまたは炭化水素を包含するのが好ましい。溶媒系は水と混和 しうる溶媒あるいは部分的に水と混和しつる溶媒、例えばケトン（例えば、アセ トンまたはメチルエチルケトン）およびＣ１−、アルコール（例えば、メタノー ル、エタノール、１−プロパツールおよび２−プロパツール）を包含するのが一 層好ましい。溶媒系はアセトン又はヘキサンかへブタンと混合したアセトンが最 も好ましい。２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の重量対溶媒系の重 量の比は、用いた特定の溶媒系、その系に対する酸の溶解度、およびつくられる アグロメレートに要求される物理的性質、例えば表面積に依存する。同様に、拳 法に使用される水の体積も変えることができる。特定の溶媒系および水の正確な 量は当業者により容易に決定できる。

２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸対溶媒系の重量比は１：０．Ｏｌ から１　：　１０００の範囲内にあるのが適当である。酸対溶媒系の重量比はｌ ：０．０５から１　：　１００の範囲内が好ましい。この重量比はｌ：０．１か ら１＝１０の範囲内にあるのが更に好ましく、酸対溶媒系の重量比が１＝１から １＝５の範囲内にあるのが最も好ましい。

溶媒系対水の重量比はＩ：０．ＩからＩ　：　１０００の範囲内にあるのが適切 である。溶媒系対水の重量比はＩ・０．５からｌ：ｌｏＯの範囲内にあるのが好 ましく、そしてこの重量比が１＝１から１＝５０の範囲内にあるのが最も好まし い。

本明細書中で用いた界面活性剤という用語は乳化剤および湿潤剤を包含する。

製薬上容認しつる界面活性剤はいずれも使用できる。２−（４−イソブチルフェ ニル）プロピオン酸対界面活性剤の重量比は５０００　：　１から１００：１の 範囲にあるのが適切である。重量比が４０００：１から３００　：　ｌの範囲に あるのが好ましく、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸対界面活性剤 の重量比は３０００　：　１から３００：１の範囲にあるのが更に好ましい。界 面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムであるのがよい。

乳濁系は溶媒系と水との物理的かきまぜによりつくられる。物理的かきまぜによ り存機液体を水と混合する方法、例えば激しい攪拌、振盪および均質ｆＦ、はど れを用いるのも適当である。溶媒系と水をホモゲナイザーで混合することにより 乳濁系をつくるのが好ましい。

乳濁系は１〜＋００″Ｃの範囲内の温度、大気圧下でつくるのが適当である。好 ましくは、乳濁系を１０〜６０°Ｃの範囲内の温度で、更に好ましくは１５〜５ ０℃の範囲内の温度で（例えば、周囲温度で）そして最も好ましくは２０〜４５ ℃の範囲内の温度でつくるのがよい。特に適当な具体例によると、乳濁系は４０ ℃でつくられる。

結晶化は幾つかの方法で、例えば乳濁系の冷却により、溶媒の部分蒸発により、 接種により、ｐＨｌｉ節により、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸 が溶けにくい別の液体と混合することにより、例えば水で希釈することにより、 あるいはこれらの併用により実施できる。結晶化は均質化の下て乳濁系を調節し つつ冷却するか、あるいは均質化を行ないつつ乳濁系を冷水へ加えることにより 行なうのかよい。

２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸またはその塩の結晶の懸濁系をデ ンプン成分と均密に接触させて物理的かきまぜを行なうことにより、例えば振盪 または攪拌することにより、アグロメレートをつくる。かきまぜは均密な接触を 維持するのに十分でなければならないが、余りに激し過ぎてもいけない。さもな いとアグロメレート構造が破壊されるであろう。アグロメレートは、互いに均密 に接触している酸粒子とデンプン成分を結びつける溶媒系の界面張力の結果とし て生ずる。最初にフロック（ｆｌｏｃｓ）が生成し、それが大きさおよび密度を 増してアグロメレートを生ずる。アグロメレートは固体であることは理解されて いるところである。結晶化とアグロメレート形成は、反応条件により非常に迅速 に起こるので、これらが同時に起こっているように見えることは当業者の認める ところである。

アグロメレートは濾過または遠心、あるいは上澄液から固体を分離するための当 業者にとって公知の池の方法により集めることができる。好ましくはアグロメレ ートは濾過または遠心により集めるのがよい。アグロメレートを濾葉するのが一 層好ましい。

アグロメレートは当業者にとって公知の方法により乾燥できる。アグロメレート を大気圧でまたは減圧下で乾燥するのが適当である。この乾燥過程でアグロメレ ートを任意にかきまぜあるいは回転させることができ、また任意にアグロメレー トを周囲温度以上で、例えば２０〜６０°Ｃの範囲の温度で乾燥することもでき る。アグロメレートがＳ（＋）−イブプロフェンを包含する場合には、アグロメ レートを２０−４０℃の範囲内の温度で乾燥するのがよい。

本発明に係るアグロメレートの均一性は電子顕微鏡により観察できる。更に粒子 の均一性は、アグロメレート試料の２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン 酸含量を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析することによ り確認される。

乾燥後の粒子の含水量は、五酸化リン上に周囲温度真空下で保存後のアグロメレ ートの平衡化試料からの重量損失を記録することにより測定される。アグロメレ ートの含水量は０．　１から３．０重量％の範囲内が適切である。アグロメレー トの含水量は好ましくは０．５から１．５重量％の範囲内にあるのがよい。

２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の塩を包含する乳濁系は酸を塩基 で中和してその場で塩を生成させることによりつくられる。

一層適した形式を示すと、本発明方法は（ａ）２−（４−イソブチルフェニル） プロピオン酸を溶媒系に溶かして溶液をつくり、 （ｂ）界面活性剤を含むデンプン成分の水中分散液と上記溶液とを混合して乳濁 液を生成せしめ、 （ｃ）結晶化させることによりデンプン成分ど均密に接触した状態にある２−（ ４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の結晶を包含する懸濁系をつくり、（ｄ ）前記懸濁系をかきまぜることにより酸とデンプン成分とが一様に分布した混合 物を包含するアグロメレー［をつくり、（ｅ）　ｔｊｊ記アグロメレートを集め 、そして任意に（ｆ）前記アグロメレートを乾燥する ことを包含する。

最も好ましい方法を示すと、本発明は、Ｓ　（＋）−２−（４−イソブチルフェ ニル）プロピオン酸７０〜９７％とデンプン成分３〜３０％とを包含するアグロ メレートの形の医薬品組成物の製造法を提供するもので、拳法は（ａ’）１５〜 ５０°Ｃの範囲の温度において、（＋）２−　（４−イソブチルフェニル）プロ ピオン酸１重量部（２）溶媒系０．１〜０２重置部 （３）とうもろこしデンプン０．０５〜０．２５重量部（４）予めゲル化したと うもろこしデンプン０．０１〜０，０６重量部（５）水０．５〜３．０重鼠部 （６）装置リル硫酸ナトリウムｏ、ｏｏｏｔ〜０．００５重量部を包含する乳濁 系をつくり、 （ｂ）この乳濁系を０〜２０°Ｃの範囲の温度て水１〜ＩＯ重量部と混合するこ とにより懸濁系を形成せしめ、そしてこの懸濁系をアグロメレーソヨンさせ、（ Ｃ）前記アグロメレートを濾葉し、そして（ｄ）前記アグロメレートを乾燥する ことを包含する。

上記方法により製造された医薬品組成物は医薬品製剤の製造に有用な新規中間材 料である。これら医薬品組成物は本発明のもう一つの面である。

従って、本発明は２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸７０〜９７重量 ％およびデンプン成分３〜３０重量％を包含するアグロメレートの形の医薬品組 成物を提供する。好ましくはこのアグロメレートは８０〜９４重量％の酸と６〜 ２０重量％のデンプン成分、更に好ましくは８５〜９３重量％の酸と７〜１５重 量％のデンプン成分を包含するのがよく、最も好ましくは本アグロメレートは８ ７〜９２重量％の２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸および８〜１３ 重量％のデンプン成分を包含する。本発明の特に好ましい具体例を示すと、アグ ロメレートは８８〜９１重量％の２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸 および９〜１２重量％のデンプン成分を包含する。好ましくはこの２−　（４− イソブチルフェニル）プロピオン酸はラセミ形か実質的に純粋な形のＳ　（＋） 　−鏡像体を包含するのがよい。

２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸あるいはその塩とデンプンを含量 する本発明のアグロメレー１−は医薬品製剤へ添加するのに適している。これら 製剤は本発明のもう一つの面をなす。従って、本発明は７０〜９９．９８重量％ 、更に好ましくは８０〜９５％、最も好ましくは８６〜９２重量％の本発明組成 物を１［以上の製薬上容認しうる賦形薬と共に包含する医薬品製剤を提供するも のである。

製薬上容認しうる賦形薬は当業者にとって公知の方法により、例えばベーシング （ｂａｓｉｎｇ）および配合によりアグロメレートと合わせることができる。本 発明の好ましい一形式によると、製薬上容認しうる賦形薬をアグロメレートの乾 燥中にアグロメレートと合わせることができ、従って別個の操作の使用を避ける ことによってプロセスの経済性を達成できる。

アグロメレートは例えば真空回転乾燥機で乾燥することができる。この場合はか きまぜ機ブレードを装置した容器内にアグロメレートを入れ、任意に真空下でま た任意に加熱しつつアグロメレートをかきまぜる。水および溶媒をアグロメレー トから除去した後、１種以上の製薬上容認しうる賦形薬を加え、混合物をかきま せ機ブレードにより適当な時間混合することにより均一な医薬品製剤をつくる。

この製剤は材料を直接錠剤に圧縮する前に必要なふるい目の寸法に任意にふるい 分けできる。別法としてかきませ機ブレードを具えていない円筒状回転乾燥機あ るいは当業者にとって公知の他の型の乾燥機も使用できる。

このような製剤への使用に適した製薬上容認しうる賦形薬は薬剤学の分野で公知 である。好ましくはこの製薬上容認しうる賦形薬は１種以上の希釈剤（例えば、 乳糖、リン酸カルシウム、デキストリン、ミクロクリスタリンセルロース、ショ 糖、デンプン、硫酸カルシウムあるいはこれらの混合物）：および（または）１ 種以上の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリ ン酸カルシウムあるいはこれらの混合物）；および（または）１種以上の流動助 剤（例えは、タルクまたは二酸化ケイ素）および（または）１種以上の結合剤（ 例えば、ミクロクリスタリンセルロース）および（または）１種以上の崩壊剤（ 例えば、ミクロクリスタリンセルロース、とうもろこしデンプン、グリコール酸 デンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸または クロスカルメロースあるいはこれらの混合物）である。一層好ましい製剤は９０ 〜９９．９８重量％の本発明組成物、０．０１〜５％の滑沢剤および０．０１〜 ５％の流動助剤を包含する。製薬上容認しうる滑沢剤または流動助剤を使用する のが適切である。好ましくは滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであるのがよい 。好ましくは流動助剤はコロイド状二酸化ケイ素がよい。

最も好ましい方法を示すと、１種以上の滑沢剤および（または）１種以上の流動 助剤を乾燥工程でアグロメレートと十分よく混合することにより錠剤への直接圧 縮に適した医薬品製剤をつくる。

本発明製剤は治療用として経口、直腸、非経口または局所的に投与できる。従っ て本発明に係る治療製剤は経口、直腸、非経口または局所投与に対して公知の医 薬形のいずれかで提供できる。本発明製剤は一般に単位剤形で製造される。活性 成分の単位投薬量は好ましくは５０−１０００ｍｇ、例えば１００■、２００■ 、４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇである。これらの組成物の製造に用 いる賦形薬は薬剤師の分野て知られる賦形薬である。

経口投与用製剤は本発明に係る好ましい製剤であり、このような投与に対して公 知の医薬形、例えは錠剤およびカプセルかある。同様な容量のイブプロフェンを 含む他の錠剤と比較して、全体的寸法を減じながら高用量のイブプロフェンを含 む錠剤に直接圧縮できることは、本発明製剤の重要な利点であるという事実によ り、錠剤か好ましい剤形である。錠剤は本発明に係るアグロメレートを１種以上 の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および１種以上の流動助剤（例 えば、コロイド状二酸化ケイ素）と混合し、混合物を公知の方法により錠剤に形 づくることにより製造できる。滑沢剤および（または）流動助剤の添加は、アグ ロメレートの乾燥中に行なうのが良いが、別個の処理工程として実施してもよい 。

このような錠剤は、必要な場合には公知の方法により、例えばセルロースアセテ ートフタレートの使用により腸溶被覆を施すことができる。同様に、本発明に係 るアグロメレートを添加賦形薬と共にあるいは賦形薬なしに含むカプセル、例え ば硬質または軟質ゼラチンカプセル、は通常の手段により製造でき、また必要に 応じ、公知の方法で腸溶被覆を施すことができる。錠剤およびカプセルは各々が ５０から１０００＋ｎｇのイブプロフェン／デンブンアグロメレートを含むのが 便利である。好ましくは錠剤は５０ｍｇ、１００■、２００■、４００■、６０ ０■、８００■あるいは１０００■の２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ ン酸を包含するのがよい。錠剤は２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸 あるいはその塩に徐放性を与えるよう当業者にとって公知の方法で処方できる。

デンプンを含む従来のイブプロフェン製剤については、フィルム被覆または糖被 覆のひび割れによる問題が経験されることがある。このひび割れは、デンプンに よる水の吸収によって起こる錠剤芯部の膨張の結果起こると考えられている。

本発明製剤においては、デンプン量が従来の製剤に使用された量より少ないので 、この問題を存利に最小ならしめている。

本発明に係る組成物および製剤は、必要に応じ、他の融和性薬理活性成分（例え ば、中枢作用鎮痛剤、例えばコディン）および（または）増進剤と合わせること ができる。従って、例えば本組成物は咳あるいは風邪治療薬に常用される成分、 例えばカフェインまたは池のキサンチン誘導体、および（または）他の鎮痛剤、 および（または）骨格筋弛緩剤、および（または）抗ヒスタミン剤、および（ま たは）充血緩和剤、および（または）鎮咳剤、および（または）去たん剤と合わ せることができる。

適切な抗ヒスタミン剤（好ましくは、非鎮静性がよい）にはアクリバスチン、ア ステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロモジフェンヒドラミン、プロモ フエニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、シブ口へ ブタジン、デクスブロムフエニラミン、デクスクロルフエニラミン、ジフェンヒ ドラミン、エバスチン、ケトチフエン、ロドキサミド、ロラチジン、レポクバス チン、メキタジン、オキサトミド、フェニンダミン、フェニルトロキサミン、ピ リラミン、セタスチン、タジフィリン、テメラスチン、チルフェナジン、トリペ レンナミンあるいはトリプロリジンが包含される。適切な鎮咳剤にはカラミフェ ン、コディンまたはデキストロメトルファンが含まれる。適切な充血緩和剤には プソイドエフェドリン、フェニルプロパツールアミンおよびフェニレフリンが含 まれる。適切な去たん剤にはグアフェンシン、クエン酸カリウム、グアヤコール 硫酸カリウム、硫酸カリウムおよびテルピン水和物が含まれる。

２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸は抗炎症性、鎮痛性及び解熱性の 薬剤である。従って、本発明製剤は慢性関節リウマチ、変形性関節症、強直性を 椎炎、漿液陰性関節障害、関節周囲の障害、および軟組織傷害の治療への使用を 指示される。これらはまた術後の痛み、分娩後の痛み、歯痛、月経困難、頭痛、 筋骨格痛または、下記疾患：呼吸器感染症、風邪、またはインフルエンザ、痛風 または早朝硬直と関連した痛みまたは不快感の治療にも使用できる。

本発明を下記の例により説明するがこれらの例によって制限されない。用いたイ ブプロフェンはＢｏｏｔｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ　ＰＬＣにより商業的に供給された ものである。Ｓ（＋）−イブプロフェンはＪ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、６５　 （１９７６）　２６９〜２７３に記載の方法と同様にしてイブプロフェンを（− ）−メチルベンジルアミンで分割することにより調製した。

一般に、つくられたアグロメレートの組成物は電子顕微鏡により検査した。表面 積はＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ　Ｇｅｍ１ｎｉ装置を使用して窒素ガスを用い て０．　ｌ、０．１５．０．２．０．２５および０．３の分圧で五点分析を行な うことにより測定した。

この装置は、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ　ＡＳＡＰ　２０００装置を使用して 証明された安定な酸化アルミニウム粉末を用いて校正した。

イブプロフェン（２００，０ｇ）をアセトン（２００ｍ１）に４０℃で溶かした 。

この溶液を、水冷ジャケットを具えた１０１容器内で、４０℃のとうもろこしデ ンプン（３０，０ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（２４０ｍｇ）および水（１２ ００ｍｌ）の混合物へかきまぜながら加えた。生じた混合物を、良好な乳濁を保 った−　めに要求される最低速度で操作しながら５ｉｌｖｅｒｓｏｎ高速多目的 乳化器を使用して乳化した。混合物をアグロメレートが生成するまで０．５〜３ ．０°Ｃ／分の速度で混合物を冷却した。この点て乳化器のスイッチを切り、お だやかにかきまぜながら冷却を続けた。真空濾過によりアグロメレートを集め、 大気圧下４０〜５０°Ｃて乾燥した。表面積０．５６ｍ２．ｇ−’。

例２〜例６ 下記の例は例１記載の手順を用いて、ただしとうもろこしデンプンの代りに表１ に示したようにとうもろこしデンプンと予めゲル化したとうもろこしデンプンと の混合物を使用して調製した。

イブプロフェン（２００ｇ）をアセトン（１６６ｍ１）とへキサン（７，２［１ １１）との温（〉４０°Ｃ）混合物に溶かした。この溶液を例１記載のようにと うもろこしデンプン（１６，０ｇ）、予めゲル化したとうもろこしデンプン（４ ，０ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（６７ｍｇ）および水（３３４ｍｌ）を含有 する温混合物（こ加えた。得られた生成物の表面積は０．４０ｍ”、ｇ−’であ った。

例７記載の手順に従うが、ただしヘキサン量を表２に示したように変えた。

表２ ８　１０　０．２１ ９　５　０．２９ １０　２．５　０．１８ 例ＩＩ アセトン（７，５Ｉりおよびヘキサン（３２５＋ｎｌ）中イブプロフェン（９ｋ ｇ）の溶液を４０℃に加温し、次に水冷設備を具えた５　０１　Ｇｉｕｓｔｉ　 Ｃｏ５ｍ１ｘクリーム製造容器中４０°Ｃで、とうもろこしデンプン（７２０ｇ ）、予めゲル化したデンプン（１８０ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（３ｇ）お よび水（１５ｆ）を含有する混合物へ加えた。この混合物を容器底にセットした 均質化ヘッドを用いて乳化し、また同時に壁スクレーバーを有するゲート　スタ ーラー（ｇａｔｅ　５ｔｉｒｒｅｒ）を使用して毎分約３０回転でゆっくりかき まぜた。この乳濁系の温度を沈殿発熱が起こるまで調節下に冷却（０，３°Ｃ／ 分）することにより下げた。アグロメレートが生ずるまで溶液をこの温度に保持 した。ホモゲナイザーヘッドのスイッチを切り、温度が２０°Ｃに達するまで冷 却を続けた。生成物を真空濾過により集め、４０〜５０°Ｃて乾燥した。表面積 ０．２８ｍ”、ｇ−’。

例１２〜例Ｉ８ 例１２から例１８は例１１と同様な方法で調製した。生成物を粒径分布（ふるい 分Ｆｒ）、表面積および外［（電子顕微鏡、ＳＥＭ　ＩＳＩ　５Ｓ６０）につい て検査した。得られた結果を表３に示す。

同様な中間粒径と表面積をもつ配合物をつくるため試料を一緒に合わせた。例１ ２、例１３および例１８を合わせてバッチ八を得、例１５、例１６および例１７ を合わせてバッチＢを得た。これらのバッチは毎分２４回転で２０分間ブレンダ ー（ＫＥＫ、ドラム寸法５０ｋｇ）を使用して二側からの生成物を合わせること によりつくった。

表３ かさ密度　タップ（ｔａｐ）密度 バッチＡ　Ｏ，４２０，５４ バツチＢ　Ｏ，４４０，５に れら例でつくられたアグロメレートをＨＰＬＣによりイブプロフェン含量につい て分析した。得られた標品の結果を表４に示す。

傅−± 例１と同様にして、Ｓ（＋）−イブプロフェン（６０ｇ）を３５℃で温アセトン （５０ｍｌ）に溶かした。この溶液をとうもろこしデンプン（４，８ｇＬ予めゲ ル化したとうもろこしデンプン（１，２ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（７０■ ）および水（３５０ｍｌ）を含有する混合物へ３５°Ｃで均質化しつつ加えた。

この混合物を調節下に冷却し、アグロメレートを濾葉し、乾燥した。表面積０． ３例＋９と同様にして、同量の反応体を使用してＳ（＋）−イブプロフェンのア セトン溶液を周囲温度で調製し、周囲温度でデンプン混合物へ加えた。アグロメ レートが形成されるまで混合物をこの温度でかきまぜ、これらを濾葉し、乾燥し た。表面積０．５８ｍ２．ｇ−’。

表５および下記の注釈に要約されているように例２１〜例２９を調製した。

傅且土 これは例１９と同様に調製したが、有機相および水相の温度を変えた。

轡主主 を機相を表５に記載のように調製し、次に均質化の条件下で１２°Ｃの水相に注 入することにより急冷した。アグロメレートへの変換により急速な沈殿形成が起 きた。生じた液相が透明なことは、大部分のデンプンがこれら粒子中に取り込ま れたことを示すものであり、そしてこのことは顕微鏡検査によって確認された。

例２３〜例２９ 各例中、有機相は含水量を減らした水相と４０°Ｃで合わせた。各相の組成を表 ５に示す。この混合物を均質化して安定な乳濁系を得た。この乳濁系へ更に水を 追加しく水の体積と温度は表５に示した通り）、生じたアグロメレートを濾葉し 、乾燥した。

表面積の測定値は吸着質ガスとして窒素を用いるＭｉｃｒｏｅｅｔｒｉｔｉｃｓ 　Ｇｅａ＋ｉｎｉ装置を使用してめ、例２２、例２３および例２４から得た生成 物について電子顕微鏡写真（ＩＳＩ　５Ｓ６０　ＳＥＭ）を記録した。結果を表 ６に示す。

例１１から得たアグロメレート５ｋｇを基材とし、ステアリン酸マグネシウム（ ０，８重量％）およびコロイド状二酸化ケイ素（０，１重量％）と配合した。

１２．７ｍｎの深曲率成形型（ｄｅｅｐ　ｃｕｒｖａｔｕｒｅ　ｔｏｏｌｉｎｇ ）を取り付けたＭａｎｅｓｔｙＢｅｔａｐｒｅｓｓ機械でこの材料を圧縮した。

重量６６６■を有する固めた材料を圧縮することにより、６００■／錠（イブプ ロフェン９０％）のイブプロフェン投与量を得た。低レベルの予備圧縮を用いて ７　ｋｇｆに等しい圧潰強度（ｃｒｕｓｈｉｎｇｓｔｒｅｎｇｔｈ）を有する錠 剤を生ずるように機械をセットした。流動、積層あるいは粘着について何も問題 に出会わなかった。つくられた錠剤を容器内に２４時間封入した後で、圧潰強度 および崩壊時間（英国薬局方（ＢＰ）１９７３法）の両方について試験した。測 定された特性を表７に要約する。

表７ 例ＩＩのイブプロフェン　デンプン　アグロメレートから上で調製した錠剤を３ ５■のヒドロキシプロピルメチルセルロースを基本とするフィルム被覆物で被覆 し、標準的な高ぜん断湿式粒化法によりつくられた顆粒から調製されたフィルム 被覆イブプロフェン６００ｍｇ錠剤と比較した。これら錠剤および被覆イブプロ フェン６００■錠剤の標準的な製造バッチとの間で長期安定度研究体制を設置し た。どの場合も試料をワックスで塗ったアルミニウムキャップ内張りをもつ高密 度ポリテン容器中に貯えた。この安定度試験の結果を表８に掲げる。溶解実験は 米国薬局方ｘｘｎ、装置■装置用法て行なった。Ｔ２ＯおよびＴ２Ｏの値は、そ れぞれ溶解試験中に分光写真分析で検出される薬物の標準濃度の５０％および９ ０％に対する時間である。初期のイブブロフエンデンブンアグロメレート錠剤溶 解時間は、イブプロフェン錠剤について普通に見られる時間より長かった。１２ か月の期間をかけた結果は、イブプロフェン　デンプン　アグロメレートから調 製された錠剤が、用いたすべての安定度試験条件下でほぼ一定の溶解値を維持す ることを示している。

（０，１重量％）をふるいにかけ（５００μｍ）、それぞれバッチＡおよびＢ（ 前出）へ加えた。生じた混合物を毎分２４回転で２０分間配合した（ＫＥＫ。

ドラム寸法５０ｋｇ）。バッチＡ（配合）およびバッチＢ（配合）を圧縮シミュ レーターを用いて圧縮した。

錠剤製造３　（Ｓ　（＋）−イブプロフェン）例２２、例２３および例２４から 得た生成物を１４００μｍのふるいに通してふるい、コロイド状二酸化ケイ素（ ０，１重量％）およびステアリン酸マグネシウム（０，８重量％）と配合した。

この材料をＩＩｎ＋ｍ深曲率錠剤を取り付けたＣｏｍｐａｃｔｉｏｎ　Ｓｉｍｕ ｌａｔｏｒで圧縮して目標重量４４４ｍｇ　（Ｓ　（＋）−イブプロフェン／錠 剤、４００■）とした。

得られた錠剤は４　ｋｇｆを越える圧潰強度および２分未満の崩壊時間を有した 。

国際調査報告 国際調査報告 一一一酬一□□−ｐｍｍｍｂ　ｃｍｍｍ−□〜−−帽曽Ｃ轍−ｂｔｈＩｔｘｍｍ 　Ｐ−□ＥＤＦｌｅｅ＃　！・１１１１町〜Ｅｗｅｐｎｓ　Ｐ−智伽一一一−曽 −ｙ　ｍ−−Ｆ幹−−Ｍ閲−四輪−對−−行−ｋ　ｌＩ＋ｅ　ｐｕｐ噌ｄ−一一 一一フロントベージの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ 、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ，Ｃ３゜ＤＥ、ＤＫ、Ｅ Ｓ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　 ＮＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ、　ＵＳ（７２ ）発明者　トリュー、ピーター イギリス国エヌジー２３ニーニー　ノツチインガム、セージ　ロード　ウェスト １、ザ　ブーツ　カンパニー　ピーエルシー気付 （７２）発明者　ターナ−、ジョン、レスリーイギリス国エヌジー２３ニーニー 　ノツチインガム、セージ　ロード　ウェスト１、ザ　ブーツ　カンパニー　ピ ーエルシー気付

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. １．２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸あるいはその製薬上容認しう る塩７０〜９７重量％およびデンプン成分３〜３０重量％を包含するアグロメレ ートの形の医薬品組成物の製造法において、下記工程、（ａ）（１）２−（４− イソブチルフェニル）プロピオン酸あるいはその塩７０〜９７重量％、（２）溶 媒系、（３）デンプン成分３〜３０重量％、（４）水および任意に（５）界面活 性剤を包含する乳濁系をつくり、（ｂ）デンプン成分と均密に接触した２−（４ −イソブチルフェニル）プロピオン酸あるいはその塩の結晶を包含する懸濁系を 生ずるように結晶化させ、（ｃ）前記懸濁系をかきまぜて２−（４−イソブチル フェニル）プロピオン酸あるいはその塩とデンプン成分との一様に分布した混合 物を包含するアグロメレートをつくり、 （ｄ）前記アグロメレートを集め、そして任意に（ｅ）前記アグロメレートを乾 燥する、を包含する上記製造方法。
2. ２．アグロメレートは２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸８７〜９２ 重量％およびデンプン成分８〜１３重量％を包含する、請求項１記載の方法。
3. ３．アグロメレートの表面積は０．１から０．５ｍ２・ｇ−１の範囲にある、請 求項１あるいは請求項２のいずれかに記載の方法。
4. ４．アグロメレートの中間粒径は２００〜５００μｍの範囲にある、請求項１か ら請求項３のいずれか１項に記載の方法。
5. ５．２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸対溶媒系の重量比が１：１か ら１：５０の範囲内にある、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
6. ６．溶媒系は１種以上の下記のもの：炭化水素、ケトンまたはアルコールを包含 する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
7. ７．溶媒系は１種以上の下記溶媒：水と混和しうる、あるいは部分的に水と混和 しうるケトン、Ｃ１−６アルコール、ヘキサンまたはヘプタンを包含する、前記 請求項のいずれか１項に記載の方法。
8. ８．デンプン成分はとうもろこしデンプンおよび予めゲル化したとうもろこしデ ンプンを包含し、及びとうもろこしデンプン対予めゲル化したとうもろこしデン プンの重量比は２５：１から１：２５の範囲内にある、前記請求項のいずれか１ 項に記載の方法。
9. ９．溶媒系対水の重量比は１：０．１から１：１０００の範囲内にある、前記請 求項のいずれか１項に記載の方法。
10. １０．界面活性剤が存在し、及び２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸 対界面活性剤の重量比は５０００：１から１００：１の範囲にある、前記請求項 のいずれか１項に記載の方法。
11. １１．乳濁系を冷却するか、または水で希釈することにより２−（４−イソブチ ルフェニル）プロピオン酸を結晶化させる、前記請求項のいずれか１項に記載の 方法。
12. １２．アグロメレートを濾集する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
13. １３．２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸はラセミ形である、前記請 求項のいずれか１項に記載の方法。
14. １４．酸は実質的に純粋なＳ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ ン酸である、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
15. １５．前記請求項のいずれか１項に記載の方法に従って製造された医薬品組成物 。
16. １６．２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸７０〜９７重量％およびデ ンプン成分３〜３０重量％を本質的に含有してなる、アグロメレートの形の医薬 品組成物。
17. １７．２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸８７〜９２重量％およびデ ンプン成分８〜１３重量％を本質的に含有してなる、請求項１５または請求項１ ６のいずれかに記載の医薬品組成物。
18. １８．デンプン成分はとうもろこしデンプン６．５〜１０．５重量％および予め ゲル化したとうもろこしデンプン１．５〜２．５重量％を包含する、請求項１７ 記載の医薬品組成物。
19. １９．２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸はラセミ形である、請求項 １５から請求項１８のいずれか１項に記載の組成物。
20. ２０．酸は実質的に純粋なＳ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ ン酸である、請求項１５から請求項１８のいずれか１項に記載の組成物。
21. ２１．請求項１５から請求項２０のいずれか１項に記載の組成物７０〜９９．９ ８重量％を製薬上容認しうる賦形薬と共に包含する医薬品製剤。
22. ２２．製薬上容認しうる賦形薬は１種以上の希釈剤、１種以上の滑沢剤および（ または）１種以上の流動助剤および（または）１種以上の結合剤、および（また は）１種以上の崩壊剤を包含する、請求項２１記載の医薬品製剤。
23. ２３．医薬品製剤は請求項１５から請求項２０のいずれか１項に記載の組成物９ ０〜９９．９８重量％、滑沢剤０．０１〜５％および流動助剤０．０１〜５％を 包含する、請求項２２記載の医薬品製剤。
24. ２４．請求項２１から請求項２３のいずれか１項に記載の医薬品製剤の製造法に おいて、請求項１５から請求項２０のいずれか１項に記載の医薬品組成物を製薬 上容認しうる賦形薬と配合する上記製造法。
25. ２５．請求項１５から請求項２０のいずれか１項に記載の医薬品製剤の製造法に おいて、製薬上容認しうる賦形薬を、医薬品組成物の乾燥中に医薬品組成物と配 合する上記製造法。