JP2001518503A - ５−（２−エチル−２ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの粒状調合物 - Google Patents

５−（２−エチル−２ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの粒状調合物

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジンの粒状調合物 【解決手段】本発明は5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジンマレイン酸塩を含有する粒状化された生成物、その溶融粒状化製造方法及びその5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジンマレイン酸塩の粒状化された調合物から製造された固体の薬学的単位投薬形に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テト
ラヒドロピリジンを含有する粒状化された生成物、その溶融粒状化製造方法及び
この粒状化された生成物から製造された固体の薬学的単位投薬形に関する。 背景 固体の成形された薬学的単位投薬形、たとえば錠剤は粉末形又は小粒子形にあ
る乾燥成分の圧縮によって製造される。錠剤の圧縮に使用される方法及び賦形剤
は従来からよく知られている。特定の製剤のための薬学的賦形剤の選択は、有効
成分の錠剤化性質を包含する物理的／化学的性質に大いに依存する。
【０００２】 錠剤化のためには配量添加が再現可能であって、それによってすべての乾燥し
た成分が良好な流動性質を有することが求められる。有効成分が良好な流動性質
を有するいくつかの場合、錠剤はその成分の直接圧縮によって製造することがで
きる。しかしながら有効物質の粒子サイズが小さい多くの場合、有効物質は粘着
性になるであろうし、そして不十分な流動性質を有するであろう。このような場
合、有効物質の粒子サイズの増大──────これは通常有効成分それ自体の粒
状化によって又は有効物質と増量剤又はその他の慣用の錠剤成分との混合物の粒
状化によって行われる──────が、有効成分の流動性質を改善すると考えら
れる。 このような粒状化方法の１つは、“湿式”粒状化法である。乾燥した固体（有効
成分、結合剤等々）をこの方法を用いて混合し、水又はその他の湿潤剤（たとえ
ばアルコール）で湿らして、この湿った固体から凝集物又は粒状物を製造する。
所望の均一な粒子サイズが得られるまで混合を続け、その後粒状化された生成物
を乾燥する。“湿式”粒状化法は水を湿潤剤として使用することができる粉末又
は微粒子の粒状化に広範に使用されている。
【０００３】 有効成分が水分に敏感であるか又は水に非常に溶けやすい場合、湿潤剤として
水を使用するのは不適当である。というのは有効成分が水相に溶解されるからで
ある。
【０００４】 “湿式”粒状化法に対するよく知られた代替方法は“溶融”粒状化方法であっ
て、これは低融点固体が粒状化剤として使用される“熱可塑性（thermal plastic)”粒状化方法としても知られている。予め乾燥した固体を混合し、結合
剤が融解するまで加熱する。結合剤は液化され、粒子の表面上に広げられるので
、粒子は相互に付着して、顆粒(granules)を形成する。結合剤は冷却すると固化
して、乾燥粒状生成物が形成される。
【０００５】 溶融粒状化に対する慣用の結合剤は、融点４０℃以上、好ましくは５０〜１０
０℃又は最も好ましくは６０〜７０℃を有する親水性溶融結合剤である。適当な
親水性溶融結合剤は脂肪エステル、脂肪酸及びその塩、脂肪アルコール、脂肪ア
ミド、グリセリド、グリコリピド、ステロイド又は天然- 又は合成ロウを含む（
米国特許第５，４０３，５９３号明細書）。
【０００６】 親水性粒状化媒体、たとえば種々の分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ
’ｓ）を溶融粒状化方法で結合剤として使用することもできる（米国特許第５，
４７６，６６７号明細書）。粒状化剤として親油性及び親水性溶融結合剤の混合
物を使用することも上記特許明細書に開示されている。
【０００７】 ドイツ特許（ＤＥ−Ｃ２）第４３１５６６４号明細書には、モルソドミンを水
分及び高温度による分解作用に対して安定化するために、ＰＥＧを使用すること
が開示されている。この特許明細書に記載された方法によれば、ＰＥＧは固体粒
子の形でモルソドミンに添加される。しかしながら上記特許明細書に、結合剤と
してＰＥＧを用いる溶融粒状化がモルソドミンの安定性を改善するであろうこと
を示唆する実施例は開示されていない。
【０００８】 米国特許第５，４７６，６６７号明細書には、有効成分を含有するペレットの
製造に融点４０〜１００℃を有する溶融結合剤、たとえばポリエチレングリコー
ルを用いる溶融粒状化方法が開示されている。上記特許明細書に記載された粒状
化方法は２工程処理として実施され、ペレット化された生成物を生じる。上記特
許明細書に記載された２工程処理は、生じる顆粒が過剰に湿り、そして粘着性に
なるように有効物質と結合剤の割合が選ばれる第１粒状化工程及び比較的大きい
粒子サイズを有するペレットを形成さるためにさらに乾燥物質が添加される第２
粒状化工程によって特徴づけられる。
【０００９】 下記式
【００１０】
【化１】
【００１１】 で表される化合物、5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6
- テトラヒドロピリジンは、ムスカリンＭ１レセプターで重要な半アゴニスト及
びＭ２及びＭ３レセプターでアンタゴニストである。この化合物はアルツハイマ
ー病、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）及び精神病又はその他の精神分裂病の治療にとく
に重要であると考えられる（米国特許第４８６６０７７号及び韓国特許公開（Ｄ
Ｋ−Ａ）第１２２３/ ９５号及び第６２０／９７号明細書）。5-(2- エチル-2H-
テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジンの遊離塩基は
液体であって、そのままでは固体の薬学的単位投薬形の製造に有用ではない。5-
(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジ
ンの種々の塩形は、米国特許第４８６６０７７号明細書及びMoltzen 等、J.Med.
Chem.1994, 37, 4085-4099に記載されている。
【００１２】 韓国特許公開（ＤＫ−Ａ）第７８１/ ９７号明細書には、5-(2- エチル-2H-テ
トラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジンのマレイン酸塩
が開示されている。
【００１３】 5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピ
リジンマレイン酸塩を合成した場合、小さい粒子サイズ及び不十分な流動性を有
する結晶性生成物を生じる。このことは5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル
)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジンマレイン酸塩を直接圧縮して、この
化合物を含有する錠剤を製造するには適さないことを意味している。その上、5-
(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジ
ンのマレイン酸- 及び酒石酸塩は非常に水溶性であり、そして水分に敏感である
ので、湿潤剤として水を用いる粒状化は上記の塩から粒状化された生成物を大規
模に製造するには適さない。更に5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メ
チル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジンマレイン酸塩を含有する湿式粒状化された
生成物から製造された錠剤は、化学的及び物理的に不安定である。
【００１４】 したがって親油性溶融結合剤を用いる上記塩の溶融粒状化は、5-(2- エチル-2
H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジンの粒状化に
最も明白な選択であると考えられ、有効成分の何らかの保護が与えられるであろ
う。しかしながらあいにく、親油性溶融結合剤を用いる5-(2- エチル-2H-テトラ
ゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジンマレイン酸塩を含有
する溶融粒状化された生成物から製造された錠剤は、保存の間に崩壊する能力の
不都合な減少を示す。
【００１５】 驚くべきことに本発明者は、5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチ
ル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジンの親水性塩の粒状化に親水性粒状化媒体を使
用することができることを見出した。本発明の粒状生成物から製造された錠剤は
即時の放出を示し、また水又はエタノールが粒状化剤として使用された“湿式”
粒状化生成物から製造された錠剤に比べて改善された物理的及び化学的安定性を
示す。 発明の目的 本発明の目的は、5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6
- テトラヒドロピリジンを含有する固体の成形された薬学的単位投薬形の大規模
製造に使用することができる、5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチ
ル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジンを含有する粒状調合物を提供することにある
。 発明の要旨 本発明はとくにつぎの要件を単独で又はそれらの組み合わせから成る： ａ）融点４０℃〜１００℃を有する親水性溶融結合剤１０〜４０％、 ｂ）増量剤０〜９０％及び ｃ）5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロ
ピリジンの薬学的に容認された塩 を含有する溶融粒状化された生成物。
【００１６】 溶融粒状化された生成物は増量剤３０〜６０％を含有するのが好ましい。
【００１７】 粒状化された生成物に適する増量剤は、乳糖、糖質（ソルビトール、マンニト
ール、デキストロース、ショ糖）、リン酸カルシウム（二塩基性、三塩基性、含
水及び無水）、澱粉、化工澱粉、微結晶性セルロース、硫酸カルシウム及び炭酸
カルシウムを包含する。
【００１８】 本発明の好ましい実施態様において、5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル
)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジンの薬学的に容認された塩と共に粒状
化される増量剤は乳糖又はリン酸カルシウムである。
【００１９】 親水性溶融結合剤を１０〜３０％の量で、又は好ましくは１０〜２０％の量で
、又は更に好ましくは１５〜１６％の量で添加するのが好ましい。
【００２０】 本発明の１つの実施態様において、親水性溶融結合剤は種々の平均分子量で使
用できる式HO-(CH2CH2O)n -Hで表されるポリエチレングリコールである。３００
０から１００００の平均分子量を有するＰＥＧは、本発明の粒状生成物の製造に
適当である。ＰＥＧ３０００（平均分子量約３０００のＰＥＧ）は融点約４８〜
５４℃を有する。ＰＥＧ４０００は融点約５０〜５８℃を有する。ＰＥＧ６００
０は融点約５５〜６３℃を有し、室温でロウ状固体であるＰＥＧ８０００は融点
約６０〜６３℃を有する。
【００２１】 その他のポリエチレングリコール、たとえばポリプロピレングリコール、ポリ
エチレングリコールエステル又はその酸並びにポリオキシプロピレン及びポリエ
チレンオキシド及びそのコポリマーを親水性溶融結合剤として使用することもで
きる。
【００２２】 本発明の好ましい実施態様において、使用される溶融結合剤はＰＥＧ６０００
である。
【００２３】 有効成分は粒状化された生成物に対して５０％まで、好ましくは１０〜５０％
、最も好ましくは２５〜５０％の量であるのが好ましい。
【００２４】 本発明の好ましい実施態様において、5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル
)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジンの薬学的に容認された塩は、そのマ
レイン酸塩である。
【００２５】 本明細書で使用される“％”の記載は, 重量％を意味する。
【００２６】 本発明は、5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テト
ラヒドロピリジンの薬学的に容認された塩を含有する粒状化された生成物の製造
方法にも関する。その方法は、親水性溶融結合剤の融点以上の温度に加熱しなが
ら乾燥した成分を混合し、ついで均一な粒状生成物が形成されるまで機械的に処
理することから成る。上記成分は、すべての成分の全量を用いて開始される一工
程で粒状化されるのが好ましい。
【００２７】 粒状化剤がＰＥＧ６０００である場合、粒状化処理に適する温度は６０〜８０
℃である。粒状化処理を、混合機を備えたジャケット付き容器中で、流動床中で
又は粒状化を実施するのに適当なその他の装置中で実施することができるが、但
しこの場合熱が誘導されてもよい。
【００２８】 粒状化剤は、加熱の前に他の成分（すなわち有効成分及び増量剤）と共に乾燥
状態で混合する。その代わりに粒状化剤を溶融し、連続的にその他の成分の攪拌
された混合物に添加するか又はこの混合物上に噴霧する。
【００２９】 粒状化混合物を加熱し、粒状化剤を実質上液化し、その後加熱し、所望の粒子
サイズが得られるまで機械的に処理するか又は攪拌する。粒状化された生成物を
結合剤の融点以下の温度に冷却する。均一な粒質物（granulate)を得るために加
熱- 及び冷却段階の間、粒状化された生成物を連続的に攪拌するか又は処理して
よい。
【００３０】 代替法として、粒状化を流動床中で行うことができる。この方法を用いた場合
、溶融された粒状化剤を他の成分からなる流動化された床上に噴霧することがで
きる。流動床- 溶融粒状化はドイツ特許第２１２７６８３号明細書に記載されて
いるように行うこともできる。
【００３１】 最後の実施態様において、本発明は通常の薬学的賦形剤と共に5-(2- エチル-2
H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジンを含有する
、溶融粒状化された生成物含有調合物からなる。
【００３２】 粒状化された生成物の形であってよい有効成分の他に、固体の薬学的単位投薬
形は通常種々の他の慣用の賦形剤、たとえば更なる増量剤、結合剤、崩壊剤、及
び場合により少量の滑沢剤、着色料及び甘味料を含む。
【００３３】 賦形剤の選択は、有効成分の錠剤化性質を含めて、有効成分の物理的／化学的
性質に大いに依存する。
【００３４】 本発明の固体の単位投薬形の製造に適当な増量剤は、乳糖、糖質（ソルビトー
ル、マンニトール、デキストロース、ショ糖）、リン酸カルシウム（二塩基性、
三塩基性、含水及び無水）、澱粉、化工澱粉、微結晶性セルロース、硫酸カルシ
ウム及び炭酸カルシウムを包含する。
【００３５】 増量剤を粒状化後に粒状化された生成物に添加するか又はこの生成物と混合し
てもよく、あるいは増量剤を有効成分と共に粒状化することもできる。あるいは
どちらも行うことができる。
【００３６】 崩壊剤は澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドン
、低度に置換されたヒドロキシプロピルセルロース、化工されたコーンスターチ
、前糊化された澱粉及び天然澱粉を含む。
【００３７】 滑沢剤は、たとえばステアリン酸金属塩（マグネシウム、カルシウム、ナトリ
ウム）、ステアリン酸、ロウ、硬化植物油、タルク、コロイド状シリカ、安息香
酸ナトリウムを包含する。
【００３８】 本発明の好ましい実施態様において、本発明の調合物は固体の成形された薬学
的単位投薬形、すなわち錠剤の形にある。この固体の成形された薬学的単位投薬
形は、通常の錠剤圧縮- 方法及び装置によって製造される。
【００３９】 本発明を下記の例によって説明する。しかしながら下記例は単に本発明を説明
することを意図するものであって、本発明を限定するものではない。
【００４０】
【実施例】 例１ 有効成分として5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テ
トラヒドロピリジンマレイン酸塩を含有する溶融粒状化された生成物の製造及び
有効成分２５ｍｇを含有する錠剤２００ｍｇの圧縮。粒状化の成分 有効成分 ３００．２ｇ （２５％） ポリエチレングリコール6000 １９５ｇ （１６％） 乳糖一水和物 ７０４．８ｇ （５９％） 加熱ジャケット付き高剪断ミキサー(PP1) の温度調節機を８０℃に設定する。乳
糖一水和物を5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テト
ラヒドロピリジンマレイン酸塩及びＰＥＧ６０００とミキサー中で混和し、モー
ターの最高動力消費量が測定されるまで１２００rpm で混合する。温度を６５〜
８０℃の温度に上昇させながら、混合を２〜４分間８００rpm で続ける。粒状化
された生成物を冷却し、１mmのメッシュスクリーンを通過させる。スクリーン分析 顆粒サイズ分布（不規則な形の顆粒）： 幾何重量平均直径（dgw)：１５０- ２５０μm 幾何標準偏差(Sg)：２．０- ３．０錠剤の製造 錠剤成分： 顆粒（６バッチ） ７２００ｇ （７９．６％） Avicel Ph 102 、欧州薬局方 １３５０ｇ （１４．９％） タルク、欧州薬局方 ４０５ｇ （５％） ステアリン酸マグネシウム ４５ｇ （０．５％） Avicel PH 102及びタルクを0.7 １mmのメッシュスクリーンに通す。ステアリ
ン酸マグネシウムを0.2mm のメッシュスクリーンに通す。
【００４１】 5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピ
リジン- マレイン酸塩、タルク及びAvicel PH 102 をBohle LM 40 ミキサー中で
５００秒間２０rpm で混合する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を１
８０秒間続ける。
【００４２】 得られた調合物を、８ｍｍポンチ（punches)を装備するKorch PH 106打錠機中
に充填する。錠剤特性： 直径に沿って砕く強度：2.0-5.0 KP。装置：Schleuniger 4M。 崩壊時間：1-10分。装置：Erweka ZT6-2DP。 脆砕性：＜0.5%。装置：Erweka TA(D)。 重量変化：＜1-2% 錠剤の安定性試験の結果を例３に示す。 例２ 5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリ
ジンマレイン酸塩を含有する溶融粒状化された生成物の製造及び有効物質５０ｍ
ｇを含有する錠剤２００ｍｇの製造。粒状化の成分 有効物質 １０８００ｇ （２５％） ポリエチレングリコール6000 NF ３４５６ｇ （１６％） 乳糖一水和物 ７３４４ｇ （５９％） 乳糖一水和物を5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テ
トラヒドロピリジンマレイン酸塩及びＰＥＧ６０００と加熱ジャケット付き高剪
断ミキサー(PMA 100) 中で混合する。ミキサーの温度調節機を８０℃に設定し、
一緒にされた成分を生成物温度が６９℃に達するまで２９２rpm で混合する。加
熱を停止し、２５rpm で４０℃以下の温度に冷却する。 生成物を、Frewitt MG 336１mmスクリーンに通す。スクリーン分析 顆粒サイズ分布（不規則な形の顆粒）： 幾何重量平均直径（dgw)：１５０- ２５０μm 幾何標準偏差(Sg)：２．０- ３．０錠剤の製造 錠剤成分： 顆粒 ２１６００ｇ （８０％） Avicel Ph 102 、欧州薬局方 ４０５０ｇ （１５％） タルク、欧州薬局方 １２１５ｇ （４．５％） ステアリン酸マグネシウム １３５ｇ （０．５％） Avicel PH 102及びタルクを0.7 １mmのメッシュスクリーンに通す。ステアリ
ン酸マグネシウムを0.2mm のメッシュスクリーンに通す。
【００４３】 グラニュール、タルク、Avicel PH 102 及びステアリン酸マグネシウムをPTM2
00 Bohleミキサー中で混合する。
【００４４】 得られた調合物を、８ｍｍポンチを装備するKorch PH 106打錠機中に充填し、
加圧成形して錠剤とする。 測定された錠剤特性は例１におけると同一である。 例３ 5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリ
ジンマレイン酸塩を含有する溶融粒状化された生成物の製造及び有効物質５０ｍ
ｇを含有する錠剤２００ｍｇの製造。粒状化の成分 有効成分 ８００５ｇ （５０％） ポリエチレングリコール6000 NF ２６００ｇ （１６％） 乳糖（欧州薬局方） ５３９５ｇ （３４％）錠剤成分： 顆粒 １６０００ｇ （８０％） Avicel Ph 102 、欧州薬局方 ３２００ｇ （１５％） Kollidone CL (クロスポビドン） ６００ｇ （３3/4 ％） ステアリン酸マグネシウム、欧州薬局方 １３５ｇ （１1/4 ％） 粒状化及び錠剤への圧縮を、例２と同様に行う。 例４ 本発明の溶融粒状化された生成物から製造された錠剤、湿式粒状化された生成物
及び直接圧縮によって製造された錠剤を、６ヶ月間の促進安定性試験に付す。錠
剤を通常の方法を用いて上述のように製造する。 直接圧縮は、ポンチに付着する成分によって困難となる。 錠剤の処方は下記の表から明らかである。 成分 溶融粒状化 直接圧縮 湿式粒状化 湿式粒状化 重量％ Lu-25-109-M 20 20 20 20 乳糖 - 58 38.2 38.2 乳糖 200メッシュ 47 - - - トウモロコシ澱粉 19.1 19.1 Kollidone 30 - - 5 5 エタノール96%/精製水 - - 適宜 適宜 Avicel PH 102 15 15 15 15 Ac-Di-Sol - 2 2 2 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.75 0.75 0.75 PEG 600 13 - - - Syloid - 0.25 - - タルク 4.5 4.0 - - 錠剤をそれぞれ５０錠が入るDUMA容器５０ｍｌに装填し、包装して、次の条件
下で６ヶ月間の促進安定性試験に付す： (I) ２５℃及び６０％RH (II)３５℃及び６０％RH (III) ４０℃及び７５％RH ２、４及び６ヶ月後の錠剤の可視検査から、２５℃及び６０％RHで直接圧縮錠
剤及び本発明の錠剤の双方が６ヶ月の保存後の外観に変化を示さず、一方湿式粒
状化された生成物から製造された錠剤は２５℃及び６０％RHで４〜６ヶ月の保存
後僅かに黄色になることが分かった。
【００４５】 ３５℃及び６０％RHで４ヶ月保存後、湿式粒状化された生成物から製造された
錠剤は膨張し、僅かに黄色になり、そして４０℃及び７５％RHで２ヶ月の保存後
錠剤は黄変し、多孔性になり、べとついた。
【００４６】 溶融粒状化された生成物から製造された錠剤は、４０℃及び７５％RHで２ヶ月
の保存後僅かに黄色になったのに対して、直接圧縮錠剤は４０℃及び７５％RHで
２ヶ月の保存後黄変し、多孔性になった。
【００４７】 図１に、４ヶ月の保存後の劣化（degradation)生成物の全量と保存条件の関係
を示す。劣化をHPLCによって測定した。
【００４８】 本発明の溶融粒状化された生成物から製造された錠剤に関していえば、２５℃
及び６０％RH及び３５℃及び６０％RHで保存した場合、劣化生成物の全量は双方
の条件とも約0.1%である。直接圧縮によって製造された錠剤に関していえば、劣
化の度合いは２５℃及び６０％RHから３５℃及び６０％RHへ移行して増加する。
湿式粒状化された生成物から製造された錠剤の他の２つのバッチは、２５℃及び
６０％RHで0.2%以上の全不純物準位を有し、これは温度と相対湿度と共に増加す
る。結論として、湿式粒状化されたLu-25-109-M から製造された錠剤は安定であ
ると見做すことができないのに対して、ＰＥＧを用いるLu-25-109-M の溶融粒状
化は有効物質の物理的及び化学的劣化に対していくらか保護される。 ＰＥＧ、すなわち親水性化合物それ自体が5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イ
ル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジンマレイン酸塩に保護的に影響を与
えることはまったく予想されなかったことである。 例５ 5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリ
ジンマレイン酸塩の製造 5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリ
ジン、シュウ酸塩(5.6g)を、脱塩水(22 L)に懸濁させる。酢酸エチル(17 L)を添
加し、脱塩水(12.5 L)中に水酸化カリウム(2.8kg) を有する冷却された溶液(15-
20℃) を攪拌及び冷却しながら添加する。水酸化カリウム水溶液を添加してｐＨ
を１０に調整する。水性相をさらに酢酸エチル(2×11 L) で抽出する。一緒にさ
れた有機抽出物を硫酸ナトリウム(3.8kg) で乾燥し、75-80 ℃のポット温度（po
t temperature)に達するまで減圧で蒸発させる。残留物をテトラヒドロフラン(11
L)に溶解し、テトラヒドロフラン(11 L)中のマレイン酸(2.4kg) を有する溶液を
攪拌下に添加する。この溶液を約15℃に冷却し、最低でも１時間攪拌する。
【００４９】 沈殿をヌッチェフィルター上で単離し、テトラヒドロフラン(2×2 L)で洗浄す
る。湿性濾過ケーキをテトラヒドロフラン(13 L)からいったん再結晶させる。再
結晶した化合物をヌッチェフィルター上で単離し、テトラヒドロフラン(5 L) で
洗浄し、最後に６５℃で一晩減圧乾燥する。収量：モノマレイン酸塩5.0kg (83%
) 。融点１１６℃。 例６ 5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリ
ジンマレイン酸塩遊離塩基の遊離： 窒素洗浄された反応容器に、5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5
- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジン、シュウ酸塩 62-64kg、水及
びトルエンを添加する。ｐＨ＞１２が達成されるまで水に溶解された水酸化カリ
ウムペレットを添加しながら混合物を攪拌し、１０℃以下に冷却する。相を分離
し、水性相をトルエンで再抽出し、次いで廃棄する。一緒にされた有機相を水洗
する。トルエンを５０℃以下の温度で減圧蒸留する。沈殿： 還流加熱しながら、残留物をＴＨＦ及びマレイン酸（26.5-27.5kg)を添加
して再溶解する。反応混合物の温度を約５０℃の調整する。再結晶させるために
、溶液をゆっくり攪拌し、自発的に冷却下に放置する(1) 。スラリーを２０℃以
下に冷却し、単離する。生成物をテトラヒドロフランで洗浄し、減圧で乾燥して
、5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピ
リジンマレイン酸塩が得られる。再結晶： 反応容器に5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6
- テトラヒドロピリジンマレイン酸塩及びテトラヒドロフランを添加する。溶液
を還流加熱し、ついで結晶化させる(1) 。生成物を単離し、ＴＨＦで数回洗浄し
、減圧で乾燥する。 (1) 必要ならば、溶液に前のバッチから得られた5-(2- エチル-2H-テトラゾール
-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジンマレイン酸塩を種晶として
添加することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 43/00 43/00 // Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 (Ｃ０７Ｄ 401/04 (Ｃ０７Ｄ 401/04 213:36 213:36 257:04） 257:04） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC47 DD12 EE01 4C076 AA31 BB01 CC01 DD26 DD67 EE23 FF63 4C086 AA02 BC62 GA07 GA08 MA03 MA05 MA07 MA41 MA52 NA03 ZA15 ZA16 ZA18

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ａ）融点４０℃〜１００℃を有する親水性溶融結合剤１０〜４
    ０％及び ｂ）増量剤０〜９０％及び ｃ）5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロ
    ピリジンの薬学的に容認された塩 を含有する溶融粒状化された生成物。
  2. 【請求項２】 5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6-
    テトラヒドロピリジンの薬学的に容認された塩２５〜５０％を含有する、請求項
    １記載の粒状化された生成物。
  3. 【請求項３】 5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6-
    テトラヒドロピリジンの薬学的に容認された塩がマレイン酸- 及び酒石酸- 酸付
    加塩の群から選ばれる、請求項１又は２記載の粒状化された生成物。
  4. 【請求項４】親水性溶融結合剤が平均分子量約４０００〜８０００を有する
    ポリエチレングリコールである、請求項１ないし３のいずれかに記載の粒状化さ
    れた生成物。
  5. 【請求項５】親水性溶融結合剤がＰＥＧ６０００である、請求項４記載の粒
    状化された生成物。
  6. 【請求項６】親水性溶融結合剤１０〜２０％を含有する、請求項１ないし５
    のいずれかに記載の粒状化された生成物。
  7. 【請求項７】増量剤０〜６０％、好ましくは３０〜６０％を含有する、請求
    項１ないし６のいずれかに記載の粒状化された生成物。
  8. 【請求項８】増量剤が乳糖及びリン酸二カルシウムの群から選ばれる、請求
    項１ないし７のいずれかに記載の粒状化された生成物。
  9. 【請求項９】請求項１ないし８のいずれかに記載の粒状化された生成物の製
    造方法において、 ａ）融点４０℃〜１００℃を有する親水性溶融結合剤及び ｂ）増量剤０〜９０％及び ｃ）5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロ
    ピリジンの薬学的に容認された塩 を含有する混合物を、均一な粒状生成物が形成されるまで親水性溶融結合剤の融
    点以上の温度に加熱し、そして機械的に処理することを特徴とする、上記製造の
    方法。
  10. 【請求項１０】ａ）融点４０℃〜１００℃を有する親水性溶融結合剤及びｂ
    ）増量剤０〜９０％及び ｃ）5-(2- エチル-2H-テトラゾール-5- イル)-1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロ
    ピリジンの薬学的に容認された塩を含有する混合物を、均一な粒状生成物が形成
    されるまで親水性溶融結合剤の融点以上の温度に加熱し、そして機械的に処理す
    ることによって得られる、請求項１ないし８のいずれかに記載の溶融粒状化され
    た生成物。
  11. 【請求項１１】請求項１ないし８又は１０のいずれかに記載の溶融粒状化さ
    れた生成物を通常の薬学的賦形剤と共に含有する調合物。
  12. 【請求項１２】固体の成形された薬学的単位投薬形にある、請求項１１記載
    の調合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005508301A (ja) * 2001-07-06 2005-03-31 ライフサイクル ファーマ エー／エス 制御された凝集
JP2008501014A (ja) * 2004-05-28 2008-01-17 ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． ナイアシンの経口投与用徐放性組成物

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US6258381B1 (en) 2000-02-11 2001-07-10 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet and process for making the same
US6277409B1 (en) 2000-02-11 2001-08-21 Mcneil-Ppc, Inc. Protective coating for tablet
US20040109889A1 (en) 2002-12-04 2004-06-10 Bunick Frank J. Surface treatment composition for soft substrates
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CN101842085B (zh) 2007-10-31 2013-01-30 麦克内尔-Ppc股份有限公司 口腔崩解剂型
US9610224B2 (en) 2009-09-24 2017-04-04 Johnson & Johnson Consumer Inc. Manufacture of tablet in a die utilizing powder blend containing water-containing material
US20110318411A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
MX368159B (es) 2014-01-10 2019-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc Proceso para elaborar tabletas con el uso de radiofrecuencia y partículas disipativas revestidas.
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
US5429825A (en) * 1992-06-26 1995-07-04 Mcneil-Ppc, Inc. Rotomelt granulation
DE4345177C2 (de) * 1993-05-11 1998-08-13 Cassella Ag Galenische Zubereitungen von Molsidomin
CZ292256B6 (cs) * 1995-05-05 2003-08-13 Novo Nordisk A/S Farmaceutická směs a způsob její přípravy

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005508301A (ja) * 2001-07-06 2005-03-31 ライフサイクル ファーマ エー／エス 制御された凝集
JP2008501014A (ja) * 2004-05-28 2008-01-17 ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． ナイアシンの経口投与用徐放性組成物

Also Published As

Publication number Publication date
AU9432498A (en) 1999-04-27
EP1017386A1 (en) 2000-07-12
WO1999017771A1 (en) 1999-04-15

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