JPS60255724A - ニフエジピン配合調製物 - Google Patents
ニフエジピン配合調製物Info
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- JPS60255724A JPS60255724A JP60106213A JP10621385A JPS60255724A JP S60255724 A JPS60255724 A JP S60255724A JP 60106213 A JP60106213 A JP 60106213A JP 10621385 A JP10621385 A JP 10621385A JP S60255724 A JPS60255724 A JP S60255724A
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）及ヒβ
−遮断薬（β−ｂｌｏｃｋｅｒｓ）を含有する改善され
た生体利用性（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を有
する固体形態における新規なニフェジピン配合調製物、
その製造方法並びに薬剤として、殊に冠状脈剤及び血圧
剤さしてのその用途に関する。
−遮断薬（β−ｂｌｏｃｋｅｒｓ）を含有する改善され
た生体利用性（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を有
する固体形態における新規なニフェジピン配合調製物、
その製造方法並びに薬剤として、殊に冠状脈剤及び血圧
剤さしてのその用途に関する。
ニフェジピンが循環器系に極めて強力な効果を有するこ
とはすでに明らかにされている（英国特許第１，１７３
，８６２号参照）。ニフェジピンは難溶性であるために
、この活性化合物の特定のｌ！Ｉｉｌ製物に対する多く
の特許及び特許出願から明らかなように、医薬分野での
薬剤調製物において多くの困難が生ずる。かくして、例
えば米国特許第３，７８４．６８４号は、ニフェジピン
の冠状脈作用を有利に利用し得るニフェジピンを含有す
る特別なゼラチン製のかみくだき可能なカプセル剤に関
する。
とはすでに明らかにされている（英国特許第１，１７３
，８６２号参照）。ニフェジピンは難溶性であるために
、この活性化合物の特定のｌ！Ｉｉｌ製物に対する多く
の特許及び特許出願から明らかなように、医薬分野での
薬剤調製物において多くの困難が生ずる。かくして、例
えば米国特許第３，７８４．６８４号は、ニフェジピン
の冠状脈作用を有利に利用し得るニフェジピンを含有す
る特別なゼラチン製のかみくだき可能なカプセル剤に関
する。
更に、英国特許第１，４５６，６１８号には同様にニフ
ェジピンの良好な生体利用性を確実にするといわれてい
る固体の薬剤調製物が記載されている。
ェジピンの良好な生体利用性を確実にするといわれてい
る固体の薬剤調製物が記載されている。
更に、ＤＴ−Ｏ８（ドイツ国特許出願公開明細書）第２
，８２２．８８２号には、活性化合物の難溶性をある種
の溶解剤及び表面活性剤の使用によって補われた固体投
与形態物が記載されている。加えて、ヨーロッパ特許出
願公開明細書第１，２４７号においては、ジヒドロピリ
ジンの吸収力をポリエチレングリコール及びある槌の多
孔性担体の使用によって改哲されることが述べられてい
る。
，８２２．８８２号には、活性化合物の難溶性をある種
の溶解剤及び表面活性剤の使用によって補われた固体投
与形態物が記載されている。加えて、ヨーロッパ特許出
願公開明細書第１，２４７号においては、ジヒドロピリ
ジンの吸収力をポリエチレングリコール及びある槌の多
孔性担体の使用によって改哲されることが述べられてい
る。
同様に、溶解度改善に直接関係する生体利用性を改善す
る種々な方法が文献に記載されている。
る種々な方法が文献に記載されている。
例えば溶解性を改善する置換基の導入による化学的構造
式の変化は別として、活性化合物の物理特性の変更に関
する多数の方法が記載されている。
式の変化は別として、活性化合物の物理特性の変更に関
する多数の方法が記載されている。
かくして、例えば活性化合物の粒径の減少、結晶構造に
おける変化、塩型の製造、湿潤剤の添加、他の物質との
錯体形成（ｃｏｍｐｌｅｘａｔ １ｏｎ）、生物学的担
体の使用、固体分散体の製造（共沈殿物）または表面吸
着物の製造が提案されている〔ニス・エイチ・ヤルコウ
スカイ（８，ＨｌＹａｌｋｏｗｓｋａｙ）、ドラッグス
・アンド・ザ・ファーマシューテイカル・ｔ（エンス（
Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｅ−ｕｔ
ｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅ、 １２．１３５−１８０（
１９８１））及びジエイ・ポルデルマン（Ｊ。
おける変化、塩型の製造、湿潤剤の添加、他の物質との
錯体形成（ｃｏｍｐｌｅｘａｔ １ｏｎ）、生物学的担
体の使用、固体分散体の製造（共沈殿物）または表面吸
着物の製造が提案されている〔ニス・エイチ・ヤルコウ
スカイ（８，ＨｌＹａｌｋｏｗｓｋａｙ）、ドラッグス
・アンド・ザ・ファーマシューテイカル・ｔ（エンス（
Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｅ−ｕｔ
ｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅ、 １２．１３５−１８０（
１９８１））及びジエイ・ポルデルマン（Ｊ。
Ｐｏｌｄｅｒｍａｎ）、フオーミュレーション・アンド
・プレバレージョン・オブ・ドウセイジ・フォームズ（
Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉ
ｏｎ ｏｆｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ）、Ｅｌｓｅｖｉ
ｅｒ／Ｎｏｒｔｈ−１」ｏ−１１ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄ
ｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、 １９７７．２１５〜２１９負
参照〕。
・プレバレージョン・オブ・ドウセイジ・フォームズ（
Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉ
ｏｎ ｏｆｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ）、Ｅｌｓｅｖｉ
ｅｒ／Ｎｏｒｔｈ−１」ｏ−１１ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄ
ｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、 １９７７．２１５〜２１９負
参照〕。
現在まで、特定の方法ｌこよってニフェジピンの難溶性
を補うため及び同時に良好な生体利用性を確実にするた
めの全ての試みは多くの欠点を有している。表面活性剤
、溶解剤及び特別な表面を有する、例えば多孔性゛のあ
る種の担体の使用により、調製物が望ましくない大きな
投与形態にされる。
を補うため及び同時に良好な生体利用性を確実にするた
めの全ての試みは多くの欠点を有している。表面活性剤
、溶解剤及び特別な表面を有する、例えば多孔性゛のあ
る種の担体の使用により、調製物が望ましくない大きな
投与形態にされる。
飲み込ろを容易にするために、このタイプの錠剤または
カプセル剤は度々特定の形状、例えば楕円形または長楕
形に変えられるが、し力）シ、これらのものは型皿が４
００■より大きい調製物には必ずしも満足すべき結果を
もたらさない。小さな調製物をよりＩｅｊ々摂取するこ
とは十分な解決にはならない。
カプセル剤は度々特定の形状、例えば楕円形または長楕
形に変えられるが、し力）シ、これらのものは型皿が４
００■より大きい調製物には必ずしも満足すべき結果を
もたらさない。小さな調製物をよりＩｅｊ々摂取するこ
とは十分な解決にはならない。
薬剤調製物について特徴となる点は補助剤及び賦形剤の
数及び量の双方をできるだけ少なく保持すべきことであ
る。２穐の薬剤特性を比較した場合、活性化合物に加え
て、できるだけ少ない補助剤及び賦形剤を含む薬剤調製
物が、望ましくない生物学的制作用を本質的に避けるた
めに常に好ましい。
数及び量の双方をできるだけ少なく保持すべきことであ
る。２穐の薬剤特性を比較した場合、活性化合物に加え
て、できるだけ少ない補助剤及び賦形剤を含む薬剤調製
物が、望ましくない生物学的制作用を本質的に避けるた
めに常に好ましい。
本発明はニフェジピン１重量部及びβ−遮断薬０．５〜
ｌＯ重量部並びに通常の補助剤及び賦形剤を含有する改
善された牛体利用性を有する新規な固体配合調製物（ｓ
ｏｌｉｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｐｒｅ−ｐａｒａ
ｔｉｏｎ）に関する。
ｌＯ重量部並びに通常の補助剤及び賦形剤を含有する改
善された牛体利用性を有する新規な固体配合調製物（ｓ
ｏｌｉｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｐｒｅ−ｐａｒａ
ｔｉｏｎ）に関する。
殊に興味のあるものは、アセブトロール、アテノロール
、ナドロール、フロプラノロール、ピンドロールまたは
チモロールからなる群より選ばれるβ−遮断薬を含有す
る本発明による配合調製物であると考えられる。
、ナドロール、フロプラノロール、ピンドロールまたは
チモロールからなる群より選ばれるβ−遮断薬を含有す
る本発明による配合調製物であると考えられる。
殊にアセブトロール及びアテノロールを挙げることがで
きる。
きる。
殊に興味のあるものは、ニフェジピン１重量部及びアセ
ブトロールまたはアテノロール１〜５重量部を含有する
本発明ｉこよる配合調製物であると考えられる。
ブトロールまたはアテノロール１〜５重量部を含有する
本発明ｉこよる配合調製物であると考えられる。
本発明による配合？Ａ製物は、湿式造粒法（ｍｏ ｉ
ｓ ｔｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ） ま
たは乾式緻密化法（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ） １に用い
て、ニフェジピン及びβ−遮断活性化合物を公知の補助
剤及び賦形剤と共に造粒し、そして適当ならば少なくと
も１種の錠剤充填剤と共にこのものを圧縮して錠剤に成
形することによって製造される。
ｓ ｔｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ） ま
たは乾式緻密化法（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ） １に用い
て、ニフェジピン及びβ−遮断活性化合物を公知の補助
剤及び賦形剤と共に造粒し、そして適当ならば少なくと
も１種の錠剤充填剤と共にこのものを圧縮して錠剤に成
形することによって製造される。
本発明に従って用いるニフェジピンは、奸才しくは式■
のイリデン化合物を炭素原子１〜４個を有する低級アル
コール中にて４０乃至１００℃間の温度で式冒 のエナミン化合物と反応させることにより製造される。
コール中にて４０乃至１００℃間の温度で式冒 のエナミン化合物と反応させることにより製造される。
好ましい方法は反応木表共沸蒸留によって除去すること
からなる。化合Ｑｔａ Ｉｆ及びＩＫ当モル茄またはエ
ナミン化合物−のやや過剰量で用いることができる。
からなる。化合Ｑｔａ Ｉｆ及びＩＫ当モル茄またはエ
ナミン化合物−のやや過剰量で用いることができる。
イリデン化合物■は、溶媒として炭素原子１〜４個を有
する低級アルコールの存在下において、目つピペリジン
アセテートの触媒ｆＫの存在下において、２０乃至６０
℃間の温度でケトカルボン酸エステルと０−ニトロベン
ズアルデヒドトラ当モル量で反応させて製造される。式
璽のエナミン化合物は、低級アルコール（炭素原子１〜
４個）、好ましくはイソプロパツール中にて、Ｏ乃至４
０℃間の温度でケトカルボン酸エステルとアンモニアと
の反応によって製造される。また反応成分であるゆアン
モニアを水溶液として用いることもできる。
する低級アルコールの存在下において、目つピペリジン
アセテートの触媒ｆＫの存在下において、２０乃至６０
℃間の温度でケトカルボン酸エステルと０−ニトロベン
ズアルデヒドトラ当モル量で反応させて製造される。式
璽のエナミン化合物は、低級アルコール（炭素原子１〜
４個）、好ましくはイソプロパツール中にて、Ｏ乃至４
０℃間の温度でケトカルボン酸エステルとアンモニアと
の反応によって製造される。また反応成分であるゆアン
モニアを水溶液として用いることもできる。
挙げ得る補助剤の例は次のものである：崩壊促進剤、例
えば殿粉、変性殿粉、セルロース、セルロース誘導体、
交叉結合したポリビニルピロリドン（ＰＶＰＰ）、アル
ギン酸ナトリウム及びコロイド状シリカ：バインダー、
例えばゼラチン、トラカカント、クルコースフロップ、
殿粉ペースト、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セル
ロース誘導体、ポリエチレンクリコールＭＷ１００Ｏ−
５０００（ＰＥＧ）及びアルキネート；潤滑剤、例えば
ステアリン酸マク不ゾウム、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸、パラフィン、メルク、植物及び動物性脂
肪、油及びロウ、ポリエチレングリコールＭＷ１００Ｏ
−５０００並びにシリコーン類。
えば殿粉、変性殿粉、セルロース、セルロース誘導体、
交叉結合したポリビニルピロリドン（ＰＶＰＰ）、アル
ギン酸ナトリウム及びコロイド状シリカ：バインダー、
例えばゼラチン、トラカカント、クルコースフロップ、
殿粉ペースト、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セル
ロース誘導体、ポリエチレンクリコールＭＷ１００Ｏ−
５０００（ＰＥＧ）及びアルキネート；潤滑剤、例えば
ステアリン酸マク不ゾウム、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸、パラフィン、メルク、植物及び動物性脂
肪、油及びロウ、ポリエチレングリコールＭＷ１００Ｏ
−５０００並びにシリコーン類。
挙げ得る充填剤の例は次のものである：硫酸カルシウム
、炭酸カルシウム、二塩基性及び三塩基性リン酸カルシ
ウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、塩化
ナトリウム、クエン酸、酒石酸及びコハク酸のす） ＋
１ウム塩及びカリウム塩、殿粉、変性殿粉、セルロース
、粉末セルロース、糖類、例えばラクトース、スクロー
スまたはデキストロース、並びに糖アルコール、例工ば
マンニトールまたはソルビトール。
、炭酸カルシウム、二塩基性及び三塩基性リン酸カルシ
ウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、塩化
ナトリウム、クエン酸、酒石酸及びコハク酸のす） ＋
１ウム塩及びカリウム塩、殿粉、変性殿粉、セルロース
、粉末セルロース、糖類、例えばラクトース、スクロー
スまたはデキストロース、並びに糖アルコール、例工ば
マンニトールまたはソルビトール。
殊に興味のある補助剤及び充填剤は殿粉、変性殿粉、例
えば殿粉ペースト、セルロース、ＰＶＰ。
えば殿粉ペースト、セルロース、ＰＶＰ。
ｐｖｐｐ、コロイド状シリカ、ラクトース、炭酸水素マ
グネシウム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン
酸からなる群より選ばれるものであると考えられる。
グネシウム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン
酸からなる群より選ばれるものであると考えられる。
当該分野の現状の知識からみて、ニフェジピンを上記の
β−遮断薬の１種と共に造粒化することにより、ニフェ
ジピンの放出における顕著な増加、従って生体利用性に
おける顕著な改善を達成し得ることは極めて驚くべきこ
とである。この効果は、当該分野の現状の知知識によれ
ば、放出速度を増加させる追加の補助剤、例えば錯化剤
、表面活性剤または水溶性重合体の存在に左右されない
。
β−遮断薬の１種と共に造粒化することにより、ニフェ
ジピンの放出における顕著な増加、従って生体利用性に
おける顕著な改善を達成し得ることは極めて驚くべきこ
とである。この効果は、当該分野の現状の知知識によれ
ば、放出速度を増加させる追加の補助剤、例えば錯化剤
、表面活性剤または水溶性重合体の存在に左右されない
。
次の条件：
０、ＩＮ塩酸９００Ｒｔ
バ）’ル（ｐａｄｄｌｅ）回転数１０ Ｏｒｐｍ下でＵ
ＳＰＳドパドル法いる放出試験において、１時ＩＪ＆に
８５％のニフェジピンの放出速度が本発明による配合調
製物（実施例１の生成物）によって達成された。用いる
ニフェジピンが同様な結晶組成であり、且つ同様な補助
剤を含有する普通のニフェジピン錠剤の対応する調製物
は１時間後に４０％の放出速度を示した。放出の増進は
次の第１表により明白である。
ＳＰＳドパドル法いる放出試験において、１時ＩＪ＆に
８５％のニフェジピンの放出速度が本発明による配合調
製物（実施例１の生成物）によって達成された。用いる
ニフェジピンが同様な結晶組成であり、且つ同様な補助
剤を含有する普通のニフェジピン錠剤の対応する調製物
は１時間後に４０％の放出速度を示した。放出の増進は
次の第１表により明白である。
第１表
ニフェジピン含有錠剤による試験管内放出（ＵＳＰ）Ｚ
ドル法） また、本発明の配合調製物によるニフェジピンの生体利
用性の顕著な改善は、ニフェジピン１０■及びアセブト
ロール５０岬を含有する本発明の配合錠剤を１１人の健
常なボランティアに経口投与した後の血漿中濃度の測定
から明らかである。
ドル法） また、本発明の配合調製物によるニフェジピンの生体利
用性の顕著な改善は、ニフェジピン１０■及びアセブト
ロール５０岬を含有する本発明の配合錠剤を１１人の健
常なボランティアに経口投与した後の血漿中濃度の測定
から明らかである。
その結果を下記第２表に示す。
第２表
ニフェジピン含有錠剤の経口投与後のニフェジピンの血
漿中濃度 投与後の教過時間（時） 被検者 ０．０ ０．２５ ０．５ １ ２ＣＯ，０２
０，３６４，２９５，５２７，０Ｄ Ｏ，０３，９１４
，１６０，４３５，３Ｅ Ｏ，０２９，８４３，６５４
，８２８，２Ｐ Ｏ，ｔｌ １．４ ２８，４ ５９．
４ ３３．６Ｇ Ｏ，００，０４０，２４３，２１４，
１ＨＯ，０４９，１４７，０４１，７３１，７Ｉ Ｏ，
０４０，０６３，６５０，４２３，７Ｋ Ｏ，０８，４
８４，０１１４，４５７，０Ｌ Ｑ、０ ０．０ ３７
．６ ５３．２ ２２．２平均値 ０．２ １４．３
４２．１ ５９．６ ２９．２ＳＥＭ （１，１５，４
６，５７，２３，３比較例 ニフェジピン１００ｇ、トウモロコシ殿粉２０８０ｇ、
粉末にしたセルロース１１５０ｇ及びラクトース５０．
９を遊星歯車式伝動ミキサー（ｐｌａｎｅｔａｒｙ ｍ
１ｘｅｒ）中で５分間混合し、そしてポリビニルピロリ
ドン／ツウイータ（Ｔｗｅｅｎ）８０の水溶液（固体含
有量２００ｇ１５ｇ）で１５分間造粒した。湿った組成
物をやすりにかけ（２，Ｏｗａφふるい挿入）、流動床
乾燥機中で乾燥し、最終水分含有量的５％にした。
漿中濃度 投与後の教過時間（時） 被検者 ０．０ ０．２５ ０．５ １ ２ＣＯ，０２
０，３６４，２９５，５２７，０Ｄ Ｏ，０３，９１４
，１６０，４３５，３Ｅ Ｏ，０２９，８４３，６５４
，８２８，２Ｐ Ｏ，ｔｌ １．４ ２８，４ ５９．
４ ３３．６Ｇ Ｏ，００，０４０，２４３，２１４，
１ＨＯ，０４９，１４７，０４１，７３１，７Ｉ Ｏ，
０４０，０６３，６５０，４２３，７Ｋ Ｏ，０８，４
８４，０１１４，４５７，０Ｌ Ｑ、０ ０．０ ３７
．６ ５３．２ ２２．２平均値 ０．２ １４．３
４２．１ ５９．６ ２９．２ＳＥＭ （１，１５，４
６，５７，２３，３比較例 ニフェジピン１００ｇ、トウモロコシ殿粉２０８０ｇ、
粉末にしたセルロース１１５０ｇ及びラクトース５０．
９を遊星歯車式伝動ミキサー（ｐｌａｎｅｔａｒｙ ｍ
１ｘｅｒ）中で５分間混合し、そしてポリビニルピロリ
ドン／ツウイータ（Ｔｗｅｅｎ）８０の水溶液（固体含
有量２００ｇ１５ｇ）で１５分間造粒した。湿った組成
物をやすりにかけ（２，Ｏｗａφふるい挿入）、流動床
乾燥機中で乾燥し、最終水分含有量的５％にした。
乾燥した顆粒をふるい分けて均一にしく１．０Ｌｍメツ
シュのふるい）、ステアリン酸マグネシウム１５ｇとは
げしく混合した。次にこの顆粒を圧縮して重量３６０Ｍ
９の錠剤に成形した。
シュのふるい）、ステアリン酸マグネシウム１５ｇとは
げしく混合した。次にこの顆粒を圧縮して重量３６０Ｍ
９の錠剤に成形した。
実施例に
フェンピン１００ｇ、アセブトロールＨＣｌ１５０８＆
、トウモロコシ殿粉１３７２，９．ラクトース１００．
９及び粉末にしたセルロース４００９ｔ−遊星歯車式伝
動ミキサー中で５分間混合し、そしてポリビニルピロリ
ジン／ツウイーン８０の水溶液（固体含有量２００，９
１５ｇ）で１５分間造粒した。湿った組成物をやすりに
かけ（２，Ｏｙφふるい挿入）、流動床乾燥機中で乾燥
し、最終水分含有量約４．５％にした。乾燥した顆粒を
ふるい分けて均一にしく１．０ＩＩＪメツシユのふるい
）、ステアリン酸マグネシウム１５ｇとはげしく混合し
た。次に顆粒を圧縮して重量３６０■の錠剤に成形した
。この錠剤を保膜ラッカーで被覆することができた。
、トウモロコシ殿粉１３７２，９．ラクトース１００．
９及び粉末にしたセルロース４００９ｔ−遊星歯車式伝
動ミキサー中で５分間混合し、そしてポリビニルピロリ
ジン／ツウイーン８０の水溶液（固体含有量２００，９
１５ｇ）で１５分間造粒した。湿った組成物をやすりに
かけ（２，Ｏｙφふるい挿入）、流動床乾燥機中で乾燥
し、最終水分含有量約４．５％にした。乾燥した顆粒を
ふるい分けて均一にしく１．０ＩＩＪメツシユのふるい
）、ステアリン酸マグネシウム１５ｇとはげしく混合し
た。次に顆粒を圧縮して重量３６０■の錠剤に成形した
。この錠剤を保膜ラッカーで被覆することができた。
実施例２
ニフェジピン２００ｇ、アテノロールｌ−１ｃＩ２２１
６１１１ トウモロコシ殿粉２４９４ｇ、ラクトース５
０ｇ及び粉末にしたセルロース９００ｇをｉ動線造粒機
〔グラフ ） （Ｇｌａｔｔ）ＷＳＧ ５］中で加熱し
、まずラウリル硫酸ナトリウム水溶液（含有量１０ｇ）
を噴霧した。次にこの粉末をヒドロキシプロピルメチル
セルロースの水溶液（含有量４０Ｍ）で造粒し、最終水
分含有量的４．５チに乾燥し、ふるい分け（メツシュ０
．８ｕφ）、球形ミキサー中でステアリン酸マグネシウ
ム２０ｇと混合した。圧縮するために準備したこの顆粒
を重量３１４．５■の錠剤に加工し、そしてアクセラ（
Ａｃｃｅｌａ） 被覆機中にて不透明コーティングで被
覆することができた。
６１１１ トウモロコシ殿粉２４９４ｇ、ラクトース５
０ｇ及び粉末にしたセルロース９００ｇをｉ動線造粒機
〔グラフ ） （Ｇｌａｔｔ）ＷＳＧ ５］中で加熱し
、まずラウリル硫酸ナトリウム水溶液（含有量１０ｇ）
を噴霧した。次にこの粉末をヒドロキシプロピルメチル
セルロースの水溶液（含有量４０Ｍ）で造粒し、最終水
分含有量的４．５チに乾燥し、ふるい分け（メツシュ０
．８ｕφ）、球形ミキサー中でステアリン酸マグネシウ
ム２０ｇと混合した。圧縮するために準備したこの顆粒
を重量３１４．５■の錠剤に加工し、そしてアクセラ（
Ａｃｃｅｌａ） 被覆機中にて不透明コーティングで被
覆することができた。
実施例３
アテノロール゛ｘｏｏｌ、ニフェジピン４００Ｓ１粉末
にしたセルロース６００ｇ、トウモロコシ殿粉１２００
ｇ、重炭酸マグネシウム１２００ｇ及びラウリル硫酸ナ
トリウム４０ｇを混合造粒機〔例えばレーティゲ（Ｌ８
ｄｉｇｅ）ＭＧＴ３０ ）中にて１分間混合し、２００
ｒｐｍの造粒機ローター速度で、殿粉ペースト（殿粉含
有量２ｏｏ１によって５分間造粒した。チョッパーを■
にセットして、約２００〜３００μの平均粒径が得られ
た。この顆粒をやすりにかけ（２０藺φふるい挿入）、
流動床乾燥機（例えばブラットＷＳ０５）中で乾燥し、
水約４．０％の最終水分含有量にした。
にしたセルロース６００ｇ、トウモロコシ殿粉１２００
ｇ、重炭酸マグネシウム１２００ｇ及びラウリル硫酸ナ
トリウム４０ｇを混合造粒機〔例えばレーティゲ（Ｌ８
ｄｉｇｅ）ＭＧＴ３０ ）中にて１分間混合し、２００
ｒｐｍの造粒機ローター速度で、殿粉ペースト（殿粉含
有量２ｏｏ１によって５分間造粒した。チョッパーを■
にセットして、約２００〜３００μの平均粒径が得られ
た。この顆粒をやすりにかけ（２０藺φふるい挿入）、
流動床乾燥機（例えばブラットＷＳ０５）中で乾燥し、
水約４．０％の最終水分含有量にした。
乾燥した顆粒をステアリン酸マグネシウム１００ｇと共
にミキサー中で１００分間混し、次に圧縮して平均直径
９ＩＪ及びＴｈｅ約２３７岬を壱する錠剤に成形した。
にミキサー中で１００分間混し、次に圧縮して平均直径
９ＩＪ及びＴｈｅ約２３７岬を壱する錠剤に成形した。
得られた錠剤を、例えば光線保護剤として赤色酸化鉄を
含む不透明ラッカーコーティングで追加的に被覆するこ
とができた。
含む不透明ラッカーコーティングで追加的に被覆するこ
とができた。
実施例４
アテノロール５００ｇ、ニフェジピン２００ｐ。
粉末ＩＣシｆ、：、セルロース４５０Ｌ トウモロコシ
殿粉４００ｇ、炭酸カルシウム６５０ｇ、ツウイーン８
０ ２！ｌ及びステアリン酸マグネシウム５０ｇを球形
ミキサー中で混合し、そして乾式緻密化シタ〔アレキサ
ンダー（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ） ＷＰ５０ミル；緻密化
圧３５バール〕。スケールを最初に粉砕にセットし、１
．２５１ＩＪふるいで均一にし、ステアリン酸マグネシ
ウム２５ｇ及びトウモロコシ殿粉２００ｇの混合物と共
に均一に混合した。
殿粉４００ｇ、炭酸カルシウム６５０ｇ、ツウイーン８
０ ２！ｌ及びステアリン酸マグネシウム５０ｇを球形
ミキサー中で混合し、そして乾式緻密化シタ〔アレキサ
ンダー（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ） ＷＰ５０ミル；緻密化
圧３５バール〕。スケールを最初に粉砕にセットし、１
．２５１ＩＪふるいで均一にし、ステアリン酸マグネシ
ウム２５ｇ及びトウモロコシ殿粉２００ｇの混合物と共
に均一に混合した。
仕上げた顆粒を圧縮し、重量２５０ｗｙ及び直径９藺を
有する錠剤に成形した。
有する錠剤に成形した。
得られた錠剤を直接使用するか、或いはまた追加的に、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンク
リ−１−ル及び酸化鉄または他の生理学的にＷｆ容し得
る着色顔料もしくは着色したラッカーからなる保護ラッ
カーを付与することができる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンク
リ−１−ル及び酸化鉄または他の生理学的にＷｆ容し得
る着色顔料もしくは着色したラッカーからなる保護ラッ
カーを付与することができる。
実施例５
アテノロール７５０ｐ、ニフェジピン３００ｇ、トウモ
ロコシ殿粉８５５ｐ、炭酸水素マグネシウム９７５ｐ、
あらかじめペーストに転化したトウ丑［］コシ殿粉１５
０ｇ及び粉末にしたセルロース６００ｇを遊星歯車式伝
動ミキサー〔コレット（ｃｏｌｌｅｔｔｅ）ＭＰ ２０
］ 中で８分間混合し、ラウリル硫酸ナトリウムの２
．０％水溶液２５０１１ｊ’を連続的に添加した後、ミ
キサーの速度を上げて１５分間造粒した。湿った組成物
をやすりにかけ、流動床乾燥機中にて約３．８−の最終
水分含有量に乾燥し、ふるいにかけて（１，０ｗメツシ
ュ）、均一にした。最終混合物が、ステアリン酸マグネ
シウム７５ｇ中で混合した後に得られ、このものを圧縮
して′ｓ、量２４７ｗ１ｙの錠剤にした。
ロコシ殿粉８５５ｐ、炭酸水素マグネシウム９７５ｐ、
あらかじめペーストに転化したトウ丑［］コシ殿粉１５
０ｇ及び粉末にしたセルロース６００ｇを遊星歯車式伝
動ミキサー〔コレット（ｃｏｌｌｅｔｔｅ）ＭＰ ２０
］ 中で８分間混合し、ラウリル硫酸ナトリウムの２
．０％水溶液２５０１１ｊ’を連続的に添加した後、ミ
キサーの速度を上げて１５分間造粒した。湿った組成物
をやすりにかけ、流動床乾燥機中にて約３．８−の最終
水分含有量に乾燥し、ふるいにかけて（１，０ｗメツシ
ュ）、均一にした。最終混合物が、ステアリン酸マグネ
シウム７５ｇ中で混合した後に得られ、このものを圧縮
して′ｓ、量２４７ｗ１ｙの錠剤にした。
得られた錠剤を追加的に、日光を通さぬコーティングで
被値することができた。才た、顎粒を硬質セラテンカプ
セルに充填することができた。
被値することができた。才た、顎粒を硬質セラテンカプ
セルに充填することができた。
特許出願人 バイエル・アクチェンゲゼルシャフト
代理人弁理士小田島 平 告
第１頁の続き
０発 明 者 クララスーブイータ トイｍ−レムシュ
ニド ０発 明 者 アーメド・ヘガシイ ドイルホ ソ連邦共和国デー５６００ブツペルタール２トシャイト
シラーセ １４１ ソ連邦共和国チー５０９０レー７エルクーゼントテンペ
ーファーシュトラーセ ５７
ニド ０発 明 者 アーメド・ヘガシイ ドイルホ ソ連邦共和国デー５６００ブツペルタール２トシャイト
シラーセ １４１ ソ連邦共和国チー５０９０レー７エルクーゼントテンペ
ーファーシュトラーセ ５７
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、ニフェジピン１重量部及びβ−遮断薬０．５〜１０
重量部、そして適当ならば通常の補助剤及び賦形剤を含
有することを特徴とする改善された生体利用性を有する
固体配合生成物。 ２ アセブトロール、アテノロール、ナドロール、プロ
プラノロール、ピンドロール及びチモロールからなる群
より選ばれるβ−遮断薬を含有する特許請求の範囲第１
項記載の配合調製物。 ３、 β−遮断薬としてアセブトロールを含有する特許
請求の範囲第１または２項記載の配合調製物。 ４、 β−遮断薬としてアテノロールを含有する特許請
求の範囲第１または２項記載の配合調製物。 ５、ニフェジピン１重量部及びβ−遮断薬１〜５１Ｌ量
部を含有する特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記
載の配合調製物。 ６、粒剤、錠剤、ラッカー被覆錠剤または被覆した錠剤
の形態における特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに
記載の配合調製物。 ７、ニフェジピン１重量部及びβ−遮断薬０．５〜１０
重量部を補助剤及び賦形剤と共に造粒し、そして適当な
らば、この顆粒を普通の投与形態に更ζこ加工すること
を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の配合調製物の
製造方法。 ８、ニフェジピン１重量部及びβ−遮遮断薬１〜軍 適当ならば他の通常の補助剤と共に湿式造粒化に付し、
得られる顆粒を通常の投与形態に転化することを特徴と
する特許請求の範囲第６項記載の方法。 のイリテン化合物を、溶媒として低級アルコール（炭素
原子１〜４個）、奸才しくけイソプロパツールの存在下
において、０乃至４０℃間の温度で式ｌ のエナミン化合物と反応させ、そして生ずるニフェジピ
ンを特許請求の範囲第７項記載の方法に従って適当な投
与形態に転化することを特徴とする特許請求の範囲第１
項記載の配合調製物の製造方法。 １０、循環器系障害を防除するための特許請求の範囲第
１項記載の配合調製物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843419130 DE3419130A1 (de) | 1984-05-23 | 1984-05-23 | Nifedipinkombinationspraeparate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3419130.5 | 1984-05-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60255724A true JPS60255724A (ja) | 1985-12-17 |
Family
ID=6236598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60106213A Pending JPS60255724A (ja) | 1984-05-23 | 1985-05-20 | ニフエジピン配合調製物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0165450A3 (ja) |
| JP (1) | JPS60255724A (ja) |
| KR (1) | KR850008619A (ja) |
| CN (1) | CN85101820A (ja) |
| AU (1) | AU4280785A (ja) |
| DD (1) | DD237114A5 (ja) |
| DE (1) | DE3419130A1 (ja) |
| DK (1) | DK228085A (ja) |
| ES (1) | ES8607725A1 (ja) |
| GR (1) | GR851218B (ja) |
| HU (1) | HUT38252A (ja) |
| IL (1) | IL75244A0 (ja) |
| PT (1) | PT80500B (ja) |
| ZA (1) | ZA853878B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3427402A1 (de) * | 1984-07-25 | 1986-01-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neues kombinationspraeparat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als arzneimittel |
| FR2577802B1 (fr) * | 1985-02-26 | 1987-07-24 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques a base de betaxolol et de nifedipine |
| DE3610037A1 (de) * | 1986-03-21 | 1987-09-24 | Schering Ag | Nifedipinkombinationspraeparat |
| DE3829398A1 (de) * | 1988-08-30 | 1990-03-08 | Rentschler Arzneimittel | Fixe arzneimittelkombination mit verzoegerter freisetzung |
| AU2297192A (en) * | 1991-06-28 | 1993-01-25 | Sepracor, Inc. | Optically pure s(-) nadolol for treatment of cardiovascular disorders |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| SU432703A3 (ja) * | 1971-08-24 | 1974-06-15 | Фридрих Боссерт, Вульф Фатер, Курт Бауер | |
| DE2400819C2 (de) * | 1974-01-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung fester Zubereitungen von schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffen in feinster Verteilung |
| GB1579818A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Nifedipine-containing solid preparation composition |
| EP0001247A1 (en) * | 1977-09-14 | 1979-04-04 | Kanebo, Ltd. | Pharmaceutical preparation containing nifedipine and a method for producing the same. |
-
1984
- 1984-05-23 DE DE19843419130 patent/DE3419130A1/de not_active Ceased
-
1985
- 1985-04-01 CN CN198585101820A patent/CN85101820A/zh active Pending
- 1985-05-11 EP EP85105796A patent/EP0165450A3/de not_active Withdrawn
- 1985-05-20 GR GR851218A patent/GR851218B/el unknown
- 1985-05-20 IL IL75244A patent/IL75244A0/xx unknown
- 1985-05-20 JP JP60106213A patent/JPS60255724A/ja active Pending
- 1985-05-21 PT PT80500A patent/PT80500B/pt unknown
- 1985-05-21 DD DD85276559A patent/DD237114A5/de unknown
- 1985-05-22 ZA ZA853878A patent/ZA853878B/xx unknown
- 1985-05-22 ES ES543389A patent/ES8607725A1/es not_active Expired
- 1985-05-22 DK DK228085A patent/DK228085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-05-22 KR KR1019850003501A patent/KR850008619A/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-05-23 HU HU851960A patent/HUT38252A/hu unknown
- 1985-05-23 AU AU42807/85A patent/AU4280785A/en not_active Abandoned
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| IL75244A0 (en) | 1985-09-29 |
| ES8607725A1 (es) | 1986-06-01 |
| DD237114A5 (de) | 1986-07-02 |
| HUT38252A (en) | 1986-05-28 |
| DK228085D0 (da) | 1985-05-22 |
| ZA853878B (en) | 1986-01-29 |
| DK228085A (da) | 1985-11-24 |
| DE3419130A1 (de) | 1985-11-28 |
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| CN85101820A (zh) | 1987-01-10 |
| PT80500B (en) | 1987-04-21 |
| AU4280785A (en) | 1985-11-28 |
| PT80500A (en) | 1985-06-01 |
| GR851218B (ja) | 1985-11-25 |
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