JPS60255724A - ニフエジピン配合調製物 - Google Patents

ニフエジピン配合調製物

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JPS60255724A
JPS60255724A JP60106213A JP10621385A JPS60255724A JP S60255724 A JPS60255724 A JP S60255724A JP 60106213 A JP60106213 A JP 60106213A JP 10621385 A JP10621385 A JP 10621385A JP S60255724 A JPS60255724 A JP S60255724A
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JP
Japan
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nifedipine
blocker
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combination preparation
preparation according
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JP60106213A
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ウルリツヒ・ポザンスキイ
フイリツプ・オリバー・レジユーヌ
エドウアルト・ポルゲス
クラウス‐デイーター・レムシユ
アーメド・ヘガシイ
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Bayer AG
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    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はニフェジピン(nifedipine)及ヒβ
−遮断薬(β−blockers)を含有する改善され
た生体利用性(bioavailability)を有
する固体形態における新規なニフェジピン配合調製物、
その製造方法並びに薬剤として、殊に冠状脈剤及び血圧
剤さしてのその用途に関する。
ニフェジピンが循環器系に極めて強力な効果を有するこ
とはすでに明らかにされている(英国特許第1,173
,862号参照)。ニフェジピンは難溶性であるために
、この活性化合物の特定のl!Iil製物に対する多く
の特許及び特許出願から明らかなように、医薬分野での
薬剤調製物において多くの困難が生ずる。かくして、例
えば米国特許第3,784.684号は、ニフェジピン
の冠状脈作用を有利に利用し得るニフェジピンを含有す
る特別なゼラチン製のかみくだき可能なカプセル剤に関
する。
更に、英国特許第1,456,618号には同様にニフ
ェジピンの良好な生体利用性を確実にするといわれてい
る固体の薬剤調製物が記載されている。
更に、DT−O8(ドイツ国特許出願公開明細書)第2
,822.882号には、活性化合物の難溶性をある種
の溶解剤及び表面活性剤の使用によって補われた固体投
与形態物が記載されている。加えて、ヨーロッパ特許出
願公開明細書第1,247号においては、ジヒドロピリ
ジンの吸収力をポリエチレングリコール及びある槌の多
孔性担体の使用によって改哲されることが述べられてい
る。
同様に、溶解度改善に直接関係する生体利用性を改善す
る種々な方法が文献に記載されている。
例えば溶解性を改善する置換基の導入による化学的構造
式の変化は別として、活性化合物の物理特性の変更に関
する多数の方法が記載されている。
かくして、例えば活性化合物の粒径の減少、結晶構造に
おける変化、塩型の製造、湿潤剤の添加、他の物質との
錯体形成(complexat 1on)、生物学的担
体の使用、固体分散体の製造(共沈殿物)または表面吸
着物の製造が提案されている〔ニス・エイチ・ヤルコウ
スカイ(8,HlYalkowskay)、ドラッグス
・アンド・ザ・ファーマシューテイカル・t(エンス(
Drugs and the pharmace−ut
ical 5cience、 12.135−180(
1981))及びジエイ・ポルデルマン(J。
Polderman)、フオーミュレーション・アンド
・プレバレージョン・オブ・ドウセイジ・フォームズ(
Formulation and preparati
on ofdosage forms)、Elsevi
er/North−1」o−11and Biomed
ical Press、 1977.215〜219負
参照〕。
現在まで、特定の方法lこよってニフェジピンの難溶性
を補うため及び同時に良好な生体利用性を確実にするた
めの全ての試みは多くの欠点を有している。表面活性剤
、溶解剤及び特別な表面を有する、例えば多孔性゛のあ
る種の担体の使用により、調製物が望ましくない大きな
投与形態にされる。
飲み込ろを容易にするために、このタイプの錠剤または
カプセル剤は度々特定の形状、例えば楕円形または長楕
形に変えられるが、し力)シ、これらのものは型皿が4
00■より大きい調製物には必ずしも満足すべき結果を
もたらさない。小さな調製物をよりIej々摂取するこ
とは十分な解決にはならない。
薬剤調製物について特徴となる点は補助剤及び賦形剤の
数及び量の双方をできるだけ少なく保持すべきことであ
る。2穐の薬剤特性を比較した場合、活性化合物に加え
て、できるだけ少ない補助剤及び賦形剤を含む薬剤調製
物が、望ましくない生物学的制作用を本質的に避けるた
めに常に好ましい。
本発明はニフェジピン1重量部及びβ−遮断薬0.5〜
lO重量部並びに通常の補助剤及び賦形剤を含有する改
善された牛体利用性を有する新規な固体配合調製物(s
olid combination pre−para
tion)に関する。
殊に興味のあるものは、アセブトロール、アテノロール
、ナドロール、フロプラノロール、ピンドロールまたは
チモロールからなる群より選ばれるβ−遮断薬を含有す
る本発明による配合調製物であると考えられる。
殊にアセブトロール及びアテノロールを挙げることがで
きる。
殊に興味のあるものは、ニフェジピン1重量部及びアセ
ブトロールまたはアテノロール1〜5重量部を含有する
本発明iこよる配合調製物であると考えられる。
本発明による配合?A製物は、湿式造粒法(mo i 
s tgranulation process) ま
たは乾式緻密化法(compaction) 1に用い
て、ニフェジピン及びβ−遮断活性化合物を公知の補助
剤及び賦形剤と共に造粒し、そして適当ならば少なくと
も1種の錠剤充填剤と共にこのものを圧縮して錠剤に成
形することによって製造される。
本発明に従って用いるニフェジピンは、奸才しくは式■ のイリデン化合物を炭素原子1〜4個を有する低級アル
コール中にて40乃至100℃間の温度で式冒 のエナミン化合物と反応させることにより製造される。
好ましい方法は反応木表共沸蒸留によって除去すること
からなる。化合Qta If及びIK当モル茄またはエ
ナミン化合物−のやや過剰量で用いることができる。
イリデン化合物■は、溶媒として炭素原子1〜4個を有
する低級アルコールの存在下において、目つピペリジン
アセテートの触媒fKの存在下において、20乃至60
℃間の温度でケトカルボン酸エステルと0−ニトロベン
ズアルデヒドトラ当モル量で反応させて製造される。式
璽のエナミン化合物は、低級アルコール(炭素原子1〜
4個)、好ましくはイソプロパツール中にて、O乃至4
0℃間の温度でケトカルボン酸エステルとアンモニアと
の反応によって製造される。また反応成分であるゆアン
モニアを水溶液として用いることもできる。
挙げ得る補助剤の例は次のものである:崩壊促進剤、例
えば殿粉、変性殿粉、セルロース、セルロース誘導体、
交叉結合したポリビニルピロリドン(PVPP)、アル
ギン酸ナトリウム及びコロイド状シリカ:バインダー、
例えばゼラチン、トラカカント、クルコースフロップ、
殿粉ペースト、ポリビニルピロリドン(PVP)、セル
ロース誘導体、ポリエチレンクリコールMW100O−
5000(PEG)及びアルキネート;潤滑剤、例えば
ステアリン酸マク不ゾウム、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸、パラフィン、メルク、植物及び動物性脂
肪、油及びロウ、ポリエチレングリコールMW100O
−5000並びにシリコーン類。
挙げ得る充填剤の例は次のものである:硫酸カルシウム
、炭酸カルシウム、二塩基性及び三塩基性リン酸カルシ
ウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、塩化
ナトリウム、クエン酸、酒石酸及びコハク酸のす) +
1ウム塩及びカリウム塩、殿粉、変性殿粉、セルロース
、粉末セルロース、糖類、例えばラクトース、スクロー
スまたはデキストロース、並びに糖アルコール、例工ば
マンニトールまたはソルビトール。
殊に興味のある補助剤及び充填剤は殿粉、変性殿粉、例
えば殿粉ペースト、セルロース、PVP。
pvpp、コロイド状シリカ、ラクトース、炭酸水素マ
グネシウム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン
酸からなる群より選ばれるものであると考えられる。
当該分野の現状の知識からみて、ニフェジピンを上記の
β−遮断薬の1種と共に造粒化することにより、ニフェ
ジピンの放出における顕著な増加、従って生体利用性に
おける顕著な改善を達成し得ることは極めて驚くべきこ
とである。この効果は、当該分野の現状の知知識によれ
ば、放出速度を増加させる追加の補助剤、例えば錯化剤
、表面活性剤または水溶性重合体の存在に左右されない
次の条件: 0、IN塩酸900Rt バ)’ル(paddle)回転数10 Orpm下でU
SPSドパドル法いる放出試験において、1時IJ&に
85%のニフェジピンの放出速度が本発明による配合調
製物(実施例1の生成物)によって達成された。用いる
ニフェジピンが同様な結晶組成であり、且つ同様な補助
剤を含有する普通のニフェジピン錠剤の対応する調製物
は1時間後に40%の放出速度を示した。放出の増進は
次の第1表により明白である。
第1表 ニフェジピン含有錠剤による試験管内放出(USP)Z
ドル法) また、本発明の配合調製物によるニフェジピンの生体利
用性の顕著な改善は、ニフェジピン10■及びアセブト
ロール50岬を含有する本発明の配合錠剤を11人の健
常なボランティアに経口投与した後の血漿中濃度の測定
から明らかである。
その結果を下記第2表に示す。
第2表 ニフェジピン含有錠剤の経口投与後のニフェジピンの血
漿中濃度 投与後の教過時間(時) 被検者 0.0 0.25 0.5 1 2CO,02
0,364,295,527,0D O,03,914
,160,435,3E O,029,843,654
,828,2P O,tl 1.4 28,4 59.
4 33.6G O,00,040,243,214,
1HO,049,147,041,731,7I O,
040,063,650,423,7K O,08,4
84,0114,457,0L Q、0 0.0 37
.6 53.2 22.2平均値 0.2 14.3 
42.1 59.6 29.2SEM (1,15,4
6,57,23,3比較例 ニフェジピン100g、トウモロコシ殿粉2080g、
粉末にしたセルロース1150g及びラクトース50.
9を遊星歯車式伝動ミキサー(planetary m
1xer)中で5分間混合し、そしてポリビニルピロリ
ドン/ツウイータ(Tween)80の水溶液(固体含
有量200g15g)で15分間造粒した。湿った組成
物をやすりにかけ(2,Owaφふるい挿入)、流動床
乾燥機中で乾燥し、最終水分含有量的5%にした。
乾燥した顆粒をふるい分けて均一にしく1.0Lmメツ
シュのふるい)、ステアリン酸マグネシウム15gとは
げしく混合した。次にこの顆粒を圧縮して重量360M
9の錠剤に成形した。
実施例に フェンピン100g、アセブトロールHCl1508&
、トウモロコシ殿粉1372,9.ラクトース100.
9及び粉末にしたセルロース4009t−遊星歯車式伝
動ミキサー中で5分間混合し、そしてポリビニルピロリ
ジン/ツウイーン80の水溶液(固体含有量200,9
15g)で15分間造粒した。湿った組成物をやすりに
かけ(2,Oyφふるい挿入)、流動床乾燥機中で乾燥
し、最終水分含有量約4.5%にした。乾燥した顆粒を
ふるい分けて均一にしく1.0IIJメツシユのふるい
)、ステアリン酸マグネシウム15gとはげしく混合し
た。次に顆粒を圧縮して重量360■の錠剤に成形した
。この錠剤を保膜ラッカーで被覆することができた。
実施例2 ニフェジピン200g、アテノロールl−1cI221
6111 トウモロコシ殿粉2494g、ラクトース5
0g及び粉末にしたセルロース900gをi動線造粒機
〔グラフ ) (Glatt)WSG 5]中で加熱し
、まずラウリル硫酸ナトリウム水溶液(含有量10g)
を噴霧した。次にこの粉末をヒドロキシプロピルメチル
セルロースの水溶液(含有量40M)で造粒し、最終水
分含有量的4.5チに乾燥し、ふるい分け(メツシュ0
.8uφ)、球形ミキサー中でステアリン酸マグネシウ
ム20gと混合した。圧縮するために準備したこの顆粒
を重量314.5■の錠剤に加工し、そしてアクセラ(
Accela) 被覆機中にて不透明コーティングで被
覆することができた。
実施例3 アテノロール゛xool、ニフェジピン400S1粉末
にしたセルロース600g、トウモロコシ殿粉1200
g、重炭酸マグネシウム1200g及びラウリル硫酸ナ
トリウム40gを混合造粒機〔例えばレーティゲ(L8
dige)MGT30 )中にて1分間混合し、200
rpmの造粒機ローター速度で、殿粉ペースト(殿粉含
有量2oo1によって5分間造粒した。チョッパーを■
にセットして、約200〜300μの平均粒径が得られ
た。この顆粒をやすりにかけ(20藺φふるい挿入)、
流動床乾燥機(例えばブラットWS05)中で乾燥し、
水約4.0%の最終水分含有量にした。
乾燥した顆粒をステアリン酸マグネシウム100gと共
にミキサー中で100分間混し、次に圧縮して平均直径
9IJ及びThe約237岬を壱する錠剤に成形した。
得られた錠剤を、例えば光線保護剤として赤色酸化鉄を
含む不透明ラッカーコーティングで追加的に被覆するこ
とができた。
実施例4 アテノロール500g、ニフェジピン200p。
粉末ICシf、:、セルロース450L トウモロコシ
殿粉400g、炭酸カルシウム650g、ツウイーン8
0 2!l及びステアリン酸マグネシウム50gを球形
ミキサー中で混合し、そして乾式緻密化シタ〔アレキサ
ンダー(Alexander) WP50ミル;緻密化
圧35バール〕。スケールを最初に粉砕にセットし、1
.251IJふるいで均一にし、ステアリン酸マグネシ
ウム25g及びトウモロコシ殿粉200gの混合物と共
に均一に混合した。
仕上げた顆粒を圧縮し、重量250wy及び直径9藺を
有する錠剤に成形した。
得られた錠剤を直接使用するか、或いはまた追加的に、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンク
リ−1−ル及び酸化鉄または他の生理学的にWf容し得
る着色顔料もしくは着色したラッカーからなる保護ラッ
カーを付与することができる。
実施例5 アテノロール750p、ニフェジピン300g、トウモ
ロコシ殿粉855p、炭酸水素マグネシウム975p、
あらかじめペーストに転化したトウ丑[]コシ殿粉15
0g及び粉末にしたセルロース600gを遊星歯車式伝
動ミキサー〔コレット(collette)MP 20
 ] 中で8分間混合し、ラウリル硫酸ナトリウムの2
.0%水溶液25011j’を連続的に添加した後、ミ
キサーの速度を上げて15分間造粒した。湿った組成物
をやすりにかけ、流動床乾燥機中にて約3.8−の最終
水分含有量に乾燥し、ふるいにかけて(1,0wメツシ
ュ)、均一にした。最終混合物が、ステアリン酸マグネ
シウム75g中で混合した後に得られ、このものを圧縮
して′s、量247w1yの錠剤にした。
得られた錠剤を追加的に、日光を通さぬコーティングで
被値することができた。才た、顎粒を硬質セラテンカプ
セルに充填することができた。
特許出願人 バイエル・アクチェンゲゼルシャフト 代理人弁理士小田島 平 告 第1頁の続き 0発 明 者 クララスーブイータ トイm−レムシュ
 ニド 0発 明 者 アーメド・ヘガシイ ドイルホ ソ連邦共和国デー5600ブツペルタール2トシャイト
シラーセ 141 ソ連邦共和国チー5090レー7エルクーゼントテンペ
ーファーシュトラーセ 57

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、ニフェジピン1重量部及びβ−遮断薬0.5〜10
    重量部、そして適当ならば通常の補助剤及び賦形剤を含
    有することを特徴とする改善された生体利用性を有する
    固体配合生成物。 2 アセブトロール、アテノロール、ナドロール、プロ
    プラノロール、ピンドロール及びチモロールからなる群
    より選ばれるβ−遮断薬を含有する特許請求の範囲第1
    項記載の配合調製物。 3、 β−遮断薬としてアセブトロールを含有する特許
    請求の範囲第1または2項記載の配合調製物。 4、 β−遮断薬としてアテノロールを含有する特許請
    求の範囲第1または2項記載の配合調製物。 5、ニフェジピン1重量部及びβ−遮断薬1〜51L量
    部を含有する特許請求の範囲第1〜4項のいずれかに記
    載の配合調製物。 6、粒剤、錠剤、ラッカー被覆錠剤または被覆した錠剤
    の形態における特許請求の範囲第1〜5項のいずれかに
    記載の配合調製物。 7、ニフェジピン1重量部及びβ−遮断薬0.5〜10
    重量部を補助剤及び賦形剤と共に造粒し、そして適当な
    らば、この顆粒を普通の投与形態に更ζこ加工すること
    を特徴とする特許請求の範囲第1項記載の配合調製物の
    製造方法。 8、ニフェジピン1重量部及びβ−遮遮断薬1〜軍 適当ならば他の通常の補助剤と共に湿式造粒化に付し、
    得られる顆粒を通常の投与形態に転化することを特徴と
    する特許請求の範囲第6項記載の方法。 のイリテン化合物を、溶媒として低級アルコール(炭素
    原子1〜4個)、奸才しくけイソプロパツールの存在下
    において、0乃至40℃間の温度で式l のエナミン化合物と反応させ、そして生ずるニフェジピ
    ンを特許請求の範囲第7項記載の方法に従って適当な投
    与形態に転化することを特徴とする特許請求の範囲第1
    項記載の配合調製物の製造方法。 10、循環器系障害を防除するための特許請求の範囲第
    1項記載の配合調製物の使用。
JP60106213A 1984-05-23 1985-05-20 ニフエジピン配合調製物 Pending JPS60255724A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843419130 DE3419130A1 (de) 1984-05-23 1984-05-23 Nifedipinkombinationspraeparate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3419130.5 1984-05-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS60255724A true JPS60255724A (ja) 1985-12-17

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ID=6236598

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JP60106213A Pending JPS60255724A (ja) 1984-05-23 1985-05-20 ニフエジピン配合調製物

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EP (1) EP0165450A3 (ja)
JP (1) JPS60255724A (ja)
KR (1) KR850008619A (ja)
CN (1) CN85101820A (ja)
AU (1) AU4280785A (ja)
DD (1) DD237114A5 (ja)
DE (1) DE3419130A1 (ja)
DK (1) DK228085A (ja)
ES (1) ES8607725A1 (ja)
GR (1) GR851218B (ja)
HU (1) HUT38252A (ja)
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PT (1) PT80500B (ja)
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