JPH11503763A - 安定な医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[４’−４”フルオロフェニル−２’−シクロプロピル−キノリン−３’−イル]−６−ヘプテン酸またはその塩もしくはエステルからなる医薬組成物に関する。その水溶液または分散液のｐＨは７〜８である。本発明の組成物は経時安定性に優れ、長期間貯蔵しても変性しない。

Description

【発明の詳細な説明】 安定な医薬組成物技術分野 本発明は、安定性の優れた医薬組成物、更に詳細には、ｐＨによって安定性が 変化する薬剤であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酸素阻害剤、特に（Ｅ）−３，５−ジヒ ドロキシ−７−[４’−４”フルオロフェニル−２’−シクロプロピル−キノリ ン−３’−イル]−６−ヘプテン酸、その塩又はエステルを含有する医薬組成物 に関する。背景技術 下記の一般式、 （式中、Ｒは有機基を示す。） で示される７−置換−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸類がＨＭＧ−Ｃｏ Ａ還元酸素阻害作用を有し、高脂血症治療剤や、アテローム性動脈硬化症治療剤 として有用であることが知られている（米国特許第４，７３９，０７３号、米国 特許第５，００１，２５５号、米国特許第４，７５１，２３５号、米国特許第４ ，８０４，６７９号、特開平１−２７９８６６号）。 しかし、これらの７−置換−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸類は、低 ｐＨにおいて不安定であり、これらの製剤化のためには特別の措置を講じる必要 があり、炭酸カルシウムや炭酸ナトリウムなどを用いてｐＨ８以上のアルカリ性 媒体を含んでなる製剤化（特開平５−２４６８４４号）や、酸化マグネシウム、 水酸化ナトリウムなどを用いてｐＨ９以上を付与する塩基性化剤を含有してなる 製剤化（特開平２−６４０６号）などが提案されている。 下記の構造式、 で示される （Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[４’−４”フルオロフェニル−２’− シクロプロピル−キノリン−３’−イル]−６−ヘプテン酸（以下、ＮＫ−１０ ４ともいう。）、その塩又はそのエステルは前記一般式で示されるＨＭＧ−Ｃｏ Ａ還元酵素阻害剤の一種であり、高脂血症剤、アテローム性動脈硬化症治療剤と して有用であることが知られている（特開平１−２７９８６６号）。ＮＫ−１０ ４も低ｐＨでは不安定であり、製剤化には多くの困難性があった。 従来これらのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はｐＨ８以上、望ましくはｐＨ９ 以上で製剤化することが報告されているが、ＮＫ−１０４、その塩又はそのエス テルは意外にも高ｐＨ領域においても不安定であることが見出された。 したがって、ＮＫ−１０４、その塩又はそのエステルは従来の製剤化の方法で は経時的安定性が低く、特に経時的に外観変化が生じるという問題があり、安定 な製剤の開発が望まれていた。発明の開示 本発明者らは、ＮＫ−１０４を含有する安定な医薬組成物を得るべく種々検討 した結果、意外にもＮＫ−１０４は比較的低いｐＨ領域で安定であることを見出 し、本発明を完成した。 また、本発明者らは、ＮＫ−１０４を含有する医薬組成物の水溶液もしくは分 散液のｐＨが７以上８以下になるように塩基性物質を添加すると安定なＮＫ−１ ０４を含有する医薬製剤が得られることを見出した。 本発明の目的は、ＮＫ−１０４を含有する医薬組成物を水溶液又は分散液にし た場合のｐＨが７以上８以下であるＮＫ−１０４、その塩又はエステルを含有す る医薬組成物を提供するものである。 また、本発明は、ＮＫ−１０４を含有する医薬組成物を水溶液又は分散液にし た場合のｐＨが７〜８、好ましくは７．０〜７．８、より好ましくは７．１〜７ ．８であるＮＫ−１０４、その塩又はエステルを含有する医薬製剤を提供するも のである。 さらに、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含有する医薬組成物を水 溶液又は分散液にした場合のｐＨが７以上８以下、好ましくは７．０〜７．８、 より好ましくは７．１〜７．８であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含有する 医薬組成物を提供するものである。発明を実施するための最良の形態 本発明組成物の主剤であるＮＫ−１０４は前記の構造式で表されるが、本発明 においては、このものの立体配位は特に限定されるものではなく、また各種の塩 又はエステルを形成していてもよい。これらの塩としてはナトリウム塩、カリウ ム塩、カルシウム塩などが挙げられる。好ましくは、カルシウム塩を挙げること ができる。 ここでいうｐＨとは、ＮＫ−１０４又はその塩若しくはそのエステルを含有す る固形製剤の単位投与量を採取し、精製水１〜１０ｍｌに溶解又は分散させたと きに測定したｐＨ値である。 ＮＫ−１０４を含有する医薬組成物のｐＨを調節する際に添加される塩基性物 質としては、制酸剤やｐＨ調節剤を用いることができ、例えばメタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、 乾燥水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、炭 酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム 及び炭酸水素ナトリウムのような制酸剤：Ｌ−アルギニン、リン酸ナトリウム、 リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水 素二カリウム、リン酸二水素カリウム、クエン酸二ナトリウム、コハク酸ナトリ ウム、塩化アンモニウム及び安息香酸ナトリウムのようなｐＨ調節剤などを挙げ ることができる。これらのうちメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、Ｌ−アルギ ニン、リン酸水素二カリウムの使用が好ましい。 本発明の医薬組成物は、種々の剤型に製剤化することもできるが、好ましくは 経口固形製剤であり、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、カプセル剤、チ ュアブル剤、もしくはこれらの製剤にコーティングを施したフィルムコーティン グ剤、糖衣剤などとすることができる。 本発明の医薬組成物を経口固形製剤とする場合には、さらに必要に応じて賦形 剤（増量剤）、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを加えることができ、これらを加え て通常の方法で製造することができる。 賦形剤（増量剤）としては、例えば乳糖、コーンスターチ、変性コーンスター チ、マンニトール、ソルビトール、木材セルロース、微結晶セルロース、炭酸カ ルシウムなどを単独又は組み合わせて使用することができる。 結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、（部分けん 化物）などを単独又は組み合わせて使用することができるが、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロースの使用が特に好ましい。 崩壊剤としては、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロー ス、カルボキシスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、トウモロコシデ ンプン、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポ ピドンなどを単独又は組み合わせて使用することができるが、低置換度ヒドロキ シプロピルセルロースの使用が特に好ましい。 滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチ ン酸、ステアリン酸カルシウム、タルクなどを単独又は組み合わせて使用するこ とができる。 上記各成分の配合量には特に制限がないが、例えばＮＫ−１０４その塩又はエ ステルは０．０１〜４０重量％、好ましくは０．０５〜１０重量％、さらに好ま しくは０．５〜５重量％であり、塩基性物質は組成物の水溶液もしくは分散液の ｐＨを７以上８以下にするのに必要な量である。さらに、経口固形製剤とする場 合には、増量剤を３０〜９５重量％、結合剤を１〜２０重量％、崩壊剤を１〜３ ０重量％、滑沢剤を０．５〜１０重量％配合することが好ましい。 更に必要に応じて、他の成分、例えば甘味剤、矯味剤、着色剤などを配合して もよい。 組成物の水溶液もしくは分散液のｐＨを７以上８以下にするのに必要な塩基性 物質の添加量としては、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを単独で用 いる場合には約１〜６．５重量％程度であり、リン酸水素二カリウムを単独で用 いる場合には約０．１〜１．７重量％程度であり、Ｌ−アルギニンを単独で用い る場合には約０．０１〜０．１重量％程度であり、炭酸水素ナトリウムを単独で 用いる場合には約０．１〜２重量％程度である。これらの塩基性物質は例示した ように単独で用いるのが好ましいが、２種以上を組み合わせて併用することもで きる。 本発明の組成物は更にコーティングして、フィルムコーティング錠、糖衣錠な どとしてもよい。コーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロ ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、アミノアルキル メタアクリレートコポリマーＥ、白糖、プルランなどを使用することができる。 可塑剤としては、例えばマクロゴール６０００、クエン酸トリエチル、トリアセ チンプロピレングリコールなどを使用することができる。 本発明の医薬組成物は経口固形製剤の製造に通常用いられている方法で製造す ることができる。撹拌造粒法を用いる場合には、以下の方法で製造することがで きる。先ず、ＮＫ−１０４、塩基性物質、賦形剤、結合剤及び崩壊剤を混合する 。次いでこの混合物に水を加え、撹拌造粒し、乾燥・整粒して乾燥顆粒とする。 更に、この顆粒に滑沢剤を混合し、打錠機により打錠して錠剤とする。また、流 動層造粒法により、以下のように製造することもできる。すなわち、ＮＫ−１０ ４、塩基性物質、賦形剤及び崩壊剤を混合したのち、流動層造粒機を用い、結合 剤の水溶液を噴霧して顆粒を製造する。この顆粒に滑沢剤を混合し、打錠機によ り打錠して錠剤とする。 また、通常のコーティング装置を用いて、上記の方法で製造した錠剤にコーテ ィング基剤及び、必要に応じて、可塑剤、着色剤などを溶解又は懸濁した液をコ ーティングしてフィルムコーティング錠又は糖衣錠とすることができる。実施例 以下に本発明の医薬組成物を実施例として示すが、本発明はこれらの実施例に 限定されるものではない。 以下の実施例において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、医薬品添 加物として市販されているものであり、５〜１６％のＯＣ₃Ｈ₆ＯＨ基を含有して いる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０は２８〜３０％のＯＣＨ３ 基及び７〜１２％のＯＣ₃Ｈ₆ＯＨ基を含有している。いかの実施例で使用されて いる低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセル ロース２９１０はいずれも「日本薬局方 第１２改訂」に記載されている。 実施例１ １錠当たり下記組成を有する錠剤を、以下の方法で製造した。 上記組成中のＮＫ−１０４カルシウム塩からメタケイ酸アルミン酸マグネシウ ムまでを混合し、均質な粉末混合物を調整し、精製水を適量加え撹拌造粒法にて 顆粒化して打錠顆粒とした。この打錠顆粒にステアリン酸マグネシウムを混合し て打錠して、ＮＫ−１０４を含有する錠剤を得た。 実施例２ １錠当たり下記組成を有する錠剤を実施例１と同様な方法で製造した。 実施例３ １錠当たり下記組成を有する錠剤を実施例１と同様な方法で製造した。 実施例４ １錠当たり下記組成を有する錠剤を実施例１と同様な方法で製造した。 試験例１ 実施例１〜４で得られた錠剤の５％懸濁液のｐＨ（錠剤１錠を精製水２．４ｍ ｌに懸濁して測定）、６０℃、２週間後におけるＮＫ−１０４カルシウム塩の残 存率（ＨＰＬＣ法により測定）及び６０℃、３日後における製剤の外観変化を表 １に示す。 対照例１〜３ １錠当たり下記組成物を有する錠剤を実施例１と同様な方法で製造し、試験例 １と同様にｐＨ、残存率及び外観変化を測定し、表２に示した。 表１及び２に示した結果より、６０℃、２週間後におけるＮＫ−１０４カルシ ウム塩の残存率は、製剤の５％懸濁液のｐＨが７以上では高く、７未満ではｐＨ が低いほど残存率が低くなることが明らかになった。 実施例５及び対照例４ １錠当たり下記組成を有する錠剤を実施例１と同様な方法で製造し、試験例１ と同様に５％懸濁液のｐＨ及び外観変化を測定した。結果を表３に示す。 実施例６及び対照例５ １錠当たり下記組成を有する錠剤を実施例１と同様な方法で製造し、比較例１ と同様に５％懸濁液のｐＨ及び外観変化を測定した。結果を表４に示す。 実施例７及び対照例６ １錠当たり下記組成を有する錠剤を実施例１と同様な方法で製造し、試験例１ と同様に５％懸濁液のｐＨ及び外観変化を測定した。結果を表５に示す。 実施例８及び対照例７ １錠当たり下記組成を有する錠剤を実施例１と同様な方法で製造し、試験例１ と同様に５％懸濁液のｐＨ及び外観変化を測定した。結果を表６に示す。 表３〜６に示した結果から明らかなように、製剤の５％懸濁液のｐＨが８以下 では、６０℃、３日後に外観変化は見られなかったが、ｐＨが８を越えると外観 変化が見られた。産業上の利用の可能性 本発明の医薬組成物は経時的安定性が良好で経時的に外観変化も生じないので 、医薬組成物、特に経口固形製剤として有用なものである。 本発明のＮＫ−１０４又はその塩若しくはそのエステルを含有する医薬組成物 は、高脂血症やアテローム性動脈硬化症の患者に、特にヒトの患者に、当該医薬 組成物を投与することによりこれらの疾患を治療するのに有用である。 特に好ましい投与単位は、上記した態様に既に記載されている。疾患の治療の ための本発明の医薬組成物の特に好ましい投与量は、製剤化の仕方や、有効成分 としてどの物質を使用するかということや、投与の方法や、投与する部位などの 、種々の要因に左右されれる。与えられた状況の中で、最適の投与方法や投与量 は、本明細書の記載に基づいて当業者が容易に決定することができる。 本発明は、好ましい実施態様にも言及されて、詳細に記述されている。しかし 、本発明が開示した技術的思想の範囲において、本明細書の記載に基づいて本発 明の態様を変更し又はよりよい態様にすることができることは、当業者には自明 であり、当然のこととして本発明はそれらの変更され又は改良された態様をも包 含するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 佐々 博紀 静岡県沼津市原620−22 ハイグレイスＭ １−Ａ (72)発明者 川島 弘行 静岡県富士市今井３−５−６ 興和富士荘 Ａ−３ (72)発明者 谷澤 良夫 岡山県岡山市高松原古才230−１ (72)発明者 竹内 英敦 静岡県富士市大字大野新田字中通332−１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 組成物の水溶液又は分散液のｐＨが７以上８以下である（Ｅ）−３，５ −ジヒドロキシ−７−[４’−４”フルオロフェニル−２’−シクロプロピル− キノリン−３’−イル]−６−ヘプテン酸、その塩又はそのエステルを含有する 医薬組成物。 ２． 組成物の水溶液又は分散液のｐＨが７以上８以下となるように塩基性物 質を添加した（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[４’−４”フルオロフェニ ル−２’−シクロプロピル−キノリン−３’−イル]−６−ヘプテン酸、その塩 又はそのエステルを含有する医薬組成物。 ３．（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[４’−４”フルオロフェニル−２ ’−シクロプロピル−キノリン−３’−イル]−６−ヘプテン酸の塩がカルシウ ム塩である請求の範囲１又は２に記載の医薬組成物。 ４． 塩基性物質が制酸剤もしくはｐＨ調節剤から選ばれる１以上の物質であ る、請求の範囲２又は３に記載の医薬組成物。 ５． 制酸剤がメタケイ酸アルミン酸カリウムである請求の範囲４に記載の医 薬組成物。 ６． ｐＨ調節剤がＬ−アルギニン又はリン酸水素二カリウムである請求の範 囲４に記載の医薬組成物。 ７． 医薬組成物が、賦形剤、崩壊剤、結合剤、又は、滑沢剤の少なくとも１ 種をさらに含有してなる請求の範囲１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。 ８． 医薬組成物が経口固形製剤である請求の範囲１〜７のいずれかに記載の 医薬組成物。 ９． 賦形剤が乳糖である請求の範囲７〜８に記載の医薬組成物。 １０． 崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求の範囲７〜 ９に記載の医薬組成物。 １１． 結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求の範囲７〜１ ０に記載の医薬組成物。