TW436294B - Stable pharmaceutical composition for treating hyperlipemia and atherosclerosis - Google Patents

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經濟部中央揉準局負工消費合作社印架 Λ Λ36294 Α7 ____Β7_ ' 五、發明説明（1 ) 琎明節疃 本發明係有關一種具有高度安定性之Β藥組成物，更 明確地說：本發明係有闞一種包括安定性隨其pH值而異的 HMG-CoA通原醻抑制劑（特別是（E)-3,5-二羥基-7-[4·-4·* -氰笨基- 2'-環丙基-of啉- 3·-基]-6-庚烯酸戎其塩或_} 之轚蕖組成物。 琎明背# 已知具有如下通式之7 -取代-3,5 -二羥基-6 -庚烯酸：

OH 0H

R-^A^A^/C〇〇H (式中R為有機基）具有HMG-CoA理原01抑制活性•且可使用 作為高脂血症用藥且亦可作為動脈粥狀硬化用藥（參見美 國專利4.739.073*美國專利5, 001,255*美國專利 Μ 4,751,235·美圃専利4,804,679，日本專利申請案公開第 1 - 27986 6 ¾ )- 然而*此等7 -取代-3,5 -二羥基-6 -庚烯酸類在低pH時 不穩定•且需要某些特殊方法將其諝配成製劑。一種使其 與«(性介質如碳酸鈣或碳酸納一起調配成PH8或更高之製 劑之方法（參見日本專利申請案公開第5-246844號），及一 棰使其與鹸化劑如氧化鎂或氮氧化納一起調配成P Η 9或更 高之製劑的方法（參見日本專利申請案公開第2-6406號）曾 被提出。 如下结構所示之（Ε)-3,5-二羥基-7-[4*-4’|-氟笨基- ---------- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 3 38579 Λ Α36294_^__五、發明説明（2 ) 環丙基-of啉- 3·-基]-6-庚烯酸 < 後文中，可表示為付1(-10 4):

F

經濟部中央橾準局負工消费合作社印繁 或其塩或BS為前述通式所示之HMG-CoA通原16抑制劑中之 一者•且已知可用來作為高脂血症用藥且亦用作為動脈粥 狀硬化用槩（見日本専利申請某公開第1 - 2 7 9 866號）。NK-104在低pH下亦不播定•且在將其調配成製劑時·遭遇許 多困難。 曾有報導將此等HMG-CoA堪原0S抑制劑調配成pH8或更 高·較好為pH 9或更高之製劑*但意外地發現即使在高pH 範圍内*NK-104及其塩與_仍不穩定。 因此，若依習用方法所調配之包括NK-104或其塩或酷 之製劑之時間從鼷安定性低，且随著時間經過伴陲有外覬 改變之間題。基於此情況，需要研發包括有前述化合物之 .安定製劑。 發明Μ要 本文發明者已進行各種研究以獲得包括NH-104之安定 的酱藥組成物*结果意外地發現HK-104在相對地低pH範圍 下棰定。基於此發現而完成本發明。 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

ir ^ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4 38579 h 436294 A7 __B7_五、發明説明（3 ) 此外•我們更發現若使鹹性物質以可使組成物之水溶 至 有 括 包 至 加 添 〇 式定 方安 之為 ^5 物 成 PH组 有該 具則 液 - 散中 分物 或成 液组 本物 成 組 II至so 之7. BgPH 或為 塩佳 其較 或 ， 4 8 10至 - 7 NK為 括PH 包 之 供液。 提敗 0〇 係分7. 的或至 目液.1 1 溶H7 之水 > 明其 發， 為 佳 更 製 藥& 之 & ♦ S. 7 或PH 塩為 匕匕 其 佳 或較 4 ο 多 1 8 K-至 N 7 括為 包PH 種之 i 液 供散 提分 亦或 者液 明溶 發水 本其 劑 至 7 Η 至 藥至 醫 ο 之 7®PH 制為 抑佳 ΰ 較 原 丨 0 8 至 A 7 C 為 I Η G Ρ Μ Η 之 括液 包敗 棰分 1 或 供液 提溶 又水 明其 發 -為本物 佳 成 tm i B § 组 為 tt ΜΜΰ gj 5 之 示 所 式 構 结 述 上 為 分 成 ο 8 性 7.活 至之 .1物 Η7成 組 明 發 本 。 納 定如 限例 別含 特包 未類 並塩 中 。 文式 本型 於 何 ’ 任 4 04之 -1塩 HK或 型海 構其 之 呈 中可 I_ 4 質 ο 物-1 此HK ο Ϊ 4 外 10此 塩 鈣 及 塩之 鉀Μ 、J5 塩* 明 說 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 為 .11•二 τρι 較 塩 鈣 之 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 位分 單或 取解 : 溶 值並 ΡΗ品 之樣 定劑 測製 法體 方固 述之 下酷 依或 指塩 係其 ΡΗ或 - 4 之 ο 1 示 --K 表 N 中括 文包 本之 量 劑 至 TL 於 散 之 液 散 分 或 液 溶 水 得 所 量 測 並10 - N 中括 水包 5 Μ 之劑、鎂 物酸鋁化 成制化氧 組 ·氣、 制如氫鈣 控例水酸 Μ - 無碳 中劑、澱 物節鎂沉 成調酸、 組ΡΗ鋁鎂 藥及、酸 醫劑鎂碳 之 酸酸、 04制鋁鋁 -1何酸酸 NKfr 矽矽 為、成 .可鎂合 質酸、 加物鋁石 添性酸滑 可鹼矽 水 之偏成 PH如合 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 3857 9 ν 436294五、發明説明（4 ) 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 納酸、 較粒， 需劑法 米及 、可 美粉 獨 酸 酸磷納。但顆劑 若滑方 玉素 素其 卡澱 單 脂 磷、酸鉀-、製 時潤用 之維 維， 、米 可 硬 、 鉀甲二 劑片衣 劑及慣 性纖 嫌物 素玉 其 、 酸二 苯氣製藥包 製劑何 變晶 基化 維、 * 酸 胺簏及酸 之成膜 體敗任 、撖 甲皂。纖鈣ume)。 櫚 精酸铵磷式配之 固崩 Μ 粉、 基分素基斯iune素棕 L-瞵化及型調劑 服、霣 澱素 丙部維丙洛oddo維、 如、氱酸種 Μ 製□劑物 米維 羥之纖羥美(30¥1嫌酸 劑鉀、胺各可等 等结述 玉纖 、等基之卡納epo基脂 節酸納精成物此 該粘前 、質 素 該甲度、斯]oe丙硬 調磷二L-配成、 成、何 糖木。維及基代納洛(c)羥、 PH、 酸、調组片 配¾)任 乳、用纖醇丙取粉美sg(之 _ 及納珀_以，哺 調 與 如酵使基烯羥低澱卡拜代酸 氫琥酸可如咀。物 Θ 物 例耱合丙乙為有基克ιί取脂 賊 雀 ‘ ί 納二、鋁物例、劑成 {成 含梨組羥聚佳具羧、克低硬 氫酸納酸成。囊製組劑組 包山或如、特如、粉及為如 酸瞵二矽組劑膠衣藥載該Μ)、 獨例 _。例^)澱6)佳例 碳、酸偏藥製、包 Β 何由 酵單含 烷用含OS之se特含 及納攆為 S9I劑糖明任可 糖可包咯使包el化 U。 包 鎂二 擰佳明固錠其發加劑。 <露其劑吡合劑ne族Πel用劑 化氫、較發服、於本添製成劑甘 •结基組散ar脂ΓΠ使滑 氧酸鉀，本口 末至在可等而載、鈣粘烯或崩(C份ca合濁 氫瞵氯中 為粉甚 -此 S 粉酸 乙獨 斯部10S組 、 、 二其 佳、及 要。調 澱碳 聚單 洛、C1或 (請先聞婧背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標半（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 38 5 7 9 W 經濟部中央榡準局負工消費合作社印裝 A3 62 9 4五、發明説明（5 ) 鈣及滑石*其可單獨或組合使用。 構成本發明組成物之諸成份之量並未特別限定。例如 NK-104或其塩或κ之量可為0.01至40重量％ *較佳為0.05 至10重量％ ，更佳為0.5至5重量％;添加至組成物中之醮 性物質之量為必爾使組成物之水溶液或分散液具有7至8之 pH的量。當組成物調配成口賸固體製劑時，較好於其中添 加30至95重逢％量之賦形劑；1至20簠量％之霣之钻结劑 ，1至30重量％之量之崩散劑，0.5至〗0重量％之量之潤滑 劑。 若又需要•任何額外成分如增甜劑*矯味劑及著色劑 亦可添加至本發明組成物中。 欲添加至本發明姐成物中* Μ使組成物之水溶液或分 散液具有7至8之pH之醮性物質之必要量可約為1至6.5重量 %左右（若單獨使用偏矽酸鋁酸鎂時>·或約0.1至1,7重量 %左右（若單獨使用磷酸氫二鉀時），或約0.01至0.1 .重量 %左右（若單獨使用L -精肢酸時），或約0.1至2重虽％左右 (若單獨使用碳酸氫納時）。如上述，較好單獨使用鹸性物 質。然而*可組合使用二棰或多棰此等_性物質。 本發明組成物可經予包衣而製得膜包衣槩片或糖包衣 藥片。至於包衣基劑可使用例如繈維素如羥丙基纖维素、 羥丙基甲基嫌'維'素；及亦可使用甲基丙烯酸胺基烷酷共聚 物E ，白糖及酵母。至於該基劑之增塑劑，可使用例如聚 乙二酵6000、撺檬酸三乙_及三乙醢基丙二酵。 __本發明B藥組成物可依據可用於製造口服固體製劑之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 7 38579 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 • 436294 A7 __B7__五、發明説明（6 ) 任何慣用方法予以製備。若使用携拌造粒法，則可如下述 般進行。首先•裩合ΝΚ-104、ϋ性物質、載劑、粘结劑及 崩敗劑。接著•加水至所得混合物，然後搜拌造粒、乾燥 並潤飾得到乾煉頼粒。堆一步·使顆粒與潤滑劑混合，然 後，Μ製九器予以丸化成九粒。亦可使用流化床造粒法， 可如下述般進行。首先，使NK-104、鹼性物質、載劑及崩 敗劑混合。接著使用流化床造粒器，將粘結劑水溶液嗔佈 於所得混合物上而製備顆粒。此等顆粒與潤滑劑混合，再 K製九器九化成九粒。 利用慣用的包衣裝置*依前述方法製得之九粒可被包 括有包衣基劑及任意增塑劑及著色劑之溶液或懸浮液包衣 •而製得膜包衣藥片或糖包衣藥片。 當嫵太發明夕蘅任描忒 本發明K蕖組成物之實例敘述如下•然而該等實例並 非用Μ限制本發明範圍。下述實例中*低取代羥丙基纖維 素係商業可獲得而作為醫藥添加物出售者，且含有5〜16 % t-OCsHeOH基。羥两基甲基纖維素29]0含有28~30% -0CH3及7〜12% -OC3H6-OH。實例中所用之低取代羥丙基孅 維素及羥丙基甲基纖維素2ίΠ0二者均述於日本藥典第]2版 〇 實例1 本實施製得每片各具有下述組成之藥片。 ΝΚ-104之鈣塩 1 . 2 β g 乳糖 1014 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X 297公釐） 8 38 5 7 9 436294 _^_ 五、發明説明（7 ) 低取代羥丙基纖維素 12.0 羥丙基甲基繼維素29 1 0 2.0 偏矽酸鋁酸鎂 2.4 硬脂酸鎂 1.2 縴計（一片藥片） 120.0 除硬脂酸鎂之外*混合上述組成物成分•以製備均質 粉末狀混合物•加逋里純水至其中。所得混合物搰拌造粒 ，並九化成九粒。加人硬脂酸鎂並與此等九粒混合•然後 壓片成含NK-104之藥片。 窗俐2 依實例1之相同方法•本實例中製得每片各具有下述 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印取 姐成之槃片。 NK-104 之鈣塩 1 . Oig 乳耱 102.8 低取代之羥丙基繈維素 12.0 羥丙基甲基孅維素29 1 0 2.0 瞵酸氫二鉀 1.0 硬脂酸鎂 1.2 總計（一片藥Η ) 120.0 奮例3 依實例1之相同方法•本實例中製得每Η各具有下述 組成之藥片。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐> 9 3 8579 436294 五、發明説明（8 ) ΗΚ-104之鈣塩 乳糖 低取代之羥丙基纖維素 羥丙基甲基纖維索2910 L-精肢酸 硬脂酸鎂 1 . 0 a g 103.7 12.0 2.0 0 . 1 瘅計（一 Μ槩片） 奩例4 依實例1之相同方法， 組成之蕖片。 ΗΚ-104之鈣塩 乳糖 低取代之羥丙基纖維素 羥丙基甲基孅維素2910 偏矽酸鋁酸鎂 硬脂酸鎂 120.0 本實例中製得每片各具有下述 1 . Oig 103.2 12.0 -----------C,------訂------1^ . (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消費合作社印袈 ® 計（一 Η 藥 Η ) 120.0 試驗例1 测定實例1至4任一者中製得之藥片的5¾懋浮液（此懸 浮液係賴由將——片藥片懸浮於2. 4〇]純水而製得者）之pH。 於60¾存放2週後* MHPLC測定藥片中NKM04之鈣塩 的保留百分比。於6 ο υ存放3天後*観察藥片之外觀變化 。試驗结果示於表1。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 1〇 3 8 579 ^ 436294 __B7五、發明説明（9 ) A7 實例1 實例2 實例3 實例4 5%懸浮液之pH 7.8 7.7 7.5 7.1 Ca NK-104之保留 百分比 97¾ 97¾ 93¾ 92 % 外觀變化 沒有變化 沒有變化 沒有變化 沒有變化 對照例1牵3 依實例】之相同方式，該等對照例中製得每片各具有 下述組成之對照藥片。依試驗例〗之相同方法試驗此等藥 片•測定每片蕖片之5¾懸浮液之pH、Ca HK-104之保留百 分比，及槩片之外觀變化。試驗結果示於表2。 (請先g讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂隼局貝工消費合作社印搫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 38 579 4J62 94 ^ 43629^ __B7 五、發明説明（10 ) 經濟部中央梯準局負工消費合作社印製 對照例1 對照例2 對照例3 Ca NK-104 1 · Ong 1. Oig 1.0«g 乳糖 103.8 98.8 98.8 低取代翔丙基纖維素 12.0 12.0 12.0 羥丙基纖維素2910 2.0 2.0 2.0 抗壤血酸納 5.0 抗壤血酸 5.0 硬脂酸鎂 1.2 雄計（每一藥Η ) 120.0 120.0 120.0 5¾懸浮液之pH 6.6 6.3 3.3 60TJ存放2通後* Ca KK-104之持有i百分比 88 % 77 % 38 % 60C存放3天後•外観 之變化 沒有變化 沒有變化 沒有變化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐} ----------f------IT------^線Λ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) "436294 a? __B7_ 五、發明説明（U) 如表1及2中所示之試驗结果，顯見於6〇υ存放2週後 ，具有7或更高pH之組成物的5¾懸浮液的Ca ΝΚ-〗04的保 a C 含 的 Η Ρ 之 7 於 低 有 具 在 而 然 高 比 分 百 留 中 液 浮0 % 5 的 物 其0 比 分 百 留 保 的 成減 姐的 之值 低 降 而 少 4 俐 照 對 及 5 例 奩 例 實 〇 依片 藥 之 之 1 例 驗 試 依 成一 組每 述最 下測 有 ， 具片 各藥 Η. 等 每此 得驗 製試 tt 式 在方 » 同 法相 方之 IX 同 相 的 液 浮0 ¾ 5 ο 之 3 片表 藥於 變 観l·. 夕 之 片 藥 及 示 果 结 驗 試 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 訂 經濟部中央梯隼局貝工消費合作社印掣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 3 1 3 8 579 V'4 3 62 9 4 A7 B7 五、發明説明（12) 表3 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 實例5 對照例4 Ca HK-104 1 . 0 a g 1 . 0 n g 乳糖 10 1.4 93.9 低取代羥丙基孅維素 12.0 12.0 羥丙基甲基»維素2910 2 . 0 2.0 饑矽酸鋁酸鎂 2 . 4 9,9 硬脂酸_ 1,2 1.2 瘅計（一片藥片） 120.0 120.0 5 %懋浮液之pH 7 . 8 8.3 • » f 於6 0 υ存k 3天後， 外觀之變化· 沒有變化 變為淺微 黃棕色 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS}A4規格（210X297公釐） 14 38579 t' 4 3 6 2 9 4 A7 ___B7 五、發明説明（13) 奩祖對阚俐5 藥表 每丨於 各 得— 示 量 製 Η 果 在方驗 ， 試 間 法相。 方之化 同 1 變 相例觀 之驗外 1 試的 例依片 實’藥 依片及 藥丨 之ΡΗ表 成的 組液 述浮 下懸 有¾ j 5 具 各 片 之 片 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 實例6 對照例5 Ca HK-104 1 . 0 a g 1 . 0 Bg 乳糖 103.7 93.9 低取代羥丙基孅維素 12.0 12.0 羥丙基甲基纖維素2910 2.0 2 . 0 L-精胺酸 0.1 9 . 9 硬脂酸鎂 1 . 2 1.2 缌計（一片藥片） 120,0 120.0 5 %懋浮_'之p Η 7.5 9.8 於60 t：存放3天後* 外観之變也 沒有變化 變為淺微 黃綠色 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -丁 _ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > Α4規格U10X297公釐） 15 3 8 579 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印掣 r 436294 A7 B7 五、發明説明（14) 管例7¾對睡俐ft 依實例1之相同方式，於此製得每片各具有下述組成 之藥片。此等藥片依試驗例1之相同方式試驗之，測量各 藥片之5¾騄浮液的pH值•及藥片之外觀變化。試驗结果 示於表5。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ! 實例7 對照例6 Ca NK-104 1 · Oag 1 · Ong 乳糖 101.8 93.9 低取代之羥丙基嫌雄素 12.0 12.0 羥丙基甲基孅維素2910 2,0 2.0 碳酸氯納 2.0 9.9 硬脂酸鎂 1.2 1.2 總計（一片藥片） * 120.0 120,0 5¾懋浮液之pH 7.8 9.8 於60七存放3天後，外観之變化 沒有變化 變為暗深藍色 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2iOX297公釐） 16 38579 經濟部中央標準局貝工消费合作社印掣 436294 A7 __B7__' 五、發明説明（IS) g例8及對照你I 7 依實例1之相同方式*於此製得每片各具有下述組 之蕖片。此等藥片依試驗例1之相同方式試驗之，測量 第片之5¾懸浮液的pH值，及蕖片之外觀變化。試驗结 示於表6。 恙6 實例8 對照例7 Ca NK-104 1 . 0ag 1 . Ong 乳糖 102 . 8 93.9 低取代之羥丙基纖維素 12.0 12.0 羥丙基甲基纖維素2910 2 . 0 2 . 0 磷酸氫二鉀 1.0 9 . 9 硬脂酸续 1.2 1.2 蟪計（一片销）Η ) 120.0 12 0.0 5 %懸浮液之ρ Η 7.7 8.4 於60 1C存放3天後，外觀之變化 沒有變化 變為橙色 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X2?7公釐） 17 38579 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .ί ，1Τ < 436294 at __B7_五、發明説明（16) 如由表3至6之試驗結果所顯見者•當藥片之5¾懸浮 液之pH為8或低於8時·發琨有鵪片之外覿沒有變化（即使 於於

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Claims (1)

1. 附件一 經濟部中央標準局員工福利委民會印製 :修王 補< 本 Η3 第85 1 1 586 0號專利申請案 申讅專利範圃修正本 (89年1月21日） 1. 一種用於治療高脂血症及動脈粥狀硬化之轚蕖組成物 ，包括（E)-3,5-二經基-7-[4’-4’*-氟苯基-2，-環丙 基-時啉-3’-基]-6-庚烯酸或其鈣塩或鹿，並於其中 添加級性物質而使該姐成物之水溶液或分散液具有7.0 至7 . 8之pH者。 2. 如申請專利範_第1項之轚第姐成物·其中該鹼性物 質係1種或多種選自制酸劑及pH調節劑者。 3. 如申請專利範圃第2項之B藥組成物，其中該制酸劑 為偏矽酸鋁酸鎂。 4. 如申請專利範圃第2項之輅藥組成物，其中該pH調節 劑為L-精胺酸或磷酸氫二鉀。 5. 如申請專利範豳第1至4項中任一項之轚藥組成物*更 含有載劑、崩散劑、粘结劑及涠滑劑之至少一種。 6. 如申謅專刹範圃第5項之醫第組成物 > 係口腋固體製 劑者。 7. 如申請専利範圃第5項之S藥组成物，其中載劑為乳 糖。 8. 如申請專利範圃第5項之轚藥組成物*其中之崩散劑 為低取代之羥丙基鐮維素。 9. 如申請專利範圔第5項之醫藥組成物，其中該粘结劑為 羥丙基甲基纖維素。 本纸張尺Jt適用中國Η家標準（C N S ) A 4规格（210 X 297公#) 38 579 /φ、 務正 補充 [Λ 附件三 申請曰期 案 號 9-ξτ/(^86〇 類 別 —^Μυ<^/ΦΊ > (以上各檷由本局填註） Α4 C4 436294 發明 專利説明書 發明♦城 一、新型名稱 中文 用於洎療高脂血症及動脈粥狀硬化之安定之轚藥組成物 英文 STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING HYPERLIPEMIA AND ATHEROSCLEROSIS 姓 名 (1)村松豊二郎（2)真下克己（3)篠田泰雄（4)佐々博紀 (5>川烏弘行 （6)谷澤良夫<7)竹内英敦 國 藉 曰本画 創作 人 住、居所 (1) 日本國靜岡縣靜岡市中田2丁目13-14 (2) 日本國靜岡縣富士市川尻473-12 (3) 日本醸靜岡縣靜岡市馬場盯74 (4) 日本國靜岡縣沼津市原620-22 (5>日本國靜岡躲富士市今井3丁目5-6 (6) 日本釀岡山躲岡山市高松原古才230-1 (7) 日本Η靜岡躲富士市大好斩田332之1 裝 訂 姓 名 (名稱） (1) 日商·日產化學工莱股份有限公司 (2) 日商•興和股份有眼公司 人 請 中 _^_ 經濟部M^H工消贫合作社印製 國 藉 住、居所 (事務所） 代表> 姓名 曰本國 U)日本國東京都千代田匾神田錦叮3丁目7番地1 (2)日本國愛知縣名古屋市中S錦3丁目6番29喊 (1) 柏木史朗 (2) 三輪芳弘 本紙張XJt逋用中Η國家樣率（CNS } ( 210x297公釐） 1 (修正頁） 38579 線 436294 修正 補充γ Α5 Β5 四、中又發明摘要（發明之名稱：用於治療高脂血症及動脈粥狀硬化之） 安定之S槩組成物 本發明揭示一種用於治療高脂血症及動脈粥狀硬化之 路蔡姐成物’包括（£)-3,5-二經基_7-[4'-4，'’-氣苯基-2，-環丙基-時啉-3，-基]-6-庚烯酸或其鈣塩或酯，且該組成 物之水溶液或懸浮液之pH為7.0至7.8。該組成物具有良好 之時間從靨安定性，且即使經長期保存後，外觀仍未改變 ------r----ί I (請先閱讀背面之注意事項再埃寫本頁各棚吣 英文發明摘要（發明之名稱：STABLE PHARMACEUTICAL GOMPOSITIC»i FOR TREATING ) HYPERLIPEMIA AND ATHEROSCLEROSIS IT 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 Discolsed is a pharaaceutical conposition for treating hyperlipemia and atherosclerosis, which comprising (E)-3,5-dihydroxy-7-[4 *-4"-fluorophenyl-2 '-cyclopropyl-quinolin -3 '-yl]-6-h^)tenoic acid, or its calcium salt or ester, of which the aqueous solution or dispersion has pH of from 7.0 to 7.8. The compositiOT has good time-dependent stability and has no change in its outward appearance even after having been stored long. 本紙張尺度逡用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 2 (修正頁）38579 附件一 經濟部中央標準局員工福利委民會印製 :修王 補< 本 Η3 第85 1 1 586 0號專利申請案 申讅專利範圃修正本 (89年1月21日） 1. 一種用於治療高脂血症及動脈粥狀硬化之轚蕖組成物 ，包括（E)-3,5-二經基-7-[4’-4’*-氟苯基-2，-環丙 基-時啉-3’-基]-6-庚烯酸或其鈣塩或鹿，並於其中 添加級性物質而使該姐成物之水溶液或分散液具有7.0 至7 . 8之pH者。 2. 如申請專利範_第1項之轚第姐成物·其中該鹼性物 質係1種或多種選自制酸劑及pH調節劑者。 3. 如申請專利範圃第2項之B藥組成物，其中該制酸劑 為偏矽酸鋁酸鎂。 4. 如申請專利範圃第2項之輅藥組成物，其中該pH調節 劑為L-精胺酸或磷酸氫二鉀。 5. 如申請專利範豳第1至4項中任一項之轚藥組成物*更 含有載劑、崩散劑、粘结劑及涠滑劑之至少一種。 6. 如申謅專刹範圃第5項之醫第組成物 > 係口腋固體製 劑者。 7. 如申請専利範圃第5項之S藥组成物，其中載劑為乳 糖。 8. 如申請專利範圃第5項之轚藥組成物*其中之崩散劑 為低取代之羥丙基鐮維素。 9. 如申請專利範圔第5項之醫藥組成物，其中該粘结劑為 羥丙基甲基纖維素。 本纸張尺Jt適用中國Η家標準（C N S ) A 4规格（210 X 297公#) 38 579