CN102861018A - 一种匹伐他汀钙制剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种匹伐他汀钙制剂，其采用直接粉末压片工艺，药物与辅料的重量比为1∶90-150，其中药用辅料由下述组分及重量百分比组成：填充剂为20-35％；崩解剂：20-405；粘合剂为20-305；润滑剂为0.3-205；包衣粉为2-5％。所用辅料均为常用的药用辅料，药物稳定性好，生物利用度高，在压片中粉末流动性好，可压性强，能够满足包衣和生产的要求。

Description

一种匹伐他汀钙制剂及其制备工艺

技术领域

本发明涉及一种稳定的匹伐他汀钙口服制剂，属于医疗制药领域。

背景技术

高血脂症对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，一旦动脉被粥样斑块堵塞，就会导致严重后果。动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高血脂症密切相关。大量研究资料表明，高血脂症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素。

高血脂症血浆胆固醇、甘油三酯、总脂等血脂成分的浓度超过正常标准。高血脂症的主要危害是导致动脉粥样硬化，进而导致众多的相关疾病，其中最常见的一种致命性疾病就是冠心病。严重乳糜微粒血症可导致急性胰腺炎，是另一致命性疾病。此外，高血脂症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高血脂症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症。有些原发性和家族性高血脂症患者还可出现腱状、结节状、掌平面及眼眶周围黄色瘤、青年角膜弓等。

常用的降血脂药如烟酸类、树脂类或贝特类等疗效都难尽人意，降脂作用最好的是被称为他汀类(statins)的药物。他汀类药物共同的作用机制是都属于3-羟-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，目前在世界广泛应用的主要有6种：洛伐他汀(lovastatin)，普伐他汀(pravastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，西立伐他汀(cerivastatin)，氟伐他汀(fluvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。而近期由Kowa公司开发的新型他汀类药物匹他伐他汀钙，因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”(Superstatin)。

在日本人群中的试验表明，匹他伐他汀钙(pitavastatin，NK-104)具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)效应，其作用与阿托伐他汀相似，而强于其他5种他汀类药物。匹他伐他汀钙的安全性和耐受性良好，在日本已批准上市。专家预言，该药与AstraZeneca公司的另一种超级他汀——罗伐他汀(Rosuvastan)将成为未来几年内引领他汀类药物市场的两种主要药物。

匹伐他汀钙的结构式如下：

匹伐他汀钙对胆固醇生合成的限速酶HMG-CoA还原酶呈拮抗的抑制作用，从而抑制肝脏胆固醇的合成。另外，匹伐他汀钙可促进肝脏LDL受体生成，促进肝脏对血液中LDL的摄取，从而使血浆总胆固醇降低。另外，肝脏持续的胆固醇合成抑制后，血液中VLDL分泌减少，血浆甘油三酯降低。

湿法制粒需要使制剂接触水和/或溶剂。这类接触增加了阿托伐他汀固态形式可能改变的风险(例如结晶或改变多晶型)或以化学方式降解。由于液体的添加量和速率取决于诸如湿法制粒容器的体积和表面积以及具体制备过程中所用药物和赋形剂的确切颗粒大小这类因素，所以在大规模湿法制粒过程中存在困难。

在干法制粒过程中，一般将药物和赋形剂中的至少部分共同压制成条或块。然后将这些压紧的物质研磨至合适的大小以防止药物分离并确保在生产单位剂型过程中良好的流动性。我们已经发现尽管药物自身压制成块，但是在研磨时，这些物质大部分又恢复到流动性极差的细粉。因此，仍然存在提供适合于阿托伐他汀干法制粒的组合物的需求，这些组合物可以提供足够的药物流动性，从而可以制备重量控制良好的的单位剂型。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定、有效，便于服用的匹伐他汀钙制剂。匹伐他汀钙在高温、高湿、强光条件下不稳定，有关物质增加，采用传统的湿法制粒，会由于制粒中的高湿、干燥过程中的高温，导致有关物质的增加。因此本发明人采用粉末直接压片以避免湿法制粒过程中高温高湿对制剂稳定性的影响。

粉末直接压片是指将药物与适宜的辅料混合均匀后不经制粒而直接压片的方法。与湿法制粒相比，具有以下优点：1避免湿法制粒中高温高湿对制剂稳定性的影响，2可减少制备工序，缩短制备时间，节约成本，3制备过程中所用设备的较少，可减少生产过程中各品种交叉污染的可能性。由于粉末直接压片具有较明显的优点，如工艺过程比较简单，不必制粒、干燥，产品崩解或溶出快，成品质量稳定，在国外约有40％的片剂品种已采用这种工艺生产。

粉末直接压片处方设计的关键在于选择合适的辅料和确定其用量。可压性是指物料是否容易压缩成片的性能。可以用片剂的硬度、抗张强度、弹性复原率等来评价物料的成形性。片剂应具有合适的硬度，同时也应确保片剂能迅速崩解或药物能迅速溶出。当片剂中主药含量较小时，应采用药剂学方法使药物达到分布均匀的目的，一般情况下以采用简单的赋形剂为宜；当片剂中主药含量较大时，既应注意赋形剂的流动性、可压性，也应考察其容纳量及赋形剂的用量，同时还要考虑有效成分的粒度大小和形态对可压性的影响。

微晶纤维素具有海绵状多孔的管状结构，极易变形，所以是常用的可压性好的干燥黏合剂。一般情况下，微晶纤维素用量在5％时，即可增加片剂的硬度。当几种赋形剂合用时，可压性会有变化，如乳糖与微晶纤维素混合使用时，会产生相加作用；而蔗糖粉与微晶纤维素混合使用时，则产生拮抗作用。

供粉末直接压片的混合物料，其流动性不仅直接影响模孔的充填和片重差异，而且对粉末混合的均匀程度起着重要作用，这在高速压片机中的意义更为重要。所以，在设计处方时，除了要选择适当的稀释剂外，还需要用助流剂来增加混合药粉的流动性。

合理的处方应适合于大生产，既要满足生产条件，如压片速度、压片压力等，又要符合片剂的质量标准，如无粘冲、裂片、松片现象，片剂的硬度、崩解、溶出度、片重差异、片厚等均应符合规定。

本发明匹伐他汀钙片由匹伐他汀钙和药用辅料组成，具体方案如下：

药物与辅料的重量比为1∶60-150，其中药用辅料由下述组分及重量百分比组成：

上述匹伐他汀钙片优选的药用辅料由下述组分及重量百分比组成：

上述匹伐他汀钙片优选的药用辅料由下述组分及重量百分比组成：

上述填充剂优选乳糖、甘露醇、葡萄糖、预胶化淀粉中的一种或几种；

崩解剂优选羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种；

粘合剂优选聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；

润滑剂优选硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种；

包衣粉优选欧巴代。

更为优选的辅料：填充剂乳糖、预胶化淀粉，崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，粘合剂为聚维酮K30，润滑剂为硬脂酸镁，采用薄膜包衣，包衣粉优选欧巴代。

本发明中，每单位片中主药的含量优选为1-2mg。

本发明中，包衣粉优选用欧巴代量为包衣片重量的2％-4％。

本发明中，制剂制备方法如下：先将主药与流动性好的辅料按等量递加法混合均匀，再与其他辅料混合均匀，测定中间体含量，进行压片，最后进行薄膜包衣。

经本品与按照200510110676.7进文献制备行了生物等效性试验对比，本品半衰期t1/2约为7h，与市售片剂(约7.8h)基本一致，但本品tmax为1h，而市售片剂为1.5h，表明本品因采用先进的制剂处方工艺，在胃肠道迅速崩解、吸收，速度快于市售片剂，说明本品吸收好，起效快，优于市售片剂。

具体实施方式

实施例1

粉末直接压片工艺：

混合制粒：先将主药与流动性好的辅料按等量递加法混合均匀，再与其他辅料置高效混合机中混合均匀，取样，测定中间体含量，确定片重；

压片：即在压片机上压制成大小适宜的片；

包衣：将欧巴代制成薄膜衣液水分散体，通过高效包衣机对素片进行薄膜包衣，即得匹伐他汀钙薄膜衣片，增重3％左右。

湿法制粒工艺：

混合制粒：先将主药与流动性好的辅料按等量递加法混合均匀，再与其他辅料置高效混合机中混合均匀，加入聚维酮K₃₀水溶液做粘合剂，制软材，过筛，60℃干燥，加入硬脂酸镁总混，取样，测定中间体含量，确定片重；

压片：即在压片机上压制成大小适宜的片；

包衣：将欧巴代制成薄膜衣液水分散体，通过高效包衣机对素片进行薄膜包衣，即得匹伐他汀钙薄膜衣片，增重3％左右。

对两种工艺的薄膜衣片进行影响因素试验(10天)，含量、有关物质结果如下：

湿法制粒的样品的有关物质(内酯)0天较粉末直接压片偏高，影响因素10天之后，有关物质增加更快，而粉末直接压片的有关物质均较好。

实施例2

粉末直接压片工艺：

混合制粒：先将主药与流动性好的辅料按等量递加法混合均匀，再与其他辅料置高效混合机中混合均匀，取样，测定中间体含量，确定片重；

压片：即在压片机上压制成大小适宜的片；

包衣：将欧巴代制成薄膜衣液水分散体，通过高效包衣机对素片进行薄膜包衣，即得匹伐他汀钙薄膜衣片，增重3％左右。

该薄膜衣片在40℃、75％条件下加速三个月，其含量为98.0％，有关物质：异构体0.22％、内酯0.21％、其他单杂0.06％、总杂0.8％，均合格。

实施例3

粉末直接压片工艺：

混合制粒：先将主药与流动性好的辅料按等量递加法混合均匀，再与其他辅料置高效混合机中混合均匀，取样，测定中间体含量，确定片重；

压片：即在压片机上压制成大小适宜的片；

包衣：将欧巴代制成薄膜衣液水分散体，通过高效包衣机对素片进行薄膜包衣，即得匹伐他汀钙薄膜衣片，增重3％左右

Claims (7)

1.一种匹伐他汀钙制剂，药物与辅料的重量比为1∶60-150，其中药用辅料由下述组分及重量百分比组成：

2.权利要求1所述匹伐他汀钙制剂的药用辅料由下述组分及重量百分比组成：

3.权利要求1所述匹伐他汀钙制剂的药用辅料由下述组分及重量百分比组成：

4.权利要求1所述匹伐他汀钙制剂，所述填充剂优选乳糖、甘露醇、葡萄糖、预胶化淀粉中的一种或几种；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种；粘合剂选自聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；润滑剂优选硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种；包衣粉选自欧巴代。

5.权利要求1所述匹伐他汀钙制剂，所述辅料填充剂选自乳糖、预胶化淀粉，崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，粘合剂选自聚维酮K30，润滑剂选自硬脂酸镁包衣粉选自欧巴代。

6.本发明中，每单位片中主药的含量优选为1-2mg。

7.权利要求1至6中任一项药物组合物的制备方法，包括：先将主药与流动性好的辅料按等量递加法混合均匀，再与其他辅料混合均匀，测定中间体含量，进行压片，最后进行薄膜包衣。