CN101518518A - 烟酸辛伐他汀缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及提供一种烟酸辛伐他汀缓释制剂及其制备方法，该缓释制剂采用片剂的形式，其速释部分包括辛伐他汀和药用辅料，且速释部分采用包衣的方式包裹在烟酸缓释部分上。通过缓释技术，使烟酸缓慢释放，减少烟酸的毒副作用，同时采用包衣技术后，进行速释包衣，60分钟速释溶出良好；缓释层形成凝胶，逐层释放，对水分、温度等均不敏感，故速释包衣对烟酸缓释无明显影响，使得烟酸与辛伐他汀产生协同作用达到最佳。

Description

烟酸辛伐他汀缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种烟酸辛伐他汀缓释片剂及其制备方法，属于化学药物制剂领域。

背景技术

烟酸为B属维生素之一，与烟酰胺统称为“维生素PP”。该药是本世纪初开始用以抗癞皮病。1955年发现有降血脂作用，人体服用大剂量烟酸可使血浆胆固醇降低，故用烟酸为降血脂药物。

烟酸降低血脂的作用机制是：烟酸既能抑制极低密度脂蛋白(LDL)的合成，又能促进极低密度脂蛋白(VLDL)的分解，从而使血浆极低密度脂蛋白(VLDL)明显降低，其转化物中间密度脂蛋白(IDL)和低密度脂蛋白(VLDL)也相应减少。其抑制极低密度脂蛋白的合成，可能是使脂肪组织的环磷酸腺苷(cAMP)含量减少，导致激素敏感性脂肪酶的活性降低，游离脂肪酸的释放减少，使肝脏不能合成足够的甘油三酯(TG)，因而减少极低密度脂蛋白(VLDL)的生成。烟酸促进极低密度脂蛋白(VLDL)的分解，是增加脂蛋白酯酶活性的结果。此外烟酸还可以使高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)分解减少，使其浓度增加。

烟酸作为降血脂用时，其剂量较一般用量大10倍左右，所以不良反应较多。因扩张皮肤血管引起潮红及瘙痒最常见，多出现在用药后1～2小时；另外常见的还有恶心、呕吐、腹泻、消化不良等，有时可以加重或引起溃疡病。为了减轻这些对人体危害较大的副作用，许多人采用了缓释技术，中国专利申请，申请号为CN02129253.1的发明涉及一种含有烟酸和他汀类药物的药物，该发明为一种双层片，其中一层含有临床有效量的烟酸及制剂学上可接受的缓释制剂辅料，另一层含有临床有效量的他汀类药物及制剂学上可接受的速释或缓释制剂辅料。

但是其中公开的仅仅是采用洛伐他汀作为速释层，发明人经研究发现，在与烟酸配合使用时，洛伐他汀并没有起到很强的药效，根据试验，烟酸+洛伐他汀的配合药物，其降总胆固醇的量仅达到了20.9％，降低密度脂蛋白的量仅达到了28.2％，降甘油三脂的量仅达到了23.8％，升高密度脂蛋白的量仅达到了23.5％，远远低于预期，且由于双层片本身结构及其制备工艺存在的缺陷，使的二者的配合药效进一步降低。因此该药物无法满足现在医学的需要。

发明内容

针对现有片剂存在的诸多不足，本发明的目的是提供一种烟酸辛伐他汀缓释制剂及其制备方法，该缓释制剂采用片剂的形式，其速释部分包括辛伐他汀和药用辅料，且速释部分采用包衣的方式包裹在烟酸缓释部分上。通过缓释技术，使烟酸缓慢释放，减少烟酸的毒副作用，同时采用包衣技术后速释包衣，速释部分60分钟溶出良好；缓释层形成凝胶，逐层释放，对水分、温度等均不敏感，故速释包衣对烟酸缓释无明显影响，使得烟酸与辛伐他汀产生协同作用达到最佳。

本发明是这样实现的：一种含有烟酸辛伐他汀的缓释片，包括烟酸缓释部分和速释部分，该缓释片的速释部分包括辛伐他汀和药用辅料，且速释部分采用包衣的方式包裹在烟酸缓释部分上。

烟酸缓释部分，由主药烟酸与药学上可以接受的辅料组成，其辅料中包括缓释材料，烟酸缓释部分各成份按重量份计为：烟酸为15～85份、缓释材料25～80份。

本发明烟酸缓释部分中所用的缓释材料为羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、羧甲基纤维素钠、卡波姆；乙基纤维素、聚氧乙烯、丙烯酸树脂、聚乙烯；山嵛酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸镁、十八醇、十六醇、硬脂醇、巴西棕榈酯。

本发明烟酸缓释部分中烟酸的规格为250mg、500mg、750mg、1000mg。

辛伐他汀速释部分，由主药辛伐他汀与药学上可以接受的辅料组成，其辅料中包括增溶材料、稳定剂、增塑剂、填充剂、润滑剂、遮光剂、粘合剂。速释部分各成份的按重量份计为：辛伐他汀为15～75份、辅料30～85份。

本发明辛伐他汀速释部分中，辛伐他汀的规格为10mg、20mg。

一种含有烟酸辛伐他汀的缓释片的制备工艺，包括如下步骤：

(1)缓释部分：

按比例将活性成份烟酸与药用辅料混合，之后制粒、干燥、压片；

(2)速释部分：

按比例将活性成份辛伐他汀与药用辅料混合，用溶剂制成混悬液；用该混悬液对上述缓释部分片进行包衣，形成速释层。

具体的制备方法可采用如下工艺：烟酸缓释部分的制备方法：

①烟酸、羟丙基甲基纤维素过筛；

②称取处方量的粘合剂用溶剂配成粘合剂溶液；

③称取处方量的烟酸、羟丙基甲基纤维素混匀，加入粘合剂溶液制成软材，制粒，鼓风干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸，充分混匀，取颗粒化验。

④压片。

本发明辛伐他汀速释部分的制备方法：

⑤称取处方量的辛伐他汀，吐温80、叔丁基对羟基茴香醚、PEG6000、胃溶欧巴代，用溶剂配成均匀的350ml混悬液备用。

⑥取烟酸缓释片筛去细粉，置包衣锅内，用以上的混悬液对素片进行喷雾包衣。喷雾完毕后，再继续鼓风干燥半小时。

⑦取出包衣片，化验辛伐他汀含量。

上述制备混悬液时采用的溶剂为50％-90％的乙醇溶液或其他药学上可以接受的溶剂。

为了达到更好的使用效果，可以再次在速释包衣外添加薄膜包衣，工艺可采用如下：

称取胃溶欧巴代，配成包衣液，对⑦所得片剂进行包衣。包衣完毕，取出包衣片，固化，包装，全检。

辛伐他汀是3-羟基3-甲基戊乙酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂，该药选择性抑制HMG-CoA，使肝脏胆固醇(TC)合成受阻，引起细胞内TC减少，反馈性调节低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的活性，促进血浆中LDL-C清除，降低血浆LDL-C浓度。TC是合成VLDL的必须原料，辛伐他汀通过降低TC含量，减少肝脏中VLDL的合成，增加其分解，进而降低VLDL，而VLDL既是LDL-C的前提物质，又为转运TG所必须，因而辛伐他汀能使TG、VLDL、LDL-C的水平降低。但是为了达到最佳的效果辛伐他汀遇热和空气不稳定，故需要加入稳定剂；其在水中不溶，为了增加溶解度，需要加入增溶材料；包衣液需要加入增塑剂，否则包衣成膜率低；为了降低光照对辛伐他汀的影响，需要加入遮光剂；为了增加包衣液流动性，有时可以加入润滑剂；为了增加包衣液的粘性和浓度，有时需要加入填充剂或粘合剂。上述的各种辅料均采用现有的药学上使用的可接受辅料，可从市场直接购得。

烟酸和辛伐他汀合并用药不同于任何其他单一的降血脂药，它可以总体改善血脂状况。辛伐他汀可降低LDL和总胆固醇，可用于原发性高胆固醇血症及动脉粥样硬化症。辛伐他汀对降低LDL具有显著效果，但对增加HDL作用较弱。烟酸有很强的增加HDL作用，但降低LDL作用较弱。烟酸能有效增加HDL水平、降低甘油三酯与脂蛋白a的水平。两者都能降低血清甘油三酯水平。经试验证明其其降总胆固醇的量仅达到了24.9％，降低密度脂蛋白的量仅达到了33％，降甘油三脂的量仅达到了36.4％，升高密度脂蛋白的量仅达到了33.9％.较之烟酸与洛伐他汀配合使用，有了较大的提高，同时由于采用了包衣技术，使得药效发挥的更加稳定迅速，使得缓释部分的作用更加明显。

本品与普通制剂和单方相比，可最大限度的减少由烟酸引起的头痛、面部潮红等副作用，在增强降脂效果的同时，血液的各项生化指标无明显变化。服用缓释烟酸制剂的患者肝毒性和肌病发生率较低。

将烟酸和辛伐他汀制成复方缓释制剂，符合临床用药习惯和治疗学需求，具有明显的特点和优势：降低日用药剂量：由于二者联用作用互补，因此各自日用量均降低，辛伐他汀用量降至20mg/日，烟酸用量降至最大1g/日；用药次数减少为每日1次，方便用药。

降低副作用发生率：由于降低了辛伐他汀和烟酸的日用量，故而大大降低发生副作用的风险，同时烟酸制成缓释制剂后，降低了该药的峰谷波动，降低了烟酸不良反应的发生率，在安全性和使用方便性方面均优于现有降脂药。

本发明采用了速释包衣的形式，较之现有的双层片结构的专利，本专利具有以下优势：

1.原专利要求生产专用压片设备来压制双层片；本专利只使用普通的压片机即可。

2.原专利压片过程要求高，工艺难控制；本专利只使用普通的压片机，工艺易控制。

3.原专利没有进行包衣，使片剂易吸潮，药物直接与空气接触，影响制剂的稳定性；

本专利采用包衣技术，片剂不易吸潮，稳定性好，美观光洁。

4.原专利由于采用双层片技术，为了颗粒的可压性好，加入了大量的辅料，使速释层片重较大，不易病人吞服；本专利由于采用了速释包衣技术，只需加入少量的分散剂和增塑剂，片重增加很少，且表面光滑美观，易于病人吞服。

他汀类药物遇酸易分解；原专利的他汀类药物在含量测定和有关物质测定时，遇烟酸易降解，造成含量降低，影响质量控制；本专利采用了针对性的他汀类药物含量测定及有关物质测定方法，易于质量控制。

采用本发明提供的含有烟酸辛伐他汀的缓释片，通过缓释技术，使烟酸缓慢释放，减少烟酸的毒副作用，同时采用包衣技术后速释包衣，速释部分60分钟溶出良好；缓释层形成凝胶，逐层释放，对水分、温度等均不敏感，故速释包衣对烟酸缓释无明显影响，使得烟酸与辛伐他汀产生协同作用达到最佳。

附图说明

图1为实施例1中所得烟酸缓释片中烟酸在溶出介质中的释放曲线；

图2为实施例2中所得烟酸缓释片中烟酸在溶出介质中的释放曲线；

图3为实施例3中所得烟酸缓释片中烟酸在溶出介质中的释放曲线；

图4为实施例4中所得烟酸缓释片中烟酸在溶出介质中的释放曲线；

图5为实施例5中所得烟酸缓释片中烟酸在溶出介质中的释放曲线；

图6为实施例6中所得烟酸缓释片中烟酸在溶出介质中的释放曲线；

图7为实施例7中所得烟酸缓释片中烟酸在溶出介质中的释放曲线；

图8为实施例8中所得烟酸缓释片中烟酸在溶出介质中的释放曲线；

图9为实施例9中所得烟酸缓释片中烟酸在溶出介质中的释放曲线；

图10为实施例10中所得烟酸缓释片中烟酸在溶出介质中的释放曲线。

具体实施方式

实施例1.烟酸的制备(1000片用量)

处方：

    烟酸                        500.0g

    微晶纤维素                  50.0g

    预胶化淀粉                  50.0g

    15％聚维酮K30乙醇溶液       150-250ml

    硬脂酸镁                    6.0g

制备工艺：

称取处方量的烟酸、微晶纤维素、预胶化淀粉充分均匀，加入粘合剂制成软材，制粒，50℃鼓风干燥；整粒，加入处方量的硬脂酸镁充分混匀，压片。

溶出度测定：

照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第二法(二)法)，采用溶出度测定法第一法装置，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，经5、10、15、30、45分钟，分别精密量取10ml，并及时在操作容器中补充相同温度的磷酸盐缓冲液(pH6.8)10ml，样品滤过，取续滤液测定，结果表明，烟酸片速释效应明显。

实施例2.烟酸辛伐他汀缓释片的制备(1000片量)

缓释层处方：

    烟酸                              500.0g

    羟丙甲纤维素K4MCR                 75.0g

    羟丙甲纤维素K100MCR               75.0g

    微晶纤维素                        25.0g

    15％聚维酮K30乙醇溶液             150-250ml

    硬脂酸镁                          6.0g

薄膜衣层处方：

     辛伐他汀                         20.0g

     聚乙二醇6000                     4.0g

     吐温80                           2.0g

     胃溶欧巴代                       20.0

     80％乙醇                         400ml

制备工艺：

称取处方量的烟酸、微晶纤维素、羟丙甲纤维素充分均匀，加入粘合剂制成软材，制粒，50℃鼓风干燥；整粒，加入处方量的硬脂酸镁充分混匀，压片。按比例将辛伐他汀与药用辅料混合，用80％乙醇制成混悬液作为包衣液，喷含辛伐他汀包衣液、包薄膜衣。释放度测定(适用于实施例2～11)：

照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第二法(二)法)，采用溶出度测定法第一法装置，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)900m为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。经1、3、6、12小时，精密量取10ml，滤过，取续滤液测定释放度

结果表明，经烟酸：羟丙甲纤维素K4MCR：羟丙甲纤维素K100MCR为100:15:15制备的烟酸缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持24小时。此辛伐他汀1小时达到了速释效果。

实施例3.烟酸缓释片的制备(1000片量)

缓释层处方：

       烟酸                           500.0g

       羟丙甲纤维素K100MCR            100.0g

       微晶纤维素                     50.0g

       预胶化淀粉                     25.0g

       15％聚维酮K30乙醇溶液          100-250ml

       硬脂酸                         6.0g

薄膜衣层处方：

       辛伐他汀                       20.0g

       羟丙甲纤维素                   2.0g

       叔丁基对羟基茴香醚             2.0g

       胃溶欧巴代                     40.0

       75％乙醇                       600ml

制备工艺：

称取处方量的烟酸、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素K100MCR充分均匀，加入粘合剂制成软材，制粒，50℃鼓风干燥；整粒，加入处方量的硬脂酸充分混匀，压片。按比例将辛伐他汀与药用辅料混合，用75％乙醇制成包衣液，包含辛伐他汀薄膜衣。

结果表明，经烟酸：羟丙甲纤维素K100MCR为5:1制备的烟酸缓释片具有明显的缓释特性。此辛伐他汀1小时达到了速释效果。

实施例4.烟酸缓释片的制备(1000片量)

缓释层处方：

       烟酸                           250.0g

       山嵛酸甘油酯                   30.0g

       微晶纤维素                     25.0g

       预胶化淀粉                     25.0g

       2％羟丙甲纤维素溶液            150-300ml

         微粉硅胶                      3.0g

薄膜衣层处方：

         辛伐他汀                      10.0g

         柠檬酸三乙酯                  2.5g

         十二烷基硫酸钠                2.5g

         羟丙甲纤维素                  2.5g

         二氧化钛                      1.25g

         70％乙醇                      300ml

制备工艺：

称取处方量的烟酸、微晶纤维素、预胶化淀粉、山嵛酸甘油酯充分均匀，加入粘合剂制成软材，制粒，60℃鼓风干燥；整粒，加入处方量的微粉硅胶充分混匀，压片。按比例将辛伐他汀与药用辅料混合，用70％乙醇制成混悬液作为包衣液，包含辛伐他汀薄膜衣。

结果表明，由山嵛酸甘油酯制备的烟酸缓释片具有明显的缓释特性。此辛伐他汀1小时达到了速释效果。

实施例5.烟酸缓释片的制备(1000片量)

缓释层处方：

         烟酸                           250.0g

         海藻酸钠                       30.0g

         微晶纤维素                     25.0g

         预胶化淀粉                     25.0g

         10％淀粉浆                     150-300ml

         滑石粉                         3.0g

辛伐他汀层处方：

         辛伐他汀                       10g

         聚乙二醇4000                   1.5g

         叔丁基对羟基茴香醚             1.5g

         羟丙甲纤维素                   7.0g

         85％乙醇                       250ml

薄膜包衣层处方

         胃溶包衣粉                     10.0g

         70％乙醇                       150ml

制备工艺：

称取处方量的烟酸、微晶纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠充分均匀，加入粘合剂制成软材，制粒，65℃鼓风干燥；整粒，加入处方量的滑石粉充分混匀，压片。按比例将辛伐他汀与药用辅料混合，用70％乙醇制成混悬液作为包衣液，包辛伐他汀层后，再包薄膜衣。

结果表明，由海藻酸钠制备的烟酸缓释片具有明显的缓释特性。此辛伐他汀1小时达到了速释效果。

实施例6.烟酸缓释片的制备(1000片量)

缓释层处方：

     烟酸                 750.0g

     卡波姆               150.0g

     微晶纤维素           50.0g

     预胶化淀粉           50.0g

     硬脂酸镁             6.0g

速释层处方：

    辛伐他汀              20.0g

    吐温80                3.0g

    淀粉                  15.0g

    乳糖                  30.0g

    硬脂酸镁              0.4g

制备工艺：

称取处方量的烟酸、微晶纤维素、淀粉、卡波姆、硬脂酸镁充分混匀；

称取辛伐他汀、吐温80、淀粉、乳糖、硬脂酸镁充分混匀；

用两种粉末压制双层片。

结果表明，由卡波姆制备的烟酸缓释片具有明显的缓释特性。此辛伐他汀1小时达到了速释效果。

实施例7.烟酸缓释片的制备(1000片量)

缓释层处方：

     烟酸                  750.0g

     卡波姆                100.0g

     十八醇                50.0g

     微晶纤维素            50.0g

     预胶化淀粉            50.0g

     微粉硅胶              8.0g

速释层处方：

     辛伐他汀              20.0g

     叔丁基对羟基茴香醚    1.5g

     吐温80                1.5g

     微晶纤维素            20.0g

     乳糖                  20.0g

     滑石粉                0.4g

薄膜衣层处方：

    胃溶包衣粉             30g

    85％乙醇               500ml

制备工艺：

称取处方量的烟酸、微晶纤维素、预胶化淀粉、卡波姆、十八醇、微粉硅胶充分混匀。

称取速释层原辅料充分混匀。

压双层片。包薄膜衣。

结果表明，由卡波姆、十八醇制备的烟酸缓释片具有明显的缓释特性。此辛伐他汀1小时达到了速释效果。

实施例8.烟酸缓释片的制备(1000片量)

缓释层处方：

     烟酸              1000.0g

     羟丙甲纤维素K4MCR 150.0g

     乙基纤维素        50.0g

     微晶纤维素        100.0g

     淀粉              50.0g

     50％乙醇溶液      600-1000ml

     微粉硅胶          10.0g

速释层处方：

     辛伐他汀          20.0g

     叔丁基对羟基茴香醚2.0g

     泊洛沙姆          2.0g

     微晶纤维素        20.0g

     乳糖              20.0g

     15％淀粉浆        45-80ml

     预胶化淀粉        20.0

     硬脂酸            0.8g

薄膜衣层处方：

     胃溶包衣粉        45g

     75％乙醇          500ml

制备工艺：

称取处方量的烟酸、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲纤维素、乙基纤维素充分均匀，加入润湿剂制成软材，制粒，50℃鼓风干燥；整粒，加入处方量的微粉硅胶充分混匀。

称取辛伐他汀、叔丁基对羟基茴香醚、泊洛沙姆、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉充分混匀。加入粘合剂制成软材，制粒，60℃鼓风干燥；整粒，加入处方量的硬脂酸充分混匀；压双层片，包薄膜衣。

结果表明，羟丙甲纤维素、乙基纤维素制备的烟酸缓释片具有明显的缓释特性。此辛伐他汀1小时达到了速释效果。

实施例9烟酸缓释片的制备(1000片量)

缓释层处方：

     烟酸               1000.0g

     羟丙甲纤维素K4MCR           150.0g

     丙烯酸树脂                  100.0g

     微晶纤维素                  50.0g

     预胶化淀粉                  50.0g

     15％聚维酮K30乙醇溶液       650-1000ml

     微粉硅胶                    8.0g

薄膜衣层处方：

     辛伐他汀                    20.0g

     柠檬酸三乙酯                3.5g

     羟丙甲纤维素                20.0g

     二氧化钛                    3.5g

     柠檬黄                      1.0g

     50％乙醇                    500ml

制备工艺：

称取处方量的烟酸、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂充分均匀，加入粘合剂制成软材，制粒，50℃鼓风干燥；整粒，加入处方量的微粉硅胶充分混匀，压片。包含辛伐他汀的彩色薄膜衣。

结果表明，羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂制备的烟酸缓释片具有明显的缓释特性。此辛伐他汀1小时也达到了速释效果。

实施例10.烟酸缓释片的制备(1000片量)

烟酸层处方：

    烟酸                           500.0g

    微晶纤维素                     75.0g

    预胶化淀粉                     75.0g

    2％羟丙甲纤维素溶液            300-500ml

    硬脂酸镁                       6.5g

缓释包衣层

    乙基纤维素                     40g

    异丙醇                         500ml

薄膜衣层处方

    辛伐他汀                       20.0g

    羟丙甲纤维素                   2.0g

    叔丁基对羟基茴香醚             1.5g

    胃溶包衣粉                     20.0g

    靛蓝                           0.5g

    50％乙醇                       600ml

制备工艺：

称取处方量的烟酸、微晶纤维素、预胶化淀粉充分均匀，加入粘合剂制成软材，制粒，60℃鼓风干燥；整粒，加入处方量的硬脂酸镁充分混匀，压片。包缓释衣层，。按比例将辛伐他汀与药用辅料混合，用50％乙醇制成混悬液作为包衣液，包含辛伐他汀的薄膜衣层。

结果表明：烟酸普通片剂，经缓释包衣液包衣，含辛伐他汀的薄膜衣层包衣，可以控制药物的释放。具有明显的缓释特性。此辛伐他汀1小时也达到了速释效果。

试验例

针对上述实施例制得的药物，发明人进行了如下试验，其结果如下：

释放曲线

1、烟酸辛伐他汀缓释片，烟酸在溶出介质中的释放曲线如附图所示

从附图中可以看出，烟酸缓释部分，1小时无突释现象，12小时释放80％以上，释放平稳，完全可以达到24小时缓释，较之洛伐他汀作为速释部分效果有了明显提高。而且当采用本发明所述配比制成双层片时，其效果较之采用洛伐他汀作为速释部分的双层片也有了极大的提高，可见本发明所述的缓释和速释部分的重量配比同样可以应用与双层片的生产中，并取得较好的效果。

2、烟酸辛伐他汀缓释片，辛伐他汀在溶出介质中的释放度(％)

 

溶出介质	磷酸盐缓冲液(pH6.8)
		溶出时间	60分钟
实施例1	—
		实施例2	93.4
实施例3	95.1
		实施例4	95.4
实施例5	93.7
		实施例6	91.9
实施例7	94.1
		实施例8	95.6
实施例9	92.9
		实施例10	93.7

从以上实施例可以看出，辛伐他汀速释部分，1小时释放90％以上，释放快，完全可以达到速释效果。

根据《药物稳定性试验指导原则》(中国药典2005年版二部附录XIX)，对烟酸辛伐他汀缓释制剂连续3批样品进行了影响因素试验、加速试验、长期试验。重点考察了样品的性状、释放度、有关物质和含量，并对加速试验6个月及长期试验12月样品进行了微生物限度检查，其中辛伐他汀有关物质及含量检查采用高效液相色谱法、烟酸含量测定采用紫外分光光度法。结果如下：

表1  烟酸辛伐他汀缓释制剂影响因素试验结果

结论

1.影响因素试验：对本发明烟酸辛伐他汀缓释制剂在高温、光照下放置5、10天，各项指标均无明显变化；对本品在高湿条件下放置5、10天，除有关物质微有增加外，其它的各项指标均无明显变化，故本品应密闭、干燥，在阴凉处保存。

2.加速试验：本发明烟酸辛伐他汀缓释制剂在40℃±2℃、、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月，有关的各项指标未见明显变化。加速试验6个月的样品微生物限度检查均符合规定。

3.长期试验：本发明烟酸辛伐他汀缓释制剂在25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验12个月，有关的各项指标未见明显变化，长期试验12个月的样品微生物限度检查均符合规定。

Claims (9)

1.一种含有烟酸辛伐他汀的缓释制剂，包括烟酸缓释部分和速释部分，其特征在于：该缓释制剂的速释部分包括辛伐他汀和药用辅料，且速释部分采用包衣的方式包在烟酸缓释部分上。

2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于：速释部分各成份的按重量份计为：辛伐他汀为15～75份、辅料30～85份。

3.根据权利要求1或2所述的缓释制剂，其特征在于：速释部分所述的辅料为增溶材料或稳定剂或增塑剂或填充剂或润滑剂或遮光剂或粘合剂或其混合物。

4.根据权利要求3所述的缓释制剂，其特征在于：所述的速释部分的辅料是增溶材料或稳定剂或增塑剂或填充剂或其混合物。

5.根据权利要求1或2所述的缓释制剂，其特征在于：所述辛伐他汀的规格用量为10-20mg。

6.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于：所述的烟酸缓释部分各成份按重量份计为：烟酸为15～85份、缓释材料25～80份。

7.根据权利要求6所述的缓释制剂，其特征在于：所述的缓释材料为羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、羧甲基纤维素钠、卡波姆、乙基纤维素、聚氧乙烯、丙烯酸树脂、聚乙烯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸镁、十八醇、十六醇、硬脂醇、巴西棕榈酯中的一种或几种。

8.根据权利要求7的所述的缓释制剂，其特征在于：所述的缓释材料为羟丙基甲基纤维素、卡波姆、乙基纤维素、丙烯酸树脂、山嵛酸甘油酯一种或几种。

9.制备如权利要求1所述的含有烟酸辛伐他汀的缓释制剂的制备工艺，其特征在于：

包括如下步骤：

(1)缓释部分：

按比例将活性成份烟酸与药用辅料混合，之后制粒、干燥、压片；

(2)速释部分：

按比例将活性成份辛伐他汀与药用辅料混合，用溶剂制成混悬液；用该混悬液对上述缓释部分片进行包衣，形成速释层。

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