CN104644600A - 他汀类药物的包衣片剂和制法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及他汀类药物的包衣片剂和制法。具体地，本发明一个方面提供一种呈片剂形式的药物组合物，其包括片芯以及包裹在该片芯表面的衣层；所述片芯包括他汀类药物和药学可接受的辅料；所述衣层是薄膜衣层。本发明还提供了该片剂形式的药物组合物的方法。本发明包衣片剂具有优异的性能。

Description

他汀类药物的包衣片剂和制法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种制备片剂的方法，特别是涉及一种制备他汀类药物的包衣片剂的方法，更特别是涉及一种制备薄膜包衣片剂的方法。本发明还涉及所述方法制备得到的他汀类药物的片剂。

背景技术

他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶，HMG-CoA还原酶是肝中胆固醇生物合成的限速酶。因此，他汀类药物增强了胆固醇从血液摄入肝中，导致血液中胆固醇浓度和血清甘油三酯水平显著降低。他汀类药物包括例如氟伐地汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀，还有辛伐他汀、洛伐他汀等以及它们的药用盐。

最近的研究已显示，除了治疗高脂血症以外，他汀类还可用于治疗痤疮和/或皮肤衰老(参见专利参考文献，美国专利No.5,902,805)；可提高一氧化氮(NO)介导的血管舒张和血管松弛(参见专利参考文献，WO 99/18952)；并可有助于预防继发的和额外的心肌梗死(参见专利参考文献，美国专利No.5,674,893，美国专利No.5,622,985)。

他汀类还可用于促进组织中的血管发生，这样的他汀类可用于治疗需要新血管生长的病症(参见专利参考文献，WO 01/93806)。这包括：(1)增加内皮祖细胞(endothelial progenitorcell，EPC)的数目并增强其功能；(2)刺激EPC进入缺血/受伤组织中；以及(3)加速受损组织的再生/愈合。

氟伐他汀己知是HMG-CoA还原酶抑制剂，作为一种他汀类药物已在临床上用作抗高胆固醇血症制剂。与辛伐他汀等使用属于曲霉属、红曲霉属、诺卡茵属、Amycolatopsis、毛霉属或青霉属的不同物种的微生物通过发酵而生产的HMG-CoA还原酶抑制剂不同，氟伐他汀是第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，并且其在部分结构上区别于此类治疗药物的真菌衍生物。

氟伐他汀钠的化学名为：[R*,S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐，英文化学名为：[R*,S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid,monosodium salt，有时亦称为(3RS,5SR,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-羟基庚-6-烯酸钠，分子式C₂₄H₂₅FNO₄·Na，分子量433.5。

阿托伐他汀钙是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂。HMG-CoA的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶A转化成甲羟戊酸，即包括胆固醇在内的固醇前体。临床研究、病理研究和流行病学研究显示，总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(apo B)血浆水平升高促进人动脉粥样硬化形成，是心血管疾病发生的危险因素，而高密度脂蛋白胆固醇水平升高则与心血管疾病风险的降低相关。

阿托伐他汀钙，英文名Atorvastatin Calcium，化学名为：(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙(2:1)或其水合物特别是三水合物，三水合物的分子式：C66H68CaF2N4O10·3H2O，分子量：1209.4(三水合物，无水物分子量为1155.3)。

在动物模型中，阿托伐他汀钙通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表面的LDL受体数以增强低密度脂蛋白的摄取和分解代谢；阿托伐他汀钙也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。阿托伐他汀钙可以降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。阿托伐他汀钙降低纯合子型和杂合予型家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇、和载脂蛋白B水平。阿托伐他汀钙也降低极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A-1水平有所升高。阿托伐他汀钙降低单纯高甘油三酯血症患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，极低密度脂蛋白胆固醇，载脂蛋白B，甘油三酯，和非高密度脂蛋白胆固醇，并增加高密度脂蛋白胆固醇水平。阿托伐他汀钙可降低B脂蛋白异常血症患者的中间密度脂蛋白胆固醇。

其它他汀类药物亦具有优异的降血脂效果。

诸多他汀类药物是以片剂形式提供给临床的。出于各种制药目的而将片剂包衣，这在他汀类药物中也是常见的，并且这些包衣通常是包裹薄膜衣层。然而，已经发现，在对某些他汀类药物包衣的过程中，经常出现包衣工艺不顺畅而造成片剂不合格的问题。因此，本领域仍然期待有新的制备他汀类药物特别是制备它们的包衣片剂的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有优异工艺性能的他汀类药物的包衣片剂，本发明另一目的在于提供制备该包衣片剂的方法。已经出人意料地发现，采用特别的包衣材料配方制备本发明包衣片剂时，能够顺利地获得具有优异性能的包衣片剂，并且包衣工艺顺畅。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种呈片剂形式的药物组合物，其包括片芯以及包裹在该片芯表面的衣层；所述片芯包括他汀类药物和药学可接受的辅料；所述衣层是薄膜衣层。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述他汀类药物选自：氟伐地汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀，还有辛伐他汀、洛伐他汀等以及它们的药用盐。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述他汀类药物选自：氟伐地汀、阿托伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀、匹伐他汀以及它们的药用盐，例如氟伐地汀钠、阿托伐他汀钙、普伐他汀钠、匹伐他汀钙。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述药学可接受的辅料是选自下列的一种或多种：稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、缓释剂等。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述稀释剂用于增加片剂的重量和体积；其可以是任何一种或多种片剂常用的稀释剂，例如选自：淀粉及其衍生物(例如改良淀粉、预胶化淀粉、羟丙基纤维素(HPC))、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、蔗糖、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙等。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述崩解剂可以是任何一种或多种片剂常用的崩解剂，例如选自：淀粉及其衍生物(例如羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉)、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠等。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述粘合剂可以是任何一种或多种片剂常用的粘合剂，例如选自：淀粉(常以淀粉浆形式使用)、羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素(HPLC)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述润滑剂可以是任何一种或多种片剂常用的润滑剂，例如选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、分子量为4000-8000的聚乙二醇、滑石粉、二氧化硅等。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述缓释剂是用于延迟药物从片剂中释放的辅料，典型地，该缓释剂赋予药物缓释性能。通常而言，可以使用不同性能的缓释剂制成不同特征的缓释片剂，例如使用不溶性骨架材料制成不溶性骨架缓释片、使用蜡质骨架材料制成蜡质骨架缓释片、使用亲水凝胶骨架材料制成亲水凝胶骨架缓释片、使用上述多种骨架材料制成混合材料骨架缓释片等等。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述作为缓释剂的不溶性骨架材料例如是选自下列的一种或多种：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氯乙烯等。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述作为缓释剂的蜡质骨架材料例如是选自下列的一种或多种：蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、硬脂酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、十八烷醇等。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述作为缓释剂的亲水凝胶骨架材料例如是选自下列的一种或多种：

(1)纤维素衍生物，例如：甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等；

(2)非纤维素多糖，例如：葡聚糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖等；

(3)天然胶，例如：果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉菜胶、刺槐豆胶、瓜耳树胶和西黄蓍胶等；

(4)乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物，例如：聚乙烯醇和聚羧乙烯934等。

众所周知的，具有缓释性能的片剂与常规释药性能的片剂在药物的释放性能方面是完全不同的。缓释片剂期望药物能在较长的时间范围内，例如在8小时内或者在12小时内甚至在24小时内缓慢地释放药物至基本完全，此缓释目的通常需要添加缓释剂来实现。而常规释药片剂期望其在半小时或1小时内药物释放达到70％以上甚至更高的快速释放程度，而这种快速释放通常是需要添加使片剂迅速分散的崩解剂才能实现。因此，显然，这也是众所周知的，通常在片剂中缓释剂和崩解剂不会同时使用，即使用缓释剂的缓释片剂通常不添加崩解剂，而使用崩解剂的常规释药片剂通常不添加缓释剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中出于药物缓慢释放目的的缓释剂与出于药物迅速释放的崩解剂不同时添加到所述片芯中。当然，个别辅料，例如羟丙基甲基纤维素等，它们少量地以粘合剂的形式添加时，其产生的是粘合剂作用，以此制备的速释片剂，该羟丙基甲基纤维素在片剂中的作用显然不应理解为缓释剂。即，同一种辅料在不同制剂环境下产生不同的功能，这在本领域是众所周知的。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述他汀类药物占所述片芯重量的10～90％，例如20～80％，例如20～70％，例如20～60％，例如20～50％。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述药学可接受的辅料还可以包括选自下列的盐：枸橼酸钠、枸橼酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述药学可接受的辅料占所述片芯重量的10～90％，例如20～80％，例如30～80％，例如40～80％，例如50～80％。这样，所述稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、缓释剂等在片芯中是以它们常规目的的用途的量使用的。例如作为稀释剂，其通常出于使片芯达到期待的重量或体积使用，此时在其它功能性辅料足量的情况下，通常以稀释剂对片芯重量或体积进行平衡。又例如，崩解剂通常占片芯重量的2～20％，例如2～15％，例如2～10％。又例如，粘合剂通常占片芯重量的1～10％，例如1～8％。又例如，润滑剂通常占片芯重量的1～5％，例如1～3％。又例如，缓释剂通常占片芯重量的5～50％，例如10～40％。例如所述的盐通常可以占片芯重量的0-30％，例如0-20％，例如0-15％。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述薄膜衣层中包括：成膜材料、增塑剂、、任选的着色剂、任选的掩蔽剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述成膜材料是选自下列的一种或多种：

(1)纤维素衍生物类，例如：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素；

(2)聚乙二醇类，例如分子量为4000-6000的聚乙二醇；

(3)丙烯酸及甲基丙烯酸酯共聚物，例如：Eudragit-E、Eudragit-L、Eudragit-S等；

(4)聚乙烯醇缩乙醛二乙胺乙酯等。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述成膜材料占所述衣层重量的30-80％，例如40～70％。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述增塑剂是选自下列的一种或多种：丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖磨油等。在使用聚乙二醇时，其兼具有成膜材料和增塑剂的功能。根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述增塑剂占所述衣层重量的10-40％，例如15～30％。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述着色剂是本领域技术人员公知的各种色素。所述掩蔽剂典型的例如二氧化钛等。根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述着色剂和所述掩蔽剂各自占所述衣层重量的0-20％。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述薄膜衣层在其对片剂包衣前是使用溶剂配制成包衣液的形式使用的。配制包衣液的溶剂例如但不限于：水、乙醇、丙酮等。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述薄膜衣层中还包括碱性物质。在一个实施方案中，所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、磷酸氢二钠。在一个实施方案中，所述碱性物质的用量是，使得所述薄膜衣层在其对片剂进行包衣前的包衣液的pH值大于7.5，例如pH值为7.5～11.0，例如pH值为8.0～10.5，例如pH值为8.0～10.0。在一个实施方案中，薄膜衣层在其对片剂进行包衣前的包衣液中，固形物的含量为5～20％，例如5～15％，例如7.5～12.5％。术语“固形物”是指包衣液中添加的固体物质占包衣液总体积的百分数。已经出人意料地发现，在薄膜衣层中添加适量的碱性物质能够赋予包衣片剂优异的性能。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述薄膜衣层是所述片芯重量的2～5％，例如2～4％。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述薄膜衣层在用纯化水分散成固形物含量为10％的混悬液时，该混悬液的pH值大于7.5，例如pH值为7.5～11.0，例如pH值为8.0～10.5，例如pH值为8.0～10.0。在本发明中，短语“薄膜衣层在用纯化水分散成固形物含量为10％的混悬液时”是指将本发明呈薄膜包衣片剂形式的组合物的衣层刮落，收集所刮落的衣层，将该衣层加纯化水分散，形成固形物含量为10％的混悬液。已经发现，下文制备的各个实例的包衣片剂，其由此测得的混悬液的pH值与包衣液在包衣前的pH值基本相同(相差均小于0.05个pH值单位)。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其水分含量小于3.0％。已经发现，本发明各实施例制备得到的片剂的水分含量均在0.74％～2.11％范围内，因此，在一个实施方案中，本发明药物组合物水分含量为0.74％～2.11％。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其具有本发明说明书任一实施例的配方(或者进一步的制法)。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：

(1)将他汀类药物和药学可接受的辅料制成混合颗粒或混合粉末，将所述颗粒或粉末压制成片剂；

(2)使用溶剂配制包含所述薄膜衣层材料的包衣液；

(3)将所述包衣液以片剂包衣的工艺包裹到所述片剂的表面，形成包衣片剂。

进一步地，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案的药物组合物的方法，其包括如下步骤：

(1)将他汀类药物和药学可接受的辅料制成混合颗粒或混合粉末，将所述颗粒或粉末压制成片剂；

(2)使用溶剂配制包含所述薄膜衣层材料的包衣液；

(3)将所述包衣液以片剂包衣的工艺包裹到所述片剂的表面，形成包衣片剂。

或者，进一步地，本发明第二方面提供了制备呈片剂形式的药物组合物的方法，所述药物组合物包括片芯以及包裹在该片芯表面的衣层，所述片芯包括他汀类药物和药学可接受的辅料，所述衣层是薄膜衣层；该方法包括如下步骤：

(1)将他汀类药物和药学可接受的辅料制成混合颗粒或混合粉末，将所述颗粒或粉末压制成片剂；

(2)使用溶剂配制包含所述薄膜衣层材料的包衣液；

(3)将所述包衣液以片剂包衣的工艺包裹到所述片剂的表面，形成包衣片剂。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述他汀类药物选自：氟伐地汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀，还有辛伐他汀、洛伐他汀等以及它们的药用盐。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述他汀类药物选自：氟伐地汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀以及它们的药用盐，例如氟伐地汀钠、阿托伐他汀钙、普伐他汀钠、匹伐他汀钙。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药学可接受的辅料是选自下列的一种或多种：稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、缓释剂等。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述稀释剂用于增加片剂的重量和体积；其可以是任何一种或多种片剂常用的稀释剂，例如选自：淀粉及其衍生物(例如改良淀粉、预胶化淀粉)、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、蔗糖、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙等。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述崩解剂可以是任何一种或多种片剂常用的崩解剂，例如选自：淀粉及其衍生物(例如羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉)、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠等。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述粘合剂可以是任何一种或多种片剂常用的粘合剂，例如选自：淀粉(常以淀粉浆形式使用)、羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述润滑剂可以是任何一种或多种片剂常用的润滑剂，例如选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、分子量为4000-8000的聚乙二醇、滑石粉、二氧化硅等。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述缓释剂是用于延迟药物从片剂中释放的辅料，典型地，该缓释剂赋予药物缓释性能。通常而言，可以使用不同性能的缓释剂制成不同特征的缓释片剂，例如使用不溶性骨架材料制成不溶性骨架缓释片、使用蜡质骨架材料制成蜡质骨架缓释片、使用亲水凝胶骨架材料制成亲水凝胶骨架缓释片、使用上述多种骨架材料制成混合材料骨架缓释片等等。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述作为缓释剂的不溶性骨架材料例如是选自下列的一种或多种：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氯乙烯等。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述作为缓释剂的蜡质骨架材料例如是选自下列的一种或多种：蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、硬脂酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、十八烷醇等。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述作为缓释剂的亲水凝胶骨架材料例如是选自下列的一种或多种：

(1)纤维素衍生物，例如：甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等；

(2)非纤维素多糖，例如：葡聚糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖等；

(3)天然胶，例如：果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉菜胶、刺槐豆胶、瓜耳树胶和西黄蓍胶等；

(4)乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物，例如：聚乙烯醇和聚羧乙烯934等。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中出于药物缓慢释放目的的缓释剂与出于药物迅速释放的崩解剂不同时添加到所述片芯中。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述他汀类药物占所述片芯重量的10～90％，例如20～80％，例如20～70％，例如20～60％，例如20～50％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药学可接受的辅料还可以包括选自下列的盐：枸橼酸钠、枸橼酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药学可接受的辅料占所述片芯重量的10～90％，例如20～80％，例如30～80％，例如40～80％，例如50～80％。这样，所述稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、缓释剂等在片芯中是以它们常规目的的用途的量使用的。例如作为稀释剂，其通常出于使片芯达到期待的重量或体积使用，此时在其它功能性辅料足量的情况下，通常以稀释剂对片芯重量或体积进行平衡。又例如，崩解剂通常占片芯重量的2～20％，例如2～15％，例如2～10％。又例如，粘合剂通常占片芯重量的1～10％，例如1～8％。又例如，润滑剂通常占片芯重量的1～5％，例如1～3％。又例如，缓释剂通常占片芯重量的5～50％，例如10～40％。例如所述的盐通常可以占片芯重量的0-30％，例如0-20％，例如0-15％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述薄膜衣层中包括：成膜材料、增塑剂、、任选的着色剂、任选的掩蔽剂。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述成膜材料是选自下列的一种或多种：

(1)纤维素衍生物类，例如：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素；

(2)聚乙二醇类，例如分子量为4000-6000的聚乙二醇；

(3)丙烯酸及甲基丙烯酸酯共聚物，例如：Eudragit-E、Eudragit-L、Eudragit-S等；

(4)聚乙烯醇缩乙醛二乙胺乙酯等。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述成膜材料占所述衣层重量的30-80％，例如40～70％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述增塑剂是选自下列的一种或多种：丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖磨油等。在使用聚乙二醇时，其兼具有成膜材料和增塑剂的功能。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述增塑剂占所述衣层重量的10-40％，例如15～30％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述着色剂是本领域技术人员公知的各种色素。所述掩蔽剂典型的例如二氧化钛等。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述着色剂和所述掩蔽剂各自占所述衣层重量的0-20％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述薄膜衣层在其对片剂包衣前是使用溶剂配制成包衣液的形式使用的。配制包衣液的溶剂例如但不限于：水、乙醇、丙酮等。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述薄膜衣层中还包括碱性物质。在一个实施方案中，所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、磷酸氢二钠。在一个实施方案中，所述碱性物质的用量是，使得所述薄膜衣层在其对片剂进行包衣前的包衣液的pH值大于7.5，例如pH值为7.5～11.0，例如pH值为8.0～10.5，例如pH值为8.0～10.0。在一个实施方案中，薄膜衣层在其对片剂进行包衣前的包衣液中，固形物的含量为5～20％，例如5～15％，例如7.5～12.5％。术语“固形物”是指包衣液中添加的固体物质占包衣液总体积的百分数。已经出人意料地发现，在薄膜衣层中添加适量的碱性物质能够赋予包衣片剂优异的性能。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述薄膜衣层是所述片芯重量的2～5％，例如2～4％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所得包衣片剂的薄膜衣层在用纯化水分散成固形物含量为10％的混悬液时，该混悬液的pH值大于7.5，例如pH值为7.5～11.0，例如pH值为8.0～10.5，例如pH值为8.0～10.0。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所得包衣片剂的水分含量小于3.0％。

本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

下面对本发明的各个方面作进一步描述。

在本发明中，如无另外说明，％是重量/重量的百分数。

根据本发明的药物组合物，其中所述稀释剂包括但不限于：淀粉或其衍生物例如玉米淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等；纤维素或其衍生物例如微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素等；糖类例如葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇；呈中性的矿物质例如碳酸钙、磷酸氢钙等及其组合。如本文所用，术语“稀释剂”定义为用于增加药物组合物的重量和/或尺寸的惰性材料，稀释剂或填充剂在组合物中可以物质的形式或化合物混合物的形式存在。优选地，当活性成分和其它赋形剂的量太少不能获得适宜尺寸的片剂时加入稀释剂。可根据本领域技术人员熟知的常规方法来确定根据本发明药物组合物所必需的稀释剂的重量百分数，特别是在其它辅料例如崩解剂、粘合剂、润滑剂等用量确定后，根据制剂尺寸要求适量使用稀释剂或填充剂。

根据本发明的药物组合物，其中所述崩解剂包括但不限于：交联聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等及其组合。进一步地，药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的0至10％的崩解剂，例如0至8％的崩解剂，例如0至5％的崩解剂，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用；不使用或者少使用崩解剂的药物制剂也是常见的，例如出于缓释目的而制成的溶浊型骨架缓释片。鉴于本发明呈制剂形式的固体药物组合物在某些情况下可以不具崩解性能，例如当它们呈胶囊剂时，因此在这些情况下本发明固体药物组合物中可以不添加崩解剂。

根据本发明的药物组合物，其中所述粘合剂包括但不限于：聚乙二醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等及其组合。鉴于许多固体药物制剂的物料本身具有一定的粘合性并且可以使用水作为润湿剂来进行湿法制粒，因此在本发明中还可以使用水为润湿剂来作为潜在的粘合剂，尽管在本发明固体药物组合物在最终成品中将这些作为润湿剂的水除尽。另外，许多固体药物制剂的物料本身具有粘合性而可实现粉末直接压片或粉末直接装胶囊。可见，粘合剂在本发明固体药物组合物中是可以添加的，也可以不添加的。即使是使用湿法制粒技术，粘合剂仍然可以不添加。如果添加，粘合剂的用量相对于药物组合物的总重量的0.1至10％、0.2至5％、或0.5至2.5％，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用。

根据本发明的药物组合物，其中所述润滑剂(有时亦可称为助流剂)，其作用是使得粉体物料能够顺利地进行制剂成型，例如制备片剂时可以使粉体物料均匀填充到压片机的模中并且避免粘冲。润滑剂的实例包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、淀粉、硬脂酸、胶体二氧化硅、聚乙二醇等。如果添加，润滑剂的用量相对于药物组合物的总重量的0.2至10％、0.25至5％，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用。

根据本发明的药物组合物，其中还可以包括缓释剂。缓释剂可以调节或控制所述药物组合物在消化液中药物的释放速度和程度。特别是对于期待延缓释放的药物制剂例如缓释片剂。典型的药物缓释剂例如但不限于：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸钠、黄原胶、聚乙烯醇、山嵛酸甘油酯等及其组合。以缓释为目的向片剂中添加药物缓释剂的量是本领域技术人员可以容易确定的，例如当它们存在时，通常占组合物总重量的5～50％，例如10～40％。

根据本发明的药物组合物，其是包裹薄膜衣的片剂。进一步地，该包衣片剂包括相对于片剂总重量1％至6％、2％至5％的包衣材料(即形成本发明所述的薄膜衣层)。在一个实施方案中，所述的包衣材料选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物。在一个实施方案中，所述的包衣材料是羟丙基甲基纤维素含水分散体。在一个实施方案中，所述的包衣材料是市售的预先配制好的包衣材料，它们只要在使用前添加到水中分散即可。在一个实施方案中，所述的包衣材料是是羟丙基甲基纤维素含水分散体；进一步地，包衣材料选自 和对于预先混合好的包衣材料，在包衣前用溶剂调配时，可以根据本发明上文所述向其中添加所述的碱性物质(如果需要添加的话)。

已经发现，本发明制备得到的包裹薄膜衣的他汀类药物片剂，呈现优异的性质。

具体实施方式

所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，以投料10万片的量制备，在列明片剂配方时，以每片中各种物料的mg重量表示。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，各种物料在使用前均进行粉碎并且可以通过100目筛子。

实施例1：制备包衣片剂形式的药物组合物

配方：

其中，市售预混合包衣粉OPADRY黄(00F12953)

由HPMC 2910 3cps(72％ww)；二氧化钛(21.413％ww)；PEG 8000(4.0％ww)以及氧化铁黄(2.587％ww)(24％氧化物TiO₂+FeO₂)组成。

包衣片剂的制法：

按常规的片剂制备的方法，将他汀类药物和药学可接受的辅料制成混合颗粒或混合粉末，将所述颗粒或粉末压制成片剂；

使用溶剂配制包含所述薄膜衣层材料的包衣液；

将所述包衣液以片剂包衣的工艺包裹到所述片剂的表面，形成包衣片剂。

本实施例具体采用如下详细工艺：

(1)计算并称量氟伐他汀钠。称量碳酸氢钾、微晶纤维素、聚维酮、HPC和HPMC，并分别置于各自的标记容器中。然后将超过批重量20％的OPADRY黄(00F12953)置于一标记容器中。将微晶纤维素、氟伐他汀钠、聚维酮、HPC和HPMC以这个顺序转移入混合制粒机中混合5分钟，犁片处于低速并关掉切碎机。将所得混合物用前方带刀片的Fitz Patrick磨机中速过0.9mm的筛子。然后再次在混合制粒机中将过筛的材料混合，犁片处于低速并关掉切碎机。

(2)将碳酸氢钾溶于纯化水，直至得到澄清的均一溶液。然后将碳酸氢钾溶液与过筛的材料混合，所得混合物在在混合制粒机中制粒，犁片处于高速，切碎机处于低速。在加入上述溶液后，粒化作用应该在犁片处于高速、切碎机处于低速下继续进行30秒，然后在犁片处于高速且切碎机处于高速下再进行30秒。然后在流化床干燥器中使用目标入口温度为50℃干燥粒化的混合物，直至达到LOD为2.5％至3.5％。

(3)然后用前方带刀片的Fitz Patrick磨机将干燥的颗粒中速过1.5mm的筛子。根据1.5mm过筛步骤的实际产率与同一步骤的理论产率之比计算并称量硬脂酸镁的量。然后将称量过的硬脂酸镁过1.5mm的筛子并在惯性运动的混合器中与干燥的颗粒混合，所得的粒化混合物卸入塑料内衬的标记转鼓。然后将该粒化混合物压制成片剂，并将该片剂除尘，过金属检测器，并贮存在塑料标记转鼓中。

(4)为了包衣片剂，将OPADRY黄与所需量的纯化水混合，以获得15％w/w混悬液，加适量碳酸钠使该混悬液的pH值为9.0，将片剂转移入包衣盘并升温至40-45℃。然后加入OPADRY黄混悬液，以喷射包衣片剂，直至达到每个片剂获得3％固体增量。停止包衣喷射，停止对盘的加热并晃动盘5分钟冷却片剂。

下面的各种制备实例中，如未详细说明制片工艺和/或包衣工艺，均可参考本实施例上述方法进行。

在上述制备包衣片剂的过程中以及最终的成品中，已经发现：所得薄膜衣片未见碎片粘边和剥落、未见起皱和桔皮膜、未见起泡和桥接、未见色斑和起霜；统计约3000片的包衣片成品，出现表面凹凸不平整的片剂的量为0.27％，这是非常理想的结果；将约2000片的包衣片成品(无表面凹凸不平整的情形)置于40℃、75％相对湿度恒温恒湿箱中放置6月(下文使用到的类似试验条件与此相同)，观察片剂表面，出现表面凹凸不平整的片剂的量为0.35％，而且氟伐他汀钠异构体(即欧洲药典7.0版第2062-2063页所载氟伐他汀钠品种项下的杂质A，并且其含量照该药典方法测定；下同)含量增加值(杂质A的6月含量减去0月含量所得差值；下同)小于1.0％，表明片剂非常稳定。

对照例：参照以上实施例1的配方和制法，不同的仅是在制法的步骤(4)中，不添加碳酸钠(OPADRY黄加水混悬成15％的混悬液，其pH值<6)，制备一批包衣片剂。经统计约3000片的包衣片成品，出现表面凹凸不平整的片剂的量为4.6％，这是难以接受的结果；将约2000片的包衣片成品(无表面凹凸不平整的情形)置于40℃、75％相对湿度恒温恒湿箱中放置6月，观察片剂表面，出现表面凹凸不平整的片剂的量达9.3％，氟伐他汀钠异构体含量增加值达6.5％，表明片剂不稳定。

实施例2：制备包衣片剂形式的药物组合物

素片的配方和制法参照以上实施例1。包衣液的配方如下(每片量)：1.6mg羟丙甲纤维素(E15)、0.64mg聚乙二醇6000、0.64mg红氧化铁、用30mg纯化水配制成包衣液，再在该包衣液中添加适量碳酸氢钠使包衣液的pH值8.0。

参照以上实施例1的方法对所得素片进行包衣。在制备包衣片剂的过程中以及最终的成品中，已经发现：所得薄膜衣片未见碎片粘边和剥落、未见起皱和桔皮膜、未见起泡和桥接、未见色斑和起霜；统计约3000片的包衣片成品，出现表面凹凸不平整的片剂的量为0.31％，这是非常理想的结果；将约2000片的包衣片成品(无表面凹凸不平整的情形)置于40℃、75％相对湿度的恒温恒湿箱中放置6月，观察片剂表面，出现表面凹凸不平整的片剂的量为0.39％，氟伐他汀钠异构体含量增加值小于1.0％，表明片剂非常稳定。

对照例：参照以上实施例2的配方和制法，不同的仅是在包衣液中不添加碳酸氢钠(所得包衣液pH值<6.5)，制备一批包衣片剂。经统计约3000片的包衣片成品，出现表面凹凸不平整的片剂的量为5.2％，这是难以接受的结果；将约2000片的包衣片成品(无表面凹凸不平整的缺陷)置于40℃、75％相对湿度恒温恒湿箱中放置6月，观察片剂表面，出现表面凹凸不平整的片剂的量达11.4％，氟伐他汀钠的异构体含量增加值达5.7％，表明片剂不稳定。

实施例3：制备包衣片剂形式的药物组合物

素片配方：

包衣片剂的制法：

按常规的片剂制备的方法，将他汀类药物和药学可接受的辅料制成混合颗粒或混合粉末，将所述颗粒或粉末压制成片剂(每片含活性成分20mg)；

使用溶剂配制包含薄膜衣层材料的包衣液；

将所述包衣液以片剂包衣的工艺包裹到所述片剂的表面，形成包衣片剂(衣层重量占片芯重量的2.8％)。

包衣液的制备方法：将市售系列产品之2(一种薄膜包衣预混粉)混悬到纯化水中制成10％的悬液，加入碳酸氢钠适量至混悬液pH值为9.8。

在上述制备包衣片剂的过程中以及最终的成品中，已经发现：所得薄膜衣片未见碎片粘边和剥落、未见起皱和桔皮膜、未见起泡和桥接、未见色斑和起霜；统计约3000片的包衣片成品，出现表面凹凸不平整的片剂的量为0.33％，这是非常理想的结果；将约2000片的包衣片成品(无表面凹凸不平整的情形)置于40℃、75％相对湿度恒温恒湿箱中放置6月，观察片剂表面，出现表面凹凸不平整的片剂的量为0.39％，氟伐他汀钠异构体含量增加值<0.8％，表明片剂非常稳定。

对照例：参照以上实施例3的配方和制法，不同的仅是在包衣液中不添加碳酸氢钠(所得包衣液pH值<6.0)，制备一批包衣片剂。经统计约3000片的包衣片成品，出现表面凹凸不平整的片剂的量为5.8％，这是难以接受的结果；将约2000片的包衣片成品(无表面凹凸不平整的缺陷)置于40℃、75％相对湿度恒温恒湿箱中放置6月，观察片剂表面，出现表面凹凸不平整的片剂的量达10.2％，氟伐他汀钠异构体含量增加值6.1％，表明片剂不稳定。

实施例4：制备包衣片剂形式的药物组合物

素片的配方和制法参照以上实施例3。使用粉色衣材预混粉用纯化水配制成包衣液(固形物重8％)，再在该包衣液中添加适量碳酸钠使包衣液的pH值8.5。

参照以上实施例3的方法对所得素片进行包衣。在制备包衣片剂的过程中以及最终的成品中，已经发现：所得薄膜衣片未见碎片粘边和剥落、未见起皱和桔皮膜、未见起泡和桥接、未见色斑和起霜；统计约3000片的包衣片成品，出现表面凹凸不平整的片剂的量为0.29％，这是非常理想的结果；将约2000片的包衣片成品(无表面凹凸不平整的情形)置于40℃、75％相对湿度恒温恒湿箱中放置6月，观察片剂表面，出现表面凹凸不平整的片剂的量为0.42％，氟伐他汀钠异构体含量增加值<.8％，表明片剂非常稳定。

对照例：参照以上实施例4的配方和制法，不同的仅是在包衣液中不添加碳酸钠(所得包衣液pH值<6)，制备一批包衣片剂。经统计约3000片的包衣片成品，出现表面凹凸不平整的片剂的量为5.0％，这是难以接受的结果；将约2000片的包衣片成品(无表面凹凸不平整的缺陷)置于40℃、75％相对湿度恒温恒湿箱中放置6月，观察片剂表面，出现表面凹凸不平整的片剂的量达9.7％，氟伐他汀钠异构体含量增加值4.8％，表明片剂不稳定。

实施例5：制备包衣片剂形式的药物组合物

素片配方：

包衣片剂的制法：

按常规的片剂制备的方法，将他汀类药物和药学可接受的辅料制成混合颗粒或混合粉末，将所述颗粒或粉末压制成片剂(每片含活性成分20mg)；

使用溶剂配制包含薄膜衣层材料的包衣液；

将所述包衣液以片剂包衣的工艺包裹到所述片剂的表面，形成包衣片剂(衣层重量占片芯重量的2.8％)。

包衣液的配方如下(每片量)：1.6mg羟丙甲纤维素(E15)、0.64mg聚乙二醇6000、0.64mg红氧化铁、用30mg纯化水配制成包衣液，再在该包衣液中添加适量碳酸钠使包衣液的pH值9.5。

在上述制备包衣片剂的过程中以及最终的成品中，已经发现：所得薄膜衣片未见碎片粘边和剥落、未见起皱和桔皮膜、未见起泡和桥接、未见色斑和起霜；统计约3000片的包衣片成品，出现表面凹凸不平整的片剂的量为0.45％，这是非常理想的结果；将约2000片的包衣片成品(无表面凹凸不平整的情形)置于40℃、75％相对湿度恒温恒湿箱中放置6月，观察片剂表面，出现表面凹凸不平整的片剂的量为0.42％，氟伐他汀钠异构体含量增加值<0.8％，表明片剂非常稳定。

对照例：参照以上实施例5的配方和制法，不同的仅是在包衣液中不添加碳酸钠(所得包衣液pH值<6.0)，制备一批包衣片剂。经统计约3000片的包衣片成品，出现表面凹凸不平整的片剂的量为5.3％，这是难以接受的结果；将约2000片的包衣片成品(无表面凹凸不平整的缺陷)置于40℃、75％相对湿度恒温恒湿箱中放置6月，观察片剂表面，出现表面凹凸不平整的片剂的量达12.4％，氟伐他汀钠异构体含量增加值5.3％，表明片剂不稳定。

实施例6：制备包衣片剂形式的药物组合物

素片配方：

表2：

成分

重量(mg)

匹伐他汀钙	20mg
		氯化钾	4mg
微晶纤维素	40mg
		淀粉	30mg
淀粉羟基乙酸钠	5mg
		PVP K30	3mg
硬脂酸镁	2mg

制法：将各物料分别粉碎并过80目筛，使主药与无机盐混合均匀，再加入稀释剂微晶纤维素、淀粉混合均匀；将该混合粉末用50％乙醇配制的5％PVP K30溶液作为粘合剂制软材，湿法制粒，50℃干燥至水分低于2.5％；将所得干颗粒与崩解剂和润滑剂混合均匀，制成片剂。

包衣液的配方如下(每片量)：1.6mg羟丙甲纤维素(E15)、0.64mg聚乙二醇6000、0.64mg红氧化铁、用30mg纯化水配制成包衣液，再在该包衣液中添加适量碳酸氢钾使包衣液的pH值8.9。

在上述制备包衣片剂的过程中以及最终的成品中，已经发现：所得薄膜衣片未见碎片粘边和剥落、未见起皱和桔皮膜、未见起泡和桥接、未见色斑和起霜；统计约3000片的包衣片成品，出现表面凹凸不平整的片剂的量为0.38％，这是非常理想的结果；将约2000片的包衣片成品(无表面凹凸不平整的情形)置于40℃、75％相对湿度恒温恒湿箱中放置6月，观察片剂表面，出现表面凹凸不平整的片剂的量为0.44％，氟伐他汀钠异构体含量增加值<0.8％，表明片剂非常稳定。

对照例：参照以上实施例6的配方和制法，不同的仅是在包衣液中不添加碳酸氢钾(所得包衣液pH值<6.0)，制备一批包衣片剂。经统计约3000片的包衣片成品，出现表面凹凸不平整的片剂的量为6.1％，这是难以接受的结果；将约2000片的包衣片成品(无表面凹凸不平整的缺陷)置于40℃、75％相对湿度恒温恒湿箱中放置6月，观察片剂表面，出现表面凹凸不平整的片剂的量达10.5％，氟伐他汀钠异构体含量增加值6.2％，表明片剂不稳定。

另外地，已经发现，使用上述实施例1、3、5、6的配方和制法，以辛伐他汀或洛伐他汀为活性成分替代，制备包衣片剂(包衣液均同样地调节pH至8.0-10.0)，结果显示两种药物制得的8种包衣片剂成品分别进行如下检测：统计约3000片的包衣片成品，出现表面凹凸不平整的片剂的量为4.4～7.1％范围内；将约2000片的包衣片成品(无表面凹凸不平整的缺陷)置于40℃、75％相对湿度恒温恒湿箱中放置6月，观察片剂表面，出现表面凹凸不平整的片剂的量达8.9～16.4％范围内。而如果这8种片剂在包衣时包衣液中不加碳酸氢钠等试剂调节包衣液的pH值(包衣液的pH值均小于6.5)，所得包衣片剂成品同上法检测，统计约3000片的包衣片成品，出现表面凹凸不平整的片剂的量为4.1～7.6％范围内；将约2000片的包衣片成品(无表面凹凸不平整的缺陷)置于40℃、75％相对湿度恒温恒湿箱中放置6月，观察片剂表面，出现表面凹凸不平整的片剂的量达9.6～15.2％范围内。令人遗憾的是，即使是同类的他汀类药物，却不能获得令人满意的结果。

实施例7：制备包衣片剂形式的药物组合物

配方(每片)：

参照CN1328454A(中国专利申请号99812081.2)说明书实施例3的配方和制法，不同的仅是在配帛包衣液时补充添加适量碳酸氢钾至包衣液的pH值为9.0。在制备包衣片剂的过程中以及最终的成品中，已经发现：所得薄膜衣片未见碎片粘边和剥落、未见起皱和桔皮膜、未见起泡和桥接、未见色斑和起霜；统计约3000片的包衣片成品，出现表面凹凸不平整的片剂的量为0.31％，这是非常理想的结果；将约2000片的包衣片成品(无表面凹凸不平整的情形)置于40℃、75％相对湿度恒温恒湿箱中放置6月，观察片剂表面，出现表面凹凸不平整的片剂的量为0.39％，氟伐他汀钠异构体含量增加值<0.8％，表明片剂非常稳定。

对照例：参照以上实施例7的配方和制法，不同的仅是在包衣液中不添加碳酸氢钾(所得包衣液pH值<6.0)，制备一批包衣片剂。经统计约3000片的包衣片成品，出现表面凹凸不平整的片剂的量为5.4％，这是难以接受的结果；将约2000片的包衣片成品(无表面凹凸不平整的缺陷)置于40℃、75％相对湿度恒温恒湿箱中放置6月，观察片剂表面，出现表面凹凸不平整的片剂的量达11.3％，氟伐他汀钠异构体含量增加值5.2％，表明片剂不稳定。

以上通过本发明较佳实施例对本发明的精神作了详细阐述。本领域技术人员理解，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均落在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种呈片剂形式的药物组合物，其包括片芯以及包裹在该片芯表面的衣层；所述片芯包括他汀类药物和药学可接受的辅料；所述衣层是薄膜衣层。

2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于：

所述他汀类药物选自：氟伐地汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀，还有辛伐他汀、洛伐他汀等以及它们的药用盐；

所述他汀类药物选自：氟伐地汀、阿托伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀、匹伐他汀以及它们的药用盐，例如氟伐地汀钠、阿托伐他汀钙、普伐他汀钠、匹伐他汀钙；

所述药学可接受的辅料是选自下列的一种或多种：稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、缓释剂等；

所述稀释剂用于增加片剂的重量和体积；其可以是任何一种或多种片剂常用的稀释剂，例如选自：淀粉及其衍生物(例如改良淀粉、预胶化淀粉、羟丙基纤维素(HPC))、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、蔗糖、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙等；

所述崩解剂可以是任何一种或多种片剂常用的崩解剂，例如选自：淀粉及其衍生物(例如羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉)、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠等；

所述粘合剂可以是任何一种或多种片剂常用的粘合剂，例如选自：淀粉(常以淀粉浆形式使用)、羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素(HPLC)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；

所述润滑剂可以是任何一种或多种片剂常用的润滑剂，例如选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、分子量为4000-8000的聚乙二醇、滑石粉、二氧化硅等；

所述缓释剂选自：不溶性骨架材料、蜡质骨架材料、亲水凝胶骨架材料、及其组合；

所述作为缓释剂的不溶性骨架材料例如是选自下列的一种或多种：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氯乙烯等；

所述作为缓释剂的蜡质骨架材料例如是选自下列的一种或多种：蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、硬脂酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、十八烷醇等；

所述作为缓释剂的亲水凝胶骨架材料例如是选自下列的一种或多种：

(1)纤维素衍生物，例如：甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等；

(2)非纤维素多糖，例如：葡聚糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖等；

(3)天然胶，例如：果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉菜胶、刺槐豆胶、瓜耳树胶和西黄蓍胶等；

(4)乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物，例如：聚乙烯醇和聚羧乙烯934等；

出于药物缓慢释放目的的缓释剂与出于药物迅速释放的崩解剂不同时添加到所述片芯中；和/或

所述药学可接受的辅料还可以包括选自下列的盐：枸橼酸钠、枸橼酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、磷酸氢二钠等。

3.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于：

所述他汀类药物占所述片芯重量的10～90％，例如20～80％，例如20～70％，例如20～60％，例如20～50％；

所述药学可接受的辅料占所述片芯重量的10～90％，例如20～80％，例如30～80％，例如40～80％，例如50～80％；

崩解剂通常占片芯重量的2～20％，例如2～15％，例如2～10％；

粘合剂通常占片芯重量的1～10％，例如1～8％；

润滑剂通常占片芯重量的1～5％，例如1～3％；

缓释剂通常占片芯重量的5～50％，例如10～40％；和/或

所述的盐通常可以占片芯重量的0-30％，例如0-20％，例如0-15％。

4.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于：

所述薄膜衣层中包括：成膜材料、增塑剂、、任选的着色剂、任选的掩蔽剂；

所述成膜材料是选自下列的一种或多种：

(1)纤维素衍生物类，例如：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素；

(2)聚乙二醇类，例如分子量为4000-6000的聚乙二醇；

(3)丙烯酸及甲基丙烯酸酯共聚物，例如：Eudragit-E、Eudragit-L、Eudragit-S等；

(4)聚乙烯醇缩乙醛二乙胺乙酯等；

所述成膜材料占所述衣层重量的30-80％，例如40～70％；

所述增塑剂是选自下列的一种或多种：丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖磨油等；

所述增塑剂占所述衣层重量的10-40％，例如15～30％；

所述着色剂和所述掩蔽剂各自占所述衣层重量的0-20％；

所述薄膜衣层在其对片剂包衣前是使用溶剂配制成包衣液的形式使用的；配制包衣液的溶剂例如但不限于：水、乙醇、丙酮等；

所述薄膜衣层中还包括碱性物质；

所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、磷酸氢二钠

所述碱性物质的用量是，使得所述薄膜衣层在其对片剂进行包衣前的包衣液的pH值大于7.5，例如pH值为7.5～11.0，例如pH值为8.0～10.5，例如pH值为8.0～10.0；

薄膜衣层在其对片剂进行包衣前的包衣液中，固形物的含量为5～20％，例如5～15％，例如7.5～12.5％；

所述薄膜衣层是所述片芯重量的2～5％，例如2～4％；

所述薄膜衣层在用纯化水分散成固形物含量为10％的混悬液时，该混悬液的pH值大于7.5，例如pH值为7.5～11.0，例如pH值为8.0～10.5，例如pH值为8.0～10.0；和/或

所述药物组合物水分含量小于3.0％，例如为0.74％～2.11％。

5.根据权利要求1的药物组合物，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：

(1)将他汀类药物和药学可接受的辅料制成混合颗粒或混合粉末，将所述颗粒或粉末压制成片剂；

(2)使用溶剂配制包含所述薄膜衣层材料的包衣液；

(3)将所述包衣液以片剂包衣的工艺包裹到所述片剂的表面，形成包衣片剂。

6.制备权利要求1-5任一项的药物组合物的方法，其包括如下步骤：

(1)将他汀类药物和药学可接受的辅料制成混合颗粒或混合粉末，将所述颗粒或粉末压制成片剂；

(2)使用溶剂配制包含所述薄膜衣层材料的包衣液；

(3)将所述包衣液以片剂包衣的工艺包裹到所述片剂的表面，形成包衣片剂。

7.制备呈片剂形式的药物组合物的方法，所述药物组合物包括片芯以及包裹在该片芯表面的衣层，所述片芯包括他汀类药物和药学可接受的辅料，所述衣层是薄膜衣层；该方法包括如下步骤：

(1)将他汀类药物和药学可接受的辅料制成混合颗粒或混合粉末，将所述颗粒或粉末压制成片剂；

(2)使用溶剂配制包含所述薄膜衣层材料的包衣液；

(3)将所述包衣液以片剂包衣的工艺包裹到所述片剂的表面，形成包衣片剂。

8.根据权利要求7的方法，，其特征在于：

所述他汀类药物选自：氟伐地汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀，还有辛伐他汀、洛伐他汀等以及它们的药用盐；

所述他汀类药物选自：氟伐地汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀以及它们的药用盐，例如氟伐地汀钠、阿托伐他汀钙、普伐他汀钠、匹伐他汀钙；

所述药学可接受的辅料是选自下列的一种或多种：稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、缓释剂等；

所述稀释剂用于增加片剂的重量和体积；其可以是任何一种或多种片剂常用的稀释剂，例如选自：淀粉及其衍生物(例如改良淀粉、预胶化淀粉)、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、蔗糖、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙等；

所述崩解剂可以是任何一种或多种片剂常用的崩解剂，例如选自：淀粉及其衍生物(例如羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉)、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠等；

所述粘合剂可以是任何一种或多种片剂常用的粘合剂，例如选自：淀粉(常以淀粉浆形式使用)、羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；

所述润滑剂可以是任何一种或多种片剂常用的润滑剂，例如选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、分子量为4000-8000的聚乙二醇、滑石粉、二氧化硅等；

所述缓释剂选自：不溶性骨架材料、蜡质骨架材料、亲水凝胶骨架材料、及其组合；

所述作为缓释剂的不溶性骨架材料例如是选自下列的一种或多种：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氯乙烯等；

所述作为缓释剂的蜡质骨架材料例如是选自下列的一种或多种：蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、硬脂酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、十八烷醇等；

所述作为缓释剂的亲水凝胶骨架材料例如是选自下列的一种或多种：

(1)纤维素衍生物，例如：甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等；

(2)非纤维素多糖，例如：葡聚糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖等；

(3)天然胶，例如：果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉菜胶、刺槐豆胶、瓜耳树胶和西黄蓍胶等；

(4)乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物，例如：聚乙烯醇和聚羧乙烯934等；

出于药物缓慢释放目的的缓释剂与出于药物迅速释放的崩解剂不同时添加到所述片芯中；和/或

所述药学可接受的辅料还可以包括选自下列的盐：枸橼酸钠、枸橼酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等。

9.根据权利要求7的方法，其特征在于：

所述他汀类药物占所述片芯重量的10～90％，例如20～80％，例如20～70％，例如20～60％，例如20～50％；

所述药学可接受的辅料占所述片芯重量的10～90％，例如20～80％，例如30～80％，例如40～80％，例如50～80％；

崩解剂通常占片芯重量的2～20％，例如2～15％，例如2～10％；

粘合剂通常占片芯重量的1～10％，例如1～8％；

润滑剂通常占片芯重量的1～5％，例如1～3％；

缓释剂通常占片芯重量的5～50％，例如10～40％；和/或

所述的盐通常可以占片芯重量的0-30％，例如0-20％，例如0-15％。

10.根据权利要求7的方法，其特征在于：

所述薄膜衣层中包括：成膜材料、增塑剂、任选的着色剂、任选的掩蔽剂；

所述成膜材料是选自下列的一种或多种：

(1)纤维素衍生物类，例如：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素；

(2)聚乙二醇类，例如分子量为4000-6000的聚乙二醇；

(3)丙烯酸及甲基丙烯酸酯共聚物，例如：Eudragit-E、Eudragit-L、Eudragit-S等；

(4)聚乙烯醇缩乙醛二乙胺乙酯等；

所述成膜材料占所述衣层重量的30-80％，例如40～70％；

所述增塑剂是选自下列的一种或多种：丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖磨油等；

所述增塑剂占所述衣层重量的10-40％，例如15～30％；

所述着色剂和所述掩蔽剂各自占所述衣层重量的0-20％；

所述薄膜衣层在其对片剂包衣前是使用溶剂配制成包衣液的形式使用的；配制包衣液的溶剂例如但不限于：水、乙醇、丙酮等；

所述薄膜衣层中还包括碱性物质；

所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、磷酸氢二钠；

所述碱性物质的用量是，使得所述薄膜衣层在其对片剂进行包衣前的包衣液的pH值大于7.5，例如pH值为7.5～11.0，例如pH值为8.0～10.5，例如pH值为8.0～10.0；

薄膜衣层在其对片剂进行包衣前的包衣液中，固形物的含量为5～20％，例如5～15％，例如7.5～12.5％；

所述薄膜衣层是所述片芯重量的2～5％，例如2～4％；

所述薄膜衣层在用纯化水分散成固形物含量为10％的混悬液时，该混悬液的pH值大于7.5，例如pH值为7.5～11.0，例如pH值为8.0～10.5，例如pH值为8.0～10.0；和/或

所述药物组合物水分含量小于3.0％，例如为0.74％～2.11％。