CN102526050A - 一种稳定的辛伐他汀复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种稳定的辛伐他汀复方制剂及其制备方法。该制剂由烟酸缓释片芯、隔离层、辛伐他汀包衣层和薄膜衣组成，其中隔离层和薄膜衣的成膜材料为一种新型多糖类高分子材料，可显著提高辛伐他汀的稳定性。

Description

一种稳定的辛伐他汀复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种稳定的辛伐他汀复方制剂及其制备方法。

背景技术

高脂血症，又称高脂蛋白血症，是指各种原因导致的血浆中胆固醇和/或甘油三脂水平升高的一类疾病。所有脂蛋白都含有脂质，因此只要脂蛋白过量(高脂蛋白血症)，就会引起血脂水平升高(高脂血症)。从临床上，高脂血症可分为以下四类：(1)高胆固醇血症：血清TC水平增高；(2)混合型高脂血症：血清TC与TG水平均增高；(3)高甘油三酯血症：血清TG水平增高；(4)低高密度脂蛋白血症：血清HDL-C水平减低。

将烟酸和辛伐他汀制成复方缓释制剂，用于治疗原发性高胆固醇血症、混合型血脂异常和单独使用烟酸和辛伐他汀治疗无效的高甘油三酯血症，具有明显的特点和优势：(1)降血脂作用优势互补：辛伐他汀对于降低低密度脂蛋白(LDL)和总胆固醇具有显著效果，同时可降低甘油三酯(TG)；烟酸则能有效增加高密度脂蛋白(HDL)水平、降低甘油三酯与脂蛋白a的水平，因而两者合用可达到优势互补之作用，既能有效地降低LDL和TG水平，又可以增加HDL水平。(2)降低日用药剂量：由于二者联用作用互补，因此各自日用量均降低，辛伐他汀用量降至20mg/日，烟酸用量降至最大1g/日；用药次数减少为每日1次，方便用药。(3)降低副作用发生率：由于降低了辛伐他汀和烟酸的日用量，故而大大降低发生副作用的风险，同时烟酸制成缓释制剂后，降低了该药的峰谷波动，减少了烟酸不良反应的发生率，在安全性和使用方便性方面均优于现有降脂药。

辛伐他汀包衣层与烟酸缓释片芯直接接触，室温条件下放置，制剂颜色变化明显，可能是由于辛伐他汀与烟酸有配伍变化，故需在二者间包隔离层。

CN 101574345A描述了一种复方辛伐他汀烟酸缓释片及其制备方法，该制剂由含烟酸的片芯、隔离层、辛伐他汀层、防护薄膜衣层4部分组成，其中隔离层和防护薄膜衣层的成膜材料为羟丙甲纤维素，烟酸作为缓释成分，辛伐他汀作为速释成分，考察了烟酸的释放度和辛伐他汀的溶出度，但未明确考察不稳定成分辛伐他汀的稳定性。

普鲁兰多糖(Pullulan)又称茁霉多糖、出芽短更孢糖、普聚多糖或普鲁兰糖，是由出芽短梗霉发酵所产生的类似葡聚糖、黄原胶的胞外水溶性粘质多糖，以α-1，6-糖苷键连接麦芽三糖构成的同型多糖为主，聚合度为100～5000，分子量4.8×10⁴～5.0×10⁶(日本商品普鲁兰糖平均分子量2×10⁵，大约由480个麦芽三糖组成)。普鲁兰多糖一般没有分枝结构，是一种直链多糖，其所有优良性质都与这一结构有关。普鲁兰多糖无毒、无致畸性、无味，易溶于冷水或热水，并且溶液的黏度不受温度、pH变化、金属离子等的影响，不凝胶化。普鲁兰多糖具有成膜性、黏附性、可塑性等性质，不需要添加增塑剂。普鲁兰多糖膜具有光泽、透明、硬度强、韧性好、弹性强、表面摩擦系数小等特点，对温度的变化极为稳定，不老化。普鲁兰多糖薄膜的最特殊的性质是比其它高分子薄膜的透气性能低，氧、氮、二氧化碳等几乎完全不能通过。

普鲁兰多糖已经被USP32-NF27和JP15收载。2006年5月19日，国家卫生部发布了第8号公告，普鲁兰多糖为新增四种食品添加剂产品之一，可在糖果、巧克力包衣、膜片、复合调味科和果蔬汁饮料中用作被膜剂和增稠剂。普鲁兰多糖用作药品薄膜衣的成膜材料尚未见文献报道。

发明内容

本发明人通过研究发现，以普鲁兰多糖为成膜材料，在烟酸缓释片芯和辛伐他汀包衣层间包隔离层，并包薄膜衣，使该制剂在制备过程中和稳定性试验条件下稳定性显著提高。本发明的目的在于提供一种更稳定的辛伐他汀复方制剂及其制备方法。

本发明的辛伐他汀复方制剂，由以下4部分组成：烟酸缓释片芯、隔离层、辛伐他汀包衣层和薄膜衣，其中所述隔离层和薄膜衣的成膜材料由普鲁兰多糖组成。

本发明的辛伐他汀复方制剂，其中所述隔离层成膜材料普鲁兰多糖的用量为所包烟酸缓释片芯重量的0.5％～10％。

本发明的辛伐他汀复方制剂，其中所述薄膜衣成膜材料普鲁兰多糖的用量为所包烟酸缓释片芯、隔离层和辛伐他汀包衣层总重量的0.5％～10％。

本发明的辛伐他汀复方制剂，其中烟酸缓释片芯含有烟酸500mg、750mg或1000mg，辛伐他汀包衣层含有辛伐他汀20mg或40mg。

本发明的辛伐他汀复方制剂，其中所述烟酸缓释片芯包含烟酸、骨架材料、黏合剂、润湿剂、润滑剂。

其中所述隔离层包含成膜材料、溶剂。

其中所述辛伐他汀包衣层包含辛伐他汀、成膜材料、抗氧剂、溶剂。

其中所述薄膜衣包含成膜材料、着色剂、溶剂。

其中所述隔离层、辛伐他汀包衣层和薄膜衣含有增塑剂。

其中所述薄膜衣含有抗黏结剂。

本发明的辛伐他汀复方制剂，其中各组分的重量配比如下：

(1)烟酸缓释片芯各组成成分占烟酸缓释片芯的重量比为：

烟酸为50％～90％，

骨架材料为9.4％～40％，

黏合剂为0.5％～6％，

润滑剂为0.1％～4％，

(2)隔离层各组成成分占烟酸缓释片芯的重量比为：

成膜材料为0.5％～10％，

增塑剂为0～5％，

(3)辛伐他汀包衣层各组成成分占该包衣层的重量比为：

辛伐他汀为40％～95％，

成膜材料为5％～30％，

抗氧剂为0.1％～10％，

增塑剂为0～20％，

(4)薄膜衣各组成成分占含辛伐他汀片芯的重量比为：

成膜材料为0.5％～10％，

着色剂为0.1％～10％，

增塑剂为0～5％，

抗黏结剂为0～10％。

本发明的辛伐他汀复方制剂，优选的各组分的重量配比如下：

(1)烟酸缓释片芯各组成成分占烟酸缓释片芯的重量比为：

烟酸为64％～85％，

骨架材料为12.5％～30％，

黏合剂为2％～4％，

润滑剂为0.5％～2％，

(2)隔离层各组成成分占烟酸缓释片芯的重量比为：

成膜材料为1％～5％，

增塑剂为0～3％，

(3)辛伐他汀包衣层各组成成分占该包衣层的重量比为：

辛伐他汀为60％～90％，

成膜材料为9％～25％，

抗氧剂为1％～5％，

增塑剂为0～10％，

(4)薄膜衣各组成成分占含辛伐他汀片芯的重量比为：

成膜材料为1％～5％，

着色剂为0.5％～3％，

增塑剂为0～2.5％，

抗黏结剂为0～5％。

本发明的辛伐他汀复方制剂，其中所述烟酸缓释片芯的骨架材料选自羟丙甲纤维素。

其中所述烟酸缓释片芯的黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮。

其中所述烟酸缓释片芯的润湿剂选自水、乙醇等中的一种或几种。

其中所述烟酸缓释片芯的润滑剂选自硬脂酸。

其中所述隔离层、薄膜衣的成膜材料选自普鲁兰多糖。

其中所述辛伐他汀包衣层的成膜材料选自羟丙甲纤维素、聚乙烯醇等中的一种或几种，优选的是羟丙甲纤维素。

其中所述辛伐他汀包衣层的抗氧剂选自丁羟茴醚、丁羟甲苯等中的一种或几种，优选的是丁羟茴醚。

其中所述薄膜衣的着色剂选自酸性靛蓝、二氧化钛、氧化铁等中的一种或几种，优选的是酸性靛蓝。

其中所述隔离层、辛伐他汀包衣层和薄膜衣的溶剂选自水、乙醇等中的一种或几种，优选的是水。

其中所述隔离层、辛伐他汀包衣层和薄膜衣的增塑剂选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚山梨酯、甘油三醋酸酯等中的一种或几种，根据需要也可以不选。

其中所述薄膜衣的抗黏结剂选自滑石粉，根据需要也可以不选。

本发明的辛伐他汀复方制剂，其制备方法包括如下4步：

(1)制备烟酸缓释片芯：将烟酸与羟丙甲纤维素混匀，加入黏合剂制软材、制粒，干燥、整粒，加入羟丙甲纤维素、硬脂酸，混匀、压片，即得。

(2)包隔离层：将普鲁兰多糖配制成包衣液，可加入增塑剂以提高成膜性，将烟酸缓释片芯置包衣机中，边喷加包衣液边鼓热风，即得。

(3)包辛伐他汀包衣层：将辛伐他汀、羟丙甲纤维素、抗氧剂配制成包衣液，可加入增塑剂以提高成膜性，将已包隔离层的烟酸缓释片芯置包衣机中，边喷加包衣液边鼓热风，即得。

(4)包薄膜衣：将薄膜包衣材料配制成包衣液，将已包隔离层和辛伐他汀包衣层的烟酸缓释片芯置包衣机中，边喷加包衣液边鼓热风，即得。

按照本发明方法制备的辛伐他汀复方制剂，烟酸缓慢释放，辛伐他汀迅速溶出；制备过程中颜色无变化，有关物质无明显增加，稳定性试验表明辛伐他汀稳定性良好。

具体实施方式

以下描述本发明的几个优选实施方式，但本发明不受其限制。

实施例1

处方：

(1)烟酸缓释片芯，1000片用量

(2)隔离层，1000片用量

普鲁兰多糖    10g

水            适量

(3)辛伐他汀包衣层，1000片用量

(4)薄膜衣，1000片用量

工艺：

制备烟酸缓释片芯：将烟酸与羟丙甲纤维素混匀，加入黏合剂制软材、制粒，干燥、整粒，加入羟丙甲纤维素、硬脂酸，混匀、压片，即得。

包隔离层：将普鲁兰多糖配制成包衣液，将烟酸缓释片芯置包衣机中，边喷加包衣液边鼓热风，即得。

包辛伐他汀包衣层：将辛伐他汀、羟丙甲纤维素、抗氧剂、增塑剂配制成包衣液，将已包隔离层的烟酸缓释片芯置包衣机中，边喷加包衣液边鼓热风，即得。

包薄膜衣：将薄膜包衣材料配制成包衣液，将已包隔离层和辛伐他汀包衣层的烟酸缓释片芯置包衣机中，边喷加包衣液边鼓热风，即得。

实施例2

处方：

(1)烟酸缓释片芯，1000片用量

(2)隔离层，1000片用量

普鲁兰多糖   6g

水           适量

(3)辛伐他汀包衣层，1000片用量

(4)薄膜衣，1000片用量

工艺：

同实施例1。

实施例3

处方：

(1)烟酸缓释片芯，1000片用量

(2)隔离层，1000片用量

普鲁兰多糖    118g

聚乙二醇      35g

水            适量

(3)辛伐他汀包衣层，1000片用量

(4)薄膜衣，1000片用量

工艺：

同实施例1。

实施例4

处方：

(1)烟酸缓释片芯，1000片用量

(2)隔离层，1000片用量

普鲁兰多糖     56g

聚乙二醇       56g

水             适量

(3)辛伐他汀包衣层，1000片用量

(4)薄膜衣，1000片用量

工艺：

同实施例1。

试验例1

取上述实施例1、3片剂，以国外市售品复方辛伐他汀烟酸缓释片(Simcor，AbbottLaboratories，Inc.)为对照，以有关物质、释放度或溶出度、含量测定为主要考察指标，进行稳定性试验，包括影响因素试验、加速试验和长期试验。

影响因素试验结果如下：

表1实施例1、3和市售对照的影响因素试验结果

加速试验(条件：40℃±2℃，75％±5％)结果如下：

表2实施例1、3和市售对照的加速试验结果

长期试验(条件：25℃±2℃，60％±10％)结果如下：

表3实施例1、3和市售对照的长期试验结果

由结果可知，与国外市售对照药品Simcor相比，本发明的辛伐他汀复方制剂的稳定性良好，优于国外市售对照药品。

Claims (10)

1.一种稳定的辛伐他汀复方制剂，其特征在于由以下4部分组成：烟酸缓释片芯、隔离层、辛伐他汀包衣层和薄膜衣，所述隔离层和薄膜衣的成膜材料由普鲁兰多糖组成。

2.如权利要求1所述的辛伐他汀复方制剂，其特征在于所述隔离层成膜材料普鲁兰多糖的用量为所包烟酸缓释片芯重量的0.5％～10％。

3.如权利要求1所述的辛伐他汀复方制剂，其特征在于所述薄膜衣成膜材料普鲁兰多糖的用量为所包烟酸缓释片芯、隔离层和辛伐他汀包衣层总重量的0.5％～10％。

4.如权利要求1所述的辛伐他汀复方制剂，其特征在于其中烟酸缓释片芯含有烟酸500mg、750mg或1000mg，辛伐他汀包衣层含有辛伐他汀20mg或40mg。

5.如权利要求1所述的辛伐他汀复方制剂，其特征在于，

其中所述烟酸缓释片芯包含烟酸、骨架材料、黏合剂、润湿剂、润滑剂；

其中所述隔离层包含成膜材料、溶剂；

其中所述辛伐他汀包衣层包含辛伐他汀、成膜材料、抗氧剂、溶剂；

其中所述薄膜衣包含成膜材料、着色剂、溶剂。

6.如权利要求5所述的辛伐他汀复方制剂，其特征在于，所述隔离层、辛伐他汀包衣层和薄膜衣含有增塑剂，所述薄膜衣含有抗黏结剂。

7.如权利要求1所述的辛伐他汀复方制剂，其特征在于，各组分的重量配比如下：

(1)烟酸缓释片芯各组成成分占烟酸缓释片芯的重量比为：

烟酸为50％～90％，

骨架材料为9.4％～40％，

黏合剂为0.5％～6％，

润滑剂为0.1％～4％，

(2)隔离层各组成成分占烟酸缓释片芯的重量比为：

成膜材料为0.5％～10％，

增塑剂为0～5％，

(3)辛伐他汀包衣层各组成成分占该包衣层的重量比为：

辛伐他汀为40％～95％，

成膜材料为5％～30％，

抗氧剂为0.1％～10％，

增塑剂为0～20％，

(4)薄膜衣各组成成分占含辛伐他汀片芯的重量比为：

成膜材料为0.5％～10％，

着色剂为0.1％～10％，

增塑剂为0～5％，

抗黏结剂为0～10％。

8.如权利要求4所述的辛伐他汀复方制剂，其特征在于，各组分的重量配比如下：

(1)烟酸缓释片芯各组成成分占烟酸缓释片芯的重量比为：

烟酸为64％～85％，

骨架材料为12.5％～30％，

黏合剂为2％～4％，

润滑剂为0.5％～2％，

(2)隔离层各组成成分占烟酸缓释片芯的重量比为：

成膜材料为1％～5％，

增塑剂为0～3％，

(3)辛伐他汀包衣层各组成成分占该包衣层的重量比为：

辛伐他汀为60％～90％，

成膜材料为9％～25％，

抗氧剂为1％～5％，

增塑剂为0～10％，

(4)薄膜衣各组成成分占含辛伐他汀片芯的重量比为：

成膜材料为1％～5％，

着色剂为0.5％～3％，

增塑剂为0～2.5％，

抗黏结剂为0～5％。

9.如权利要求3所述的辛伐他汀复方制剂，其特征在于，

其中所述烟酸缓释片芯的骨架材料选自羟丙甲纤维素；

其中所述烟酸缓释片芯的黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮；

其中所述烟酸缓释片芯的润湿剂选自水、乙醇；

其中所述烟酸缓释片芯的润滑剂选自硬脂酸；

其中所述隔离层、薄膜衣的成膜材料选自普鲁兰多糖；

其中所述辛伐他汀包衣层的成膜材料选自羟丙甲纤维素、聚乙烯醇；

其中所述辛伐他汀包衣层的抗氧剂选自丁羟茴醚、丁羟甲苯；

其中所述薄膜衣的着色剂选自酸性靛蓝、二氧化钛、氧化铁；

其中所述隔离层、辛伐他汀包衣层和薄膜衣的溶剂选自水、乙醇；

其中所述隔离层、辛伐他汀包衣层和薄膜衣的增塑剂选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚山梨酯、甘油三醋酸酯；

其中所述薄膜衣的抗黏结剂选自滑石粉。

10.如权利要求1所述的辛伐他汀复方制剂，其特征在于其制备方法包括如下4步：

(1)制备烟酸缓释片芯：将烟酸与羟丙甲纤维素混匀，加入黏合剂制软材、制粒，干燥、整粒，加入羟丙甲纤维素、硬脂酸，混匀、压片，即得；

(2)包隔离层：将普鲁兰多糖配制成包衣液，可加入增塑剂以提高成膜性，将烟酸缓释片芯置包衣机中，边喷加包衣液边鼓热风，即得；

(3)包辛伐他汀包衣层：将辛伐他汀、羟丙甲纤维素、抗氧剂配制成包衣液，可加入增塑剂以提高成膜性，将已包隔离层的烟酸缓释片芯置包衣机中，边喷加包衣液边鼓热风，即得；

(4)包薄膜衣：将薄膜包衣材料配制成包衣液，将已包隔离层和辛伐他汀包衣层的烟酸缓释片芯置包衣机中，边喷加包衣液边鼓热风，即得。