EA046277B1 - Способ получения комбинированной лекарственной формы с фиксированными дозами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний - Google Patents
Способ получения комбинированной лекарственной формы с фиксированными дозами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- EA046277B1 EA046277B1 EA202192854 EA046277B1 EA 046277 B1 EA046277 B1 EA 046277B1 EA 202192854 EA202192854 EA 202192854 EA 046277 B1 EA046277 B1 EA 046277B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cholesterol
- drug
- combinations
- lowering
- granulation
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title claims description 6
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 claims description 74
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 63
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 63
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 62
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 58
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 58
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 55
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 55
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 55
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 41
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 34
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 34
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 34
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 33
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 28
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 21
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 19
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 19
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 17
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 16
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 9
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 8
- -1 biguanidines Chemical class 0.000 claims description 7
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 6
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 6
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 5
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 claims description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 4
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 4
- 239000002530 phenolic antioxidant Substances 0.000 claims description 4
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 4
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims description 3
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims description 3
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 claims description 3
- RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 3
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005485 Azilsartan Substances 0.000 claims description 3
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical group C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims description 3
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 claims description 3
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims description 3
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 claims description 3
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 claims description 3
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 claims description 3
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 3
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 claims description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 claims description 3
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002731 azilsartan Drugs 0.000 claims description 3
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical group CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 claims description 3
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical group [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005400 bisoprolol fumarate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 claims description 3
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 claims description 3
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 3
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940100321 entresto Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 claims description 3
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 claims description 3
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 claims description 3
- MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N fenofibric acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000701 fenofibric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 claims description 3
- ZASXKEGREHRXDL-CAWNUZPDSA-H hexasodium;4-[[(2s,4r)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate;(2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(1,2,3-triaza-4-azanidacyclopenta-2,5-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoate;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1.C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1.C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N-]1.C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N-]1 ZASXKEGREHRXDL-CAWNUZPDSA-H 0.000 claims description 3
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 claims description 3
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003566 lomitapide Drugs 0.000 claims description 3
- MBBCVAKAJPKAKM-UHFFFAOYSA-N lomitapide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)NCC(F)(F)F)CCCCN(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MBBCVAKAJPKAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims description 3
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims description 3
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 claims description 3
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 3
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 claims description 3
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 claims description 3
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 3
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims description 3
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- LZLGHWHSUZVUFZ-HZPDHXFCSA-N folerogenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](O)C(=O)C3=C(O)C=C(C=C3O2)OC)=CC=C(O)C=C1 LZLGHWHSUZVUFZ-HZPDHXFCSA-N 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 54
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 15
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 12
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 9
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 6
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 5
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 5
- HNURKXXMYARGAY-UHFFFAOYSA-N 2,6-Di-tert-butyl-4-hydroxymethylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CO)=CC(C(C)(C)C)=C1O HNURKXXMYARGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 2
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004250 tert-Butylhydroquinone Substances 0.000 description 2
- 235000019281 tert-butylhydroquinone Nutrition 0.000 description 2
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 description 2
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXHGULXINZUGJX-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanol Chemical compound OCCCCCl HXHGULXINZUGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000785682 Hispania Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000408529 Libra Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003075 Plasdone™ K-29/32 polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000680714 Rhodine Species 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 239000004283 Sodium sorbate Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229950010221 alexidine Drugs 0.000 description 1
- LFVVNPBBFUSSHL-UHFFFAOYSA-N alexidine Chemical compound CCCCC(CC)CNC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NCC(CC)CCCC LFVVNPBBFUSSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910002011 hydrophilic fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000013500 performance material Substances 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- LROWVYNUWKVTCU-STWYSWDKSA-M sodium sorbate Chemical compound [Na+].C\C=C\C=C\C([O-])=O LROWVYNUWKVTCU-STWYSWDKSA-M 0.000 description 1
- 235000019250 sodium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
Description
Область техники
Изобретение в целом относится к способу получения комбинированной лекарственной формы с фиксированными дозами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащим антигипертензивные и снижающие уровень холестерина активные средства.
Уровень техники изобретения
Пациентам, подверженным риску сердечно-сосудистых событий, часто назначают более одного лекарства, чтобы держать факторы риска под контролем. Известно, что комплаентность пациента снижается, когда для лечения состояния требуется более одной пероральной фармацевтической лекарственной формы; таким образом, комбинированные фармацевтические препараты, также известные как комбинации фиксированных доз, содержащие по меньшей мере два лекарственных средства для лечения сердечнососудистых заболеваний, желательны с точки зрения лечения. Комбинации фиксированных доз для любых двух активных средств часто имеют проблемы, включая (i) фармакодинамическое несоответствие между отдельными лекарственными средствами, когда одно лекарственное средство оказывает аддитивный/антагонистический эффект по отношению к другому лекарственному средству в комбинации, что приводит к снижению эффективности или повышенной токсичности комбинации; (ii) фармакокинетическое несоответствие между двумя лекарственными средствами, приводящее к максимальной эффективности лекарственных средств в разное время; (iii) химическую несовместимость между двумя лекарственными средствами, приводящую к уменьшению срока хранения фармацевтического средства; (iv) химические взаимодействия во время общих метаболических путей, приводящие к неэффективности одного или нескольких лекарственных средств в комбинации; и (v) ограничения на титрование дозы отдельных лекарственных средств.
Для лечения сердечно-сосудистых заболеваний пациентам часто назначают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (также известные как ингибиторы АПФ) и ингибиторы ГМГ-КоАредуктазы (также известные как статины) в виде отдельных лекарственных средств. Ингибиторы АПФ блокируют превращающий фермент ангиотензина, который отвечает за расщепление от ангиотензина I, который представляет собой декапептид, до ангиотензина II, который представляет собой октапептид, и понижают кровяное давление за счет снижения общего периферического сопротивления сосудов. Ингибиторы АПФ также снижают секрецию альдостерона и, как следствие, задержку натрия и воды. Пероральная биодоступность ингибиторов АПФ колеблется от 13% до 95%. Большинство ингибиторов АПФ вводятся в виде пролекарств, которые остаются неактивными до этерификации в печени. Статины являются гиполипидемическими средствами, которые используются для лечения гиперлипидемии. Статины очень эффективны для повышения уровня ЛПВП при одновременном снижении общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов.
Объединение ингибиторов АПФ и статинов в комбинацию фиксированных доз было проблематичным, поскольку ингибиторы АПФ подвергаются реакциям разложения в присутствии кислот и оснований, последние из которых используются для стабилизации статинов. Таким образом, в присутствии стабилизированного статина ингибитор АПФ может разлагаться до такой степени, что даже после короткого периода хранения содержание продуктов разложения в комбинации фиксированных доз ингибитор АПФ/статин настолько велико, что превышен допустимый предел продуктов разложения. Ввиду вышеизложенного в данной области остается потребность в стабильных комбинациях фиксированных доз для лечения пациентов с риском сердечно-сосудистых событий.
Сущность изобретения
Раскрытие, представленное в настоящем документе, преодолевает потребность в данной области, предоставляя способ получения комбинированной лекарственной формы, включающей антигипертензивное активное средство и снижающее холестерин активное средство, где как понижающие холестерин, так и антигипертензивные активные средства являются стабильными, имеют профили высвобождения, которые не изменяются по сравнению с единичной лекарственной формой индивидуальных активных средств.
В одном варианте осуществления раскрывается способ, включающий: смешивание лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства в первом растворе для гранулирования, включающем консервант, с образованием первой гранулированной смеси, где первый раствор для гранулирования не содержит связующее; добавление второго раствора для гранулирования, включающего связующее, к первой гранулированной смеси с образованием второй гранулированной смеси, содержащей лекарственное средство, снижающее холестерин и антигипертензивное лекарственное средство, где смешивание лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства в первом и втором растворах для гранулирования увеличивает растворимость в воде лекарственного средства, снижающего холестерин по сравнению с одиночным составом лекарственного средства, снижающего холестерин; сушку второй гранулированной смеси с образованием отдельных гранул, где каждая из отдельных гранул включает лекарственное средство, снижающее холестерин, антигипертензивное лекарственное средство или комбинацию лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства; и формирование фармацевтической лекарственной формы, включающей отдельные гранулы, где растворение лекарственного средст
- 1 046277 ва, снижающего холестерин в лекарственной форме составляет приблизительно 100% через 45 минут.
В другом варианте осуществления раскрывается способ, включающий: смешивание лекарственного средства, снижающего холестерин, в первом растворе для гранулирования, включающем консервант, с образованием первой гранулированной смеси, где первый раствор для гранулирования не содержит связующее; смешивание антигипертензивного средства со вторым раствором для гранулирования, включающим связующее, с образованием второй гранулированной смеси; смешивание первой и второй гранулированных смесей вместе с образованием третьей гранулированной смеси, где смешивание лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства в третьей гранулированной смеси увеличивает растворимость в воде лекарственного средства, снижающего холестерин, по сравнению с одиночным составом лекарственного средства, снижающего холестерин; сушку третьей гранулированной смеси с образованием отдельных гранул, где каждая из отдельных гранул включает лекарственное средство, снижающее холестерин, антигипертензивное лекарственное средство или комбинацию лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства; и формирование фармацевтической лекарственной формы, включающей отдельные гранулы, где растворение лекарственного средства, снижающего холестерин в лекарственной форме составляет приблизительно 100% через 45 минут.
В еще другом варианте осуществления раскрывается способ включающий: смешивание лекарственного средства, снижающего холестерин, в первом растворе для гранулирования, включающем консервант, с образованием первой гранулированной смеси, где первый раствор для гранулирования не содержит связующее; добавление гранулированного антигипертензивного лекарственного средства к первой гранулированной смеси с образованием второй гранулированной смеси; добавление второго раствора для гранулирования, включающего связующее, ко второй гранулированной смеси с образованием третьей гранулированной смеси, где смешивание лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства в третьей гранулированной смеси увеличивает растворимость в воде лекарственного средства, снижающего холестерин, по сравнению с одиночным составом лекарственного средства, снижающего холестерин; сушку второй гранулированной смеси с образованием отдельных гранул, где каждая из отдельных гранул включает лекарственное средство, снижающее холестерин, антигипертензивное лекарственное средство или комбинацию лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства; и формирование фармацевтической лекарственной формы, включающей отдельные гранулы, где растворение лекарственного средства, снижающего холестерин в лекарственной форме составляет приблизительно 100% через 45 минут.
В другом варианте осуществления консервант выбран из группы, состоящей из парабенов, кислот и их солей, четвертичных аммониевых соединений, спиртов, бигуанидинов, фенолов, фенольных антиоксидантов и их комбинаций.
В еще другом варианте осуществления консервант солюбилизирован в жидкости, выбранной из группы, состоящей из воды, этанола, изопропанола и их комбинаций.
В другом варианте осуществления первый раствор для гранулирования включает бутилированный гидроксианизол (ВНА), солюбилизированный в этаноле.
В еще другом варианте осуществления связующее выбрано из группы, состоящей из сахаридов, полисахаридов, сахарных спиртов, белков, синтетических полимеров и их комбинаций.
В другом варианте осуществления связующее солюбилизировано в жидкости, выбранной из группы, состоящей из воды, этанола, изопропанола и их комбинаций.
В еще другом варианте осуществления второй раствор для гранулирования включает поливинилпирролидон (ПВП), солюбилизированный в воде и растворе этанола.
В другом варианте осуществления первый раствор для гранулирования, второй раствор для гранулирования и фармацевтическая лекарственная форма не содержат лимонной кислоты.
В еще другом варианте осуществления антигипертензивное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ингибиторов рецепторов ангиотензина и бета-блокаторов.
В другом варианте осуществления ингибиторы АПФ выбраны из группы, состоящей из беназеприла, каптоприла, эналаприла, фозиноприла, лизиноприла, моэксиприла, периндоприла, хинаприла, рамиприла, трандолаприла и их комбинаций.
В еще другом варианте осуществления ингибиторы рецептора ангиотензина выбраны из группы, состоящей из азилсартана, кандесартана, эпросартана, ирбесартана, телмисартана, валсартана, лозартана, олмесартана. энтресто, бивалсон и их комбинаций.
В другом варианте осуществления бета-блокатор выбран из группы, состоящей из бетаксолола, пиндолола, ацебутолола, атенолола, бисопролола фумарата, карведилола, эсмолола, лабеталола, метопролола, надолола, небиволола и их комбинаций.
В еще другом варианте осуществления лекарственное средство, снижающее холестерин, представляет собой статин, выбранный из группы, состоящей из аторвастатина, флувастатина, ловастатина, правастатина, питавастатина, симвастатина, розувастатина и их комбинаций.
В другом варианте осуществления лекарственное средство, снижающее холестерин, выбрано из
- 2 046277 группы, состоящей из эзетимиба, гемфиброзила, альтокора, фенофибровой кислоты, эмфиброзила, ломитапида и их комбинаций.
В еще другом варианте осуществления антигипертензивное лекарственное средство представляет собой ингибитор АПФ и лекарственное средство, снижающее холестерин, представляет собой статин.
В другом варианте осуществления антигипертензивное лекарственное средство представляет собой лизиноприл и лекарственное средство, снижающее холестерин, представляет собой симвастатин.
В еще другом варианте осуществления антигипертензивное лекарственное средство присутствует в фармацевтической лекарственной форме в диапазоне от 1 мг до 160 мг на стандартную дозу.
В другом варианте осуществления лекарственное средство, снижающее холестерин, присутствует в фармацевтической лекарственной форме в диапазоне от 1 мг до 160 мг на стандартную дозу.
В еще другом варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма дополнительно включает аспирин с энтеросолюбильным покрытием или ингибитор тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием.
В другом варианте осуществления ингибитор тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием выбран из группы, состоящей из клопидогреля, тикагрелора, прасугреля, дипиридамола, тиклодипина, эптфибатида и их комбинаций.
В еще другом варианте осуществления аспирин с энтеросолюбильным покрытием или ингибитор тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием находится в концентрации от 25 мг до 325 мг на стандартную дозу.
В другом варианте осуществления аспирин с энтеросолюбильным покрытием находится в концентрации 81 мг на стандартную дозу.
В еще другом варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма представляет собой капсулу.
В другом варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма дополнительно включает таблетки аспирина с энтеросолюбильным покрытием или ингибитор тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием, заключенные в капсулу.
В еще другом варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма представляет собой таблетку.
В другом варианте осуществления таблетка включает ядро и внешний слой с немедленным высвобождением, где ядро таблетки представляет собой аспирин с энтеросолюбильным покрытием и внешний слой с немедленным высвобождением состоит из отдельных гранул, содержащих антигипертензивное лекарственное средство, лекарственное средство, снижающее холестерин, или комбинацию антигипертензивного лекарственного средства и лекарственного средства, снижающего холестерин.
В еще другом варианте осуществления таблетка включает ядро и внешний слой с немедленным высвобождением, где ядро таблетки представляет собой ингибитор тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием и внешний слой с немедленным высвобождением состоит из отдельных гранул, содержащих антигипертензивное лекарственное средство, лекарственное средство, снижающее уровень холестерина, или комбинацию антигипертензивного лекарственного средства и лекарственного средства, снижающего холестерин.
Дополнительные аспекты и варианты осуществления изобретения будут предоставлены, без ограничения, в подробном описании изобретения, которое изложено ниже.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 представляет собой схему комбинированной фармацевтической лекарственной формы, включающей капсулу, содержащую симвастатин и лизиноприл, и таблетку аспирина с энтеросолюбильным покрытием.
Фиг. 2 представляет собой график, показывающий порошковую рентгеновскую (XRPD) дифрактограмму лизиноприла.
Фиг. 3 представляет собой график, показывающий XRPD-дифрактограмму симвастатина.
Фиг. 4A-4D представляют собой графики, показывающие XRPD-дифрактограммы комбинаций симвастатина:лизиноприла с фиксированными дозами, имеющих следующие соотношения симвастатин:лизиноприл: 1:1 (фиг. 4А); 4:1 (фиг. 4В); и 2:1 (фиг. 4С).
На фиг. 5 показано наложение XRPD-дифрактограмм фиг. 4А-4С.
Подробное описание изобретения
Ниже приводится описание того, что в настоящее время считается предпочтительными вариантами осуществления заявленного изобретения. Любые альтернативы или модификации в функции, назначении или структуре, как предполагается, охвачены формулой изобретения настоящей заявки. Как используется в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают в себя ссылки на множественное число, если контекст явно не диктует иное. Термины содержит и/или содержащий, используемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, определяют наличие указанных функций, целых чисел, стадий, операций, элементов и/или компонентов, но не исключают наличие или добавление одного или нескольких из других функций, целых чисел, стадий, операций, элементов, компонентов и/или их групп.
- 3 046277
Как используется в настоящем описании термины комбинированная фармацевтическая лекарственная форма, комбинированная лекарственная форма, комбинация фиксированных доз и комбинированный фармацевтический препарат с фиксированными дозами используются взаимозаменяемо для обозначения одного фармацевтического продукта, имеющего более одного активного средства.
Термины лекарственное средство, активное средство и средство используются как синонимы повсюду для обозначения фармацевтического продукта, который оказывает терапевтическое действие.
Термин сердечно-сосудистый комбинированный препарат с фиксированными дозами или сердечно-сосудистый комбинированный препарат предназначен для обозначения комбинированной лекарственной формы, содержащей антигипертензивное лекарственное средство и лекарственное средство, снижающее холестерин.
Используемый в настоящем документе термин коллоидный диоксид кремния предназначен для обозначения любого кремнезема или диоксида кремния, используемого в фармацевтических рецептурах, включая, без ограничения, коллоидный диоксид кремния, пирогенный диоксид кремния, гидрофильный пирогенный диоксид кремния и силикагель.
Используемые в настоящем документе слова первый и второй в терминах первый раствор для гранулирования и второй раствор для гранулирования не предназначены для ограничения порядка получения. Слова первый и второй используются только для обозначения того, что существуют два раствора, которые имеют различные ингредиенты и которые применяются в определенном порядке к способам, раскрытым в настоящем документе.
Настоящее изобретение предоставляет способ получения комбинированных лекарственных форм, включающих антигипертензивное активное средство, активное средство, снижающее холестерин, и, необязательно, аспирин с энтеросолюбильным покрытием или ингибитор тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием. Комбинированные лекарственные формы получают по меньшей мере с двумя растворами для гранулирования. Было обнаружено, что использование по меньшей мере двух растворов для гранулирования для получения комбинированных лекарственных форм удивительным образом и неожиданно увеличивает растворимость в воде лекарственных средств, снижающих холестерин, в комбинациях фиксированных доз. Как известно специалистам в данной области, биодоступность лекарственных средств, снижающих холестерин, таких как статины, колеблется от 5% (например, ловастатин и симвастатин) до 60% (например, церивастатин и питвастатин), при этом наиболее эффективные лекарственные средства, снижающие холестерин (т.е. те лекарственные средства, которые наиболее эффективны при снижении уровня липопротеинов низкой плотности), как правило, находятся на нижнем конце шкалы биодоступности. Как также известно специалистам в данной области, лекарственные средства, которые плохо растворимы в воде, связаны с более медленным всасыванием лекарственного средства, что приводит к неадекватной и переменной биоэквивалентности. Для лекарственных средств с низкой биодоступностью, снижающих холестерин, необходима адекватная растворимость в воде, чтобы гарантировать попадание активного средства в системный кровоток в достаточной концентрации для осуществления фармакологического ответа. Способ, описанный в настоящем документе, приводит к повышенной биодоступности лекарственного средства, снижающего холестерин, в комбинации фиксированных доз за счет повышения растворимости в воде лекарственного средства, снижающего холестерин.
Способ, описанный в настоящем документе, также улучшает биодоступность антигипертензивных лекарственных средств в сердечно-сосудистом комбинированном препарате за счет исключения использования кислот в качестве средства для стабилизации лекарственных средств, снижающих холестерин. Поскольку было обнаружено, что добавление стабилизирующих кислот, таких как лимонная кислота и цитрат натрия, в сердечно-сосудистый комбинированный препарат вызывает разложение антигипертензивных средств, таких как ингибиторы АПФ, устранение потребности в таких кислотах приводит к сердечно-сосудистому комбинированному препарату с улучшенной биодоступностью как лекарственного средства, снижающего холестерин, так и антигипертензивного средства.
Антигипертензивные активные средства в комбинированных лекарственных формах, описанных в настоящем документе, имеют такую же стабильность и профили высвобождения, что и отдельные лекарственные формы, включающие те же антигипертензивные активные средства. Аналогичным образом, активные средства, снижающие холестерина, в комбинированных лекарственных формах имеют те же стабильность и профили высвобождения, что и отдельные лекарственные формы, включающие те же активные средства, снижающие холестерин. Комбинированные лекарственные формы будут вводиться один раз в 24-часовой период индивидууму, нуждающемуся в антигипертензивном лекарственном средстве и лекарственном средстве, снижающем холестерин.
В одном варианте осуществления антигипертензивное лекарственное средство и лекарственное средство, снижающее холестерин, смешивают в первом растворе для гранулирования, включающем консервант, с образованием гранулированной смеси и второй раствор для гранулирования, содержащий связующее, добавляют к гранулированной смеси, где смешивание лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства в первом и втором растворах для гранулирования увеличивает растворимость в воде лекарственного средства, снижающего холестерин, в полученной комбинации фиксированных доз. В еще другом варианте осуществления лекарственное средство,
- 4 046277 снижающее холестерин, смешивают с первым раствором для гранулирования, содержащим консервант, с образованием первой гранулированной смеси, антигипертензивное лекарственное средство добавляют к первой гранулированной смеси с образованием второй гранулированной смеси, и второй раствор для гранулирования, содержащий связующее вещество, добавляют ко второй гранулированной смеси, где смешивание лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства в первом и втором растворах для гранулирования увеличивает растворимость в воде лекарственного средства, снижающего холестерин, в полученной комбинации фиксированных доз. В еще другом варианте осуществления лекарственное средство, снижающее холестерин, смешивают с первым раствором для гранулирования, содержащим консервант, с образованием первой гранулированной смеси, антигипертензивное лекарственное средство смешивают со вторым раствором для гранулирования, включающим связующее, с образованием второй гранулированной смеси, и первую и вторую гранулированные смеси смешиваются вместе, где смешивание лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства в первом и втором растворах для гранулирования увеличивает растворимость в воде лекарственного средства, снижающего холестерин, в полученной комбинации фиксированных доз.
Примеры жидкостей, которые можно использовать для получения растворов для гранулирования, включают, без ограничения, одно или несколько из воды, этанола и изопропанола. В еще другом варианте осуществления для тщательного гранулирования активных средств может потребоваться дополнительный раствор для гранулирования, содержащий воду и этанол. В другом варианте осуществления разрыхлитель может быть добавлен в один или несколько растворов для гранулирования.
Примеры консервантов, которые можно использовать в растворах для гранулирования, включают, без ограничения, одно или несколько из парабенов, кислот и их солей, четвертичных аммониевых соединений, спиртов, бигуанидинов, фенолов и фенольных антиоксидантов. Примеры парабенов включают, без ограничения, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен. Примеры кислот и их солей включают, без ограничения, бензойную кислоту, бензоат натрия, сорбиновую кислоту, сорбат натрия, лимонную кислоту, цитрат натрия и их комбинации. Примеры четвертичных аммониевых соединений включают, без ограничения, цетримид, бензалкония хлорид, цетилпиридиния хлорид, бензетония хлорид и их комбинации. Примеры спиртов включают, без ограничения, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, бронабол, хлорбутанол и их комбинации. Примеры фенолов включают, без ограничения, фенол, м-крезол, 4-хлорбутанол и их комбинации. Примеры бигуанидинов включают, без ограничения, алексидин, хлоргексидин, полиминопропилгуанид (РАРВ), полигексаметилен бигуанид (РНМВ) и их комбинации. Примеры фенольных антиоксидантов включают, без ограничения, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), трет-бутилгидрохинон (TBHQ), 4-гидроксиметил-2,6ди-трет-бутилфенол (НМВР) и их комбинации. В контексте настоящего изобретения кислотыконсерванты могут иметь ограниченное применение, когда антигипертензивное средство представляет собой ингибитор АПФ, поскольку известно, что кислоты способствуют разложению ингибиторов АПФ. В одном варианте осуществления растворы для гранулирования и полученная фармацевтическая лекарственная форма не содержат кислот-консервантов. В другом варианте осуществления растворы для гранулирования и полученная фармацевтическая лекарственная форма не содержат консерванты лимонную кислоту и/или цитрата натрия.
Примеры связующих, которые можно использовать в растворах для гранулирования, включают, без ограничения, сахариды, полисахариды и производные, сахарные спирты, белки, синтетические полимеры. Примеры сахаридных связующих включают, без ограничения, сахарозу, лактозу и их комбинации. Примеры полисахаридов и производных включают, без ограничения, крахмалы, целлюлозы, микрокристаллические целлюлозы, простые эфиры целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозу (НРС) и их комбинации. Примеры сахарных спиртов включают, без ограничения, ксилит, сорбит, маннит, мальтит и их комбинации. Примеры белков включают, без ограничения, желатин. Примеры синтетических полимеров включают, без ограничения, поливинилпирролидон (PVP или повидон), полиэтиленгликоль (PEG), и их комбинации.
Примеры разрыхлителей, которые можно использовать в растворах для гранулирования, включают, без ограничения, одно или несколько из PVP, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, кармеллозы натрия, микрокристаллической целлюлозы (МСС), натрия крахмала гликолята, альгиновой кислоты, альгината натрия, натрия крахмала гликолята, полипласдонов, водного силиката алюминия, силиката кальция, частично прежелатинизированного крахмала и их комбинаций.
Как только активные средства гранулированы по меньшей мере в двух растворах для гранулирования, к гранулированным активным средствам могут быть добавлены дополнительные эксципиенты для получения комбинированных лекарственных форм. Примеры таких дополнительных эксципиентов включают, без ограничения, скользящие вещества, эмульгирующие агенты и смазывающие вещества. Примеры скользящих веществ, которые можно использовать в способе, описанном в настоящем документе, включают, без ограничения, одно или несколько из талька, карбоната магния, силикагеля, пирогенного диоксида кремния и коллоидного диоксида кремния. Примеры эмульгирующих агентов, которые можно использовать в способе, описанном в настоящем документе, включают, без ограничения, одно
- 5 046277 или несколько из желатина, метилцеллюлозы, прежелатинизированного крахмала и стеариновой кислоты. Примеры смазывающих веществ, которые можно использовать в способе, описанном в настоящем документе, включают, без ограничения, одно или несколько из талька, диоксида кремния, растительного стеарина, стеариновой кислоты и стеарата магния. Другими эксципиентами, которые могут быть добавлены в комбинированные лекарственные формы, являются покрытия и подсластители, применение которых известно специалистам в данной области.
В примере 1 порошкообразная целлюлоза используется в качестве связующего и стеариновая кислота используется в качестве смазывающего вещества. В примерах 2-4 в качестве связующего используется PVP; ВНА используется в качестве консерванта; частично прежелатинизированный крахмал используется как разрыхлитель; коллоидный диоксид кремния используется в качестве скользящего вещества; стеариновая кислота и частично прежелатинизированный крахмал используются в качестве эмульгирующих агентов; и стеарат магния используется в качестве смазывающего вещества. Конкретные ингредиенты, используемые и указанные в примерах 1-4, являются примерными и не предназначены для ограничения. Как показано выше и как понятно специалистам в данной области, одни и те же фармацевтические эксципиенты могут иметь различное применение и могут использоваться более одного раза в получении подходящих фармацевтических составов.
В другом варианте осуществления, каждое антигипертензивное лекарственное средство и лекарственное средство, снижающее холестерин, в комбинации фиксированных доз имеют такую же стабильность, как и лекарственные формы с одним активным средством, содержащие то же антигипертензивное лекарственное средство или то же лекарственное средство, снижающее холестерин, соответственно. В еще другом варианте осуществления, каждое антигипертензивное лекарственное средство и лекарственное средство, снижающее холестерин, в комбинации фиксированных доз имеют профили высвобождения, которые являются такими же быстрыми или более быстрыми, чем профили высвобождения лекарственных форм с одним активным средством, содержащих то же антигипертензивное лекарственное средство или то же лекарственное средство, снижающее холестерин, соответственно.
В другом варианте осуществления антигипертензивное лекарственное средство, которое можно использовать в комбинации фиксированных доз, описанной в настоящем документе, выбрано из ингибиторов АПФ, ингибиторов рецепторов ангиотензина и бета-блокаторов. Примеры ингибиторв АПФ включают, без ограничения, беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, трандолаприл и их комбинации. Примеры ингибиторов рецептора ангиотензина включают, без ограничения, азилсартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, телмисартан, валсартан, лозартан, олмесартан. энтресто, бивалсон и их комбинации. Примеры бета-блокаторов включают, без ограничения, бетаксолол, пиндолол, ацебутолол, атенолол, бисопролола фумарат, карведилол, эсмолол, лабеталол, метопролол, надолол, небиволол и их комбинации.
В еще другом варианте осуществления лекарственное средство, снижающее холестерин, представляет собой статин. Примеры статина включают, без ограничения, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, питавастатин, симвастатин, розувастатин и их комбинации. В другом варианте осуществления лекарственное средство, снижающее холестерин, не является статином, примеры включают, без ограничения, эзетимиб, гемфиброзил, альтокор, фенофибровую кислоту, эмфиброзил, ломитапид и их комбинации.
В другом варианте осуществления антигипертензивное лекарственное средство и лекарственное средство, снижающее холестерин, оба независимо присутствуют в фармацевтической лекарственной форме в диапазоне от 1 мг до 160 мг на стандартную дозу.
В еще другом варианте осуществления комбинация фиксированных доз дополнительно включает аспирин и/или ингибитор тромбоцитов. Примеры ингибиторов тромбоцитов, которые можно использовать в комбинации фиксированных доз, включают, без ограничения, клопидогрель, тикагрелор, прасугрель, дипиридамол, тиклодипин, эптфибатид и их комбинации. В другом варианте осуществления аспирин или ингибитор тромбоцитов присутствует в комбинации фиксированных доз в концентрации от 25 мг до 325 мг на стандартную дозу. В еще другом варианте осуществления аспирин присутствует в комбинации фиксированных доз в концентрации 81 мг на стандартную дозу. В другом варианте осуществления аспирин или ингибитор тромбоцитов покрыты кишечнорастворимой оболочкой. Энтеросолюбильные покрытия получают из одного или нескольких из следующих материалов: жирных кислот, восков, шеллаков, полимеров и растительных волокон. Примеры материалов, используемых для энтеросолюбильных покрытий, включают, без ограничения, одно или несколько из сополимеров метилакрилата и метакриловой кислоты, ацетатфталата целлюлозы (САР), сукцината ацетата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетата фталата (PVAP), сополимеров метилметакрилата-метакриловой кислоты, шеллака, тримеллитата ацетата целлюлозы, альгината натрия и зеина.
В другом варианте осуществления комбинированная лекарственная форма представляет собой капсулу, содержащую антигипертензивное средство, лекарственное средство, снижающее холестерин, и таблетку аспирина с энтеросолюбильным покрытием или таблетку ингибитора тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием. На фиг. 1 показана типичная, но не ограничивающая, схема капсулы, содержа
- 6 046277 щей комбинацию фиксированных доз гранул симвастатина и лизиноприла с таблеткой аспирина с энтеросолюбильным покрытием, заключенной в капсулу и окруженной гранулами симвастатина и лизиноприла.
В еще другом варианте осуществления комбинированная лекарственная форма представляет собой таблетку. В одном варианте осуществления таблетка включает ядро и внешний слой с немедленным высвобождением, где ядро таблетки представляет собой аспирин с энтеросолюбильным покрытием и внешний слой с немедленным высвобождением состоит из отдельных гранул, содержащих антигипертензивное лекарственное средство, лекарственное средство, снижающее уровень холестерина, или комбинацию антигипертензивного лекарственного средства и лекарственного средства, снижающего холестерин. В другом варианте осуществления, таблетка включает ядро и внешний слой с немедленным высвобождением, где ядро таблетки представляет собой ингибитор тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием и внешний слой с немедленным высвобождением состоит из отдельных гранул, содержащих антигипертензивное лекарственное средство, лекарственное средство, снижающее уровень холестерина, или комбинацию антигипертензивного лекарственного средства и лекарственного средства, снижающего холестерин.
В табл. 1 представлены репрезентативные, но не ограничивающие, стадии получения таблеток аспирина с энтеросолюбильным покрытием или таблеток ингибитора тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием для использования в комбинированных лекарственных формах. Пример 1 соответствует общим принципам табл. 1, но с конкретными ингредиентами для получения аспирина с энтеросолюбильным покрытием для использования в комбинированной лекарственной форме.
Таблица 1
| Стадия | Процесс | Описание |
| 1. | Получение активного средства, получение связующего и скрининг | Аспирин или ингибитор тромбоцитов и отдельно связующее пропускают через сито. |
| 2. | Смешивание активного средства и связующего | Просеянный аспирин или ингибитор тромбоцитов и просеянное связующее смешивают. |
| 3. | Получение и добавление смазывающего вещества | Смазывающее вещество пропускают через сито и добавляют к смешанной смеси стадии 2. |
| 4. | Прессование | Смесь стадии 3 прессуют в таблетки. |
| 5. | Бесцветное покрытие | Неэнтеросолюбильное покрытие наносят на таблетки в виде подслоя. |
| 6. | Энтеросолюбильное покрытие | На таблетки наносят энтеросолюбильное покрытие. |
| 7. | Бесцветное покрытие | Неэнтеросолюбильное покрытие (может быть таким же или отличаться от покрытия на стадии 5) наносят на таблетки в качестве верхнего покрытия. |
В табл. 2-4 представлены репрезентативные, но не ограничивающие, стадии получения комбинированной фармацевтической лекарственной формы, содержащей антигипертензивное средство и средство, снижающее холестерин, в соответствии со способом, раскрытым в настоящем документе. В табл. 2 описано получение комбинации фиксированных доз, в которой активные средства гранулируют вместе в первом растворе для гранулирования, включающем консервант, с последующим добавлением второго раствора для гранулирования, включающего связующее, для образования гранулированной смеси двух активных средств. В табл. 3 и 4 описано получение комбинаций фиксированных доз, в которых активные средства гранулируют отдельно. В табл. 3 антигипертензивное средство гранулируют без раствора и затем добавляют к раствору лекарственного средства, снижающего холестерин, в первом растворе для гранулирования, включающем консервант. Второй раствор для гранулирования, содержащий связующее, добавляют к гранулированной смеси активного средства. В табл. 5 антигипертензивное средство гранулируют в растворе, содержащем связующее, и лекарственное средство, снижающее холестерин, отдельно гранулируют в растворе, включающем консервант. Два раствора для гранулирования с отдельными активными средствами объединяют для образования гранулированной смеси двух активных средств. Примеры 2-4 соответствуют общим принципам таблиц 2-4, соответственно.
- 7 046277
Таблица 2
| Стадия | Процесс | Описание |
| 1. | Получение связующего раствора | Связующее растворяют в жидкости и оставляют. |
| 2. | Получение раствора консерванта | Консервант растворяют в отдельной жидкости и оставляют. |
| 3. | Г ранулирование активного средства и добавление раствора консерванта | Антигипертензивные и снижающие холестерин средства смешивают вместе в грануляторе с большим усилием сдвига с образованием гранулированной смеси, к которой добавляют раствор консерванта. |
| 4. | Добавление связующего раствора и разрыхлителя; Уплотнение | Связующий раствор и разрыхлитель добавляют к двум активным средствам и раствору консерванта в грануляторе с большим усилием сдвига при перемешивании. Гранулят выгружают, когда смешивание завершено, и содержимое гранулятора представляет собой влажное уплотненное вещество. |
| 5. | Скрининг | Влажное уплотненное вещество пропускают через сито. |
| 6. | Сушка | Влажное уплотненное вещество сушат в сушильном шкафу. |
| 7. | Скрининг; Получение скользящих/ эмульгирующих агентов. | Высушенное уплотненное вещество просеивают и измельчают. Через сито отдельно пропускают скользящий и эмульгирующий агент. |
| 8. | Добавление скользящего/ эмульгирующего агента; Смешивание | Просеянное высушенное уплотненное вещество, скользящий и эмульгирующий агент смешивают вместе. |
| 9. | Получение и добавление смазывающего вещества | Смазывающее вещество пропускается через сито и добавляют к смешанному веществу стадии 8 при перемешивании. |
| 10. | Инкапсулирование | Готовую смесь комбинированной фармацевтической лекарственной формы инкапсулируют. Если капсулы должны включать аспирин или ингибитор тромбоцитов, таблетки аспирина или ингибитора тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием из таблицы 1 включают в капсулу. |
Таблица 3
| Стадия | Процесс | Описание |
| 1. | Получение связующего раствора | Связующее растворяют в жидкости и оставляют. |
| 2. | Получение раствора консерванта | Консервант растворяют в отдельной жидкости и оставляют. |
| 3. | Получение | Антигипертензивное средство гранулируют в |
- 8 046277
| антигипертензивного средства | грануляторе с большим усилием сдвига и откладывают. | |
| 4. | Получение средства, снижающего холестерин, и добавление раствора консерванта | Средство, снижающее холестерин, гранулируют в грануляторе с большим усилием сдвига и в гранулированную смесь добавляют раствор консерванта. |
| 5. | Добавление антигипертензивного средства | Гранулированное антигипертензивное средство добавляют к гранулированной смеси снижающего холестерин средства-консерванта. |
| 6. | Добавление связующего раствора и разрыхлителя; Уплотнение | Связующий раствор и разрыхлитель добавляют к двум активным средствам и раствору консерванта в грануляторе с большим усилием сдвига при перемешивании. Гранулят выгружают, когда смешивание завершено, и содержимое гранулятора представляет собой влажное уплотненное вещество. |
| 7. | Скрининг | Влажное уплотненное вещество пропускают через сито. |
| 8. | Сушка | Влажное уплотненное вещество сушат в сушильном шкафу. |
| 9. | Скрининг; Получение скользящего/ эмульгирующего агента. | Влажное уплотненное вещество пропускают через мельницу с ситами. Через сито отдельно пропускают скользящий и эмульгирующий агент. |
| 10. | Добавление скользящего/ эмульгирующего агента; Смешивание | Просеянное высушенное уплотненное вещество и скользящий/ эмульгирующий агент смешивают вместе. |
| И. | Получение и добавление смазывающего вещества | Смазывающее вещество пропускается через сито и добавляют к смешанному веществу стадии 10 при перемешивании. |
| 12. | Инкапсулирование | Г отовую смесь комбинированной фармацевтической лекарственной формы инкапсулируют. Если капсулы должны включать аспирин или ингибитор тромбоцитов, таблетки аспирина или ингибитора тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием из таблицы 1 включают в капсулу. |
- 9 046277
Таблица 4
| Стадия | Процесс | Описание |
| 1. | Получение связующего раствора | Связующее растворяют в жидкости и оставляют. |
| 2. | Получение раствора консерванта | Консервант растворяют в отдельной жидкости и оставляют. |
| 3. | Получение антигипертензивного средства и добавление связующего раствора | Антигипертензивное средство гранулируют в грануляторе с большим усилием сдвига и связующий раствор добавляют к гранулированному антигипертензивному средству. После достаточного перемешивания гранулированную смесь антигипертензивного средства и раствора связующего откладывают. |
| 4. | Получение средства, снижающего холестерин, и добавление раствора консерванта | Средство, снижающее холестерин, гранулируют в грануляторе с большим усилием сдвига и раствор консерванта добавляют к гранулированной смеси средства, снижающего холестерин. |
| 5. | Добавление антигипертензивного средства/ связующего и разрыхлителя к снижающему холестерин средству/ консерванту; Уплотнение | Г ранулированную смесь антигипертензивного средства/ связующего и разрыхлитель добавляют к гранулированной смеси снижающего холестерин средства/консерванта в грануляторе с большим усилием сдвига при перемешивании. Гранулят выгружают, когда смешивание завершено, и содержимое гранулятора представляет собой влажное уплотненное вещество. |
| 6. | Скрининг | Влажное уплотненное вещество пропускают через сито. |
| 7. | Сушка | Влажное уплотненное вещество сушат в |
| сушильном шкафу. | ||
| 8. | Скрининг; Получение скользящего/ эмульгирующего агента. | Влажное уплотненное вещество пропускают через мельницу с ситами. Через сито отдельно пропускают скользящий и эмульгирующий агент(ы). |
| 9. | Добавление скользящего/ эмульгирующего агента; Смешивание | Просеянное высушенное уплотненное вещество и скользящий/ эмульгирующий агент(ы) смешивают вместе. |
| 10. | Получение и добавление смазывающего вещества | Смазывающее вещество пропускается через сито и добавляют к смешанному веществу стадии 9 при перемешивании. |
| И. | Инкапсулирование | Г отовую смесь комбинированной фармацевтической лекарственной формы инкапсулируют. Если капсулы должны включать аспирин или ингибитор тромбоцитов, таблетки аспирина или ингибитора тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием из таблицы 1 включают в капсулу. |
На фиг. 2 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) лизиноприла и на фиг. 3 показана XPRD-дифрактограмма для симвастатина. На фиг. 4А-4С показаны XPRD-дифрактограммы для следующих комбинаций фиксированных доз симвастатина/лизиноприла/аспирина, которые получали в соответствии со способом, изложенным в табл. 2: симвастатин/лизиноприл/аспирин 20/20/81 мг (фиг. 4А); симвастатин/лизиноприл/аспирин 40/10/81 мг (фиг. 4В); и симвастатин/лизиноприл/аспирин 40/20/81 мг (фиг. 4С). На фиг. 5 показано наложение профилей высвобождения, показанных на фиг. 2, 3, и 4А-4С. Профили высвобождения лизиноприла и симвастатина показаны в середине графика. Профили высвобождения комбинации фиксированных доз показаны в нижней части графика профиль высвобождения комбинации фиксированных доз симвастатина/лизиноприла/аспирина 20/20/81 мг (фиг. 4А) показан внизу графика; профиль высвобождения комбинации фиксированных доз симвастатина/лизиноприла/аспирина 40/10/81 мг (фиг. 4В) показан выше профиля высвобождения фиг. 4А; и про
- 10 046277 филь высвобождения комбинации фиксированных доз симвастатина/лизиноприла/аспирина 40/20/81 мг (фиг. 4С) показан выше профиля высвобождения фиг. 4В. На фиг. 5 показано, что три комбинированных препарата с фиксированными дозами имеют такие же общие профили высвобождения (т.е. положения пиков и площади пиков), что и однодозовые препараты лизиноприла и симвастатина, таким образом подтверждая, что отдельные активные средства в комбинациях фиксированных доз симвастатина/лизиноприла/аспирина не теряют своей силы при формулировании в соответствии со способом, описанным в настоящем документе.
В табл. 5-13 показаны данные о стабильности симвастатина (табл. 5-8), лизиноприла (табл. 9-12) и аспирина (табл. 13) в следующих четырех различных комбинациях фиксированных доз, которые получали в соответствии со способом, указанным в табл. 2: симвастатин/лизиноприл/аспирин 20/10/81 мг; симвастатин/лизиноприл/аспирин 20/20/81 мг; симвастатин/лизиноприл/аспирин 40/10/81 мг; и симвастатин/лизиноприл/аспирин 40/20/81 мг. Как показано в таблицах, все четыре комбинации фиксированных доз сохраняли стабильность растворения при 25°С/60% RH (относительной влажности) для всех трех активных средств в течение 24 месяцев тестирования стабильности (RSD=относительное стандартное отклонение). В каждом интервале тестирования растворение симвастатина измеряли через 45 минут, растворение лизиноприла измеряли через 30 минут, а растворение аспирина измеряли через 90 минут.
Таблица 5
| Капсулы симвастатин/ лизиноприл/ аспирин, 20/10/81 мг | % Растворения 20 мг симвастатина за 45 минут после хранения (в месяцах) капсул при 25°С/60% RH | ||||||
| 0 (начало) | 3 месяца | 6 месяцев | 9 месяцев | 12 месяцев | 18 месяцев | 24 месяца | |
| 1 | 90 | 96 | 96 | 89 | 94 | 99 | 95 |
| 2 | 94 | 95 | 94 | 103 | 99 | 98 | 100 |
| 3 | 95 | 97 | 89 | 101 | 96 | 98 | 96 |
| 4 | 97 | 102 | 94 | 101 | 100 | 99 | 99 |
| 5 | 97 | 98 | 97 | 103 | 97 | 100 | 99 |
| 6 | 88 | 98 | 96 | 99 | 96 | 1 00 | 96 |
| Среднее значение 6 капсул | 94 | 98 | 94 | 99 | 97 | 99 | 98 |
| % RSD | 4,0% | 2,5% | 3,0% | 5,3% | 2,3% | 0,9% | 2,1% |
Таблица 6
| Капсулы симвастатин/ лизиноприл/ аспирин, 20/20/81 мг | % Растворения 20 мг симвастатина за 45 минут после хранения (в месяцах) капсул при 25°С/60% RH | ||||||
| 0 (начало) | 3 месяца | 6 Месяцев | 9 Месяцев | 12 Месяцев | 18 Месяцев | 24 Месяц а | |
| 1 | 103 | 103 | 105 | 98 | 99 | 100 | 97 |
| 2 | 105 | 89 | 98 | 101 | 101 | 105 | 100 |
| 3 | 103 | 98 | 101 | 97 | 102 | 92 | 103 |
| 4 | 92 | 104 | 105 | 103 | 101 | 104 | 93 |
| 5 | 95 | 90 | 106 | 104 | 98 | 99 | 96 |
| 6 | 95 | 104 | 99 | 102 | 85 | 81 | 92 |
| Среднее значение 6 капсул | 99 | 98 | 102 | 101 | 98 | 97 | 97 |
| % RSD | 5,5% | 7,1% | 3,4% | 2,8% | 6,5% | 9,3% | 4,3% |
- 11 046277
Таблица 7
| Капсулы симвастатин/ лизиноприл/ аспирин, 40/10/81 мг | % Растворения 40 мг симвастатина за 45 минут после хранения (в месяцах) капсул при 25°С/60% RH | ||||||
| 0 (начало) | 3 месяца | 6 Месяцев | 9 Месяцев | 12 Месяцев | 18 Месяцев | 24 Месяц а | |
| 1 | 94 | 95 | 95 | 95 | 92 | 95 | 96 |
| 2 | 94 | 94 | 97 | 96 | 84 | 98 | 99 |
| 3 | 86 | 90 | 96 | 82 | 94 | 97 | 94 |
| 4 | 93 | 98 | 93 | 89 | 95 | 96 | 92 |
| 5 | 98 | 97 | 96 | 97 | 89 | 93 | 95 |
| 6 | 92 | 95 | 87 | 99 | 96 | 85 | 96 |
| Среднее значение 6 капсул | 93 | 94 | 94 | 93 | 92 | 94 | 95 |
| % RSD | 4,2% | 2,5% | 3,9% | 6,8% | 4,9% | 5,0% | 2,5% |
Таблица 8
| Капсулы симвастатин/ лизиноприл/ аспирин, 40/20/81 мг | % Растворения 40 мг симвастатина за 45 минут после хранения (в месяцах) капсул при 25°С/60% RH | ||||||
| 0 (начало) | 3 месяца | 6 Месяцев | 9 Месяцев | 12 Месяцев | 18 Месяцев | 24 Месяц а | |
| 1 | 103 | 103 | 104 | 105 | 105 | 105 | 105 |
| 2 | 109 | 107 | 107 | 106 | 106 | 107 | 104 |
| 3 | 105 | 103 | 108 | 107 | 106 | 104 | 102 |
| 4 | 107 | 104 | 109 | 99 | 106 | 98 | 105 |
| 5 | 104 | 103 | 107 | 102 | 107 | 104 | 104 |
| 6 | 105 | 102 | 102 | 106 | 109 | 102 | 103 |
| Среднее значение 6 капсул | 106 | 104 | 106 | 104 | 107 | 103 | 104 |
| % RSD | 4,0% | 2,5% | 3,0% | 5,3% | 2,3% | 0,9% | 2,1% |
Таблица 9
| Капсулы симвастатин/ лизиноприл/ аспирин, 20/10/81 мг | % Растворения 10 мг лизиноприла за 30 минут после хранения (в месяцах) капсул при 25 25 °С/60% RH | ||||||
| 0 (начало) | 3 месяца | 6 Месяцев | 9 Месяцев | 12 Месяцев | 18 Месяцев | 24 Месяц а | |
| 1 | 101 | 104 | 102 | 104 | 100 | 101 | 101 |
| 2 | 102 | 106 | 102 | 100 | 101 | 102 | 101 |
| 3 | 105 | 105 | 102 | 105 | 102 | 100 | 101 |
| 4 | 99 | 103 | 102 | 104 | 101 | 102 | 101 |
| 5 | 100 | 106 | 105 | 103 | 102 | 101 | 101 |
| 6 | 106 | 106 | 105 | 101 | 100 | 102 | 100 |
| Среднее значение 6 капсул | 102 | 105 | 103 | 103 | 101 | 101 | 101 |
| % RSD | 2,7% | 1,2% | 1,5% | 1,9% | 0,9% | 0,8% | 0,5% |
- 12 046277
Таблица 10
| Капсулы симвастатин/ лизиноприл/ аспирин, 20/20/81 мг | % Растворения 20 мг лизиноприла за 30 минут после хранения (в месяцах) капсул при 25°С/60% RH | ||||||
| 0 (начало) | 3 месяца | 6 Месяцев | 9 Месяцев | 12 Месяцев | 18 Месяцев | 24 Месяц а | |
| 1 | 104 | 105 | 107 | 105 | 103 | 107 | 106 |
| 2 | 105 | 107 | 105 | 106 | 105 | 103 | 106 |
| 3 | 107 | 101 | 109 | 105 | 104 | 106 | 107 |
| 4 | 105 | 107 | 108 | 106 | 104 | 105 | 106 |
| 5 | 107 | 105 | 107 | 102 | 102 | 108 | 105 |
| 6 | 106 | 101 | 105 | 104 | 102 | 106 | 103 |
| Среднее значение 6 капсул | 106 | 104 | 107 | 105 | 103 | 106 | 105 |
| % RSD | 1,1% | 2,6% | 1,5% | 1,4% | 1,2% | 1,6% | 1,2% |
Таблица 11
| Капсулы симвастатин/ лизиноприл/ аспирин, 40/10/81 мг | % Растворения 10 мг лизиноприла за 30 минут после хранения (в месяцах) капсул при 25°С/60% RH | ||||||
| 0 (начало) | 3 месяца | 6 Месяцев | 9 Месяцев | 12 Месяцев | 18 Месяцев | 24 Месяц а | |
| 1 | 96 | 102 | 101 | 103 | 101 | 102 | 99 |
| 2 | 100 | 103 | 103 | 103 | 104 | 105 | 102 |
| 3 | 99 | 102 | 100 | 100 | 99 | 105 | 99 |
| 4 | 99 | 101 | 102 | 102 | 104 | 104 | 99 |
| 5 | 99 | 101 | 101 | 103 | 104 | 103 | 100 |
| 6 | 99 | 99 | 100 | 101 | 102 | 105 | 101 |
| Среднее значение 6 капсул | 99 | 101 | 101 | 102 | 102 | 104 | 100 |
| % RSD | 1,4% | 1,3% | 1,2% | 1,2% | 2,0% | 1,2% | 1,3% |
Таблица 12
| Капсулы симвастатин/ лизиноприл/ аспирин, 40/20/81 мг | % Растворения 20 мг лизиноприла за 30 минут после хранения (в месяцах) капсул при 25°С/60% RH | ||||||
| 0 (начало) | 3 месяца | 6 Месяцев | 9 Месяцев | 12 Месяцев | 18 Месяцев | 24 Месяц а | |
| 1 | 110 | 106 | 98 | 107 | 105 | 104 | 106 |
| 2 | 108 | 107 | 108 | 110 | 102 | 107 | 102 |
| 3 | 105 | 105 | 108 | 109 | 107 | 102 | 109 |
| 4 | 107 | 108 | 108 | 99 | 107 | 102 | 106 |
| 5 | 108 | 98 | 99 | 104 | 105 | 106 | 105 |
| 6 | 107 | 109 | 108 | 108 | 110 | 99 | 104 |
| Среднее | 108 | 106 | 105 | 106 | 106 | 103 | 105 |
| значение 6 капсул | |||||||
| % RSD | 1,5% | 3,7% | 4,7% | 3,8% | 2,5% | 2,8% | 2,2% |
- 13 046277
Таблица 13
| Капсулы симвастатин/ лизиноприл/ аспирин, 40/20/81 мг | % Растворения 81 мг аспирина за 90 минут после хранения (в месяцах) капсул при 25°С/60% RH | ||||||
| 0 (нача ло) | 3 месяца | 6 Месяце в | 9 Месяцев | 12 Месяцев | 18 Месяцев | 24 Месяца | |
| 1 | 98 | 100 | 99 | 99 | 98 | 100 | 102 |
| 2 | 95 | 96 | 98 | 97 | 97 | 97 | 93 |
| 3 | 100 | 97 | 97 | 101 | 96 | 96 | 93 |
| 4 | 93 | 96 | 97 | 95 | 101 | 101 | 98 |
| 5 | 96 | 98 | 98 | 100 | 100 | 100 | 98 |
| 6 | 99 | 98 | 94 | 99 | 102 | 94 | 97 |
| Среднее значение 6 капсул | 97 | 98 | 97 | 99 | 99 | 98 | 97 |
| % RSD | 2,7% | 1,6% | 1,8% | 2,2% | 2,4% | 2,8% | 3,5% |
Следует понимать, что, хотя изобретение было описано вместе с вариантами осуществления, изложенными выше, предыдущее описание, а также последующие примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения объема изобретения. Кроме того, следует понимать, что варианты осуществления и примеры, изложенные в настоящем документе, не являются исчерпывающими, и что модификации и варианты изобретения будут очевидны специалистам в данной области без отклонения от объема и сущности изобретения.
Экспериментальная часть
Следующие ниже примеры представлены для того, чтобы предоставить специалистам в данной области полное описание способов получения и использования аспектов и вариантов осуществления изобретения, как описано в настоящем документе. Несмотря на то, что были предприняты усилия для обеспечения точности в отношении таких переменных, как количества, температура и т.п., следует учитывать погрешность эксперимента и отклонения. Если не указано иное, части являются массовыми долями, температура выражена в градусах Цельсия, а давление равно атмосферному или близко к нему. Все компоненты были коммерчески доступными, если не указано иное.
Пример 1
Получение таблеток аспирина, покрытых энтеросолюбильной оболочкой кг Ацетилсалициловой кислоты (RHODINE® 2368, Rhodia Chimie Corp., Boulogne, France) пропускали через сито #20 меш (Erweka GmbH, Germany) с осциллятором и просеянную ацетилсалициловую кислоту откладывали. Отдельно 6300 г порошковой целлюлозы (ELCEMA™ Type G 250, Degussa AG, Frankfurt, Germany) пропускали через сито #20 меш с осциллятором и просеянную порошковую целлюлозу откладывали. Просеянную ацетилсалициловую кислоту и просеянную порошковую целлюлозу смешивали вместе в V-образном смесителе (смеситель Patterson Kelley 0,084 м3, Keith Machinery Corp., New York, USA) и перемешивали в течение 15 минут (скорость смесителя 20 об/мин; I-bar off). Затем 700 г стеариновой кислоты (HYSTRENE® 5016, PMC Biogenix, Inc. Memphis, Tennessee, USA) пропускали через сито #30 (Newark Wire Cloth Company, New Jersey, USA) и добавляли к смеси в V-образном смесителе и перемешивали в течение приблизительно шести минут (скорость смесителя 20 об/мин; I-bar off). Смесь выгружали из V-образного смесителя и прессовали в таблетки (Kikusui Libra tablet press, Kikusui Seisakusho Limited, Kyoto Japan). К таблеткам по порядку добавляли следующие покрытия: OPADRY® Clear (BPSI Holdings, LLC, Delaware, USA) наносили на таблетки в качестве подслоя; ACRYL-EZE® (BPSI Holdings, LLC, Delaware, USA) наносили на таблетки для создания энтеросолюбильного покрытия; и второе нанесение OPADRY Clear наносили на таблетки в качестве верхнего покрытия.
Пример 2
Получение капсул с фиксированными дозами симвастатина/лизиноприла с согранулированием активных средств
Капсулы 40 мг симвастатина/10 мг лизиноприла/81 мг аспирина получали следующим образом.
Получение раствора для гранулирования:
г консерванта ВНА (лабораторный запас, доступный от Sigma Aldrich, St. Louis, Missouri, USA) добавляли в 250 мл флакон со 128 г этанола (96%), помеченный Раствор ВНА для гранулирования. Содержимое флакона энергично перемешивали в течение четырех минут, и откладывали. Отдельно 1600 г очищенной воды добавляли в тарированный контейнер SS, помеченный Раствор повидона для гранулирования, и перемешивали вертикальной мешалкой до тех пор, пока не создавался вихрь (примерно одна минута), после чего в контейнер добавляли 1600 г этанола (96%). Продолжая перемешивание, в контейнер медленно добавляли 432 г повидона-связующего (PLASDONE® K-29/32, ISP Investments LLC, Wilmington, Delaware, USA), продолжая перемешивание при 350 об/мин до полного растворения повидона
- 14 046277 (приблизительно десять минут). Другой контейнер SS, помеченный Дополнительный раствор для гранулирования, получали на случай, если во время гранулирования потребуется дополнительный раствор для гранулирования. Дополнительный раствор для гранулирования получали путем смешивания 320 г очищенной воды и 320 г этанола (96%) в контейнере SS и перемешивания в течение одной минуты при 100 об/мин.
Г ранулирование:
6400 г симвастатина (Hetero Labs Limited, Hyderabad India) и 1749 г лизиноприла (Farm Hispania S.A., Barcelona Spain) смешивали вместе в течение пяти минут (скорость лопастной мешалки 300 об/мин; скорость измельчителя 1800 об/мин) в резервуаре 65 л гранулятора с большим усилием сдвига (Fiedler PMA 65 25, T.K. Fielder Limited). Затем насос гранулятора с большим усилием сдвига калибровали для подачи 38 (±15) г/мин для раствора ВНА для гранулирования и 384 г (±15) г/мин для раствора повидона для гранулирования. Раствор ВНА добавляли к смеси симвастатин/лизиноприл в резервуаре 65 л со скоростью 38 г/мин при перемешивании в течение пяти минут (скорость лопастной мешалки 300 об/мин; скорость измельчителя выключена). После пятиминутного перемешивания (и после добавления всего раствора ВНА для гранулирования), крышку резервуара открывали, стенки резервуара очищали, и резервуар перемешивали в течение еще одной минуты (скорость лопастной мешалки 300 об/мин; скорость измельчителя выключена). Затем 5227 г частично прежелатинизированного кукурузного крахмала (STARCH 1500®, BPSI Holdings LLC, Wilmington, Delaware, USA) добавляли к смеси симвастатин/лизиноприл/ВНА в резервуаре 65 л и перемешивали в течение двух минут (скорость лопастной мешалки 300 об/мин; скорость измельчителя выключена). Затем в резервуар 65 л добавляли раствор повидона для гранулирования со скоростью 384 г/мин при перемешивании (скорость лопастной мешалки 300 об/мин; скорость измельчителя 1800 об/мин) в течение приблизительно 10 минут. Измерения массы смеси производили каждые две минуты в течение 10-минутного прогона. После 10-минутного перемешивания (и после добавления всего раствора повидона для гранулирования), крышку резервуара открывали, стенки резервуара очищали, и резервуар перемешивали еще две минуты (скорость лопастной мешалки 300 об/мин; скорость измельчителя 1800 об/мин). Поскольку смесь симвастатина/лизиноприла была тщательно гранулирована, в дополнительном растворе для гранулирования не было необходимости.
Затем гранулированную смесь симвастатина/лизиноприла выгружали из гранулятора и пропускали через сито #6 меш (Newark Wire Cloth Company, New Jersey, USA) и помещали в сушильный шкаф (Gruenberg L18h27-0SS, Gruenberg Oven Company, Pennsylvania, USA) для сушки при 55-60°С до тех пор, пока значение LOD (потери при сушке) не составило более 3,5% (приблизительно два часа).
После взвешивания высушенное уплотненное вещество симвастатин/лизиноприл просеивали через сито #20 меш (Newark Wire Cloth Company, New Jersey, USA). Все вещество, которое не прошло через просеивание, измельчали с использованием Quadro COMIL® 197 (Ultra, Quadro Engineering Corp, Waterloo, Ontario, Canada), оборудованного ситом 991 микрон (спейсер 0,76 см; скорость мельницы 1500 об/мин). Просеянные измельченные гранулы собирали, взвешивали и тарировали в специальный контейнер, помеченный Просеянные и измельченные гранулы.
Смешивание:
Отдельно 144 г коллоидного диоксида кремния (CAB-O-SIL® М5-Р, Cabot Corp., Boston, Massachusetts, USA) и 311 г стеариновой кислоты (HYSTJAENE® 5016, PMC Biogenix, Inc. Memphis, Tennessee, USA) пропускали через сито #20 меш (Newark Wire Cloth Company, New Jersey, USA). Просеянное высушенное уплотненное вещество симвастатин/лизиноприл вместе с коллоидным диоксидом кремния и стеариновой кислотой затем смешивали в V-образном смесителе (смеситель Patterson Kelley 0,028 м3, Keith Machinery Corp. New York, USA) в течение 10 минут (скорость смесителя 25 об/мин; I-bar off). Затем 145 г стеарата магния (HYQUAL™, Avantor Performance Materials, LLC Center Valley, Pennsylvania, USA) пропускали через сито #30 меш (Newark Wire Cloth Company, New Jersey, USA) и добавляли в Vобразный смеситель с перемешиванием в течение трех минут (скорость смесителя 25 об/мин; I-bar off). По завершении смешивания брали образцы однородности смеси. Конечную смесь симвастатина/лизиноприла выгружали из V-образного смесителя и инкапсулировали с таблетками аспирина с энтеросолюбильным покрытием, полученным в соответствии с процедурой примера 1.
Пример 3
Получение капсул с фиксированными дозами симвастатина/лизиноприла с раздельным гранулированием активных средств
Процедуру примера 2 осуществляли со следующим изменением. На стадии гранулирования лизиноприл гранулируют в грануляторе с большим усилием сдвига и откладывают в сухой форме. Симвастатин гранулируют, как описано в Примере 2, и раствор ВНА для гранулирования добавляют к смеси симвастатина при перемешивании. После тщательного перемешивания симвастатина в смесь симвастатина добавляют сухой лизиноприл при перемешивании. Остальную часть процедуры осуществляли так, как описано в примере 2.
Пример 4
Получение капсул с фиксированными дозами симвастатина/лизиноприла с раздельным гранулиро
-
Claims (15)
- ванием активных средствПроцедуру примера 2 осуществляли со следующим изменением. На стадии гранулирования симвастатин гранулировали в грануляторе с большим усилием сдвига с раствором ВНА для гранулирования, и отдельно лизиноприл гранулировали в грануляторе с большим усилием сдвига с раствором повидона для гранулирования (один из двух растворов откладывается, а другой остается в грануляторе). Два отдельных раствора для гранулирования объединяли вместе в грануляторе с большим усилием сдвига с добавлением прежелатинизированного крахмала и смешивали. Остальную часть процедуры осуществляли так, как описано в примере 2.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения комбинированной лекарственной формы с фиксированными дозами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающий:смешивание лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства в первом растворе для гранулирования, включающем консервант, с образованием первой гранулированной смеси, где первый раствор для гранулирования не содержит связующее;добавление второго раствора для гранулирования, включающего связующее, к первой гранулированной смеси с образованием второй гранулированной смеси, содержащей лекарственное средство, снижающее холестерин, и антигипертензивное лекарственное средство, где смешивание лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства в первом и втором растворах для гранулирования увеличивает растворимость в воде лекарственного средства, снижающего холестерин, по сравнению с одиночным составом лекарственного средства, снижающего холестерин;сушку второй гранулированной смеси с образованием отдельных гранул, содержащих комбинацию лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства; и формирование фармацевтической лекарственной формы, включающей отдельные гранулы, где растворение лекарственного средства, снижающего холестерин, в лекарственной форме составляет 100% через 45 минут.
- 2. Способ по п.1, где консервант выбран из группы, состоящей из парабенов, кислот и их солей, четвертичных аммониевых соединений, спиртов, бигуанидинов, фенолов, фенольных антиоксидантов и их комбинаций.
- 3. Способ по п.1, где консервант солюбилизирован в жидкости, выбранной из группы, состоящей из воды, этанола, изопропанола и их комбинаций.
- 4. Способ по п.1, где первый раствор для гранулирования включает бутилированный гидроксианизол (ВНА), солюбилизированный в этаноле.
- 5. Способ по п.1, где связующее выбрано из группы, состоящей из сахаридов, полисахаридов, сахарных спиртов, белков, синтетических полимеров и их комбинаций.
- 6. Способ по п.1, где связующее солюбилизировано в жидкости, выбранной из группы, состоящей из воды, этанола, изопропанола и их комбинаций.
- 7. Способ по п.1, где второй раствор для гранулирования включает поливинилпирролидон (ПВП), солюбилизированный в воде и растворе этанола.
- 8. Способ по п.1, где антигипертензивное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ингибиторов рецепторов ангиотензина и бета-блокаторов.
- 9. Способ по п.8, где ингибитор АПФ выбран из группы, состоящей из беназеприла, каптоприла, эналаприла, фозиноприла, лизиноприла, моэксиприла, периндоприла, хинаприла, рамиприла, трандолаприла и их комбинаций.
- 10. Способ по п.8, где ингибитор рецептора ангиотензина выбран из группы, состоящей из азилсартана, кандесартана, эпросартана, ирбесартана, телмисартана, валсартана, лозартана, олмесартана, энтресто, бывальсона и их комбинаций.
- 11. Способ по п.8, где бета-блокатор выбран из группы, состоящей из бетаксолола, пиндолола, ацебутолола, атенолола, бисопролола фумарата, карведилола, эсмолола, лабеталола, метопролола, надолола, небиволола и их комбинаций.
- 12. Способ по п.1, где лекарственное средство, снижающее холестерин, представляет собой статин, выбранный из группы, состоящей из аторвастатина, флувастатина, ловастатина, правастатина, питавастатина, симвастатина, розувастатина и их комбинаций.
- 13. Способ по п.1, где лекарственное средство, снижающее холестерин представляет собой нестатин, выбранный из группы, состоящей из эзетимиба, гемфиброзила, фенофиброевой кислоты, эмфиброзила, ломитапида и их комбинаций.
- 14. Способ по п.1, где антигипертензивное лекарственное средство представляет собой ингибитор АПФ и лекарственное средство, снижающее холестерин, представляет собой статин.
- 15. Способ получения комбинированной лекарственной формы с фиксированной дозой для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающий:-
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046277B1 true EA046277B1 (ru) | 2024-02-22 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6242003B1 (en) | Organic compounds | |
| AU2010212580B2 (en) | Stable pharmaceutical composition for atherosclerosis | |
| US20090196932A1 (en) | Pharmaceutical compositions of atorvastatin | |
| CN103002883B (zh) | 包含HMG-CoA还原酶抑制剂和厄贝沙坦的双层片剂形式的药物制剂 | |
| CA2740146A1 (en) | Immediate release dosage forms of sodium oxybate | |
| EP1581194A2 (en) | Multilayered tablet containing pravastatin and aspirin and method | |
| WO2010127205A2 (en) | Fixed dose drug combination formulations | |
| WO2007075009A1 (en) | Complex formulation comprising amlodipine camsylate and simvastatin and method for preparation thereof | |
| CA2913326A1 (en) | Solid pharmaceutical dosage form | |
| KR100760112B1 (ko) | 아토르바스타틴의 제약 조성물 | |
| EA023340B1 (ru) | Композиция ропинирола | |
| CN102755295A (zh) | 稳定性提高的含利马前列素的药剂组合物及其制备方法 | |
| US11737988B2 (en) | Anti-hypertensive and cholesterol-lowering fixed-dose combination and method of manufacture | |
| EA046277B1 (ru) | Способ получения комбинированной лекарственной формы с фиксированными дозами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний | |
| CN102008469A (zh) | 一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法 | |
| CA3235781A1 (en) | Anti-hypertensive and cholesterol-lowering fixed-dose combination and method of manufacture | |
| US8512746B2 (en) | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam | |
| EP3501502A1 (en) | Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin | |
| US20060127474A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin | |
| KR101920307B1 (ko) | 고정용량의 실로스타졸 서방출 및 스타틴 일반방출 미니정제를 포함하는 1일 1회 경구복용 복합 캡슐제 및 이의 제조방법 | |
| RU2214242C1 (ru) | Способ получения таблеток, содержащих симвастатин | |
| KR101072600B1 (ko) | 플루바스타틴을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 및 그의 제조방법 |