EA046277B1

EA046277B1 - METHOD FOR OBTAINING COMBINED DOSAGE FORM WITH FIXED DOSES FOR TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES

Info

Publication number: EA046277B1
Application number: EA202192854
Authority: EA
Inventors: Рой А. Стимитс; мл. Грегори; Дэниел Тайри Др.; Уэйн Л. Уиттингем; Др. Стефан Дэйл Гленн; Дэвид П. ХАУЗ
Original assignee: Кардиофарма, Инк.
Filing date: 2019-04-17
Publication date: 2024-02-22

Description

Область техникиField of technology

Изобретение в целом относится к способу получения комбинированной лекарственной формы с фиксированными дозами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащим антигипертензивные и снижающие уровень холестерина активные средства.The invention generally relates to a method for preparing a fixed-dose combination dosage form for the treatment of cardiovascular diseases containing antihypertensive and cholesterol-lowering active agents.

Уровень техники изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION

Пациентам, подверженным риску сердечно-сосудистых событий, часто назначают более одного лекарства, чтобы держать факторы риска под контролем. Известно, что комплаентность пациента снижается, когда для лечения состояния требуется более одной пероральной фармацевтической лекарственной формы; таким образом, комбинированные фармацевтические препараты, также известные как комбинации фиксированных доз, содержащие по меньшей мере два лекарственных средства для лечения сердечнососудистых заболеваний, желательны с точки зрения лечения. Комбинации фиксированных доз для любых двух активных средств часто имеют проблемы, включая (i) фармакодинамическое несоответствие между отдельными лекарственными средствами, когда одно лекарственное средство оказывает аддитивный/антагонистический эффект по отношению к другому лекарственному средству в комбинации, что приводит к снижению эффективности или повышенной токсичности комбинации; (ii) фармакокинетическое несоответствие между двумя лекарственными средствами, приводящее к максимальной эффективности лекарственных средств в разное время; (iii) химическую несовместимость между двумя лекарственными средствами, приводящую к уменьшению срока хранения фармацевтического средства; (iv) химические взаимодействия во время общих метаболических путей, приводящие к неэффективности одного или нескольких лекарственных средств в комбинации; и (v) ограничения на титрование дозы отдельных лекарственных средств.Patients at risk for cardiovascular events are often prescribed more than one medication to keep risk factors under control. Patient compliance is known to decrease when more than one oral pharmaceutical dosage form is required to treat a condition; thus, combination pharmaceutical preparations, also known as fixed-dose combinations, containing at least two drugs for the treatment of cardiovascular diseases are desirable from a treatment point of view. Fixed-dose combinations of any two active agents often have problems including (i) pharmacodynamic mismatch between individual drugs, where one drug has additive/antagonistic effects with the other drug in the combination, resulting in reduced efficacy or increased toxicity of the combination ; (ii) pharmacokinetic discrepancy between the two drugs, resulting in the maximum effectiveness of the drugs at different times; (iii) chemical incompatibility between two medicinal products, leading to a decrease in the shelf life of the pharmaceutical product; (iv) chemical interactions during common metabolic pathways resulting in ineffectiveness of one or more drugs in combination; and (v) restrictions on dose titration of individual drugs.

Для лечения сердечно-сосудистых заболеваний пациентам часто назначают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (также известные как ингибиторы АПФ) и ингибиторы ГМГ-КоАредуктазы (также известные как статины) в виде отдельных лекарственных средств. Ингибиторы АПФ блокируют превращающий фермент ангиотензина, который отвечает за расщепление от ангиотензина I, который представляет собой декапептид, до ангиотензина II, который представляет собой октапептид, и понижают кровяное давление за счет снижения общего периферического сопротивления сосудов. Ингибиторы АПФ также снижают секрецию альдостерона и, как следствие, задержку натрия и воды. Пероральная биодоступность ингибиторов АПФ колеблется от 13% до 95%. Большинство ингибиторов АПФ вводятся в виде пролекарств, которые остаются неактивными до этерификации в печени. Статины являются гиполипидемическими средствами, которые используются для лечения гиперлипидемии. Статины очень эффективны для повышения уровня ЛПВП при одновременном снижении общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов.To treat cardiovascular disease, patients are often prescribed angiotensin-converting enzyme inhibitors (also known as ACE inhibitors) and HMG-CoAreductase inhibitors (also known as statins) as separate medications. ACE inhibitors block the angiotensin converting enzyme, which is responsible for the breakdown of angiotensin I, which is a decapeptide, to angiotensin II, which is an octapeptide, and lower blood pressure by reducing total peripheral vascular resistance. ACE inhibitors also reduce aldosterone secretion and, as a result, sodium and water retention. The oral bioavailability of ACE inhibitors ranges from 13% to 95%. Most ACE inhibitors are administered as prodrugs, which remain inactive until esterified in the liver. Statins are lipid-lowering drugs used to treat hyperlipidemia. Statins are very effective in raising HDL levels while lowering total cholesterol, LDL cholesterol, apolipoprotein B, and triglycerides.

Объединение ингибиторов АПФ и статинов в комбинацию фиксированных доз было проблематичным, поскольку ингибиторы АПФ подвергаются реакциям разложения в присутствии кислот и оснований, последние из которых используются для стабилизации статинов. Таким образом, в присутствии стабилизированного статина ингибитор АПФ может разлагаться до такой степени, что даже после короткого периода хранения содержание продуктов разложения в комбинации фиксированных доз ингибитор АПФ/статин настолько велико, что превышен допустимый предел продуктов разложения. Ввиду вышеизложенного в данной области остается потребность в стабильных комбинациях фиксированных доз для лечения пациентов с риском сердечно-сосудистых событий.Combining ACE inhibitors and statins in fixed-dose combinations has been problematic because ACE inhibitors undergo degradation reactions in the presence of acids and bases, the latter of which are used to stabilize statins. Thus, in the presence of a stabilized statin, the ACE inhibitor may be degraded to such an extent that, even after a short period of storage, the content of degradation products in the fixed-dose ACE inhibitor/statin combination is so high that the permissible limit of degradation products is exceeded. In view of the above, there remains a need in the art for stable fixed-dose combinations to treat patients at risk for cardiovascular events.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Раскрытие, представленное в настоящем документе, преодолевает потребность в данной области, предоставляя способ получения комбинированной лекарственной формы, включающей антигипертензивное активное средство и снижающее холестерин активное средство, где как понижающие холестерин, так и антигипертензивные активные средства являются стабильными, имеют профили высвобождения, которые не изменяются по сравнению с единичной лекарственной формой индивидуальных активных средств.The disclosure presented herein overcomes a need in the art by providing a method for preparing a combination dosage form comprising an antihypertensive active agent and a cholesterol-lowering active agent, wherein both the cholesterol-lowering and antihypertensive active agents are stable, have release profiles that do not change compared to a single dosage form of individual active agents.

В одном варианте осуществления раскрывается способ, включающий: смешивание лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства в первом растворе для гранулирования, включающем консервант, с образованием первой гранулированной смеси, где первый раствор для гранулирования не содержит связующее; добавление второго раствора для гранулирования, включающего связующее, к первой гранулированной смеси с образованием второй гранулированной смеси, содержащей лекарственное средство, снижающее холестерин и антигипертензивное лекарственное средство, где смешивание лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства в первом и втором растворах для гранулирования увеличивает растворимость в воде лекарственного средства, снижающего холестерин по сравнению с одиночным составом лекарственного средства, снижающего холестерин; сушку второй гранулированной смеси с образованием отдельных гранул, где каждая из отдельных гранул включает лекарственное средство, снижающее холестерин, антигипертензивное лекарственное средство или комбинацию лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства; и формирование фармацевтической лекарственной формы, включающей отдельные гранулы, где растворение лекарственного средстIn one embodiment, a method is disclosed, comprising: mixing a cholesterol-lowering drug and an antihypertensive drug in a first granulation solution including a preservative to form a first granule mixture, wherein the first granulation solution does not contain a binder; adding a second granulation solution including a binder to the first granule mixture to form a second granule mixture containing a cholesterol-lowering drug and an antihypertensive drug, wherein mixing the cholesterol-lowering drug and the antihypertensive drug in the first and second granulation solutions increases water solubility of the cholesterol-lowering drug compared to a single cholesterol-lowering drug formulation; drying the second granular mixture to form individual granules, wherein each of the individual granules comprises a cholesterol-lowering drug, an antihypertensive drug, or a combination of a cholesterol-lowering drug and an antihypertensive drug; and forming a pharmaceutical dosage form including individual granules, wherein dissolution of the drug

- 1 046277 ва, снижающего холестерин в лекарственной форме составляет приблизительно 100% через 45 минут.- 1 046277 va cholesterol lowering dosage form is approximately 100% after 45 minutes.

В другом варианте осуществления раскрывается способ, включающий: смешивание лекарственного средства, снижающего холестерин, в первом растворе для гранулирования, включающем консервант, с образованием первой гранулированной смеси, где первый раствор для гранулирования не содержит связующее; смешивание антигипертензивного средства со вторым раствором для гранулирования, включающим связующее, с образованием второй гранулированной смеси; смешивание первой и второй гранулированных смесей вместе с образованием третьей гранулированной смеси, где смешивание лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства в третьей гранулированной смеси увеличивает растворимость в воде лекарственного средства, снижающего холестерин, по сравнению с одиночным составом лекарственного средства, снижающего холестерин; сушку третьей гранулированной смеси с образованием отдельных гранул, где каждая из отдельных гранул включает лекарственное средство, снижающее холестерин, антигипертензивное лекарственное средство или комбинацию лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства; и формирование фармацевтической лекарственной формы, включающей отдельные гранулы, где растворение лекарственного средства, снижающего холестерин в лекарственной форме составляет приблизительно 100% через 45 минут.In another embodiment, a method is disclosed, comprising: mixing a cholesterol-lowering drug in a first granulation solution including a preservative to form a first granule mixture, wherein the first granulation solution does not contain a binder; mixing the antihypertensive agent with a second granulating solution comprising a binder to form a second granular mixture; mixing the first and second granular mixtures together to form a third granular mixture, wherein mixing the cholesterol-lowering drug and the antihypertensive drug in the third granular mixture increases the water solubility of the cholesterol-lowering drug compared to a single cholesterol-lowering drug formulation; drying the third granular mixture to form individual granules, wherein each of the individual granules comprises a cholesterol-lowering drug, an antihypertensive drug, or a combination of a cholesterol-lowering drug and an antihypertensive drug; and forming a pharmaceutical dosage form including individual granules, wherein the dissolution of the cholesterol-lowering drug in the dosage form is approximately 100% after 45 minutes.

В еще другом варианте осуществления раскрывается способ включающий: смешивание лекарственного средства, снижающего холестерин, в первом растворе для гранулирования, включающем консервант, с образованием первой гранулированной смеси, где первый раствор для гранулирования не содержит связующее; добавление гранулированного антигипертензивного лекарственного средства к первой гранулированной смеси с образованием второй гранулированной смеси; добавление второго раствора для гранулирования, включающего связующее, ко второй гранулированной смеси с образованием третьей гранулированной смеси, где смешивание лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства в третьей гранулированной смеси увеличивает растворимость в воде лекарственного средства, снижающего холестерин, по сравнению с одиночным составом лекарственного средства, снижающего холестерин; сушку второй гранулированной смеси с образованием отдельных гранул, где каждая из отдельных гранул включает лекарственное средство, снижающее холестерин, антигипертензивное лекарственное средство или комбинацию лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства; и формирование фармацевтической лекарственной формы, включающей отдельные гранулы, где растворение лекарственного средства, снижающего холестерин в лекарственной форме составляет приблизительно 100% через 45 минут.In yet another embodiment, a method is disclosed comprising: mixing a cholesterol-lowering drug in a first granulation solution including a preservative to form a first granule mixture, wherein the first granulation solution does not contain a binder; adding a granular antihypertensive drug to the first granular mixture to form a second granular mixture; adding a second granulation solution including a binder to the second granule mixture to form a third granule mixture, wherein mixing the cholesterol-lowering drug and the antihypertensive drug in the third granule mixture increases the water solubility of the cholesterol-lowering drug compared to the single composition cholesterol-lowering medicine; drying the second granular mixture to form individual granules, wherein each of the individual granules comprises a cholesterol-lowering drug, an antihypertensive drug, or a combination of a cholesterol-lowering drug and an antihypertensive drug; and forming a pharmaceutical dosage form including individual granules, wherein the dissolution of the cholesterol-lowering drug in the dosage form is approximately 100% after 45 minutes.

В другом варианте осуществления консервант выбран из группы, состоящей из парабенов, кислот и их солей, четвертичных аммониевых соединений, спиртов, бигуанидинов, фенолов, фенольных антиоксидантов и их комбинаций.In another embodiment, the preservative is selected from the group consisting of parabens, acids and their salts, quaternary ammonium compounds, alcohols, biguanidines, phenols, phenolic antioxidants, and combinations thereof.

В еще другом варианте осуществления консервант солюбилизирован в жидкости, выбранной из группы, состоящей из воды, этанола, изопропанола и их комбинаций.In yet another embodiment, the preservative is solubilized in a liquid selected from the group consisting of water, ethanol, isopropanol, and combinations thereof.

В другом варианте осуществления первый раствор для гранулирования включает бутилированный гидроксианизол (ВНА), солюбилизированный в этаноле.In another embodiment, the first granulation solution comprises butylated hydroxyanisole (BHA) solubilized in ethanol.

В еще другом варианте осуществления связующее выбрано из группы, состоящей из сахаридов, полисахаридов, сахарных спиртов, белков, синтетических полимеров и их комбинаций.In yet another embodiment, the binder is selected from the group consisting of saccharides, polysaccharides, sugar alcohols, proteins, synthetic polymers, and combinations thereof.

В другом варианте осуществления связующее солюбилизировано в жидкости, выбранной из группы, состоящей из воды, этанола, изопропанола и их комбинаций.In another embodiment, the binder is solubilized in a liquid selected from the group consisting of water, ethanol, isopropanol, and combinations thereof.

В еще другом варианте осуществления второй раствор для гранулирования включает поливинилпирролидон (ПВП), солюбилизированный в воде и растворе этанола.In yet another embodiment, the second granulation solution comprises polyvinylpyrrolidone (PVP) solubilized in water and an ethanol solution.

В другом варианте осуществления первый раствор для гранулирования, второй раствор для гранулирования и фармацевтическая лекарственная форма не содержат лимонной кислоты.In another embodiment, the first granulation solution, the second granulation solution, and the pharmaceutical dosage form do not contain citric acid.

В еще другом варианте осуществления антигипертензивное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ингибиторов рецепторов ангиотензина и бета-блокаторов.In yet another embodiment, the antihypertensive drug is selected from the group consisting of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin receptor inhibitors and beta blockers.

В другом варианте осуществления ингибиторы АПФ выбраны из группы, состоящей из беназеприла, каптоприла, эналаприла, фозиноприла, лизиноприла, моэксиприла, периндоприла, хинаприла, рамиприла, трандолаприла и их комбинаций.In another embodiment, the ACE inhibitors are selected from the group consisting of benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril, and combinations thereof.

В еще другом варианте осуществления ингибиторы рецептора ангиотензина выбраны из группы, состоящей из азилсартана, кандесартана, эпросартана, ирбесартана, телмисартана, валсартана, лозартана, олмесартана. энтресто, бивалсон и их комбинаций.In yet another embodiment, the angiotensin receptor inhibitors are selected from the group consisting of azilsartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, olmesartan. entresto, bibivalson and their combinations.

В другом варианте осуществления бета-блокатор выбран из группы, состоящей из бетаксолола, пиндолола, ацебутолола, атенолола, бисопролола фумарата, карведилола, эсмолола, лабеталола, метопролола, надолола, небиволола и их комбинаций.In another embodiment, the beta blocker is selected from the group consisting of betaxolol, pindolol, acebutolol, atenolol, bisoprolol fumarate, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, nebivolol, and combinations thereof.

В еще другом варианте осуществления лекарственное средство, снижающее холестерин, представляет собой статин, выбранный из группы, состоящей из аторвастатина, флувастатина, ловастатина, правастатина, питавастатина, симвастатина, розувастатина и их комбинаций.In yet another embodiment, the cholesterol-lowering drug is a statin selected from the group consisting of atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, pitavastatin, simvastatin, rosuvastatin, and combinations thereof.

В другом варианте осуществления лекарственное средство, снижающее холестерин, выбрано изIn another embodiment, the cholesterol-lowering drug is selected from

- 2 046277 группы, состоящей из эзетимиба, гемфиброзила, альтокора, фенофибровой кислоты, эмфиброзила, ломитапида и их комбинаций.- 2 046277 group consisting of ezetimibe, gemfibrozil, altocor, fenofibric acid, emfibrozil, lomitapide and combinations thereof.

В еще другом варианте осуществления антигипертензивное лекарственное средство представляет собой ингибитор АПФ и лекарственное средство, снижающее холестерин, представляет собой статин.In yet another embodiment, the antihypertensive drug is an ACE inhibitor and the cholesterol-lowering drug is a statin.

В другом варианте осуществления антигипертензивное лекарственное средство представляет собой лизиноприл и лекарственное средство, снижающее холестерин, представляет собой симвастатин.In another embodiment, the antihypertensive drug is lisinopril and the cholesterol-lowering drug is simvastatin.

В еще другом варианте осуществления антигипертензивное лекарственное средство присутствует в фармацевтической лекарственной форме в диапазоне от 1 мг до 160 мг на стандартную дозу.In yet another embodiment, the antihypertensive drug is present in a pharmaceutical dosage form ranging from 1 mg to 160 mg per unit dose.

В другом варианте осуществления лекарственное средство, снижающее холестерин, присутствует в фармацевтической лекарственной форме в диапазоне от 1 мг до 160 мг на стандартную дозу.In another embodiment, the cholesterol-lowering drug is present in a pharmaceutical dosage form ranging from 1 mg to 160 mg per unit dose.

В еще другом варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма дополнительно включает аспирин с энтеросолюбильным покрытием или ингибитор тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием.In yet another embodiment, the pharmaceutical dosage form further includes enteric-coated aspirin or an enteric-coated platelet inhibitor.

В другом варианте осуществления ингибитор тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием выбран из группы, состоящей из клопидогреля, тикагрелора, прасугреля, дипиридамола, тиклодипина, эптфибатида и их комбинаций.In another embodiment, the enteric-coated platelet inhibitor is selected from the group consisting of clopidogrel, ticagrelor, prasugrel, dipyridamole, ticlodipine, eptfibatide, and combinations thereof.

В еще другом варианте осуществления аспирин с энтеросолюбильным покрытием или ингибитор тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием находится в концентрации от 25 мг до 325 мг на стандартную дозу.In yet another embodiment, the enteric-coated aspirin or enteric-coated platelet inhibitor is at a concentration of 25 mg to 325 mg per unit dose.

В другом варианте осуществления аспирин с энтеросолюбильным покрытием находится в концентрации 81 мг на стандартную дозу.In another embodiment, the enteric-coated aspirin is at a concentration of 81 mg per unit dose.

В еще другом варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма представляет собой капсулу.In yet another embodiment, the pharmaceutical dosage form is a capsule.

В другом варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма дополнительно включает таблетки аспирина с энтеросолюбильным покрытием или ингибитор тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием, заключенные в капсулу.In another embodiment, the pharmaceutical dosage form further comprises enteric-coated aspirin tablets or enteric-coated platelet inhibitor tablets enclosed in a capsule.

В еще другом варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма представляет собой таблетку.In yet another embodiment, the pharmaceutical dosage form is a tablet.

В другом варианте осуществления таблетка включает ядро и внешний слой с немедленным высвобождением, где ядро таблетки представляет собой аспирин с энтеросолюбильным покрытием и внешний слой с немедленным высвобождением состоит из отдельных гранул, содержащих антигипертензивное лекарственное средство, лекарственное средство, снижающее холестерин, или комбинацию антигипертензивного лекарственного средства и лекарственного средства, снижающего холестерин.In another embodiment, the tablet includes a core and an immediate-release outer layer, wherein the tablet core is an enteric-coated aspirin and the immediate-release outer layer is comprised of individual beads containing an antihypertensive drug, a cholesterol-lowering drug, or a combination of an antihypertensive drug. and a cholesterol-lowering drug.

В еще другом варианте осуществления таблетка включает ядро и внешний слой с немедленным высвобождением, где ядро таблетки представляет собой ингибитор тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием и внешний слой с немедленным высвобождением состоит из отдельных гранул, содержащих антигипертензивное лекарственное средство, лекарственное средство, снижающее уровень холестерина, или комбинацию антигипертензивного лекарственного средства и лекарственного средства, снижающего холестерин.In yet another embodiment, the tablet includes a core and an immediate-release outer layer, wherein the tablet core is an enteric-coated platelet inhibitor and the immediate-release outer layer consists of individual beads containing an antihypertensive drug, a cholesterol-lowering drug, or a combination an antihypertensive drug and a cholesterol-lowering drug.

Дополнительные аспекты и варианты осуществления изобретения будут предоставлены, без ограничения, в подробном описании изобретения, которое изложено ниже.Additional aspects and embodiments of the invention will be provided, without limitation, in the detailed description of the invention, which is set forth below.

Краткое описание фигурBrief description of the figures

Фиг. 1 представляет собой схему комбинированной фармацевтической лекарственной формы, включающей капсулу, содержащую симвастатин и лизиноприл, и таблетку аспирина с энтеросолюбильным покрытием.Fig. 1 is a diagram of a combination pharmaceutical dosage form comprising a capsule containing simvastatin and lisinopril and an enteric-coated aspirin tablet.

Фиг. 2 представляет собой график, показывающий порошковую рентгеновскую (XRPD) дифрактограмму лизиноприла.Fig. 2 is a graph showing an X-ray powder diffraction (XRPD) diffraction pattern of lisinopril.

Фиг. 3 представляет собой график, показывающий XRPD-дифрактограмму симвастатина.Fig. 3 is a graph showing an XRPD diffraction pattern of simvastatin.

Фиг. 4A-4D представляют собой графики, показывающие XRPD-дифрактограммы комбинаций симвастатина:лизиноприла с фиксированными дозами, имеющих следующие соотношения симвастатин:лизиноприл: 1:1 (фиг. 4А); 4:1 (фиг. 4В); и 2:1 (фиг. 4С).Fig. 4A-4D are graphs showing XRPD diffraction patterns of fixed-dose combinations of simvastatin:lisinopril having the following simvastatin:lisinopril ratios: 1:1 (FIG. 4A); 4:1 (Fig. 4B); and 2:1 (Fig. 4C).

На фиг. 5 показано наложение XRPD-дифрактограмм фиг. 4А-4С.In fig. 5 shows an overlay of the XRPD diffraction patterns of FIG. 4A-4C.

Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention

Ниже приводится описание того, что в настоящее время считается предпочтительными вариантами осуществления заявленного изобретения. Любые альтернативы или модификации в функции, назначении или структуре, как предполагается, охвачены формулой изобретения настоящей заявки. Как используется в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают в себя ссылки на множественное число, если контекст явно не диктует иное. Термины содержит и/или содержащий, используемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, определяют наличие указанных функций, целых чисел, стадий, операций, элементов и/или компонентов, но не исключают наличие или добавление одного или нескольких из других функций, целых чисел, стадий, операций, элементов, компонентов и/или их групп.The following is a description of what are currently considered to be preferred embodiments of the claimed invention. Any alternatives or modifications in function, purpose or structure are intended to be covered by the claims of this application. As used in the present specification and the accompanying claims, the singular forms include plural references unless the context clearly dictates otherwise. The terms contains and/or comprising, as used in this specification and the accompanying claims, define the presence of the specified functions, integers, steps, operations, elements and/or components, but do not exclude the presence or addition of one or more of the other functions, integers, stages, operations, elements, components and/or groups thereof.

- 3 046277- 3 046277

Как используется в настоящем описании термины комбинированная фармацевтическая лекарственная форма, комбинированная лекарственная форма, комбинация фиксированных доз и комбинированный фармацевтический препарат с фиксированными дозами используются взаимозаменяемо для обозначения одного фармацевтического продукта, имеющего более одного активного средства.As used herein, the terms combination pharmaceutical dosage form, combination dosage form, fixed-dose combination and fixed-dose combination pharmaceutical are used interchangeably to refer to a single pharmaceutical product having more than one active agent.

Термины лекарственное средство, активное средство и средство используются как синонимы повсюду для обозначения фармацевтического продукта, который оказывает терапевтическое действие.The terms drug, active agent and agent are used interchangeably throughout to refer to a pharmaceutical product that has a therapeutic effect.

Термин сердечно-сосудистый комбинированный препарат с фиксированными дозами или сердечно-сосудистый комбинированный препарат предназначен для обозначения комбинированной лекарственной формы, содержащей антигипертензивное лекарственное средство и лекарственное средство, снижающее холестерин.The term cardiovascular fixed-dose combination drug or cardiovascular combination drug is intended to refer to a combination dosage form containing an antihypertensive drug and a cholesterol-lowering drug.

Используемый в настоящем документе термин коллоидный диоксид кремния предназначен для обозначения любого кремнезема или диоксида кремния, используемого в фармацевтических рецептурах, включая, без ограничения, коллоидный диоксид кремния, пирогенный диоксид кремния, гидрофильный пирогенный диоксид кремния и силикагель.As used herein, the term fumed silica is intended to refer to any silica or silicon dioxide used in pharmaceutical formulations, including, without limitation, fumed silica, fumed silica, hydrophilic fumed silica, and silica gel.

Используемые в настоящем документе слова первый и второй в терминах первый раствор для гранулирования и второй раствор для гранулирования не предназначены для ограничения порядка получения. Слова первый и второй используются только для обозначения того, что существуют два раствора, которые имеют различные ингредиенты и которые применяются в определенном порядке к способам, раскрытым в настоящем документе.As used herein, the words first and second in the terms first granulation solution and second granulation solution are not intended to limit the order of preparation. The words first and second are used only to indicate that there are two solutions that have different ingredients and that are applied in a particular order to the methods disclosed herein.

Настоящее изобретение предоставляет способ получения комбинированных лекарственных форм, включающих антигипертензивное активное средство, активное средство, снижающее холестерин, и, необязательно, аспирин с энтеросолюбильным покрытием или ингибитор тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием. Комбинированные лекарственные формы получают по меньшей мере с двумя растворами для гранулирования. Было обнаружено, что использование по меньшей мере двух растворов для гранулирования для получения комбинированных лекарственных форм удивительным образом и неожиданно увеличивает растворимость в воде лекарственных средств, снижающих холестерин, в комбинациях фиксированных доз. Как известно специалистам в данной области, биодоступность лекарственных средств, снижающих холестерин, таких как статины, колеблется от 5% (например, ловастатин и симвастатин) до 60% (например, церивастатин и питвастатин), при этом наиболее эффективные лекарственные средства, снижающие холестерин (т.е. те лекарственные средства, которые наиболее эффективны при снижении уровня липопротеинов низкой плотности), как правило, находятся на нижнем конце шкалы биодоступности. Как также известно специалистам в данной области, лекарственные средства, которые плохо растворимы в воде, связаны с более медленным всасыванием лекарственного средства, что приводит к неадекватной и переменной биоэквивалентности. Для лекарственных средств с низкой биодоступностью, снижающих холестерин, необходима адекватная растворимость в воде, чтобы гарантировать попадание активного средства в системный кровоток в достаточной концентрации для осуществления фармакологического ответа. Способ, описанный в настоящем документе, приводит к повышенной биодоступности лекарственного средства, снижающего холестерин, в комбинации фиксированных доз за счет повышения растворимости в воде лекарственного средства, снижающего холестерин.The present invention provides a method for preparing combination dosage forms comprising an antihypertensive active agent, a cholesterol-lowering active agent, and, optionally, enteric-coated aspirin or an enteric-coated platelet inhibitor. Combined dosage forms are prepared with at least two granulation solutions. The use of at least two granulation solutions to prepare combination dosage forms has been found to surprisingly and unexpectedly increase the aqueous solubility of cholesterol-lowering drugs in fixed-dose combinations. As is known to those skilled in the art, the bioavailability of cholesterol-lowering drugs such as statins ranges from 5% (eg, lovastatin and simvastatin) to 60% (eg, cerivastatin and pitvastatin), with the most effective cholesterol-lowering drugs being ( i.e., those drugs that are most effective in reducing low-density lipoprotein levels) tend to be at the lower end of the bioavailability scale. As is also known to those skilled in the art, drugs that are poorly water soluble are associated with slower absorption of the drug, resulting in inadequate and variable bioequivalence. For cholesterol-lowering drugs with low bioavailability, adequate aqueous solubility is necessary to ensure that the active agent reaches the systemic circulation in sufficient concentration to produce a pharmacological response. The method described herein results in increased bioavailability of a cholesterol-lowering drug in a fixed-dose combination by increasing the water solubility of the cholesterol-lowering drug.

Способ, описанный в настоящем документе, также улучшает биодоступность антигипертензивных лекарственных средств в сердечно-сосудистом комбинированном препарате за счет исключения использования кислот в качестве средства для стабилизации лекарственных средств, снижающих холестерин. Поскольку было обнаружено, что добавление стабилизирующих кислот, таких как лимонная кислота и цитрат натрия, в сердечно-сосудистый комбинированный препарат вызывает разложение антигипертензивных средств, таких как ингибиторы АПФ, устранение потребности в таких кислотах приводит к сердечно-сосудистому комбинированному препарату с улучшенной биодоступностью как лекарственного средства, снижающего холестерин, так и антигипертензивного средства.The method described herein also improves the bioavailability of antihypertensive drugs in a cardiovascular combination formulation by eliminating the use of acids as a means to stabilize cholesterol-lowering drugs. Since the addition of stabilizing acids such as citric acid and sodium citrate to a cardiovascular combination product has been found to cause degradation of antihypertensive agents such as ACE inhibitors, eliminating the need for such acids results in a cardiovascular combination product with improved drug-like bioavailability cholesterol-lowering and antihypertensive drugs.

Антигипертензивные активные средства в комбинированных лекарственных формах, описанных в настоящем документе, имеют такую же стабильность и профили высвобождения, что и отдельные лекарственные формы, включающие те же антигипертензивные активные средства. Аналогичным образом, активные средства, снижающие холестерина, в комбинированных лекарственных формах имеют те же стабильность и профили высвобождения, что и отдельные лекарственные формы, включающие те же активные средства, снижающие холестерин. Комбинированные лекарственные формы будут вводиться один раз в 24-часовой период индивидууму, нуждающемуся в антигипертензивном лекарственном средстве и лекарственном средстве, снижающем холестерин.The antihypertensive active agents in the combination dosage forms described herein have the same stability and release profiles as individual dosage forms containing the same antihypertensive active agents. Likewise, cholesterol-lowering active agents in combination dosage forms have the same stability and release profiles as single dosage forms containing the same cholesterol-lowering active agents. The combination dosage forms will be administered once in a 24-hour period to an individual in need of an antihypertensive drug and a cholesterol-lowering drug.

В одном варианте осуществления антигипертензивное лекарственное средство и лекарственное средство, снижающее холестерин, смешивают в первом растворе для гранулирования, включающем консервант, с образованием гранулированной смеси и второй раствор для гранулирования, содержащий связующее, добавляют к гранулированной смеси, где смешивание лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства в первом и втором растворах для гранулирования увеличивает растворимость в воде лекарственного средства, снижающего холестерин, в полученной комбинации фиксированных доз. В еще другом варианте осуществления лекарственное средство,In one embodiment, the antihypertensive drug and the cholesterol-lowering drug are mixed in a first granulation solution including a preservative to form a granular mixture, and a second granulation solution containing a binder is added to the granule mixture, wherein the mixing of the cholesterol-lowering drug is and antihypertensive drug in the first and second granulation solutions increases the water solubility of the cholesterol-lowering drug in the resulting fixed dose combination. In yet another embodiment, the drug,

- 4 046277 снижающее холестерин, смешивают с первым раствором для гранулирования, содержащим консервант, с образованием первой гранулированной смеси, антигипертензивное лекарственное средство добавляют к первой гранулированной смеси с образованием второй гранулированной смеси, и второй раствор для гранулирования, содержащий связующее вещество, добавляют ко второй гранулированной смеси, где смешивание лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства в первом и втором растворах для гранулирования увеличивает растворимость в воде лекарственного средства, снижающего холестерин, в полученной комбинации фиксированных доз. В еще другом варианте осуществления лекарственное средство, снижающее холестерин, смешивают с первым раствором для гранулирования, содержащим консервант, с образованием первой гранулированной смеси, антигипертензивное лекарственное средство смешивают со вторым раствором для гранулирования, включающим связующее, с образованием второй гранулированной смеси, и первую и вторую гранулированные смеси смешиваются вместе, где смешивание лекарственного средства, снижающего холестерин, и антигипертензивного лекарственного средства в первом и втором растворах для гранулирования увеличивает растворимость в воде лекарственного средства, снижающего холестерин, в полученной комбинации фиксированных доз.- 4 046277 cholesterol-lowering agent is mixed with a first granule solution containing a preservative to form a first granule mixture, an antihypertensive drug is added to a first granule mixture to form a second granule mixture, and a second granule solution containing a binder is added to a second granule mixture mixtures, wherein mixing the cholesterol-lowering drug and the antihypertensive drug in the first and second granulation solutions increases the water solubility of the cholesterol-lowering drug in the resulting fixed-dose combination. In yet another embodiment, the cholesterol-lowering drug is mixed with a first granulation solution containing a preservative to form a first granule mixture, the antihypertensive drug is mixed with a second granulation solution comprising a binder to form a second granule mixture, and the first and second the granular mixtures are mixed together, wherein mixing the cholesterol-lowering drug and the antihypertensive drug in the first and second granulation solutions increases the water solubility of the cholesterol-lowering drug in the resulting fixed-dose combination.

Примеры жидкостей, которые можно использовать для получения растворов для гранулирования, включают, без ограничения, одно или несколько из воды, этанола и изопропанола. В еще другом варианте осуществления для тщательного гранулирования активных средств может потребоваться дополнительный раствор для гранулирования, содержащий воду и этанол. В другом варианте осуществления разрыхлитель может быть добавлен в один или несколько растворов для гранулирования.Examples of liquids that can be used to prepare granulation solutions include, but are not limited to, one or more of water, ethanol, and isopropanol. In yet another embodiment, additional granulation solution containing water and ethanol may be required to thoroughly granulate the active agents. In another embodiment, disintegrant may be added to one or more granulation solutions.

Примеры консервантов, которые можно использовать в растворах для гранулирования, включают, без ограничения, одно или несколько из парабенов, кислот и их солей, четвертичных аммониевых соединений, спиртов, бигуанидинов, фенолов и фенольных антиоксидантов. Примеры парабенов включают, без ограничения, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен. Примеры кислот и их солей включают, без ограничения, бензойную кислоту, бензоат натрия, сорбиновую кислоту, сорбат натрия, лимонную кислоту, цитрат натрия и их комбинации. Примеры четвертичных аммониевых соединений включают, без ограничения, цетримид, бензалкония хлорид, цетилпиридиния хлорид, бензетония хлорид и их комбинации. Примеры спиртов включают, без ограничения, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, бронабол, хлорбутанол и их комбинации. Примеры фенолов включают, без ограничения, фенол, м-крезол, 4-хлорбутанол и их комбинации. Примеры бигуанидинов включают, без ограничения, алексидин, хлоргексидин, полиминопропилгуанид (РАРВ), полигексаметилен бигуанид (РНМВ) и их комбинации. Примеры фенольных антиоксидантов включают, без ограничения, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), трет-бутилгидрохинон (TBHQ), 4-гидроксиметил-2,6ди-трет-бутилфенол (НМВР) и их комбинации. В контексте настоящего изобретения кислотыконсерванты могут иметь ограниченное применение, когда антигипертензивное средство представляет собой ингибитор АПФ, поскольку известно, что кислоты способствуют разложению ингибиторов АПФ. В одном варианте осуществления растворы для гранулирования и полученная фармацевтическая лекарственная форма не содержат кислот-консервантов. В другом варианте осуществления растворы для гранулирования и полученная фармацевтическая лекарственная форма не содержат консерванты лимонную кислоту и/или цитрата натрия.Examples of preservatives that can be used in granulating solutions include, but are not limited to, one or more of parabens, acids and their salts, quaternary ammonium compounds, alcohols, biguanidines, phenols and phenolic antioxidants. Examples of parabens include, but are not limited to, methylparaben, ethylparaben, propylparaben, butylparaben. Examples of acids and their salts include, but are not limited to, benzoic acid, sodium benzoate, sorbic acid, sodium sorbate, citric acid, sodium citrate, and combinations thereof. Examples of quaternary ammonium compounds include, but are not limited to, cetrimide, benzalkonium chloride, cetylpyridinium chloride, benzethonium chloride, and combinations thereof. Examples of alcohols include, but are not limited to, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, bronabol, chlorobutanol, and combinations thereof. Examples of phenols include, but are not limited to, phenol, m-cresol, 4-chlorobutanol, and combinations thereof. Examples of biguanidines include, but are not limited to, alexidine, chlorhexidine, polyaminopropylguanide (PAPG), polyhexamethylene biguanide (PHMB), and combinations thereof. Examples of phenolic antioxidants include, but are not limited to, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), tert-butylhydroquinone (TBHQ), 4-hydroxymethyl-2,6di-tert-butylphenol (HMBP), and combinations thereof. In the context of the present invention, acid preservatives may have limited use when the antihypertensive agent is an ACE inhibitor, since acids are known to promote the degradation of ACE inhibitors. In one embodiment, the granulation solutions and the resulting pharmaceutical dosage form do not contain preservative acids. In another embodiment, the granulation solutions and the resulting pharmaceutical dosage form do not contain the preservatives citric acid and/or sodium citrate.

Примеры связующих, которые можно использовать в растворах для гранулирования, включают, без ограничения, сахариды, полисахариды и производные, сахарные спирты, белки, синтетические полимеры. Примеры сахаридных связующих включают, без ограничения, сахарозу, лактозу и их комбинации. Примеры полисахаридов и производных включают, без ограничения, крахмалы, целлюлозы, микрокристаллические целлюлозы, простые эфиры целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозу (НРС) и их комбинации. Примеры сахарных спиртов включают, без ограничения, ксилит, сорбит, маннит, мальтит и их комбинации. Примеры белков включают, без ограничения, желатин. Примеры синтетических полимеров включают, без ограничения, поливинилпирролидон (PVP или повидон), полиэтиленгликоль (PEG), и их комбинации.Examples of binders that can be used in granulation solutions include, but are not limited to, saccharides, polysaccharides and derivatives, sugar alcohols, proteins, synthetic polymers. Examples of saccharide binders include, but are not limited to, sucrose, lactose, and combinations thereof. Examples of polysaccharides and derivatives include, but are not limited to, starches, celluloses, microcrystalline celluloses, cellulose ethers, hydroxypropylcellulose (HPC), and combinations thereof. Examples of sugar alcohols include, but are not limited to, xylitol, sorbitol, mannitol, maltitol, and combinations thereof. Examples of proteins include, but are not limited to, gelatin. Examples of synthetic polymers include, but are not limited to, polyvinylpyrrolidone (PVP or povidone), polyethylene glycol (PEG), and combinations thereof.

Примеры разрыхлителей, которые можно использовать в растворах для гранулирования, включают, без ограничения, одно или несколько из PVP, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, кармеллозы натрия, микрокристаллической целлюлозы (МСС), натрия крахмала гликолята, альгиновой кислоты, альгината натрия, натрия крахмала гликолята, полипласдонов, водного силиката алюминия, силиката кальция, частично прежелатинизированного крахмала и их комбинаций.Examples of disintegrants that can be used in granulating solutions include, but are not limited to, one or more of PVP, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, carmellose sodium, microcrystalline cellulose (MCC), sodium starch glycolate, alginic acid, sodium alginate, sodium starch glycolate, polyplasdones, hydrous aluminum silicate, calcium silicate, partially pregelatinized starch and combinations thereof.

Как только активные средства гранулированы по меньшей мере в двух растворах для гранулирования, к гранулированным активным средствам могут быть добавлены дополнительные эксципиенты для получения комбинированных лекарственных форм. Примеры таких дополнительных эксципиентов включают, без ограничения, скользящие вещества, эмульгирующие агенты и смазывающие вещества. Примеры скользящих веществ, которые можно использовать в способе, описанном в настоящем документе, включают, без ограничения, одно или несколько из талька, карбоната магния, силикагеля, пирогенного диоксида кремния и коллоидного диоксида кремния. Примеры эмульгирующих агентов, которые можно использовать в способе, описанном в настоящем документе, включают, без ограничения, одноOnce the active agents are granulated in at least two granulation solutions, additional excipients can be added to the granulated active agents to form combination dosage forms. Examples of such additional excipients include, but are not limited to, glidants, emulsifying agents and lubricants. Examples of glidants that can be used in the method described herein include, but are not limited to, one or more of talc, magnesium carbonate, silica gel, fumed silica, and fumed silica. Examples of emulsifying agents that can be used in the method described herein include, but are not limited to:

- 5 046277 или несколько из желатина, метилцеллюлозы, прежелатинизированного крахмала и стеариновой кислоты. Примеры смазывающих веществ, которые можно использовать в способе, описанном в настоящем документе, включают, без ограничения, одно или несколько из талька, диоксида кремния, растительного стеарина, стеариновой кислоты и стеарата магния. Другими эксципиентами, которые могут быть добавлены в комбинированные лекарственные формы, являются покрытия и подсластители, применение которых известно специалистам в данной области.- 5 046277 or more of gelatin, methylcellulose, pregelatinized starch and stearic acid. Examples of lubricants that can be used in the method described herein include, without limitation, one or more of talc, silica, vegetable stearin, stearic acid and magnesium stearate. Other excipients that may be added to combination dosage forms include coatings and sweeteners, the use of which is known to those skilled in the art.

В примере 1 порошкообразная целлюлоза используется в качестве связующего и стеариновая кислота используется в качестве смазывающего вещества. В примерах 2-4 в качестве связующего используется PVP; ВНА используется в качестве консерванта; частично прежелатинизированный крахмал используется как разрыхлитель; коллоидный диоксид кремния используется в качестве скользящего вещества; стеариновая кислота и частично прежелатинизированный крахмал используются в качестве эмульгирующих агентов; и стеарат магния используется в качестве смазывающего вещества. Конкретные ингредиенты, используемые и указанные в примерах 1-4, являются примерными и не предназначены для ограничения. Как показано выше и как понятно специалистам в данной области, одни и те же фармацевтические эксципиенты могут иметь различное применение и могут использоваться более одного раза в получении подходящих фармацевтических составов.In Example 1, powdered cellulose is used as a binder and stearic acid is used as a lubricant. In examples 2-4 PVP is used as a binder; BHA is used as a preservative; partially pregelatinized starch is used as a leavening agent; colloidal silicon dioxide is used as a glidant; stearic acid and partially pregelatinized starch are used as emulsifying agents; and magnesium stearate is used as a lubricant. The specific ingredients used and listed in Examples 1-4 are exemplary and are not intended to be limiting. As shown above and as will be understood by those skilled in the art, the same pharmaceutical excipients may have different uses and may be used more than once in the preparation of suitable pharmaceutical compositions.

В другом варианте осуществления, каждое антигипертензивное лекарственное средство и лекарственное средство, снижающее холестерин, в комбинации фиксированных доз имеют такую же стабильность, как и лекарственные формы с одним активным средством, содержащие то же антигипертензивное лекарственное средство или то же лекарственное средство, снижающее холестерин, соответственно. В еще другом варианте осуществления, каждое антигипертензивное лекарственное средство и лекарственное средство, снижающее холестерин, в комбинации фиксированных доз имеют профили высвобождения, которые являются такими же быстрыми или более быстрыми, чем профили высвобождения лекарственных форм с одним активным средством, содержащих то же антигипертензивное лекарственное средство или то же лекарственное средство, снижающее холестерин, соответственно.In another embodiment, each antihypertensive drug and cholesterol-lowering drug in a fixed-dose combination have the same stability as single-active drug dosage forms containing the same antihypertensive drug or the same cholesterol-lowering drug, respectively. . In yet another embodiment, each antihypertensive drug and cholesterol-lowering drug in a fixed-dose combination have release profiles that are as fast or faster than the release profiles of single-active dosage forms containing the same antihypertensive drug or the same cholesterol-lowering drug, respectively.

В другом варианте осуществления антигипертензивное лекарственное средство, которое можно использовать в комбинации фиксированных доз, описанной в настоящем документе, выбрано из ингибиторов АПФ, ингибиторов рецепторов ангиотензина и бета-блокаторов. Примеры ингибиторв АПФ включают, без ограничения, беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, трандолаприл и их комбинации. Примеры ингибиторов рецептора ангиотензина включают, без ограничения, азилсартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, телмисартан, валсартан, лозартан, олмесартан. энтресто, бивалсон и их комбинации. Примеры бета-блокаторов включают, без ограничения, бетаксолол, пиндолол, ацебутолол, атенолол, бисопролола фумарат, карведилол, эсмолол, лабеталол, метопролол, надолол, небиволол и их комбинации.In another embodiment, the antihypertensive drug that can be used in the fixed dose combination described herein is selected from ACE inhibitors, angiotensin receptor inhibitors and beta blockers. Examples of ACE inhibitors include, but are not limited to, benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril, and combinations thereof. Examples of angiotensin receptor inhibitors include, but are not limited to, azilsartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, olmesartan. entresto, bibivalson and their combinations. Examples of beta blockers include, but are not limited to, betaxolol, pindolol, acebutolol, atenolol, bisoprolol fumarate, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, nebivolol, and combinations thereof.

В еще другом варианте осуществления лекарственное средство, снижающее холестерин, представляет собой статин. Примеры статина включают, без ограничения, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, питавастатин, симвастатин, розувастатин и их комбинации. В другом варианте осуществления лекарственное средство, снижающее холестерин, не является статином, примеры включают, без ограничения, эзетимиб, гемфиброзил, альтокор, фенофибровую кислоту, эмфиброзил, ломитапид и их комбинации.In yet another embodiment, the cholesterol-lowering drug is a statin. Examples of a statin include, but are not limited to, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, pitavastatin, simvastatin, rosuvastatin, and combinations thereof. In another embodiment, the cholesterol-lowering drug is not a statin, examples include, but are not limited to, ezetimibe, gemfibrozil, Altocor, fenofibric acid, emfibrozil, lomitapide, and combinations thereof.

В другом варианте осуществления антигипертензивное лекарственное средство и лекарственное средство, снижающее холестерин, оба независимо присутствуют в фармацевтической лекарственной форме в диапазоне от 1 мг до 160 мг на стандартную дозу.In another embodiment, the antihypertensive drug and the cholesterol-lowering drug are both independently present in a pharmaceutical dosage form ranging from 1 mg to 160 mg per unit dose.

В еще другом варианте осуществления комбинация фиксированных доз дополнительно включает аспирин и/или ингибитор тромбоцитов. Примеры ингибиторов тромбоцитов, которые можно использовать в комбинации фиксированных доз, включают, без ограничения, клопидогрель, тикагрелор, прасугрель, дипиридамол, тиклодипин, эптфибатид и их комбинации. В другом варианте осуществления аспирин или ингибитор тромбоцитов присутствует в комбинации фиксированных доз в концентрации от 25 мг до 325 мг на стандартную дозу. В еще другом варианте осуществления аспирин присутствует в комбинации фиксированных доз в концентрации 81 мг на стандартную дозу. В другом варианте осуществления аспирин или ингибитор тромбоцитов покрыты кишечнорастворимой оболочкой. Энтеросолюбильные покрытия получают из одного или нескольких из следующих материалов: жирных кислот, восков, шеллаков, полимеров и растительных волокон. Примеры материалов, используемых для энтеросолюбильных покрытий, включают, без ограничения, одно или несколько из сополимеров метилакрилата и метакриловой кислоты, ацетатфталата целлюлозы (САР), сукцината ацетата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетата фталата (PVAP), сополимеров метилметакрилата-метакриловой кислоты, шеллака, тримеллитата ацетата целлюлозы, альгината натрия и зеина.In yet another embodiment, the fixed dose combination further includes aspirin and/or a platelet inhibitor. Examples of platelet inhibitors that can be used in fixed dose combinations include, but are not limited to, clopidogrel, ticagrelor, prasugrel, dipyridamole, ticlodipine, eptfibatide, and combinations thereof. In another embodiment, the aspirin or platelet inhibitor is present in a fixed dose combination at a concentration of 25 mg to 325 mg per unit dose. In yet another embodiment, aspirin is present in a fixed dose combination at a concentration of 81 mg per unit dose. In another embodiment, the aspirin or platelet inhibitor is enteric coated. Enteric coatings are made from one or more of the following materials: fatty acids, waxes, shellacs, polymers and plant fibers. Examples of materials used for enteric coatings include, but are not limited to, one or more of methyl acrylate-methacrylic acid copolymers, cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, polyvinyl acetate phthalate (PVAP), methyl methacrylate-methacrylic copolymers acid, shellac, cellulose acetate trimellitate, sodium alginate and zein.

В другом варианте осуществления комбинированная лекарственная форма представляет собой капсулу, содержащую антигипертензивное средство, лекарственное средство, снижающее холестерин, и таблетку аспирина с энтеросолюбильным покрытием или таблетку ингибитора тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием. На фиг. 1 показана типичная, но не ограничивающая, схема капсулы, содержаIn another embodiment, the combination dosage form is a capsule containing an antihypertensive agent, a cholesterol-lowering drug, and an enteric-coated aspirin tablet or an enteric-coated platelet inhibitor tablet. In fig. 1 shows a typical, but not limiting, diagram of a capsule containing

- 6 046277 щей комбинацию фиксированных доз гранул симвастатина и лизиноприла с таблеткой аспирина с энтеросолюбильным покрытием, заключенной в капсулу и окруженной гранулами симвастатина и лизиноприла.- 6 046277 combination of fixed doses of simvastatin and lisinopril granules with an enteric-coated aspirin tablet encapsulated and surrounded by simvastatin and lisinopril granules.

В еще другом варианте осуществления комбинированная лекарственная форма представляет собой таблетку. В одном варианте осуществления таблетка включает ядро и внешний слой с немедленным высвобождением, где ядро таблетки представляет собой аспирин с энтеросолюбильным покрытием и внешний слой с немедленным высвобождением состоит из отдельных гранул, содержащих антигипертензивное лекарственное средство, лекарственное средство, снижающее уровень холестерина, или комбинацию антигипертензивного лекарственного средства и лекарственного средства, снижающего холестерин. В другом варианте осуществления, таблетка включает ядро и внешний слой с немедленным высвобождением, где ядро таблетки представляет собой ингибитор тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием и внешний слой с немедленным высвобождением состоит из отдельных гранул, содержащих антигипертензивное лекарственное средство, лекарственное средство, снижающее уровень холестерина, или комбинацию антигипертензивного лекарственного средства и лекарственного средства, снижающего холестерин.In yet another embodiment, the combination dosage form is a tablet. In one embodiment, the tablet includes a core and an immediate-release outer layer, wherein the tablet core is an enteric-coated aspirin and the immediate-release outer layer consists of individual beads containing an antihypertensive drug, a cholesterol-lowering drug, or a combination of an antihypertensive drug. cholesterol-lowering drugs and medications. In another embodiment, the tablet includes a core and an immediate-release outer layer, wherein the tablet core is an enteric-coated platelet inhibitor and the immediate-release outer layer consists of individual beads containing an antihypertensive drug, a cholesterol-lowering drug, or a combination an antihypertensive drug and a cholesterol-lowering drug.

В табл. 1 представлены репрезентативные, но не ограничивающие, стадии получения таблеток аспирина с энтеросолюбильным покрытием или таблеток ингибитора тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием для использования в комбинированных лекарственных формах. Пример 1 соответствует общим принципам табл. 1, но с конкретными ингредиентами для получения аспирина с энтеросолюбильным покрытием для использования в комбинированной лекарственной форме.In table 1 depicts representative, but not limiting, steps for preparing enteric-coated aspirin tablets or enteric-coated platelet inhibitor tablets for use in combination dosage forms. Example 1 corresponds to the general principles of table. 1, but with specific ingredients for the preparation of enteric-coated aspirin for use in a combination dosage form.

Таблица 1Table 1

Стадия Stage Процесс Process Описание Description 1. 1. Получение активного средства, получение связующего и скрининг Getting active funds, receiving binder and screening Аспирин или ингибитор тромбоцитов и отдельно связующее пропускают через сито. Aspirin or platelet inhibitor and separately the binder are passed through a sieve. 2. 2. Смешивание активного средства и связующего Mixing active agent and binder Просеянный аспирин или ингибитор тромбоцитов и просеянное связующее смешивают. The sieved aspirin or platelet inhibitor and the sieved binder are mixed. 3. 3. Получение и добавление смазывающего вещества Preparation and addition of lubricant Смазывающее вещество пропускают через сито и добавляют к смешанной смеси стадии 2. The lubricant is passed through a sieve and added to the step 2 blend. 4. 4. Прессование Pressing Смесь стадии 3 прессуют в таблетки. The Stage 3 mixture is compressed into tablets. 5. 5. Бесцветное покрытие Clear coating Неэнтеросолюбильное покрытие наносят на таблетки в виде подслоя. A non-enteric coating is applied to the tablets as a sublayer. 6. 6. Энтеросолюбильное покрытие Enteric coating На таблетки наносят энтеросолюбильное покрытие. The tablets are enteric coated. 7. 7. Бесцветное покрытие Clear coating Неэнтеросолюбильное покрытие (может быть таким же или отличаться от покрытия на стадии 5) наносят на таблетки в качестве верхнего покрытия. A non-enteric coating (may be the same or different from the coating in step 5) is applied to the tablets as a top coating.

В табл. 2-4 представлены репрезентативные, но не ограничивающие, стадии получения комбинированной фармацевтической лекарственной формы, содержащей антигипертензивное средство и средство, снижающее холестерин, в соответствии со способом, раскрытым в настоящем документе. В табл. 2 описано получение комбинации фиксированных доз, в которой активные средства гранулируют вместе в первом растворе для гранулирования, включающем консервант, с последующим добавлением второго раствора для гранулирования, включающего связующее, для образования гранулированной смеси двух активных средств. В табл. 3 и 4 описано получение комбинаций фиксированных доз, в которых активные средства гранулируют отдельно. В табл. 3 антигипертензивное средство гранулируют без раствора и затем добавляют к раствору лекарственного средства, снижающего холестерин, в первом растворе для гранулирования, включающем консервант. Второй раствор для гранулирования, содержащий связующее, добавляют к гранулированной смеси активного средства. В табл. 5 антигипертензивное средство гранулируют в растворе, содержащем связующее, и лекарственное средство, снижающее холестерин, отдельно гранулируют в растворе, включающем консервант. Два раствора для гранулирования с отдельными активными средствами объединяют для образования гранулированной смеси двух активных средств. Примеры 2-4 соответствуют общим принципам таблиц 2-4, соответственно.In table 2-4 depict representative, but not limiting, steps for preparing a combination pharmaceutical dosage form containing an antihypertensive agent and a cholesterol-lowering agent in accordance with the method disclosed herein. In table 2 describes the preparation of a fixed dose combination in which the active agents are granulated together in a first granulating solution comprising a preservative, followed by the addition of a second granulating solution comprising a binder to form a granular mixture of the two active agents. In table 3 and 4 describe the preparation of fixed dose combinations in which the active agents are granulated separately. In table 3, the antihypertensive agent is granulated without solution and then added to a solution of the cholesterol-lowering drug in the first granulation solution including a preservative. A second granulation solution containing the binder is added to the granulated active agent mixture. In table 5, the antihypertensive drug is granulated in a solution containing a binder, and the cholesterol-lowering drug is separately granulated in a solution including a preservative. Two granulating solutions with separate active agents are combined to form a granular mixture of the two active agents. Examples 2-4 correspond to the general principles of tables 2-4, respectively.

- 7 046277- 7 046277

Таблица 2table 2

Стадия Stage Процесс Process Описание Description 1. 1. Получение связующего раствора Receipt binder solution Связующее растворяют в жидкости и оставляют. The binder is dissolved in the liquid and left. 2. 2. Получение раствора консерванта Preparation of a preservative solution Консервант растворяют в отдельной жидкости и оставляют. The preservative is dissolved in a separate liquid and left. 3. 3. Г ранулирование активного средства и добавление раствора консерванта Granulation of the active agent and addition of a preservative solution Антигипертензивные и снижающие холестерин средства смешивают вместе в грануляторе с большим усилием сдвига с образованием гранулированной смеси, к которой добавляют раствор консерванта. Antihypertensive and cholesterol-lowering agents are mixed together in a high shear granulator to form a granular mixture, to which a preservative solution is added. 4. 4. Добавление связующего раствора и разрыхлителя; Уплотнение Addition binder solution and baking powder; Seal Связующий раствор и разрыхлитель добавляют к двум активным средствам и раствору консерванта в грануляторе с большим усилием сдвига при перемешивании. Гранулят выгружают, когда смешивание завершено, и содержимое гранулятора представляет собой влажное уплотненное вещество. The binder solution and disintegrant are added to the two active agents and the preservative solution in a granulator with high shear mixing. The granulate is discharged when mixing is complete and the contents of the granulator are a wet compacted substance. 5. 5. Скрининг Screening Влажное уплотненное вещество пропускают через сито. The wet compacted substance is passed through a sieve. 6. 6. Сушка Drying Влажное уплотненное вещество сушат в сушильном шкафу. The wet compacted substance is dried in an oven. 7. 7. Скрининг; Получение скользящих/ эмульгирующих агентов. Screening; Preparation of glidants/emulsifying agents. Высушенное уплотненное вещество просеивают и измельчают. Через сито отдельно пропускают скользящий и эмульгирующий агент. The dried compacted substance is sifted and crushed. The glidant and emulsifying agent are passed through the sieve separately. 8. 8. Добавление скользящего/ эмульгирующего агента; Смешивание Adding a glidant/emulsifying agent; Mixing Просеянное высушенное уплотненное вещество, скользящий и эмульгирующий агент смешивают вместе. The sieved dried compacted substance, glidant and emulsifying agent are mixed together. 9. 9. Получение и добавление смазывающего вещества Receipt and adding lubricant Смазывающее вещество пропускается через сито и добавляют к смешанному веществу стадии 8 при перемешивании. The lubricant is passed through a sieve and added to the mixed substance of step 8 while mixing. 10. 10. Инкапсулирование Encapsulation Готовую смесь комбинированной фармацевтической лекарственной формы инкапсулируют. Если капсулы должны включать аспирин или ингибитор тромбоцитов, таблетки аспирина или ингибитора тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием из таблицы 1 включают в капсулу. The finished mixture of the combined pharmaceutical dosage form is encapsulated. If the capsules are to include aspirin or a platelet inhibitor, enteric-coated aspirin or platelet inhibitor tablets from Table 1 are included in the capsule.

Таблица 3Table 3

Стадия Stage Процесс Process Описание Description 1. 1. Получение связующего раствора Obtaining a binder solution Связующее растворяют в жидкости и оставляют. The binder is dissolved in the liquid and left. 2. 2. Получение раствора консерванта Obtaining a solution preservative Консервант растворяют в отдельной жидкости и оставляют. The preservative is dissolved in a separate liquid and left. 3. 3. Получение Receipt Антигипертензивное средство гранулируют в The antihypertensive agent is granulated into

- 8 046277- 8 046277

антигипертензивного средства antihypertensive facilities грануляторе с большим усилием сдвига и откладывают. high shear granulator and set aside. 4. 4. Получение средства, снижающего холестерин, и добавление раствора консерванта Receiving funds cholesterol-lowering agent, and adding a preservative solution Средство, снижающее холестерин, гранулируют в грануляторе с большим усилием сдвига и в гранулированную смесь добавляют раствор консерванта. The cholesterol lowering agent is granulated in a high shear granulator and a preservative solution is added to the granulated mixture. 5. 5. Добавление антигипертензивного средства Addition antihypertensive drug Гранулированное антигипертензивное средство добавляют к гранулированной смеси снижающего холестерин средства-консерванта. The granular antihypertensive agent is added to the granular mixture of the cholesterol-lowering preservative. 6. 6. Добавление связующего раствора и разрыхлителя; Уплотнение Adding binder solution and baking powder; Seal Связующий раствор и разрыхлитель добавляют к двум активным средствам и раствору консерванта в грануляторе с большим усилием сдвига при перемешивании. Гранулят выгружают, когда смешивание завершено, и содержимое гранулятора представляет собой влажное уплотненное вещество. The binder solution and disintegrant are added to the two active agents and the preservative solution in a granulator with high shear mixing. The granulate is discharged when mixing is complete and the contents of the granulator are a wet compacted substance. 7. 7. Скрининг Screening Влажное уплотненное вещество пропускают через сито. The wet compacted substance is passed through a sieve. 8. 8. Сушка Drying Влажное уплотненное вещество сушат в сушильном шкафу. The wet compacted substance is dried in an oven. 9. 9. Скрининг; Получение скользящего/ эмульгирующего агента. Screening; Obtaining a gliding/emulsifying agent. Влажное уплотненное вещество пропускают через мельницу с ситами. Через сито отдельно пропускают скользящий и эмульгирующий агент. The wet compacted substance is passed through a mill with sieves. The glidant and emulsifying agent are passed through the sieve separately. 10. 10. Добавление скользящего/ эмульгирующего агента; Смешивание Addition of glidant/emulsifying agent; Mixing Просеянное высушенное уплотненное вещество и скользящий/ эмульгирующий агент смешивают вместе. The screened dried compact and the glidant/emulsifying agent are mixed together. И. AND. Получение и добавление смазывающего вещества Preparation and addition of lubricant Смазывающее вещество пропускается через сито и добавляют к смешанному веществу стадии 10 при перемешивании. The lubricant is passed through a sieve and added to the mixed substance of step 10 while mixing. 12. 12. Инкапсулирование Encapsulation Г отовую смесь комбинированной фармацевтической лекарственной формы инкапсулируют. Если капсулы должны включать аспирин или ингибитор тромбоцитов, таблетки аспирина или ингибитора тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием из таблицы 1 включают в капсулу. Ready-mixed combined pharmaceutical dosage form encapsulate. If the capsules are to include aspirin or a platelet inhibitor, enteric-coated aspirin or platelet inhibitor tablets from Table 1 are included in the capsule.

- 9 046277- 9 046277

Таблица 4Table 4

Стадия Stage Процесс Process Описание Description 1. 1. Получение связующего раствора Obtaining a binder solution Связующее растворяют в жидкости и оставляют. The binder is dissolved in the liquid and left. 2. 2. Получение раствора консерванта Obtaining a solution preservative Консервант растворяют в отдельной жидкости и оставляют. The preservative is dissolved in a separate liquid and left. 3. 3. Получение антигипертензивного средства и добавление связующего раствора Preparation of antihypertensive agent and addition of coupling solution Антигипертензивное средство гранулируют в грануляторе с большим усилием сдвига и связующий раствор добавляют к гранулированному антигипертензивному средству. После достаточного перемешивания гранулированную смесь антигипертензивного средства и раствора связующего откладывают. The antihypertensive agent is granulated in a high shear granulator and the binder solution is added to granular antihypertensive means. After sufficient mixing, the granular mixture of antihypertensive agent and binder solution is set aside. 4. 4. Получение средства, снижающего холестерин, и добавление раствора консерванта Receiving funds cholesterol-lowering agent, and adding a preservative solution Средство, снижающее холестерин, гранулируют в грануляторе с большим усилием сдвига и раствор консерванта добавляют к гранулированной смеси средства, снижающего холестерин. The cholesterol-lowering agent is granulated in a high shear granulator and the preservative solution is added to the cholesterol-lowering agent granule mixture. 5. 5. Добавление антигипертензивного средства/ связующего и разрыхлителя к снижающему холестерин средству/ консерванту; Уплотнение Addition antihypertensive agent/binder and baking powder to cholesterol-lowering agent/preservative; Seal Г ранулированную смесь антигипертензивного средства/ связующего и разрыхлитель добавляют к гранулированной смеси снижающего холестерин средства/консерванта в грануляторе с большим усилием сдвига при перемешивании. Гранулят выгружают, когда смешивание завершено, и содержимое гранулятора представляет собой влажное уплотненное вещество. The granular antihypertensive agent/binder mixture and disintegrant are added to the granular cholesterol lowering agent/preservative mixture in a high shear granulator while mixing. The granulate is discharged when mixing is complete and the contents of the granulator are a wet compacted substance. 6. 6. Скрининг Screening Влажное уплотненное вещество пропускают через сито. The wet compacted substance is passed through a sieve. 7. 7. Сушка Drying Влажное уплотненное вещество сушат в The wet compacted substance is dried in сушильном шкафу. drying cabinet. 8. 8. Скрининг; Получение скользящего/ эмульгирующего агента. Screening; Obtaining a gliding/emulsifying agent. Влажное уплотненное вещество пропускают через мельницу с ситами. Через сито отдельно пропускают скользящий и эмульгирующий агент(ы). The wet compacted substance is passed through a mill with sieves. The glidant and emulsifying agent(s) are passed through the sieve separately. 9. 9. Добавление скользящего/ эмульгирующего агента; Смешивание Addition of glidant/emulsifying agent; Mixing Просеянное высушенное уплотненное вещество и скользящий/ эмульгирующий агент(ы) смешивают вместе. The screened dried compact and the glidant/emulsifying agent(s) are mixed together. 10. 10. Получение и добавление смазывающего вещества Preparation and addition of lubricant Смазывающее вещество пропускается через сито и добавляют к смешанному веществу стадии 9 при перемешивании. The lubricant is passed through a sieve and added to the mixed substance of step 9 while mixing. И. AND. Инкапсулирование Encapsulation Г отовую смесь комбинированной фармацевтической лекарственной формы инкапсулируют. Если капсулы должны включать аспирин или ингибитор тромбоцитов, таблетки аспирина или ингибитора тромбоцитов с энтеросолюбильным покрытием из таблицы 1 включают в капсулу. Ready-mixed combined pharmaceutical dosage form encapsulate. If the capsules are to include aspirin or a platelet inhibitor, enteric-coated aspirin or platelet inhibitor tablets from Table 1 are included in the capsule.

На фиг. 2 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) лизиноприла и на фиг. 3 показана XPRD-дифрактограмма для симвастатина. На фиг. 4А-4С показаны XPRD-дифрактограммы для следующих комбинаций фиксированных доз симвастатина/лизиноприла/аспирина, которые получали в соответствии со способом, изложенным в табл. 2: симвастатин/лизиноприл/аспирин 20/20/81 мг (фиг. 4А); симвастатин/лизиноприл/аспирин 40/10/81 мг (фиг. 4В); и симвастатин/лизиноприл/аспирин 40/20/81 мг (фиг. 4С). На фиг. 5 показано наложение профилей высвобождения, показанных на фиг. 2, 3, и 4А-4С. Профили высвобождения лизиноприла и симвастатина показаны в середине графика. Профили высвобождения комбинации фиксированных доз показаны в нижней части графика профиль высвобождения комбинации фиксированных доз симвастатина/лизиноприла/аспирина 20/20/81 мг (фиг. 4А) показан внизу графика; профиль высвобождения комбинации фиксированных доз симвастатина/лизиноприла/аспирина 40/10/81 мг (фиг. 4В) показан выше профиля высвобождения фиг. 4А; и проIn fig. 2 shows an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of lisinopril and FIG. Figure 3 shows the XPRD diffraction pattern for simvastatin. In fig. 4A-4C show XPRD diffraction patterns for the following fixed dose combinations of simvastatin/lisinopril/aspirin, which were prepared in accordance with the method set out in table. 2: simvastatin/lisinopril/aspirin 20/20/81 mg (Fig. 4A); simvastatin/lisinopril/aspirin 40/10/81 mg (Fig. 4B); and simvastatin/lisinopril/aspirin 40/20/81 mg (Fig. 4C). In fig. 5 shows a superposition of the release profiles shown in FIG. 2, 3, and 4A-4C. The release profiles of lisinopril and simvastatin are shown in the middle of the graph. The release profiles of the fixed-dose combination are shown at the bottom of the graph; the release profile of the fixed-dose combination of simvastatin/lisinopril/aspirin 20/20/81 mg (Fig. 4A) is shown at the bottom of the graph; The release profile of the simvastatin/lisinopril/aspirin 40/10/81 mg fixed dose combination (FIG. 4B) is shown above the release profile of FIG. 4A; and about

- 10 046277 филь высвобождения комбинации фиксированных доз симвастатина/лизиноприла/аспирина 40/20/81 мг (фиг. 4С) показан выше профиля высвобождения фиг. 4В. На фиг. 5 показано, что три комбинированных препарата с фиксированными дозами имеют такие же общие профили высвобождения (т.е. положения пиков и площади пиков), что и однодозовые препараты лизиноприла и симвастатина, таким образом подтверждая, что отдельные активные средства в комбинациях фиксированных доз симвастатина/лизиноприла/аспирина не теряют своей силы при формулировании в соответствии со способом, описанным в настоящем документе.- 10 046277 The release profile of the simvastatin/lisinopril/aspirin 40/20/81 mg fixed dose combination (FIG. 4C) is shown above the release profile of FIG. 4B. In fig. 5 shows that the three fixed-dose combination formulations have the same overall release profiles (i.e., peak positions and peak areas) as the single-dose formulations of lisinopril and simvastatin, thus confirming that the individual active agents in the simvastatin fixed-dose combinations/ lisinopril/aspirin does not lose its potency when formulated in accordance with the method described herein.

В табл. 5-13 показаны данные о стабильности симвастатина (табл. 5-8), лизиноприла (табл. 9-12) и аспирина (табл. 13) в следующих четырех различных комбинациях фиксированных доз, которые получали в соответствии со способом, указанным в табл. 2: симвастатин/лизиноприл/аспирин 20/10/81 мг; симвастатин/лизиноприл/аспирин 20/20/81 мг; симвастатин/лизиноприл/аспирин 40/10/81 мг; и симвастатин/лизиноприл/аспирин 40/20/81 мг. Как показано в таблицах, все четыре комбинации фиксированных доз сохраняли стабильность растворения при 25°С/60% RH (относительной влажности) для всех трех активных средств в течение 24 месяцев тестирования стабильности (RSD=относительное стандартное отклонение). В каждом интервале тестирования растворение симвастатина измеряли через 45 минут, растворение лизиноприла измеряли через 30 минут, а растворение аспирина измеряли через 90 минут.In table 5-13 show the stability data for simvastatin (Table 5-8), lisinopril (Table 9-12) and aspirin (Table 13) in the following four different fixed-dose combinations, which were received in accordance with the method specified in Table. 2: simvastatin/lisinopril/aspirin 20/10/81 mg; simvastatin/lisinopril/aspirin 20/20/81 mg; simvastatin/lisinopril/aspirin 40/10/81 mg; and simvastatin/lisinopril/aspirin 40/20/81 mg. As shown in the tables, all four fixed dose combinations maintained dissolution stability at 25° C./60% RH (relative humidity) for all three active agents during 24 months of stability testing (RSD=relative standard deviation). At each testing interval, simvastatin dissolution was measured at 45 minutes, lisinopril dissolution was measured at 30 minutes, and aspirin dissolution was measured at 90 minutes.

Таблица 5Table 5

Капсулы симвастатин/ лизиноприл/ аспирин, 20/10/81 мг Simvastatin/lisinopril/aspirin capsules, 20/10/81 mg % Растворения 20 мг симвастатина за 45 минут после хранения (в месяцах) капсул при 25°С/60% RH % Dissolution of 20 mg simvastatin in 45 minutes after storage (in months) capsules at 25°C/60% RH 0 (начало) 0 (start) 3 месяца 3 months 6 месяцев 6 months 9 месяцев 9 months 12 месяцев 12 months 18 месяцев 18 months 24 месяца 24 months 1 1 90 90 96 96 96 96 89 89 94 94 99 99 95 95 2 2 94 94 95 95 94 94 103 103 99 99 98 98 100 100 3 3 95 95 97 97 89 89 101 101 96 96 98 98 96 96 4 4 97 97 102 102 94 94 101 101 100 100 99 99 99 99 5 5 97 97 98 98 97 97 103 103 97 97 100 100 99 99 6 6 88 88 98 98 96 96 99 99 96 96 1 00 100 96 96 Среднее значение 6 капсул Average value 6 capsules 94 94 98 98 94 94 99 99 97 97 99 99 98 98 % RSD % RSD 4,0% 4.0% 2,5% 2.5% 3,0% 3.0% 5,3% 5.3% 2,3% 2.3% 0,9% 0.9% 2,1% 2.1%

Таблица 6Table 6

Капсулы симвастатин/ лизиноприл/ аспирин, 20/20/81 мг Simvastatin/lisinopril/aspirin capsules, 20/20/81 mg % Растворения 20 мг симвастатина за 45 минут после хранения (в месяцах) капсул при 25°С/60% RH % Dissolution of 20 mg simvastatin in 45 minutes after storage (in months) capsules at 25°C/60% RH 0 (начало) 0 (start) 3 месяца 3 months 6 Месяцев 6 months 9 Месяцев 9 months 12 Месяцев 12 months 18 Месяцев 18 months 24 Месяц а 24 Month a 1 1 103 103 103 103 105 105 98 98 99 99 100 100 97 97 2 2 105 105 89 89 98 98 101 101 101 101 105 105 100 100 3 3 103 103 98 98 101 101 97 97 102 102 92 92 103 103 4 4 92 92 104 104 105 105 103 103 101 101 104 104 93 93 5 5 95 95 90 90 106 106 104 104 98 98 99 99 96 96 6 6 95 95 104 104 99 99 102 102 85 85 81 81 92 92 Среднее значение 6 капсул Average value 6 capsules 99 99 98 98 102 102 101 101 98 98 97 97 97 97 % RSD % RSD 5,5% 5.5% 7,1% 7.1% 3,4% 3.4% 2,8% 2.8% 6,5% 6.5% 9,3% 9.3% 4,3% 4.3%

- 11 046277- 11 046277

Таблица 7Table 7

Капсулы симвастатин/ лизиноприл/ аспирин, 40/10/81 мг Simvastatin/lisinopril/aspirin capsules, 40/10/81 mg % Растворения 40 мг симвастатина за 45 минут после хранения (в месяцах) капсул при 25°С/60% RH % Dissolution of 40 mg simvastatin in 45 minutes after storage (in months) capsules at 25°C/60% RH 0 (начало) 0 (start) 3 месяца 3 months 6 Месяцев 6 months 9 Месяцев 9 months 12 Месяцев 12 months 18 Месяцев 18 months 24 Месяц а 24 Month a 1 1 94 94 95 95 95 95 95 95 92 92 95 95 96 96 2 2 94 94 94 94 97 97 96 96 84 84 98 98 99 99 3 3 86 86 90 90 96 96 82 82 94 94 97 97 94 94 4 4 93 93 98 98 93 93 89 89 95 95 96 96 92 92 5 5 98 98 97 97 96 96 97 97 89 89 93 93 95 95 6 6 92 92 95 95 87 87 99 99 96 96 85 85 96 96 Среднее значение 6 капсул Average 6 capsules 93 93 94 94 94 94 93 93 92 92 94 94 95 95 % RSD % RSD 4,2% 4.2% 2,5% 2.5% 3,9% 3.9% 6,8% 6.8% 4,9% 4.9% 5,0% 5.0% 2,5% 2.5%

Таблица 8Table 8

Капсулы симвастатин/ лизиноприл/ аспирин, 40/20/81 мг Simvastatin/lisinopril/aspirin capsules, 40/20/81 mg % Растворения 40 мг симвастатина за 45 минут после хранения (в месяцах) капсул при 25°С/60% RH % Dissolution of 40 mg simvastatin in 45 minutes after storage (in months) capsules at 25°C/60% RH 0 (начало) 0 (start) 3 месяца 3 months 6 Месяцев 6 months 9 Месяцев 9 months 12 Месяцев 12 months 18 Месяцев 18 months 24 Месяц а 24 Month a 1 1 103 103 103 103 104 104 105 105 105 105 105 105 105 105 2 2 109 109 107 107 107 107 106 106 106 106 107 107 104 104 3 3 105 105 103 103 108 108 107 107 106 106 104 104 102 102 4 4 107 107 104 104 109 109 99 99 106 106 98 98 105 105 5 5 104 104 103 103 107 107 102 102 107 107 104 104 104 104 6 6 105 105 102 102 102 102 106 106 109 109 102 102 103 103 Среднее значение 6 капсул Average 6 capsules 106 106 104 104 106 106 104 104 107 107 103 103 104 104 % RSD % RSD 4,0% 4.0% 2,5% 2.5% 3,0% 3.0% 5,3% 5.3% 2,3% 2.3% 0,9% 0.9% 2,1% 2.1%

Таблица 9Table 9

Капсулы симвастатин/ лизиноприл/ аспирин, 20/10/81 мг Simvastatin/lisinopril/aspirin capsules, 20/10/81 mg % Растворения 10 мг лизиноприла за 30 минут после хранения (в месяцах) капсул при 25 25 °С/60% RH % Dissolution of 10 mg lisinopril in 30 minutes after storage (in months) capsules at 25 25 °C/60% RH 0 (начало) 0 (start) 3 месяца 3 months 6 Месяцев 6 months 9 Месяцев 9 months 12 Месяцев 12 months 18 Месяцев 18 months 24 Месяц а 24 Month a 1 1 101 101 104 104 102 102 104 104 100 100 101 101 101 101 2 2 102 102 106 106 102 102 100 100 101 101 102 102 101 101 3 3 105 105 105 105 102 102 105 105 102 102 100 100 101 101 4 4 99 99 103 103 102 102 104 104 101 101 102 102 101 101 5 5 100 100 106 106 105 105 103 103 102 102 101 101 101 101 6 6 106 106 106 106 105 105 101 101 100 100 102 102 100 100 Среднее значение 6 капсул Average 6 capsules 102 102 105 105 103 103 103 103 101 101 101 101 101 101 % RSD % RSD 2,7% 2.7% 1,2% 1.2% 1,5% 1.5% 1,9% 1.9% 0,9% 0.9% 0,8% 0.8% 0,5% 0.5%

- 12 046277- 12 046277

Таблица 10Table 10

Капсулы симвастатин/ лизиноприл/ аспирин, 20/20/81 мг Simvastatin/lisinopril/aspirin capsules, 20/20/81 mg % Растворения 20 мг лизиноприла за 30 минут после хранения (в месяцах) капсул при 25°С/60% RH % Dissolution of 20 mg lisinopril in 30 minutes after storage (in months) capsules at 25°C/60% RH 0 (начало) 0 (start) 3 месяца 3 months 6 Месяцев 6 months 9 Месяцев 9 months 12 Месяцев 12 months 18 Месяцев 18 months 24 Месяц а 24 Month a 1 1 104 104 105 105 107 107 105 105 103 103 107 107 106 106 2 2 105 105 107 107 105 105 106 106 105 105 103 103 106 106 3 3 107 107 101 101 109 109 105 105 104 104 106 106 107 107 4 4 105 105 107 107 108 108 106 106 104 104 105 105 106 106 5 5 107 107 105 105 107 107 102 102 102 102 108 108 105 105 6 6 106 106 101 101 105 105 104 104 102 102 106 106 103 103 Среднее значение 6 капсул Average 6 capsules 106 106 104 104 107 107 105 105 103 103 106 106 105 105 % RSD % RSD 1,1% 1.1% 2,6% 2.6% 1,5% 1.5% 1,4% 1.4% 1,2% 1.2% 1,6% 1.6% 1,2% 1.2%

Таблица 11Table 11

Капсулы симвастатин/ лизиноприл/ аспирин, 40/10/81 мг Simvastatin/lisinopril/aspirin capsules, 40/10/81 mg % Растворения 10 мг лизиноприла за 30 минут после хранения (в месяцах) капсул при 25°С/60% RH % Dissolution of 10 mg lisinopril in 30 minutes after storage (in months) capsules at 25°C/60% RH 0 (начало) 0 (start) 3 месяца 3 months 6 Месяцев 6 months 9 Месяцев 9 months 12 Месяцев 12 months 18 Месяцев 18 months 24 Месяц а 24 Month a 1 1 96 96 102 102 101 101 103 103 101 101 102 102 99 99 2 2 100 100 103 103 103 103 103 103 104 104 105 105 102 102 3 3 99 99 102 102 100 100 100 100 99 99 105 105 99 99 4 4 99 99 101 101 102 102 102 102 104 104 104 104 99 99 5 5 99 99 101 101 101 101 103 103 104 104 103 103 100 100 6 6 99 99 99 99 100 100 101 101 102 102 105 105 101 101 Среднее значение 6 капсул Average 6 capsules 99 99 101 101 101 101 102 102 102 102 104 104 100 100 % RSD % RSD 1,4% 1.4% 1,3% 1.3% 1,2% 1.2% 1,2% 1.2% 2,0% 2.0% 1,2% 1.2% 1,3% 1.3%

Таблица 12Table 12

Капсулы симвастатин/ лизиноприл/ аспирин, 40/20/81 мг Simvastatin/lisinopril/aspirin capsules, 40/20/81 mg % Растворения 20 мг лизиноприла за 30 минут после хранения (в месяцах) капсул при 25°С/60% RH % Dissolution of 20 mg lisinopril in 30 minutes after storage (in months) capsules at 25°C/60% RH 0 (начало) 0 (start) 3 месяца 3 months 6 Месяцев 6 months 9 Месяцев 9 months 12 Месяцев 12 months 18 Месяцев 18 months 24 Месяц а 24 Month a 1 1 110 110 106 106 98 98 107 107 105 105 104 104 106 106 2 2 108 108 107 107 108 108 110 110 102 102 107 107 102 102 3 3 105 105 105 105 108 108 109 109 107 107 102 102 109 109 4 4 107 107 108 108 108 108 99 99 107 107 102 102 106 106 5 5 108 108 98 98 99 99 104 104 105 105 106 106 105 105 6 6 107 107 109 109 108 108 108 108 110 110 99 99 104 104 Среднее Average 108 108 106 106 105 105 106 106 106 106 103 103 105 105 значение 6 капсул value 6 capsules % RSD % RSD 1,5% 1.5% 3,7% 3.7% 4,7% 4.7% 3,8% 3.8% 2,5% 2.5% 2,8% 2.8% 2,2% 2.2%

- 13 046277- 13 046277

Таблица 13Table 13

Капсулы симвастатин/ лизиноприл/ аспирин, 40/20/81 мг Simvastatin/lisinopril/aspirin capsules, 40/20/81 mg % Растворения 81 мг аспирина за 90 минут после хранения (в месяцах) капсул при 25°С/60% RH % Dissolution of 81 mg aspirin in 90 minutes after storage (in months) of capsules at 25°C/60% RH 0 (нача ло) 0 (start) 3 месяца 3 months 6 Месяце в 6 months 9 Месяцев 9 months 12 Месяцев 12 months 18 Месяцев 18 months 24 Месяца 24 months 1 1 98 98 100 100 99 99 99 99 98 98 100 100 102 102 2 2 95 95 96 96 98 98 97 97 97 97 97 97 93 93 3 3 100 100 97 97 97 97 101 101 96 96 96 96 93 93 4 4 93 93 96 96 97 97 95 95 101 101 101 101 98 98 5 5 96 96 98 98 98 98 100 100 100 100 100 100 98 98 6 6 99 99 98 98 94 94 99 99 102 102 94 94 97 97 Среднее значение 6 капсул Average 6 capsules 97 97 98 98 97 97 99 99 99 99 98 98 97 97 % RSD % RSD 2,7% 2.7% 1,6% 1.6% 1,8% 1.8% 2,2% 2.2% 2,4% 2.4% 2,8% 2.8% 3,5% 3.5%

Следует понимать, что, хотя изобретение было описано вместе с вариантами осуществления, изложенными выше, предыдущее описание, а также последующие примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения объема изобретения. Кроме того, следует понимать, что варианты осуществления и примеры, изложенные в настоящем документе, не являются исчерпывающими, и что модификации и варианты изобретения будут очевидны специалистам в данной области без отклонения от объема и сущности изобретения.It should be understood that although the invention has been described in connection with the embodiments set forth above, the previous description as well as the following examples are intended to be illustrative and not to limit the scope of the invention. Moreover, it should be understood that the embodiments and examples set forth herein are not exhaustive, and that modifications and variations of the invention will be apparent to those skilled in the art without departing from the scope and spirit of the invention.

Экспериментальная частьexperimental part

Следующие ниже примеры представлены для того, чтобы предоставить специалистам в данной области полное описание способов получения и использования аспектов и вариантов осуществления изобретения, как описано в настоящем документе. Несмотря на то, что были предприняты усилия для обеспечения точности в отношении таких переменных, как количества, температура и т.п., следует учитывать погрешность эксперимента и отклонения. Если не указано иное, части являются массовыми долями, температура выражена в градусах Цельсия, а давление равно атмосферному или близко к нему. Все компоненты были коммерчески доступными, если не указано иное.The following examples are presented to provide those skilled in the art with a complete description of methods for making and using aspects and embodiments of the invention as described herein. Although efforts have been made to ensure accuracy with respect to variables such as quantities, temperature, etc., experimental error and variation must be taken into account. Unless otherwise noted, parts are parts by mass, temperature is in degrees Celsius, and pressure is at or near atmospheric pressure. All components were commercially available unless otherwise stated.

Пример 1Example 1

Получение таблеток аспирина, покрытых энтеросолюбильной оболочкой кг Ацетилсалициловой кислоты (RHODINE® 2368, Rhodia Chimie Corp., Boulogne, France) пропускали через сито #20 меш (Erweka GmbH, Germany) с осциллятором и просеянную ацетилсалициловую кислоту откладывали. Отдельно 6300 г порошковой целлюлозы (ELCEMA™ Type G 250, Degussa AG, Frankfurt, Germany) пропускали через сито #20 меш с осциллятором и просеянную порошковую целлюлозу откладывали. Просеянную ацетилсалициловую кислоту и просеянную порошковую целлюлозу смешивали вместе в V-образном смесителе (смеситель Patterson Kelley 0,084 м³, Keith Machinery Corp., New York, USA) и перемешивали в течение 15 минут (скорость смесителя 20 об/мин; I-bar off). Затем 700 г стеариновой кислоты (HYSTRENE® 5016, PMC Biogenix, Inc. Memphis, Tennessee, USA) пропускали через сито #30 (Newark Wire Cloth Company, New Jersey, USA) и добавляли к смеси в V-образном смесителе и перемешивали в течение приблизительно шести минут (скорость смесителя 20 об/мин; I-bar off). Смесь выгружали из V-образного смесителя и прессовали в таблетки (Kikusui Libra tablet press, Kikusui Seisakusho Limited, Kyoto Japan). К таблеткам по порядку добавляли следующие покрытия: OPADRY® Clear (BPSI Holdings, LLC, Delaware, USA) наносили на таблетки в качестве подслоя; ACRYL-EZE® (BPSI Holdings, LLC, Delaware, USA) наносили на таблетки для создания энтеросолюбильного покрытия; и второе нанесение OPADRY Clear наносили на таблетки в качестве верхнего покрытия.Preparation of Enteric-Coated Aspirin Tablets kg Acetylsalicylic acid (RHODINE® 2368, Rhodia Chimie Corp., Boulogne, France) was passed through a #20 mesh sieve (Erweka GmbH, Germany) with an oscillator and the sieved acetylsalicylic acid was set aside. Separately, 6300 g of cellulose powder (ELCEMA™ Type G 250, Degussa AG, Frankfurt, Germany) was passed through a #20 mesh sieve with an oscillator and the screened cellulose powder was set aside. Screened acetylsalicylic acid and screened cellulose powder were mixed together in a V-mixer (Patterson Kelley 0.084 m ³ mixer, Keith Machinery Corp., New York, USA) and mixed for 15 minutes (mixer speed 20 rpm; I-bar off ). Then, 700 g of stearic acid (HYSTRENE® 5016, PMC Biogenix, Inc. Memphis, Tennessee, USA) was passed through a #30 sieve (Newark Wire Cloth Company, New Jersey, USA) and added to the mixture in a V-mixer and mixed for approximately six minutes (mixer speed 20 rpm; I-bar off). The mixture was discharged from a V-mixer and compressed into tablets (Kikusui Libra tablet press, Kikusui Seisakusho Limited, Kyoto Japan). The following coatings were added to the tablets in order: OPADRY® Clear (BPSI Holdings, LLC, Delaware, USA) was applied to the tablets as an undercoat; ACRYL-EZE® (BPSI Holdings, LLC, Delaware, USA) was applied to tablets to create an enteric coating; and a second application of OPADRY Clear was applied to the tablets as a top coat.

Пример 2Example 2

Получение капсул с фиксированными дозами симвастатина/лизиноприла с согранулированием активных средствPreparation of capsules with fixed doses of simvastatin/lisinopril with granulation of active agents

Капсулы 40 мг симвастатина/10 мг лизиноприла/81 мг аспирина получали следующим образом.Capsules of 40 mg simvastatin/10 mg lisinopril/81 mg aspirin were prepared as follows.

Получение раствора для гранулирования:Preparation of solution for granulation:

г консерванта ВНА (лабораторный запас, доступный от Sigma Aldrich, St. Louis, Missouri, USA) добавляли в 250 мл флакон со 128 г этанола (96%), помеченный Раствор ВНА для гранулирования. Содержимое флакона энергично перемешивали в течение четырех минут, и откладывали. Отдельно 1600 г очищенной воды добавляли в тарированный контейнер SS, помеченный Раствор повидона для гранулирования, и перемешивали вертикальной мешалкой до тех пор, пока не создавался вихрь (примерно одна минута), после чего в контейнер добавляли 1600 г этанола (96%). Продолжая перемешивание, в контейнер медленно добавляли 432 г повидона-связующего (PLASDONE® K-29/32, ISP Investments LLC, Wilmington, Delaware, USA), продолжая перемешивание при 350 об/мин до полного растворения повидонаg BHA preservative (laboratory stock available from Sigma Aldrich, St. Louis, Missouri, USA) was added to a 250 ml vial containing 128 g ethanol (96%) labeled BHA Granulation Solution. The contents of the vial were stirred vigorously for four minutes and set aside. Separately, 1600 g of purified water was added to a tared SS container labeled Povidone Granulation Solution and mixed with a vertical mixer until a vortex was created (approximately one minute), after which 1600 g of ethanol (96%) was added to the container. While stirring continued, 432 g of povidone binder (PLASDONE® K-29/32, ISP Investments LLC, Wilmington, Delaware, USA) was slowly added to the container, stirring at 350 rpm until the povidone was completely dissolved

- 14 046277 (приблизительно десять минут). Другой контейнер SS, помеченный Дополнительный раствор для гранулирования, получали на случай, если во время гранулирования потребуется дополнительный раствор для гранулирования. Дополнительный раствор для гранулирования получали путем смешивания 320 г очищенной воды и 320 г этанола (96%) в контейнере SS и перемешивания в течение одной минуты при 100 об/мин.- 14 046277 (approximately ten minutes). Another SS container labeled Additional Granulation Solution was obtained in case additional granulation solution was required during granulation. Additional granulation solution was prepared by mixing 320 g purified water and 320 g ethanol (96%) in an SS container and stirring for one minute at 100 rpm.

Г ранулирование:Granulation:

6400 г симвастатина (Hetero Labs Limited, Hyderabad India) и 1749 г лизиноприла (Farm Hispania S.A., Barcelona Spain) смешивали вместе в течение пяти минут (скорость лопастной мешалки 300 об/мин; скорость измельчителя 1800 об/мин) в резервуаре 65 л гранулятора с большим усилием сдвига (Fiedler PMA 65 25, T.K. Fielder Limited). Затем насос гранулятора с большим усилием сдвига калибровали для подачи 38 (±15) г/мин для раствора ВНА для гранулирования и 384 г (±15) г/мин для раствора повидона для гранулирования. Раствор ВНА добавляли к смеси симвастатин/лизиноприл в резервуаре 65 л со скоростью 38 г/мин при перемешивании в течение пяти минут (скорость лопастной мешалки 300 об/мин; скорость измельчителя выключена). После пятиминутного перемешивания (и после добавления всего раствора ВНА для гранулирования), крышку резервуара открывали, стенки резервуара очищали, и резервуар перемешивали в течение еще одной минуты (скорость лопастной мешалки 300 об/мин; скорость измельчителя выключена). Затем 5227 г частично прежелатинизированного кукурузного крахмала (STARCH 1500®, BPSI Holdings LLC, Wilmington, Delaware, USA) добавляли к смеси симвастатин/лизиноприл/ВНА в резервуаре 65 л и перемешивали в течение двух минут (скорость лопастной мешалки 300 об/мин; скорость измельчителя выключена). Затем в резервуар 65 л добавляли раствор повидона для гранулирования со скоростью 384 г/мин при перемешивании (скорость лопастной мешалки 300 об/мин; скорость измельчителя 1800 об/мин) в течение приблизительно 10 минут. Измерения массы смеси производили каждые две минуты в течение 10-минутного прогона. После 10-минутного перемешивания (и после добавления всего раствора повидона для гранулирования), крышку резервуара открывали, стенки резервуара очищали, и резервуар перемешивали еще две минуты (скорость лопастной мешалки 300 об/мин; скорость измельчителя 1800 об/мин). Поскольку смесь симвастатина/лизиноприла была тщательно гранулирована, в дополнительном растворе для гранулирования не было необходимости.6400 g simvastatin (Hetero Labs Limited, Hyderabad India) and 1749 g lisinopril (Farm Hispania S.A., Barcelona Spain) were mixed together for five minutes (mixer paddle speed 300 rpm; chopper speed 1800 rpm) in a 65 L granulator tank with high shear force (Fiedler PMA 65 25, T.K. Fielder Limited). The high shear granulator pump was then calibrated to deliver 38 (±15) g/min for the BHA granulation solution and 384 (±15) g/min for the povidone granulation solution. The BHA solution was added to the simvastatin/lisinopril mixture in a 65 L tank at a rate of 38 g/min with stirring for five minutes (paddle speed 300 rpm; chopper speed off). After five minutes of mixing (and after all of the BHA granulation solution had been added), the reservoir lid was opened, the walls of the reservoir were scraped, and the reservoir was agitated for another minute (paddle speed 300 rpm; chopper speed off). Next, 5227 g of partially pregelatinized corn starch (STARCH 1500®, BPSI Holdings LLC, Wilmington, Delaware, USA) was added to the simvastatin/lisinopril/BHA mixture in a 65 L tank and mixed for two minutes (paddle speed 300 rpm; speed shredder is turned off). The povidone granulation solution was then added to the 65 L tank at a rate of 384 g/min with agitation (paddle speed 300 rpm; chopper speed 1800 rpm) for approximately 10 minutes. Mixture mass measurements were taken every two minutes during a 10-minute run. After 10 minutes of mixing (and after all of the povidone granulation solution had been added), the reservoir lid was opened, the walls of the reservoir were scraped, and the reservoir was agitated for an additional two minutes (paddle speed 300 rpm; chopper speed 1800 rpm). Because the simvastatin/lisinopril mixture was thoroughly granulated, no additional granulation solution was necessary.

Затем гранулированную смесь симвастатина/лизиноприла выгружали из гранулятора и пропускали через сито #6 меш (Newark Wire Cloth Company, New Jersey, USA) и помещали в сушильный шкаф (Gruenberg L18h27-0SS, Gruenberg Oven Company, Pennsylvania, USA) для сушки при 55-60°С до тех пор, пока значение LOD (потери при сушке) не составило более 3,5% (приблизительно два часа).The granulated simvastatin/lisinopril mixture was then discharged from the granulator and passed through a #6 mesh screen (Newark Wire Cloth Company, New Jersey, USA) and placed in an oven (Gruenberg L18h27-0SS, Gruenberg Oven Company, Pennsylvania, USA) to dry at 55 -60°C until the LOD (loss on drying) is greater than 3.5% (approximately two hours).

После взвешивания высушенное уплотненное вещество симвастатин/лизиноприл просеивали через сито #20 меш (Newark Wire Cloth Company, New Jersey, USA). Все вещество, которое не прошло через просеивание, измельчали с использованием Quadro COMIL® 197 (Ultra, Quadro Engineering Corp, Waterloo, Ontario, Canada), оборудованного ситом 991 микрон (спейсер 0,76 см; скорость мельницы 1500 об/мин). Просеянные измельченные гранулы собирали, взвешивали и тарировали в специальный контейнер, помеченный Просеянные и измельченные гранулы.After weighing, the dried simvastatin/lisinopril compact was sieved through a #20 mesh sieve (Newark Wire Cloth Company, New Jersey, USA). Any material that did not pass through screening was ground using a Quadro COMIL® 197 (Ultra, Quadro Engineering Corp, Waterloo, Ontario, Canada) equipped with a 991 micron screen (0.76 cm spacer; mill speed 1500 rpm). The sifted crushed granules were collected, weighed and tared into a special container labeled Sifted and crushed granules.

Смешивание:Mixing:

Отдельно 144 г коллоидного диоксида кремния (CAB-O-SIL® М5-Р, Cabot Corp., Boston, Massachusetts, USA) и 311 г стеариновой кислоты (HYSTJAENE® 5016, PMC Biogenix, Inc. Memphis, Tennessee, USA) пропускали через сито #20 меш (Newark Wire Cloth Company, New Jersey, USA). Просеянное высушенное уплотненное вещество симвастатин/лизиноприл вместе с коллоидным диоксидом кремния и стеариновой кислотой затем смешивали в V-образном смесителе (смеситель Patterson Kelley 0,028 м³, Keith Machinery Corp. New York, USA) в течение 10 минут (скорость смесителя 25 об/мин; I-bar off). Затем 145 г стеарата магния (HYQUAL™, Avantor Performance Materials, LLC Center Valley, Pennsylvania, USA) пропускали через сито #30 меш (Newark Wire Cloth Company, New Jersey, USA) и добавляли в Vобразный смеситель с перемешиванием в течение трех минут (скорость смесителя 25 об/мин; I-bar off). По завершении смешивания брали образцы однородности смеси. Конечную смесь симвастатина/лизиноприла выгружали из V-образного смесителя и инкапсулировали с таблетками аспирина с энтеросолюбильным покрытием, полученным в соответствии с процедурой примера 1.Separately, 144 g of colloidal silica (CAB-O-SIL® M5-P, Cabot Corp., Boston, Massachusetts, USA) and 311 g of stearic acid (HYSTJAENE® 5016, PMC Biogenix, Inc. Memphis, Tennessee, USA) were passed through #20 mesh sieve (Newark Wire Cloth Company, New Jersey, USA). The sieved dried compacted simvastatin/lisinopril along with colloidal silicon dioxide and stearic acid were then mixed in a V-mixer (Patterson Kelley mixer 0.028 m ³ , Keith Machinery Corp. New York, USA) for 10 minutes (mixer speed 25 rpm ; I-bar off). Then, 145 g of magnesium stearate (HYQUAL™, Avantor Performance Materials, LLC Center Valley, Pennsylvania, USA) was passed through a #30 mesh screen (Newark Wire Cloth Company, New Jersey, USA) and added to the V-mixer with mixing for three minutes ( mixer speed 25 rpm; I-bar off). Upon completion of mixing, samples of mixture homogeneity were taken. The final simvastatin/lisinopril mixture was discharged from the V-mixer and encapsulated with enteric-coated aspirin tablets prepared according to the procedure of Example 1.

Пример 3Example 3

Получение капсул с фиксированными дозами симвастатина/лизиноприла с раздельным гранулированием активных средствPreparation of capsules with fixed doses of simvastatin/lisinopril with separate granulation of active agents

Процедуру примера 2 осуществляли со следующим изменением. На стадии гранулирования лизиноприл гранулируют в грануляторе с большим усилием сдвига и откладывают в сухой форме. Симвастатин гранулируют, как описано в Примере 2, и раствор ВНА для гранулирования добавляют к смеси симвастатина при перемешивании. После тщательного перемешивания симвастатина в смесь симвастатина добавляют сухой лизиноприл при перемешивании. Остальную часть процедуры осуществляли так, как описано в примере 2.The procedure of Example 2 was carried out with the following modification. In the granulation step, lisinopril is granulated in a high shear granulator and deposited in dry form. Simvastatin was granulated as described in Example 2, and the BHA granulation solution was added to the simvastatin mixture with stirring. After thoroughly mixing the simvastatin, dry lisinopril is added to the simvastatin mixture with stirring. The rest of the procedure was carried out as described in example 2.

Пример 4Example 4

Получение капсул с фиксированными дозами симвастатина/лизиноприла с раздельным гранулироPreparation of fixed-dose capsules of simvastatin/lisinopril with separate granulation

--

Claims

the use of active agents

The procedure of Example 2 was carried out with the following modification. In the granulation step, simvastatin was granulated in a high shear granulator with BHA granulation solution, and separately, lisinopril was granulated in a high shear granulator with povidone granulation solution (one of the two solutions is set aside and the other remains in the granulator). The two separate granulation solutions were combined together in a high shear granulator with the addition of pregelatinized starch and mixed. The rest of the procedure was carried out as described in example 2.

CLAIM

1. A method for producing a combined dosage form with fixed doses for the treatment of cardiovascular diseases, including:

mixing a cholesterol-lowering drug and an antihypertensive drug in a first granulation solution including a preservative to form a first granule mixture, wherein the first granulation solution does not contain a binder;

adding a second granulation solution including a binder to the first granule mixture to form a second granule mixture containing a cholesterol-lowering drug and an antihypertensive drug, wherein mixing the cholesterol-lowering drug and the antihypertensive drug in the first and second granulation solutions increases the water solubility of the cholesterol-lowering drug compared to a single formulation of the cholesterol-lowering drug;

drying the second granular mixture to form individual granules containing a combination of a cholesterol-lowering drug and an antihypertensive drug; and forming a pharmaceutical dosage form including individual granules, wherein the dissolution of the cholesterol-lowering drug in the dosage form is 100% after 45 minutes.

2. The method according to claim 1, where the preservative is selected from the group consisting of parabens, acids and their salts, quaternary ammonium compounds, alcohols, biguanidines, phenols, phenolic antioxidants and combinations thereof.

3. The method of claim 1, wherein the preservative is solubilized in a liquid selected from the group consisting of water, ethanol, isopropanol, and combinations thereof.

4. The method of claim 1, wherein the first granulation solution comprises butylated hydroxyanisole (BHA) solubilized in ethanol.

5. The method according to claim 1, where the binder is selected from the group consisting of saccharides, polysaccharides, sugar alcohols, proteins, synthetic polymers and combinations thereof.

6. The method of claim 1, wherein the binder is solubilized in a liquid selected from the group consisting of water, ethanol, isopropanol, and combinations thereof.

7. The method of claim 1, wherein the second granulation solution comprises polyvinylpyrrolidone (PVP) solubilized in water and an ethanol solution.

8. The method according to claim 1, wherein the antihypertensive drug is selected from the group consisting of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin receptor inhibitors and beta blockers.

9. The method according to claim 8, where the ACE inhibitor is selected from the group consisting of benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril and combinations thereof.

10. The method according to claim 8, where the angiotensin receptor inhibitor is selected from the group consisting of azilsartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, olmesartan, entresto, byvalsone and combinations thereof.

11. The method according to claim 8, where the beta blocker is selected from the group consisting of betaxolol, pindolol, acebutolol, atenolol, bisoprolol fumarate, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, nebivolol and combinations thereof.

12. The method according to claim 1, wherein the cholesterol-lowering drug is a statin selected from the group consisting of atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, pitavastatin, simvastatin, rosuvastatin and combinations thereof.

13. The method according to claim 1, wherein the cholesterol-lowering drug is a nonstatin selected from the group consisting of ezetimibe, gemfibrozil, fenofibric acid, emfibrozil, lomitapide and combinations thereof.

14. The method according to claim 1, wherein the antihypertensive drug is an ACE inhibitor and the cholesterol-lowering drug is a statin.

15. A method for producing a fixed-dose combination dosage form for the treatment of cardiovascular diseases, including:

-