KR101920307B1

KR101920307B1 - 고정용량의 실로스타졸 서방출 및 스타틴 일반방출 미니정제를 포함하는 1일 1회 경구복용 복합 캡슐제 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR101920307B1
Application number: KR1020170055253A
Authority: KR
Inventors: 오의철; 딘 콴 응유엔; 문철
Original assignee: 가톨릭대학교 산학협력단
Priority date: 2017-04-28
Filing date: 2017-04-28
Publication date: 2018-11-20
Also published as: KR20180121060A

Abstract

본 발명은 고정용량의 실로스타졸 서방출 및 스타틴 일반방출 미니정제를 포함하는 1일 1회 경구복용 복합 캡슐제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 실로스타졸 서방출 미니정제는 서방출 기제로서 특정 고정 합량의 잔담검과 에틸셀룰로스 또는 에틸셀룰로스와 유드라짓 RL 또는 RS를 사용하고, 스타틴 일반방출 미니정제는 속방출 첨가제들을 사용하여 고전단습식과립법으로 제조한 후, 젤라틴 경질캡슐에 충전함으로써, 고정용량의 실로스타졸과 스타틴을 포함하며 1일 1회 경구복용이 가능한 복합 캡슐제를 제공할 수 있기 때문에 고지혈증을 동반한 허혈성 복합 혈관질환이 빈번하게 일어나는 노인환자와 당뇨병, 만성 심혈관질환 및 신장병에 취약한 환자의 맞춤형 복합 제제로서 널리 활용될 수 있고, 복약 편리성과 환자 순응도를 향상시킬 수 있다.

Description

고정용량의 실로스타졸 서방출 및 스타틴 일반방출 미니정제를 포함하는 1일 1회 경구복용 복합 캡슐제 및 이의 제조방법{Once-daily fixed-dose combination capsule formulations comprising sustained release cilostazol and immediate release statin minitablets and preparation method thereof}

본 발명은 고정용량의 실로스타졸과 스타틴 미니정제를 포함하는 1일 1회 경구복용 복합 캡슐제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 상기 캡슐제는 실로스타졸 서방출 미니정제와 스타틴 일반방출 미니정제로 이루어지며, 상기 실로스타졸 서방출 미니정제는 서방출 기제로서 특정 합량의 잔담검과 에틸셀룰로스 또는 에틸셀룰로스와 유드라짓 RL을 사용하고, 스타틴 일반방출 미니정제는 속방출 첨가제들을 사용하여, 고전단습식과립법으로 제조한 후, 젤라틴 경질캡슐에 충전함으로써, 고정용량의 실로스타졸과 스타틴 미니정제를 포함하는 1일 1회 경구복용이 가능한 복합 캡슐제를 제공할 수 있다.

고혈압, 고지혈증, 당뇨, 비만 등 대사성 질환에 기인한 허혈성 심혈관계 질환은 진행성, 만성적, 복합성 등의 특징을 가지며, 삶의 질 저하와 함께 주요 사망 원인으로 그 유병률이 증가하고 있는 추세이다. 또한, 다른 대사성 질환으로의 다중 이환과 다양한 합병증을 동반하는 경우가 많아, 단일 대사성 질환의 특정 치료제로는 완치가 어렵고 합병증의 경감 및 동반질환을 관리하는데 한계가 있다. 이러한 허혈성 심혈관계 질환의 효과적인 치료와 예방을 위하여, 대사성 원인질환과 동반질환 등의 복수 위험인자를 줄일 수 있는 다중 약물의 복합제 개발이 요구되고 있다. 특히, 이러한 허혈성 심혈관계 질환은 일반 성인에 비해 노인층에서 훨씬 높은 발병률과 다중 이환률이 나타나기 때문에, 성인용 약물 치료제로는 취약성(25-49% 사망률)과 한계성이 있다. 따라서, 노인의 생리적·병리적 특성에 맞는 다중 약물의 복합치료제의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.

대사성 질환 및 혈관손상 등으로 인해, 동맥혈관에서 혈소판과 혈장 응고인자들의 상호작용으로 혈소판 응집의 활성화를 통한 혈전의 형성은 동맥경화, 협심증, 심근경색, 뇌경색 등의 허혈성 심혈관 질환을 유발하기 때문에 혈소판 응집을 억제하는 항혈소판제는 혈소판 매개 혈전 형성 및 혈관폐색을 억제함으로써, 허혈성 심혈관 질환의 치료와 예방에 약리적으로 효과가 높다. 특히, 실로스타졸(Cilostazol)은 인산이에스테르가수분해효소(phosphodiesterase) III 차단 기전의 항혈소판제로 혈관확장, 항증식 및 지질 조절 효과를 가지고 있어 폐색성 동맥경화증 및 당뇨병성 말초혈관병증 등의 만성동맥폐색증에 따른 허혈성 증상의 개선과 뇌경색 발생 후, 재발 억제에 빈번히 사용되고 있다. 또한, 실로스타졸은 혈관시술 후, 재협착을 방지해 급만성 허혈성 뇌졸중의 2차 예방에, 고혈압성 제2형 당뇨병 환자의 염증 및 산화 스트레스의 개선에, 신장병 치료의 신장보호에 효과적이고, 아스피린이나 클로피도그렐 등의 항혈소판제에 비해 훨씬 약제 내성이 낮다는 것이 임상적으로 밝혀진 바 있다.

지방과 당질의 과다섭취, 비만, 당뇨, 신장병, 갑상선기능저하증, 유전적인 요인 등에 의하여 혈장 내에 콜레스테롤이나 트리글리세라이드 등과 같은 지질이 비정상적으로 증가되어 나타나는 고지혈증은 동맥혈관에서 혈전을 형성시켜 허혈성 심혈관 증상의 원인이 되기 때문에 고지혈증을 치료함으로써 허혈성 심혈관계 질환을 예방할 수 있다. 고지혈증 치료제 중 HMG-Co A 환원효소 억제로 콜레스테롤 합성을 제어하는 스타틴(Statin)계 약물은 가장 효과적으로 혈장 저밀도 지질단백을 낮추고 대사장애 환자에서 심혈관계 질환을 예방하는데 주로 사용되고 있고, 동맥경화, 협심증, 심근경색, 뇌경색 등의 허혈성 심혈관 증상과 사망률을 줄이는데 임상적으로 유효하다는 것이 밝혀져 왔다. 특히, 프라바스타틴나트륨(sodium salt of pravastatin) 요법이 많은 임상연구에서 고지혈증 치료 및 허혈성 심혈관질환의 관리에 안전하고 효과적이라는 사실이 밝혀졌는데, 신장병증 및 손상, 근병증 및 횡문근융해증, 간기능 장애 및 다른 부작용의 발생 위험이 다른 스타틴계 약물보다 낮다고 평가되었으며, 당뇨병 예방 효과 뿐만 아니라 당뇨병 발병 위험도 가장 낮음이 입증되었다. 다른 약물과의 상호작용이 매우 낮은 프라바스타틴나트륨은 다른 스타틴 보다 당뇨병, 만성 심혈관질환 및 신장병에 취약한 노인 환자를 포함한 성인 환자들에게 적합해 안전하고 효과적인 스타틴으로의 사용이 더 권장되고 있다.

실로스타졸과 스타틴 약물의 병용요법이 고지혈증의 원인질환을 동반한 허혈성 심혈관 질환 및 다른 대사성 질환으로부터 이환된 고지혈증을 동반한 허혈성 심혈관 질환의 치료 및 예방에 현행되고 있고, 실로스타졸 또는 스타틴의 단일요법 대비 보다 우수한 임상적 치료 및 예방 효과가 있음이 밝혀지고 있다. 특히, 스타틴계 약물 중 프라바스타틴나트륨을 실로스타졸과 병용할 경우, 노인 환자와 당뇨병, 만성 심혈관질환 및 신장병에 취약한 환자들에게 보다 안전하고 효과적인 고지혈증 동반한 허혈성 심혈관 질환의 치료 및 예방이 기대된다. 실로스타졸과 스타틴계 약물들의 여러 조합에 대한 복합제의 개발은 서로 다른 기전의 항혈소판 작용과 항고지혈 및 항혈전 작용의 복합으로부터 상가 또는 상승 치료 및 예방 효과를 가져 올 수 있을 뿐만 아니라 단일 제형화에 의한 고형 복합제의 단순화된 단일 용법은 양 약물의 복약 편리성과 환자 순응도를 향상시킬 수 있을 것이다.

실로스타졸은 100 mg의 용량으로 1일 2회, 스타틴계 약물은 5 내지 80 mg의 용량으로 1일 1회 투여용법으로 사용되기 때문에, 양 약물의 특정 용량 비로 선택된 고정용량의 실로스타졸과 스타틴을 1일 1회 투여가 유효하도록 하기 위하여, 양 약물을 하나의 제형으로부터 각 약물 방출과 용출을 적절히 개별적으로 조절하여 양 약물의 본래 약동학적 거동(흡수, 분포, 대사 및 배설)을 유지 또는 개선하고, 양 약물의 물성에 맞는 제제 조성 및 제조법을 명료화 및 단순화하며, 양 약물 간 및 약물과 사용할 첨가제들과의 물리화학적 상호작용을 방지하여 복합제제의 안전성을 확보하며, 양 약물의 복합으로 인한 제형 크기의 증대를 최소화하여 복합 제형을 소형화하는 등의 최적화된 제제 개발이 요구된다.

대한민국 등록특허 제 10-1008540호(2011.01.10 등록)

본 발명의 목적은 허혈성 혈관질환의 효과적인 예방 또는 치료에 적용되는 항혈소판제인 실로스타졸(Cilostazol)과 고지혈증 치료제인 스타틴(Statins)을 포함하는 1일 1회 용법의 경구복용 복합 캡슐제 및 이의 제조방법을 제공하는 데에 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 실로스타졸 서방출 미니정제 및 스타틴 일반방출 미니정제로 이루어지며, 상기 실로스타졸 서방출 미니정제는 실로스타졸 50 내지 65 중량%, 잔단검 15 내지 30 중량% 및 에틸셀룰로스 5 내지 20 중량%를 포함하는 복합 캡슐제를 제공한다.

또한, 본 발명은 실로스타졸 서방출 미니정제 및 스타틴 일반방출 미니정제로 이루어지며, 상기 실로스타졸 서방출 미니정제는 실로스타졸 50 내지 65 중량%, 에틸셀룰로스 15 내지 30 중량% 및 유드라짓 5 내지 20 중량%를 포함하는 복합 캡슐제를 제공한다.

또한, 실로스타졸, 잔단검 및 에틸셀룰로스를 고전단과립기에 넣고 혼합한 후, 포비돈 K-30의 에탄올 용액을 분무하고 혼합하여 실로스타졸 서방출 과립을 제조한 후, 활택제를 첨가하고 혼합한 다음 타정기를 이용하여 실로스타졸 서방출 미니정제를 제조하는 제 1단계, 스타틴과 첨가제를 고전단과립기에 넣고 혼합한 후, 포비돈 K-30의 에탄올 용액을 분무하고 혼합하여 스타틴 일반방출 과립을 제조한 후, 활택제를 첨가하고 혼합한 다음 타정기를 이용하여 스타틴 일반방출 미니정제를 제조하는 제 2단계 및 상기 제 1단계의 실로스타졸 서방출 미니정제와 상기 제 2단계의 스타틴 일반방출 미니정제를 젤라틴 경질캡슐에 충전하는 제 3단계;를 포함하는 복합 캡슐제의 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 실로스타졸, 에틸셀룰로스 및 유드라짓을 고전단과립기에 넣고 혼합한 후, 포비돈 K-30의 에탄올 용액을 분무하고 혼합하여 실로스타졸 서방출 과립을 제조한 후, 활택제를 첨가하고 혼합한 다음 타정기를 이용하여 실로스타졸 서방출 미니정제를 제조하는 제 1단계, 스타틴과 첨가제를 고전단과립기에 넣고 혼합한 후, 포비돈 K-30의 에탄올 용액을 분무하고 혼합하여 스타틴 일반방출 과립을 제조한 후, 활택제를 첨가하고 혼합한 다음 타정기를 이용하여 스타틴 일반방출 미니정제를 제조하는 제 2단계 및 상기 제 1단계의 실로스타졸 서방출 미니정제와 상기 제 2단계의 스타틴 일반방출 미니정제를 젤라틴 경질캡슐에 충전하는 제 3단계를 포함하는 복합 캡슐제의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 복합 캡슐제는 종래 복용량 및 복용법이 상이하여 각각 복용하던 실로스타졸과 스타틴을 고정용량의 실로스타졸과 스타틴으로 포함하며, 1일 1회 경구복용이 가능한 복합제제로 제조할 수 있으며, 특히, 실로스타졸 서방출 미니정제는 서방출 기제로서 특정 고정 합량의 잔담검과 에틸셀룰로스 또는 에틸셀룰로스와 유드라짓 RL 또는 RS를 사용하고, 스타틴 일반방출 미니정제는 속방출 첨가제들을 사용하여 고전단습식과립법으로 제조한 후, 젤라틴 경질캡슐에 충전함으로써, 초기 급격한 약물방출 없이 24시간 동안 일정한 방출속도로 실로스타졸을 서방화할 수 있고, 초기 약물방출 지연 없이 스타틴을 속방화할 수 있기 때문에 고지혈증을 동반한 허혈성 혈관 질환이 빈번하게 일어나는 노인환자와 당뇨병, 만성 심혈관질환 및 신장병에 취약한 환자의 맞춤형 복합 제제로서 널리 활용될 수 있고, 복약 편리성과 환자 순응도를 향상시킬 수 있다.

도 1은 254 nm 및 238 nm 파장에서 실로스타졸 및 프라바스타틴나트륨을 고성능 액체 크로마토그래피로 동시에 분석한 크로마토그램 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 254 nm 파장에서 실로스타졸 및 238 nm 파장에서 프라바스타틴나트륨의 검량선을 나타낸 것이다.
도 3은 40℃/75% 상대습도 하에서 실로스타졸, 프라바스타틴나트륨 및 이들의 혼합물을 3개월 보관한 후, 254 nm 및 238 nm 파장에서 (a) 실로스타졸, (b) 프라바스타틴나트륨 및 (c) 및 (d) 5:1(w/w) 실로스타졸 및 프라바스타틴나트륨의 혼합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 동시에 분석한 크로마토그램 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 실로스타졸 서방출 건조과립 및 이의 미니정제를 나타낸 것이다.
도 5는 프라바스타틴나트륨 일반방출 건조과립 및 이의 미니정제를 나타낸 것이다.
도 6은 실로스타졸과 프라바스타틴나트륨의 미니정제 및 이의 경질캡슐 충전을 나타낸 것이다.
도 7은 실로스타졸 및 프라바스타틴나트륨 복합 캡슐제로부터 실로스타졸의 방출 프로파일을 0.5% 소듐 라우릴 설페이트가 함유된 pH 6.8 인산 완충액에서 방출시험을 수행하여 얻은 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 실로스타졸 및 프라바스타틴나트륨 복합 캡슐제로부터 실로스타졸의 방출 프로파일을 0.5% 소듐 라우릴 설페이트가 함유된 pH 1.2 염산 완충액에서 방출시험을 수행하여 얻은 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 실로스타졸 및 프라바스타틴나트륨 복합 캡슐제로부터 프라바스타틴나트륨의 용출 프로파일을 물에서 용출시험을 수행하여 얻은 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 실로스타졸 서방출 건조과립 및 이의 미니정제를 나타낸 것이다.
도 11은 실로스타졸 및 프라바스타틴나트륨 복합 캡슐제로부터 실로스타졸의 방출 프로파일을 0.5% 소듐 라우릴 설페이트가 함유된 pH 6.8 인산 완충액에서 방출시험을 수행하여 얻은 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 실로스타졸 및 프라바스타틴나트륨 복합 캡슐제로부터 실로스타졸의 방출 프로파일을 0.5% 소듐 라우릴 설페이트가 함유된 pH 1.2 염산 완충액에서 방출시험을 수행하여 얻은 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 실로스타졸 및 프라바스타틴나트륨 복합 캡슐제로부터 프라바스타틴나트륨의 용출 프로파일을 물에서 용출시험을 수행하여 얻은 결과를 나타낸 것이다.

본 발명은 고지혈증을 동반한 허혈성 심혈관계 질환의 효과적인 치료 및 예방을 위한 실로스타졸과 스타틴의 복합제로 1일 1회 용법의 경구복용이 가능한 실로스타졸 서방출 및 스타틴 일반방출 미니정제를 포함하는 복합 캡슐제 및 이의 제조방법을 제공한다.

본 발명에서 사용된 용어 "일반방출" 제제는 제제로부터 유효성분의 방출성을 따로 조절하지 않는 제제로 보통 유효성분의 물성에 따른 용출거동을 나타내는 것을 의미한다.

본 발명에서 사용된 용어 "미니정제"는 정제와 마찬가지로 의약품을 일정한 형상으로 압축하여 만든 것을 말하나, 일반적인 크기의 직경을 가지는 정제와는 다르게 미니정제는 아주 작은 직경(보통 3 mm 이하)을 다양하게 가지며, 미니정제의 직경이 작아질수록 캡슐 내에 투입이 가능한 미니정제의 개수가 증가한다는 특징을 가지고 있다.

본 발명에서 사용된 용어 "캡슐제"는 의약품을 액상, 현탁상, 물상, 분말상, 과립상, 미니정제 또는 펠렛 등의 형태로 캡슐에 충전하거나 캡슐기제로 피포 성형하여 만든 것을 의미한다.

실로스타졸은 수용해도가 매우 낮으나(3 mg/mL) 막투과도가 높아 BCS(Biopharmaceutics Classification System) class II로 분류되며 100 mg 용량으로 1일 2회 투여되는 약물이다. 실로스타졸은 생체 내 낮은 용출률로 인해 흡수가 낮으나 입자크기의 용출률에 대한 영향이 크기 때문에 입자조절을 통해 흡수와 생체 이용률을 개선할 수 있고, 위장관 내 pH에 따라 용출과 안정성의 변화가 없으며, 생물학적 반감기가 길고(11.0±4.0시간) 음식물에 의해 흡수가 증가하며, 혈중농도가 최소독성농도를 넘으면 두통 등의 부작용을 나타내는 특징을 가지고 있다. 이를 고려해 프라바스타틴나트륨과의 복합제 개발에서 평균입자경이 20 내지 50 μm 범위의 실로스타졸 결정체 분말을 사용하고, 하루 200 mg 용량을 1일 1회 투여에 적합한 실로스타졸의 서방출 제제를 통해 혈중농도를 조절할 경우, 유효 혈중농도를 유지하면서 음식물의 영향을 줄이고 두통의 부작용을 최소화할 수 있다. 아토바스타틴, 로슈바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴나트륨 등의 스탄틴계 약물은 5 내지 80 mg의 용량으로 1일 1회 투여되기 때문에, 실로스타졸과의 복합제 개발에서 실로스타졸의 서방출 제제에 영향을 받지 않는 가운데 선택한 스타틴의 수용해도에 따라 적절한 평균입자경의 결정체 분말 스타틴의 기존 제제와 생물학적 동등성이 확보된 일반방출(속방출) 제제로 설계하는 것이 바람직할 것이다. 수용해도가 높고 낮은 막투과도로 BCS class III로 분류되는 프라바스타틴나트륨의 경우, 주로 십이지장 등 소장에서 흡수되어 간초회대사를 겪으며, 위장 pH에서 불안정하고 음식물에 의해 생체 이용률이 감소하는 특징을 고려하여 평균입자경이 100 내지 150 μm 범위의 결정체 분말을 사용하고 산성조건에서 안정화할 수 있고 하루 20 mg 또는 40 mg 용량을 1일 1회 투여에 적합한 프라바스타틴나트륨의 일반방출 제제가 요구된다.

본 발명은 상기의 제제화 방침에 따라 1일 1회 투여에 적합한 실로스타졸 서방출과 스타틴 일반방출(속방출) 복합 제제 설계에 미니정제를 채택해 실로스타졸 서방출 미니정제와 스타틴 일반방출 미니정제를 분리하고 경질캡슐에 충전하여 복합화함으로써 실로스타졸과 스타틴과의 물리화학적 상호작용을 최소화하여 약물 간 배합 부적합성을 차단할 수 있고, 실로스타졸과 스타틴 일반방출 첨가제들 및 스타틴과 실로스타졸 서방출 첨가제들 간의 물리화학적 상호작용을 최소화하여 복합제의 안정성을 제고할 수 있으며, 각 약물의 방출 및 용출에 상호영향을 최소화하여 각 약물의 서로 다른 목표 방(용)출 프로파일을 보다 정교하게 달성할 수 있으며, 미니정제 개별적으로 약물 방출 및 용출이 일어남으로 복합제 개체 간의 전체 실로스타졸 서방출 및 스타틴 일반방출의 편차를 최소화할 수 있으며, 복합제 내에 실로스타졸 및 스타틴 함유량을 보다 정확히 조절할 수 있으며, 불필요한 제제 기능과 안정화를 기할 필요가 없어 복합제의 크기를 최소화할 수 있으며, 미니정제의 입자와 같은 작은 크기로 인해 추가 제조장비와 단위조작이 필요 없는 등의 장점들을 제공할 수 있다.

실로스타졸의 24시간 서방출 미니정제를 제조하기 위해, 단위 질량 당 매트릭스 형 일반정제에 비해 미니정제가 훨씬 큰 표면적을 가져 동일 서방출 기제를 사용해도 일반정제보다 아주 빠른 방출을 나타내기 때문에 미니정제로부터 보다 강력하게 방출을 늦출 수 있고, 더 나아가 24시간 방출조절, 바람직하게는 24시간 일정하게 방출을 조절할 수 있는 실로스타졸 서방출 미니정제 매트릭스 시스템이 요구된다. 수용해도 낮으나 고용량 약물의 방출을 지연시키는 여러 친수성 및 소수성 고분자형 서방출 단일 기제의 사용에서 약물방출 지연효과가 높은 기제의 경우, 약물 초기방출을 지나치게 지연시키면서 24시간 내에 완전방출을 달성할 수 없을 수 있고, 반면 약물방출 지연효과가 낮은 기제의 경우, 24시간 내에 완전방출을 달성할 수 있으나 약물 초기방출을 지나치게 빠르게 하는 문제가 있다. 이런 문제를 극복하고 24시간 보다 일정하게 실로스타졸의 방출을 조절할 수 있는 서로 다른 약물방출 조절기전과 기능을 가지되 상호보완적인 서방출 기제의 복합 사용을 통해 실로스타졸 24시간 서방출 미니정제 매트릭스 시스템을 고안해야 한다.

약물방출 조절기전과 특징이 다르고 다양한 물리화학적 특성을 가지는 친수성 및 소수성 고분자형 방출지연 기제의 조합에 대한 실로스타졸 미니정제 24시간 방출조절의 연구결과, 친수성 고분자량의 다당류인 잔단검(xanthan gum)과 소수성 세룰로스 에테르인 에틸셀룰로스(ethylcellulose)의 조합, 또는 에틸셀룰로스와 친수성이나 불용성 아미노 메타아크릴레이트 공중합체인 유드라짓(Eudragit) RL 또는 RS의 조합이 실로스타졸의 가장 바람직한 24시간 방출조절과 실로스타졸 및 프라바스타틴나트륨과의 배합적합성의 결과를 획득하였다.

잔단검은 물에서 용해되기 전에 빠른 수화를 통해 팽창하고 겔화하여 약한 겔을 형성해 느리게 겔화하고, 강한 겔을 형성하는 다른 친수성 매트릭스 형성 고분자에 비해 용해한 약물의 초기 확산(diffusion)과 잔담검의 침식(erosion)에 의한 초기 약물방출을 느리게 하고, 수화 후에는 pH에 무관하게 잔담검의 용해(dissolution)와 침식에 의한 약물방출을 상대적으로 빠르게 하나 시간 무의존성으로 약물방출을 조절할 수 있기 때문에 장시간 비교적 일정한 속도의 약물 서방출에 유효하다. 불수용성이고 소수성인 에틸셀룰로스는 용해한 약물의 확산을 느리게 하고 에틸셀룰로스의 침식에 의한 약물방출을 느리게 하여 친수성 또는 소수성 약물의 방출을 강력하게 지연하는 능력을 가지나 초반기의 빠른 약물방출에 비해 후반기 방출조절이 지나칠 수 있다. 이러한 특징을 가지는 두 고분자의 적절한 중량비의 조합을 사용한 서방출 미니정제 매트릭스 시스템을 통해 전체적인 약물의 확산과 복합 기제의 침식에 의한 고용량(200 g) 실로스타졸의 방출을 동시에 정교하고 유연하게 조절함으로써 24시간 동안 서방출 매트릭스의 붕해가 지속되는 가운데 거의 일정한 속도의 실로스타졸의 방출 프로파일을 획득하였다. 잔단검과 에틸셀룰로스 두 고분자는 무독성, 비자극성, 생체적합성으로 안전하고, 대부분의 약물과 비이온성 물질과 배합 적합하며, pH와 온도에 안정하며, 흐름성과 압축성이 좋으며, 과립화가 용이하다.

또한, 친수성이나 불수용성인 유드라짓 RL 또는 RS는 pH에 무관하게 물에 투과성과 약한 팽창성을 보이는 고분자로 서방출 매트릭스 형성을 통해 용해한 약물의 확산과 유드라짓의 침식에 의한 약물의 방출을 pH에 무관하게 지연시킬 수 있으며, 특히, 빠른 초기 약물방출을 효과적으로 조절하는 특성을 가진다. 유드라짓 RL 또는 RS와 에틸셀룰로스의 적절한 중량비의 조합을 사용한 서방출 미니정제 매트릭스 시스템을 통해 전체적인 복합 기제 침식의 동반 약물의 확산에 의한 고용량(200 g) 실로스타졸의 방출을 동시에 정교하게 조절함으로써 서방출 매트릭스의 형태를 유지하는 가운데 실로스타졸의 초기 방출을 감소시키고 24시간 동안 거의 일정한 속도의 실로스타졸의 방출 프로파일을 얻을 수 있었다. 유드라짓 RL 또는 RS와 에틸셀룰로스 두 고분자는 무독성, 비자극성, 생체적합성으로 안전하고, 대부분의 약물과 비이온성 물질과 배합 적합하며, pH에 안정하며, 흐름성과 압축성이 좋으며, 과립화가 용이하다.

이하 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 발명은 실로스타졸 서방출 미니정제 및 스타틴 일반방출 미니정제로 이루어지며, 상기 실로스타졸 서방출 미니정제는 실로스타졸 50 내지 65 중량%, 잔단검 15 내지 30 중량% 및 에틸셀룰로스 5 내지 20 중량%를 포함하는 복합 캡슐제를 제공한다.

바람직하게는, 상기 스타틴 일반방출 미니정제는 스타틴 5 내지 50 중량%, 산화마그네슘 5 내지 30 중량%, 미세결정 셀룰로스 5 내지 25 중량% 및 크로스포비돈 20 내지 40 중량%를 포함할 수 있다.

바람직하게는, 상기 유드라짓은 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL 중 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

바람직하게는, 상기 실로스타졸 서방출 미니정제는 실로스타졸 1일 상용량 200 mg을 함유할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

바람직하게는, 상기 스타틴은 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 로슈바스타틴 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

바람직하게는, 상기 스타틴 일반방출 미니정제는 프라바스타틴나트륨 1일 상용량 10 내지 40 mg을 함유할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

바람직하게는, 상기 복합 캡슐제는 1일 1회 경구복용으로 투약할 수 있다.

바람직하게는, 상기 복합 캡슐제는 1호 내지 00호의 젤라틴 경질 캡슐일 수 있으며, 더욱 바람직하게는, 1호 내지 0호의 젤라틴 경질 캡슐일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

바람직하게는, 상기 실로스타졸 서방출 미니정제의 평균 직경은 1.5 내지 3.0 mm이고 평균 중량은 3.5 내지 8.0 mg이며, 상기 스타틴 일반방출 미니정제의 평균 직경은 1.5 내지 3.0 mm이고 평균 중량은 4.0 내지 8.5 mg이며, 상기 복합 캡슐제의 평균 중량은 350 내지 500 mg일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

바람직하게는, 상기 제 2단계의 첨가제는 일반방출(속방출)용 첨가제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

바람직하게는, 상기 제 2단계의 첨가제는 산화마그네슘, 미세결정 셀룰로스 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

바람직하게는, 상기 제 3단계의 실로스타졸 서방출 미니정제는 실로스타졸 1일 상용량 200 mg을 함유하며, 스타틴 일반방출 미니정제는 스타틴 1일 상용량 10 내지 40 mg을 함유할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

바람직하게는, 상기 제 3단계의 복합 캡슐제는 1일 1회 경구복용으로 투약할 수 있다.

이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예 1: 실로스타졸과 프라바스타틴나트륨의 동시분석법

본 발명에서는 구배 역상(gradient reverse-phase) 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography; HPLC)를 이용하여 실로스타졸과 프라바스타틴나트륨의 동시 정량분석법을 확립하였고, 본 복합제제에서의 각 약물의 함량, 함량 균일성, 방출 및 용출 분석에 이용하였다.

UV 검출기와 4개의 펌프가 장착된 Agilent 1260 Infinity HPLC 시스템과 Fortis C18 역상 컬럼(150 X 4.6 mm, 5 μm 입자 크기)을 30℃에서 고정상(stationary phase)으로 이용하였고, 이동상은 pH 5.5에 맞춘 0.08 M 인산 완충액과 아세토니트릴(acetonitrile)을 80:20%(v/v)로 섞은 혼합액(용매 A)과 순수 아세토니트릴(용매 B)로 구성하였으며, 1.0 mL/분의 유속으로 다음과 같은 구배 용매 조성법(gradient elution) 순서에 따라 이동시켰다: 100 → 85% 용매 A: 0 → 15% 용매 B로 2분간 선형 구배; 85% 용매 A: 15% 용매 B로 4분간 등용매; 85 → 50% 용매 A: 15 → 50% 용매 B로 2분간 선형 구배; 50% 용매 A: 50% 용매 B로 10분간 등용매; 50 → 100% 용매 A: 50 → 0% 용매 B로 2분간 선형 구배; 100% 용매 A: 0% 용매 B로 3분간 등용매 재평형(총 23분 이동시간).

기지 또는 미지 양의 실로스타졸, 프라바스타틴나트륨 또는 상기 두 약물을 포함하는 제제를 일정 양의 실로스타졸의 내부표준물질(internal standard)인 벤조페논(benzophenone)과 프라바스타틴나트륨의 내부표준물질인 에틸파라벤(ethylparaben)을 함께 메탄올에 넣고 5분 동안 용해시킨 다음 0.22 μm 나일론 멤브레인 필터(nylon membrane filter)를 이용하여 여과한 후, 각 10 μL의 용액을 HPLC 시스템에 주입하여 실로스타졸은 254 nm에서, 프라바스타틴나트륨은 238 nm에서 크로마토그램 결과를 획득하였다.

그 결과, 도 1을 참조하여 보면, 해상도가 높고 대칭의 프라바스타틴나트륨 UV 흡수 피크를 가지는 각 농도의 크로마토그램 결과를 획득할 수 있었다.

5.0 내지 300.0 μg/mL 농도 범위의 실로스타졸 및 20.0 μg/mL 농도의 벤조페논과 5.0 내지 100.0 μg/mL 농도 범위의 프라바스타틴나트륨 및 30.0 μg/mL 농도의 에틸파라벤을 각각 메탄올에 용해시켜 여러 농도의 표준용액을 준비한 후, 도 2와 같이, 실로스타졸의 검량선(standard curve)은 기지의 농도 변화에 따른 벤조페논의 피크 면적 대비 실로스타졸의 피크 면적의 비율의 선형 변화를 구해 작성하였고, 프라바스타틴나트륨의 검량선은 기지의 농도 변화에 따른 에틸파라벤의 피크 면적 대비 프라바스타틴나트륨 피크 면적의 선형 변화를 구해 작성하였다. 실로스타졸과 프라바스타틴나트륨의 검량선을 이용하여 미지 양의 실로스타졸과 프라바스타틴나트륨을 함유하는 제제 및 방출 시료에서 각 약물의 농도를 동시에 분석할 수 있었다.

실시예 2: 실로스타졸과 프라바스타틴나트륨의 약물 간 배합 적합성(Drug-drug compatibility) 평가

실로스타졸과 프라바스타틴나트륨 약물 간의 배합 적합성을 평가하기 위해, 가속안정성 시험조건(40℃ 온도/75% 상대습도)에서 3개월(7일, 14일, 28일 및 90일) 동안 보관한 후, HPLC 분석을 수행하였다.

실로스타졸, 프라바스타틴나트륨, 또는 5:1 중량비의 실로스타졸과 프라바스타틴나트륨을 물리적으로 섞은 혼합물을 각각 갈색 유리 바이알(amber glass vial)에 넣고, 가속안정성 시험조건이 유지되는 안정성 시험 챔버(chamber)에서 지정된 시간 동안 보관한 후, 각 시료의 색깔 등 외관의 변화, 확립된 HPLC 동시분석법을 이용하여 분해산물 등의 유연물질(impurities)의 출현과 각 약물의 함량 변화를 분석하였으며, 상기 크로마토그램의 결과는 도 3에 나타내었다.

그 결과, 하기 표 1과 도 3을 참조하여 보면, 시간 경과에 따른 외관상 뚜렷한 변화가 관찰되지 않았고, 미확인 분해산물의 출현과 확인된 유연물질의 심각한 변화가 관찰되지 않았으며, 두 약물 함량의 현저한 변화는 없었기 때문에 실로스타졸과 프라바스타틴나트륨의 약물 간 배합이 적합한 것으로 판단하였다.

실시예 3: 실로스타졸 서방출 미니정제와 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제를 포함하는 복합 캡슐제의 제조(잔단검과 에틸셀룰로스의 복합 사용)

3-1) 고전단습식과립법에 의한 실로스타졸 서방출 미니정제의 제조

A. 제제 조성

제제 번호 (실로스타졸 1일 용량 200 mg 기준)	중량 (mg)
제제 번호 (실로스타졸 1일 용량 200 mg 기준)	F1	F2	F3	F4
Cilostazol (평균입자경 20 내지 50 νm의 결정체 분말)	200	200	200	200
Xanthan gum (Grinsted^® Xanthan Ultra) : Ethylcellulose (Ethocel^TM Std 100FP Premium)	60:60	80:40	90:30	96:24
	(1:1)	(2:1)	(3:1)	(4:1)
Povidone K-30 (Kollidon^® 30) - 3% (w/v) solution in 100% ethanol (90 νL) -	2.7	2.7	2.7	2.7
Magnesium stearate	7.3	7.3	7.3	7.3
Total	330	330	330	330

B. 제조법

40 메쉬(mesh) 체로 미리 정립한 실로스타졸, 잔단검(xanthan gum)과 에틸셀룰로스(ethylclellulose)의 정해진 양을 고전단과립기(예: Key KG5 high shear granulator)에 넣고, 교반날개 75 rpm 속도로 유지하며 3분간 혼합한 후, 교반날개 200 내지 300 rpm과 세단기 3000 내지 4000 rpm 속도로 유지하며 3%(w/v) 포비돈 K-30의 100% 에탄올 용액(결합액)을 3 g/분 속도로 혼합분말 위에 가하면서 연합하여 실로스타졸 습식과립을 제조하였다. 상기 습식과립은 20 메쉬(850 μm) 체에 분쇄(wet-milling)시켜 정립한 후, 40 내지 50℃에서 적어도 2시간 이상 건조감량이 2.0% 이하가 되도록 건조하고 30 메쉬(600 μm) 체로 재정립하여 도 4(왼쪽)와 같이 실로스타졸 서방출 건조과립을 제조하였다.

상기 실로스타졸 서방출 건조과립의 약물 함량 분석에 따라 unit 당 200 mg 실로스타졸에 상응하는 양의 활택제인 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate)을 첨가하고 혼합기(예: tubular mixer 또는 bin-blender)를 이용하여 5분간 혼합하여 실로스타졸 최종 혼합물을 제조하였다.

상기 최종 혼합물을 2 mm 둥근 표준 오목 모양의 미니 펀치와 다이가 구비된 타정기(예: 세종 GRC-7S 로터리 타정기)를 이용해 압축하여 4 내지 6 mg의 중량과 1 내지 3 kp의 정제 경도를 가지는 실로스타졸 서방출 미니정제를 도 4(오른쪽)와 같이 제조하였다.

3-2) 고전단습식과립법에 의한 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제의 제조

A. 제제조성

제제 (프라바스타틴나트륨 1일 용량 40 mg 기준)	중량 (mg)
Pravastatin sodium (평균입자경 100 내지 150 mm의 결정체 분말)	40
Magnesium oxide	15
Microcrystalline cellulose PH-101 (Avicel^® PH-101)	10
Crospovidone (Kollidon^® CL)	30
Povidone K-30 (Kollidon^® 30) - 2% (w/v) solution in 100% ethanol (70 mL) -	1.4
Sodium stearyl fumarate	3.6
Total	100

B. 제조법

40 메쉬(mesh) 체로 미리 정립한 프라바스타틴나트륨, 산화마그네슘(magnesium oxide), 미결정 셀룰로스(microcrystalline cellulose)와 크로스포비돈(crospovidone)의 정해진 양을 고전단과립기(예: Key KG5 high shear granulator)에 넣고, 교반날개 75 rpm 속도로 유지하며 3분간 혼합한 후, 교반날개 200 내지 300 rpm과 세단기 3000 내지 4000 rpm 속도로 유지하며 2%(w/v) 포비돈 K-30의 100% 에탄올 용액(결합액)을 3 g/분 속도로 혼합분말 위에 가하면서 연합하여 프라바스타틴나트륨 습식과립을 제조하였다. 상기 습식과립은 20 메쉬(850 μm) 체에 분쇄(wet-milling)시켜 정립한 후, 40 내지 50℃에서 적어도 2시간 이상 건조감량이 2.0% 이하가 되도록 건조하고 30 메쉬(600 μm) 체로 재정립하여 도 5(왼쪽)와 같이 프라바스타틴나트륨 일반방출 건조과립을 제조하였다.

상기 프라바스타틴나트륨 일반방출 건조과립의 약물 함량 분석에 따라 unit 당 40 mg 프라바스타틴나트륨에 상응하는 양의 활택제인 푸마르산스테아릴나트륨(sodium stearyl fumarate)을 첨가하고 혼합기(예: tubular mixer 또는 bin-blender)를 이용하여 5분간 혼합하여 프라바스타틴나트륨 최종 혼합물을 제조하였다.

상기 최종 혼합물을 2 mm 둥근 표준 오목 모양의 미니 펀치와 다이가 구비된 타정기(예: 세종 GRC-7S 로터리 타정기)를 이용해 압축하여 4 내지 6 mg의 중량과 1 내지 3 kp의 정제 경도을 가지는 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제를 도 5(오른쪽)와 같이 제조하였다.

3-3) 실로스타졸 서방출 미니정제와 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제를 포함하는 복합 캡슐제의 제조

A. 제조법

도 6을 참조하여 보면, 상기 제조된 실로스타졸 서방출 미니정제의 평균 중량 및 약물 함량 분석에 따라 목표 중량(330 mg)의 95 내지 105% 범위(또는 실로스타졸 1일 용량 200 mg의 95 내지 105% 범위) 내 중량을 가지는 실로스타졸 서방출 미니정제들과, 상기 제조된 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제의 평균 중량 및 약물 함량 분석에 따라 목표 중량(100 mg)의 95 내지 105% 범위(또는 프라바스타틴나트륨 1일 용량 40 mg의 95 내지 105% 범위) 내 중량을 가지는 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제들을 0호 젤라틴 경질 캡슐에 충전하여 미니정제들의 총 목표 중량(430 mg)의 95 내지 105% 범위 내 중량을 포함하는 실로스타졸-프라바스타틴나트륨 복합 캡슐제를 제조하였다.

실시예 4: 실로스타졸 서방출 과립과 미니정제 및 프라바스타틴나트륨 일반방출 과립과 미니정제의 특성 평가(잔단검과 에틸셀룰로스의 복합 사용)

4-1) 고전단습식과립법에 의한 실로스타졸 서방출 및 프라바스타틴나트륨 일반방출 과립의 특성

제조된 과립의 약물 함량은 실시예 1의 <실로스타졸과 프라바스타틴나트륨의 동시분석법>으로 결정하였고, 건조 감량(loss on drying)은 25℃에서 105℃까지 열을 가해 중량 변화 측정 기기(예 Mettler Toledo HB43-S halogen moisture analyzer)를 이용하여 결정하였으며, 평균 입자경는 레이저산란법(laser scattering method)을 이용하여 측정하였고, 겉보기밀도는 100 mL 실린더를 사용하여 무게를 측정하여 결정하였으며, 압축밀도는 100 mL 실린더에 충전한 후, 100회 탭핑(tapping)하여 부피를 측정하여 결정하였으며, 흐름성은 겉보기밀도와 압축밀도 값을 이용해 하기 수학식 1로 카르의 압축률(Carr’s Compressibility)을 구하여 결정하였다.

[수학식 1]

그 결과, 하기 표 4를 참조하여 보면, 모든 실로스타졸과 프라바스타틴나트륨 과립 제제(F1 내지 F4)에서 각 약물의 함량이 제제 조성과 매우 일치하였고, 습식과립의 건조에 따라 사용된 에탄올은 거의 제거되어 2% 이하의 수분을 유지하는 것으로 나타났으며, 평균 입자크기는 400 μm 내외로 좁은 입도 분포를 보였으며, 결정된 겉보기밀도, 압축밀도 및 카르의 압축률 값들은 과립의 혼합성, 압축성 및 흐름성의 적합한 범위 내에 있음을 나타내고 있어 다른 첨가제들과의 혼합, 미니정제의 타정 및 캡슐 충전 등의 제조공정에 적절한 것으로 평가되었다.

제제번호	실로스타졸 서방출 과립				프라바스타틴나트륨 일반방출 과립
제제번호	F1	F2	F3	F4	프라바스타틴나트륨 일반방출 과립
약물 함량(%) (n=6)	99.8±0.4	99.7±0.6	99.6±0.5	100.1±0.4	100.1±0.4
건조감량(%) (n=3)	1.6±0.05	1.5±0.06	1.7±0.04	1.5±0.04	1.5±0.06
입자경(μm) (n=3)	340.5±32.1	382.1±37.5	420.7±43.2	396.3±42.4	425.2±39.3
겉보기밀도(g/mL) (n=3)	0.39±0.03	0.38±0.04	0.38±0.03	0.37±0.04	0.39±0.02
탭밀도(g/mL) (n=3)	0.44±0.04	0.45±0.03	0.44±0.04	0.43±0.04	0.45±0.03
카르의 압축률(%)	11.4	15.6	13.6	14.0	13.3

4-2) 실로스타졸 서방출 및 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제의 특성

제조된 미니정제의 각 약물 함량은 무작위로 취한 정제 30개 중 10개를 6회 갈아 실시예 1의 <실로스타졸과 프라바스타틴나트륨의 동시분석법>으로 결정하였고, 질량 편차, 정제 두께 및 정제 경도는 각각 무작위로 취한 20개의 미니정제에 대해 미세저울, 버니어 캘리퍼(예: Mitumitu 530 vernier caliper), 경도측정기(예: Erweka TBH 125 hardness tester)를 각각 이용하여 측정하였으며, 마손도는 500개의 정제를 마손도 측정기(예: Copley FR 1000 friability tester)를 이용하여 파손 여부 및 무게 감량(%) 측정하여 결정하였다.

그 결과, 하기 표 5를 참조하여 보면, 모든 실로스타졸과 프라바스타틴나트륨 미니정제 제제(F1 내지 F4)에서 각 약물의 함량이 제제 조성과 매우 일치하였고, 낮은 정제 중량의 편차(8% 이하 상대표준편차)를 보여 제제 균일성을 확인하였으며, 정제의 두께는 거의 일정하게 1.5 mm 내외로 관찰되었고 경도는 목표한 범위(1 내지 3 kp) 내에 있었으며 마손도는 약전의 기준을 만족해 정제의 강도는 적절한 것으로 평가되었다.

제제번호	실로스타졸 서방출 미니정제				프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제
제제번호	F1	F2	F3	F4	프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제
약물 함량(%) (n=6)	101.1±0.3	100.4±0.5	99.7±0.5	99.5±0.4	99.8±0.3
질량편차(mg) (n=20)	5.3±0.2	5.1±0.2	4.9±0.3	4.8±0.3	5.5±0.2
정제 두께(mm) (n=20)	1.53±0.03	1.50±0.04	1.48±0.03	1.47±0.04	1.45±0.03
정제 경도(kp) (n=20)	1.5±0.1	1.5±0.1	1.4±0.1	1.4±0.1	2.5±0.1
마손도(%) (n=3)	0.54±0.08	0.53±0.07	0.54±0.08	0.52±0.07	0.68±0.12

실시예 5: 실로스타졸 서방출 및 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제를 포함하는 복합 캡슐제의 약물방(용)출 프로파일의 평가( 잔단검과 에틸셀룰로스의 복합 사용)

5-1) 복합 캡슐제의 실로스타졸 방출 프로파일

실로스타졸-프라바스타틴나트륨 복합 캡슐제로부터 실로스타졸 방출시험은 대한민국 약전 11개정의 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험기(예: Agillent 708-DS dissolution apparatus)를 이용하여 시험액(증류수 900 mL)으로 0.5% 소듐 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8 인산 완충액에서 24시간 동안, 이후 0.5% 소듐 라우릴 설페이트를 함유한 pH 1.2 염산 완충액에서 4시간 동안 각각 6개의 용기(vessel)에서 37±0.5℃ 온도와 75 rpm 패들 속도를 유지하며 수행하였다. pH 6.8 인산 완충액에서는 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 및 24 시각에, pH 1.2 염산 완충액에서는 0.5, 1, 2, 및 4 시각에 각각 2 mL 시험 용액을 취해 0.22 μm 나일론 멤브레인 필터로 여과한 후, 방출된 실로스타졸의 농도를 HPLC 동시분석법으로 결정하였다.

그 결과, 도 7 및 도 8을 참조하여 보면, 잔단검과 에틸셀룰로스를 복합 사용(실로스타졸 200mg 당 120 mg 고정 합량 사용)으로 제조된 실로스타졸 미니정제의 F1 내지 F4 모든 제제에서 실로스타졸-프라바스타틴나트륨 복합 캡슐제로부터 24시간 실로스타졸의 서방출 특성을 보였고, 잔단검과 에틸셀룰로스의 합량에서 잔단검의 비율을 늘려감에 따라 초기 방출속도가 느려지고 말기 방출속도는 잔단검의 비율이 적은 제제에 비해 빠른 특성을 관찰할 수 있었다. pH 6.8에서 보다 pH 1.2에서 실로스타졸이 약간 빠른 속도로 방출되었던 것은 잔단검이 산성 조건에서 다소 빠른 약물방출을 보이는 특성이 반영된 결과이다. F1 내지 F4 미니정제의 제제 중 24시간 동안 거의 일정한 속도로 실로스타졸의 서방출 양상을 보였고 12시간에서 62 내지 67% 누적 방출, 20시간에서 95 내지 97% 누적 방출, 그리고 24시간에서 100% 완전 누적 방출을 나타내었던 F3와 F4 제제가 1일 1회 실로스타졸 투여에 최적인 것으로 확인되었다.

5-2) 복합 캡슐제의 프라바스타틴나트륨 용출 프로파일

실로스타졸-프라바스타틴나트륨 복합 캡슐제로부터 프라바스타틴나트륨 용출시험 또한 상기와 같이 대한민국 약전 11개정의 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험기(예: Agillent 708-DS dissolution apparatus)를 이용하여 시험액(증류수 900 mL)으로 120분 동안 6개의 용기(vessel)에서 37±0.5℃ 온도와 50 rpm 패들 속도를 유지하며 수행하였다. 5, 10, 15, 30, 60 및 120분에서 각각 2 mL 시험 용액을 취해 0.22 μm 나일론 멤브레인 필터로 여과한 후, 용출된 프라바스타틴의나트륨 농도를 HPLC 동시분석법으로 결정하였다.

그 결과, 도 9를 참조하여 보면, 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제는 모든 F1 내지 F4 제제의 실로스타졸 미니정제를 포함한 실로스타졸-프라바스타틴나트륨 복합 캡슐제들로부터 15분 이내에 프라바스타틴나트륨 80% 이상의 용출률과 60분 이상에서 거의 완전 용출을 나타내는 것을 확인함으로써, 프라바스타틴나트륨 용출의 1일 1회 투여 약전기준(30분에서 80% 이상 방출)을 충분히 만족하는 것을 확인하였다.

5-3) 실로스타졸 - 프라바스타틴나트륨 복합 캡슐제의 방(용)출 프로파일 (종합)

잔단검과 에틸셀룰로스의 복합 사용으로 고전단과립법에 의해 제조된 실로스타졸 서방출 미니정제 및 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제를 포함하는 복합 캡슐제의 약물방(용)출시험 결과, F3 또는 F4 제제의 실로스타졸 서방출 미니정제와 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제를 포함하는 복합 캡슐제가 실로스타졸과 프라바스타틴나트륨의 1일 1회 투여에 적합한 실로스타졸 방출 및 프라바스타틴나트륨 용출 프로파일을 나타내는 복합제제로 확인되었다.

실시예 6: 실로스타졸 서방출 미니정제와 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제를 포함하는 복합 캡슐제의 제조( 에틸셀룰로스와 유드라짓 RL (amino methacrylate copolymer type A)의 복합 사용)

6-1) 고전단습식과립법에 의한 실로스타졸 서방출 미니정제의 제조

A. 제제조성

제제 번호 (실로스타졸 1일 용량 200 mg 기준)	중량 (mg)
제제 번호 (실로스타졸 1일 용량 200 mg 기준)	F5	F6	F7
Cilostazol (평균입자경 20 내지 50 mm의 결정체 분말)	200	200	200
Ethylcellulose (Ethocel^TM Std 100FP Premium) : Polymethacrylate (Eudragit^® RL PO)	60:60	80:40	90:30
	(1:1)	(2:1)	(3:1)
Povidone K-30 (Kollidon^® 30) - 3% (w/v) solution in 100% ethanol (90 mL) -	2.7	2.7	2.7
Magnesium stearate	7.3	7.3	7.3
Total	330	330	330

B. 제조법

40 메쉬(mesh) 체로 미리 정립한 실로스타졸, 에틸셀룰로스와 유드라짓 RL PO의 정해진 양을 고전단과립기(예: Key KG5 high shear granulator)에 넣고, 교반날개 75 rpm 속도로 유지하며 3분간 혼합한 후, 교반날개 200 내지 300 rpm과 세단기 3000 내지 4000 rpm 속도로 유지하며 3%(w/v) 포비돈 K-30의 100% 에탄올 용액(결합액)을 3 g/분 속도로 혼합분말 위에 가하면서 연합하여 실로스타졸 습식과립을 제조하였다. 상기 습식과립을 20 메쉬(850 μm) 체에 분쇄(wet-milling)시켜 정립한 후 40 내지 50℃에서 적어도 2시간 이상 건조감량이 2.0% 이하가 되도록 건조하고 30 메쉬(600 μm) 체로 재정립하여 도 10(왼쪽) 같이 실로스타졸 서방출 건조과립을 제조하였다.

상기 실로스타졸 서방출 건조과립의 약물 함량분석에 따라 unit 당 200 mg 실로스타졸에 상응하는 양의 활택제인 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate)을 첨가하고 혼합기(예: tubular mixer 또는 bin-blender)를 이용하여 5분간 혼합하여 실로스타졸 최종 혼합물을 제조하였다.

상기 최종 혼합물을 2 mm 둥근 표준 오목 모양의 미니 펀치와 다이가 구비된 타정기(예: 세종 GRC-7S 로터리 타정기)를 이용해 압축하여 4 내지 6 mg의 중량과 1 내지 3 kp의 정제 경도을 가지는 실로스타졸 서방출 미니정제를 도 10(오른쪽)과 같이 제조하였다.

6-2) 고전단습식과립법에 의한 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제의 제조

실시예 3-2)에서와 동일한 제제 조성 및 제조법으로 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제를 제조하였다.

6-3) 실로스타졸 서방출 미니정제와 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제를 포함하는 복합 캡슐제의 제조

실시예 3-3)에서와 동일한 제조법으로 실로스타졸 서방출 미니정제와 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제를 포함하는 복합 캡슐제를 제조하였다.

실시예 7: 실로스타졸 서방출 과립과 미니정제, 및 프라바스타틴나트륨 일반방출 과립과 미니정제의 특성 평가( 에틸셀룰로스와 유드라짓 RL (amino methacrylate copolymer type A)의 복합 사용)

7-1) 고전단습식과립법에 의한 실로스타졸 서방출 및 프라바스타틴나트륨 일반방출 과립의 특성

실로스타졸 서방출 및 프라바스타틴나트륨 일반방출 과립의 약물 함량, 건조감량, 평균 입자크기, 겉보기밀도, 압축밀도 및 카르의 압축률을 실시예 4-1)과 동일한 방법으로 분석하였다.

그 결과, 하기 표 7을 참조하여 보면, 모든 실로스타졸과 프라바스타틴나트륨 과립 제제(F5 내지 F7)에서 각 약물의 함량이 제제 조성과 매우 일치하였고, 습식과립의 건조에 따라 사용된 에탄올은 거의 제거되어 2% 이하의 수분을 유지하는 것으로 나타났으며, 평균 입자크기는 400 μm 내외로 좁은 입도 분포를 보였으며, 결정된 겉보기밀도, 압축밀도 및 카르의 압축률 값들은 과립의 혼합성, 압축성 및 흐름성의 적합한 범위 내에 있음을 나타내고 있어 다른 첨가제들과의 혼합, 미니정제의 타정 및 캡슐 충전 등의 제조공정에 적절한 것으로 평가되었다.

제제번호	실로스타졸 서방출 과립			프라바스타틴나트륨 일반방출 과립
제제번호	F5	F6	F7	프라바스타틴나트륨 일반방출 과립
약물 함량(%) (n=6)	101.2±0.4	99.8±0.5	100.2±0.6	99.8±0.6
건조감량(%) (n=3)	1.5±0.05	1.6±0.07	1.6±0.05	1.4±0.07
입자경(μm) (n=3)	390.2±38.5	410.5±47.1.	419.2±50.2.	417.3±42.7
겉보기밀도(g/mL) (n=3)	0.33± 0.04	0.32± 0.04	0.35± 0.03	0.38±0.03
압축밀도(g/mL) (n=3)	0.38± 0.03	0.37± 0.04	0.41± 0.03	0.44± 0.04
카르의 압축률(%)	13.2	13.5	13.6	14.6

7-2) 실로스타졸 서방출 및 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제의 특성

실로스타졸 서방출 및 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제의 약물 함량, 질량편차, 정제 두께, 정제 경도 및 마손도를 실시예 4-2)와 동일한 방법으로 분석하였다.

그 결과, 하기 표 8을 참조하여 보면, 모든 실로스타졸과 프라바스타틴나트륨 미니정제 제제(F5 내지 F7)에서 각 약물의 함량이 제제 조성과 매우 일치하였고, 낮은 정제 중량의 편차(8% 이하 상대표준편차)를 보여 제제 균일성을 확인하였으며, 정제의 두께는 거의 일정하게 1.4 mm 내외로 관찰되었고 경도는 목표한 범위(1 내지 3 kp) 내에 있었으며 마손도는 약전의 기준을 만족해 정제의 강도는 적절한 것으로 평가되었다.

제제번호	실로스타졸 서방출 미니정제			프라바스타틴 일반방출 미니정제
제제번호	F5	F6	F7	프라바스타틴 일반방출 미니정제
약물 함량(%) (n=6)	100.6±0.5	99.7±0.4	100.4±0.6	100.3±0.5
질량편차(mg) (n=20)	5.3±0.3	5.4±0.4	5.4±0.3	5.5±0.1
정제 두께(mm) (n=20)	1.43±0.03	1.39±0.03	1.38±0.04	1.44±0.04
정제 경도(kp) (n=20)	1.4±0.1	1.3±0.1	1.3±0.1	2.5±0.1
마손도(%) (n=3)	0.48±0.09	0.52±0.10	0.45±0.08	0.65±0.11

실시예 8: 실로스타졸 서방출 및 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제를 포함하는 복합 캡슐제의 약물방(용)출 프로파일의 평가( 에틸셀룰로스와 유드라짓 RL(amino methacrylate copolymer type A)의 복합 사용)

8-1) 복합 캡슐제의 실로스타졸 방출 프로파일

실로스타졸-프라바스타틴나트륨 복합 캡슐제로부터 실로스타졸 방출을 실시예 5-1)에서와 동일한 방법으로 시험하여 방출 프로파일들을 결정하였다.

그 결과, 도 11 및 도 12를 참조하여 보면, 에틸셀룰로스와 유드라짓 RL을 복합 사용(실로스타졸 200mg 당 120 mg 고정 합량 사용)으로 제조된 실로스타졸 미니정제의 F5 내지 F7 모든 제제에서 실로스타졸-프라바스타틴나트륨 복합 캡슐제로부터 24시간 실로스타졸의 서방출 특성을 보였고, 에틸셀룰로스와 유드라짓 RL의 합량에서 에틸셀룰로스의 비율을 늘려감에 따라 초기 방출속도가 느려지고 말기 방출속도는 에틸셀룰로스의 비율이 적은 제제에 비해 빠른 특성을 관찰할 수 있었다. 실로스타졸의 방출률이 pH 6.8에서와 pH 1.2에서 유사한 것은 에틸셀룰로스와 유드라짓 RL이 공히 시험액의 pH와 무관하게 약물방출을 보이는 특성이 반영된 결과이다. F5 내지 F7 미니정제의 제제 중 24시간 동안 지속적으로 실로스타졸의 서방출 양상을 보였고 12시간에서 68 내지 72% 누적 방출, 20시간에서 92 내지 94% 누적 방출 그리고 24시간에서 97 내지 99% 누적 방출을 나타내었던 F6와 F7 제제가 1일 1회 실로스타졸 투여에 최적인 것으로 확인되었다.

8-2) 복합 캡슐제의 프라바스타틴나트륨 용출 프로파일

실로스타졸-프라바스타틴나트륨 복합 캡슐제로부터 프라바스타틴나트륨 용출도 실시예 5-2)와 동일한 방법으로 시험하여 용출 프로파일들을 결정하였다.

그 결과, 도 13을 참조하여 보면, 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제는 모든 F5 내지 F7 제제의 실로스타졸 미니정제를 포함한 실로스타졸-프라바스타틴나트륨 복합 캡슐제들로부터 15분 이내에 프라바스타틴나트륨 85% 이상의 용출률과 60분 이상에서 거의 완전 용출을 나타내는 것을 확인함으로써, 프라바스타틴나트륨 용출의 1일 1회 투여 약전기준(30분에서 80% 이상 용출)을 충분히 만족하는 것을 확인하였다.

8-3) 실로스타졸 - 프라바스타틴나트륨 복합 캡슐제의 방(용)출 프로파일 (종합)

에틸셀룰로스와 유드라짓 RL의 복합 사용으로 고전단과립법에 의해 제조한 실로스타졸 서방출 미니정제와 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제를 포함하는 복합 캡슐제의 약물방(용)출시험 결과, F6 또는 F7 제제의 실로스타졸 서방출 미니정제와 프라바스타틴나트륨 일반방출 미니정제를 포함하는 복합 캡슐제가 실로스타졸과 프라바스타틴나트륨의 1일 1회 투여에 적합한 실로스타졸 방출 및 프라바스타틴나트륨 용출 프로파일을 나타내는 복합제제로 확인되었다.

실시예 9: 약물-첨가제 간 배합 적합성(Drug- excipient compatibility) 평가

실로스타졸 또는 프라바스타틴나트륨 약물과 본 복합제제에 사용한 첨가제들 간의 배합 적합성을 평가하기 위해, 가속안정성 시험조건(40℃ 온도/75% 상대습도)에서 28일(7일, 14일 및 28일) 동안 보관한 후, HPLC 분석을 수행하였다.

실로스타졸 또는 프라바스타틴나트륨을 11종의 각 첨가제들, 즉, 잔단검(xanthan gum, Grindsted® Xanthan Ultra), 폴리에틸렌옥사이드(polyethylene oxide; PEO, PolyoxTM WSR 303), 카보머(carbomer, Carbopol® 971P), 아미노메타크릴산 공중합체 타입 A(amino methacrylate copolymer type A, Eudragit® RS PO), 에틸셀룰로스(ethylcellulose, EthocelTM Std 100FP Preminum), 미결정 셀룰로스(microcrystalline cellulose; MCC, Avicel® PH-101), 크로스포비딘(crospovidone, Kollidon® CL), 포비딘 K-30(Kollidon® 30), 산화 마그네슘(magnesium oxide), 푸마르산스테아릴나트륨(sodium stearyl fumarate), 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate) 중 하나와 1:5 중량비로 물리적으로 섞은 혼합물을 각각 갈색 유리 바이알에 넣고, 가속안정성 시험조건이 유지되는 안정성 시험 챔버에 지정된 시간 동안 보관한 후, 확립된 HPLC 동시분석법을 이용하여 각 약물의 분해산물 등의 유연물질(impurities)의 출현 여부와 약물의 함량 변화를 분석하였다.

그 결과, 하기 표 9를 참조하여 보면, 각 약물과 첨가제 간 혼합물에서 각 약물 함량의 유의적으로 심각한 변화는 관찰되지 않았고, 미확인 분해산물의 출현과 확인된 유연물질의 현저한 변화가 관찰되지 않았기 때문에 실로스타졸과 프라바스타틴나트륨은 제제에 사용한 첨가제들과의 배합이 적합한 것으로 평가되었다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

실로스타졸 서방출 미니정제 및 프라바스타틴 일반방출 미니정제로 이루어지며, 상기 실로스타졸 서방출 미니정제는 실로스타졸 50 내지 65 중량%, 잔단검 15 내지 30 중량% 및 에틸셀룰로스 5 내지 20 중량%를 포함하는 1일 1회 경구복용 복합 캡슐제.
실로스타졸 서방출 미니정제 및 프라바스타틴 일반방출 미니정제로 이루어지며, 상기 실로스타졸 서방출 미니정제는 실로스타졸 50 내지 65 중량%, 에틸셀룰로스 15 내지 30 중량% 및 유드라짓 5 내지 20 중량%를 포함하는 1일 1회 경구복용 복합 캡슐제.
제 2항에 있어서, 상기 유드라짓은 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 1일 1회 경구복용 복합 캡슐제.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 실로스타졸 서방출 미니정제는 실로스타졸 1일 상용량 200 mg을 함유하는 것을 특징으로 하는 1일 1회 경구복용 복합 캡슐제.
삭제
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 프라바스타틴 일반방출 미니정제는 프라바스타틴나트륨 1일 상용량 10 내지 40 mg을 함유하는 것을 특징으로 하는 1일 1회 경구복용 복합 캡슐제.
삭제
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 복합 캡슐제는 젤라틴 경질 캡슐인 것을 특징으로 하는 1일 1회 경구복용 복합 캡슐제.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 실로스타졸 서방출 미니정제의 평균 직경은 1.5 내지 3.0 mm이고 평균 중량은 3.5 내지 8.0 mg이며, 상기 프라바스타틴 일반방출 미니정제의 평균 직경은 1.5 내지 3.0 mm이고 평균 중량은 4.0 내지 8.5 mg이며, 상기 복합 캡슐제의 평균 중량은 350 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 1일 1회 경구복용 복합 캡슐제.
실로스타졸, 잔단검 및 에틸셀룰로스를 고전단과립기에 넣고 혼합한 후, 포비돈 K-30의 에탄올 용액을 분무하고 혼합하여 실로스타졸 서방출 과립을 제조한 후, 활택제를 첨가하고 혼합한 다음 타정기를 이용하여 실로스타졸 서방출 미니정제를 제조하는 제 1단계;
프라바스타틴과 첨가제를 고전단과립기에 넣고 혼합한 후, 포비돈 K-30의 에탄올 용액을 분무하고 혼합하여 프라바스타틴 일반방출 과립을 제조한 후, 활택제를 첨가하고 혼합한 다음 타정기를 이용하여 프라바스타틴 일반방출 미니정제를 제조하는 제 2단계; 및
상기 제 1단계의 실로스타졸 서방출 미니정제와 상기 제 2단계의 프라바스타틴 일반방출 미니정제를 젤라틴 경질캡슐에 충전하는 제 3단계;를 포함하는 1일 1회 경구복용 복합 캡슐제의 제조방법.
실로스타졸, 에틸셀룰로스 및 유드라짓을 고전단과립기에 넣고 혼합한 후, 포비돈 K-30의 에탄올 용액을 분무하고 혼합하여 실로스타졸 서방출 과립을 제조한 후, 활택제를 첨가하고 혼합한 다음 타정기를 이용하여 실로스타졸 서방출 미니정제를 제조하는 제 1단계;
프라바스타틴과 첨가제를 고전단과립기에 넣고 혼합한 후, 포비돈 K-30의 에탄올 용액을 분무하고 혼합하여 프라바스타틴 일반방출 과립을 제조한 후, 활택제를 첨가하고 혼합한 다음 타정기를 이용하여 프라바스타틴 일반방출 미니정제를 제조하는 제 2단계; 및
상기 제 1단계의 실로스타졸 서방출 미니정제와 상기 제 2단계의 프라바스타틴 일반방출 미니정제를 젤라틴 경질캡슐에 충전하는 제 3단계;를 포함하는 1일 1회 경구복용 복합 캡슐제의 제조방법.
제 10항 또는 제 11항에 있어서, 상기 제 3단계의 실로스타졸 서방출 미니정제는 실로스타졸 1일 상용량 200 mg을 함유하며, 프라바스타틴 일반방출 미니정제는 프라바스타틴 1일 상용량 10 내지 40 mg을 함유하는 것을 특징으로 하는 1일 1회 경구복용 복합 캡슐제의 제조방법.
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