KR100760112B1 - 아토르바스타틴의 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아토르바스타틴 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 건식-과립화된 제약 조성물, 및 1종 이상의 다른 활성 약물과 조합한 아토르바스타틴 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 건식-과립화된 제약 조성물, 상기의 조성물을 제조하는 방법, 이러한 조성물을 함유하는 키트, 및 치료학적 유효량의 제약 조성물을 사용하여 고콜레스테롤혈증 및(또는) 고지혈증, 골다공증, 양성 전립선비대증 (BPH) 및 알츠하이머병을 앓고 있는 피검자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
아토르바스타틴, 건식-과립화, 단위 투여형, 알칼리 토금속 염 첨가제, 희석제

Description

아토르바스타틴의 제약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF ATORVASTATIN}
관련된 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2003년 6월 12일자 출원된 미국 가특허출원 제 60/477,917호를 우선권으로 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 아토르바스타틴 (atorvastatin) 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물 및 이것을 제조하는 방법, 이러한 조성물을 함유하는 키트 (kit), 및 이러한 조성물을 사용하여 고콜레스테롤혈증 및(또는) 고지혈증, 및 골다공증, 양성 전립선비대증 (BPH) 및 알츠하이머병을 앓고 있는 피검자의 치료 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
3-히드록시-3-메틸글루타릴-보효소 A (HMG-CoA)의 메발로네이트로의 전환은 콜레스테롤 생합성 경로에서 초기의 속도-결정 단계이다. 이 단계는 효소 HMG-CoA 환원효소에 의해서 촉진된다. 스타틴 (statin)은 HMG-CoA 환원효소가 이러한 전환반응을 촉진시키는 것을 억제한다. 이와 같이, 스타틴은 집합적으로 강력한 지질 저하제이다.
본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제 5,273,995 호에 기술된 아토르바스타틴 칼슘은 화학명 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵타노산 칼슘염 (2:1) 트리하이드레이트 및 하기의 화학식을 가지고 리피토르 (Lipitor (등록상표))로 현재 판매되고 있다:
Figure 112005072139405-pct00001
아토르바스타틴 및 그의 제약학상 허용되는 염은 HMG-CoA 환원효소의 선택적이며 경쟁적인 억제제이다. 그 자체로서 아토르바스타틴 칼슘은 강력한 지질-저하성 화합물이며, 따라서 고지혈증제 및(또는) 고콜레스테롤혈증제로서, 및 골다공증, 양성 전립선비대증 (BPH) 및 알츠하이머병의 치료 시에 유용하다.
아토르바스타틴, 아토르바스타틴의 제제 및 아토르바스타틴의 제조 방법 및 제조를 위한 주요 중간체를 기술하는 다수의 특허가 허여되어 있다. 이들에는 미국 특허 제 4,681,893; 5,273,995; 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,397,792; 5,342,952; 5,298,627; 5,446,054; 5,470,981; 5,489,690; 5,489,691; 5,510,488; 5,686,104; 5,998,633; 6,087,511; 6,126,971; 6,433,213; 및 6,476,235 호가 포함되며, 이들은 본 명세서에 참고로 포함된다.
아토르바스타틴은 결정성, 액체 결정성 및 비-결정성 및 무정형 형태로 존재할 수 있다.
아토르바스타틴 칼슘의 결정성 형태는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 5,969,156 및 6,121,461 호에 기술되어 있다. 아토르바스타틴의 추가의 결정성 형태는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 6,605,729 호에 기술되어 있다.
추가로, 다수의 공개된 국제특허출원이 아토르바스타틴의 결정성 형태 및 무정형 아토르바스타틴의 제조 방법을 기술하고 있다. 이들에는 WO 00/71116; WO 01/28999; WO 01/36384; WO 01/42209; WO 02/41834; WO 02/43667; WO 02/43732; WO 02/051804; WO 02/057228; WO 02/057229; WO 02/057274; WO 02/059087; WO 02/083637; WO 02/083638; WO 03/011826; WO 03/050085; WO 03/070702; 및 WO 04/022053이 포함된다.
다수의 약물의 무정형은 결정형에 비해서 상이한 용해 특성을 나타내며, 일부의 경우에는 상이한 생체이용율 패턴을 나타내는 것으로 기술되어 있다 (Konno, T., Chem. Pharm. Bull., 1990; 38: 2003-2007). 일부의 치료학적 적응증의 경우에는 하나의 생체이용율 패턴이 또다른 것보다 더 바람직할 수 있다.
용해율에서의 변화는 결정성이나 무정형으로 아토르바스타틴 제제를 제조하는 것을 유리하게 만들 수 있다. 예를 들어, 아토르바스타틴의 일부의 잠재적 용도 (예를 들어, 문헌 (Takemoto, M.; Node, K.; Nakagami, H.; Liao, Y.; Grimm, M.; Takemoto, Y.; Kitakaze, M.; Liao, J.K., Journal of Clinical Investigation, 2001; 108(10): 1429-1437)에 대해서는 활성의 빠른 발현이 약물의 효능을 개선시키는데 매우 유익할 수 있다.
아토르바스타틴의 고체 제제의 제조 방법은 미국 특허 제 5,686,104 및 6,126,971 호에 기술되어 있다. 이들 특허에 기술된 방법에서는 아토르바스타틴을 알칼리 토금속 염과 같은 안정화 첨가제 및 부형제와 배합시키고, 물 및 계면활성제 (트윈 80)의 배합물을 사용하는 습식 과립화에 적용한다. 알칼리 토금속 염은 때때로 아토르바스타틴 생체이용율에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 아토르바스타틴을 알칼리 토금속 염의 레벨을 최소화하는 제제로 제공할 필요성이 남아 있다.
아토르바스타틴의 단위 투여형의 제조 및 저장시에는 활성 약물을 순수한 형태로 제공하는 것이 중요하다. 더구나, 가능한 한 간단한 제제를 사용하여 이러한 높은 순도 및 안정성을 획득하는 것이 바람직할 수 있다. 낮은 수준의 불순물을 갖고 적절한 안정성을 제공하여 투여형이 상업적으로 실용적인 유효 기간을 갖도록 한 아토르바스타틴의 간단한 제제 및 그의 단위 투여형의 제조 방법을 제공해야 하는 필요성이 여전히 존재한다.
아토르바스타틴는 매우 효력이 있는 약물이기 때문에, 이 약물의 제제는 일반적으로 제조 및 환자에 의한 취급의 용이성를 위하여 적절한 크기의 투여형을 제 공하기 위해서 사실상 희석된다. 약물을 희석된 형태로 사용하는 경우에는, 약물이 그의 최종 투여형으로 만들어지기 전의 공정 중에 약물과 부형제 사이에서의 분리가 단위 투여형의 일부를 과효력 또는 저효력을 갖도록 유도하는 위험이 존재한다. 단위 투여형의 효력 조절은 개별적인 환자가 약물의 부정확한 용량, 치료학적 용량 이하의 용량 또는 부작용을 발생시키는 용량을 투여받는 것을 방지하기 위해서 필수적이다. 과립화는 분리를 방지하기 위한 한가지 방법이다. 동시에 출원되고 공동 소유된 미국 특허출원 제 _________ 호 (대리인 사건번호 PC25684)에 기술된 바와 같이 과립화 단계가 없이 단위 투여형을 제조할 수 있도록 부형제를 선택할 수도 있지만, 과립화는 분리가 일어나지 않고 과립의 입자 크기가 우수한 유동을 허용하도록 약물과 부형제를 함께 결합시키는 것을 보장할 수 있다. 습식 과립화는 분리를 일으킬 것 같지 않으며, 우수한 유동을 갖는 형태로 아토르바스타틴을 제공하는 한가지 선택적 방법을 나타낸다 (참조: 동시에 출원되고 공동 소유된 미국 특허출원 제 _______ 호 (대리인 사건번호 PC25685)). 그러나, 습식 과립화는 제제를 물 및(또는) 용매에 노출시키는 것을 필요로 한다. 이러한 노출은 아토르바스타틴의 고체-상태 형태가 변화하거나 (결정화하거나 또는 다형성 형태를 변화시킴), 화학적으로 분해하는 위험을 증가시킨다. 액체 첨가량 및 첨가속도는 습식 과립화 용기의 용적 및 표면적과 같은 인자에 따라서 및 특정의 제조과정에서 사용된 약물 및 부형제의 정확한 입자 크기에 따라서 좌우될 수 있기 때문에, 습식 과립화 공정을 일정 비율로 증가시키는 데는 어려움이 있을 수 있다 (즉, 성능에 있어서의 가변성). 따라서, 본 발명의 목적은 약물 분리가 최소화되고, 조성물의 유 동이 상업적인 단위 투여형에 허용되고, 약물이 용매에 노출되지 않으며, 로부스트 (robust)(scalable) 방법이 사용되도록 하는 아토르바스타틴의 건식 과립화 제제 및 방법을 제공하는 것이다.
건식 과립화 방법에서는, 일반적으로 약물 및 적어도 일부의 부형제를 함께 압착하여 리본 (ribbon) 또는 슬러그 (slug)를 형성시킨다. 그 후에, 이들 압착된 물질을 적절한 크기로 분쇄 (milling)하여 약물 분리를 방지하고, 단위 투여형의 생산 중에 우수한 유동성을 보장한다. 본 발명자들은, 약물 그 자체를 압축하여 슬러그를 형성시키는 경우에는 분쇄하면 물질이 다시 열등한 유동특성을 갖는 미세한 분말로 현저하게 복귀된다는 것을 밝혀내었다. 따라서, 우수한 중량 조절로 단위 투여형이 제조될 수 있도록, 약물의 적절한 유동을 제공하는 아토르바스타틴의 건식 과립화에 적합한 조성물을 제공할 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명의 목적은 우수한 용량-대-용량 효력 균일성, 용해속도 및 생체이용율을 갖는 아토르바스타틴의 투여형을 생산하기 위한 조성물 및 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 알칼리 금속 염을 최소로 첨가하여 결정성 또는 무정형의 아토르바스타틴의 안정하고 순수한 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 첫번째 측면은 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 건식-과립화된 제약 조성물이다.
본 발명의 두번째 측면은
(a) 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염 및 건식 과립화 단계에 서 사용하기에 적합한 하나 이상의 부형제를 배합하는 단계;
(b) 혼합물을 혼합기 (mixer) 내에서 함께 블렌딩하는 단계;
(c) 혼합물을 압축하는 단계;
(d) 압축된 물질을 분쇄, 제분 (grinding) 또는 체질 (seiving)하는 단계;
(e) 임의로 추가의 부형제를 첨가하고, 배합물을 혼합시켜 조성물을 형성시키는 단계
를 포함하는, 아토르바스타틴의 건식-과립화된 제약 조성물을 제조하는 방법이다.
본 발명의 세번째 측면은 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 1종 이상의 다른 활성 약물과 함께 포함하는 건식-과립화된 제약 조성물이다.
본 발명의 네번째 측면은
(a) 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 1종 이상의 활성 약물 및 건식 과립화 단계에서 사용하기에 적합한 하나 이상의 부형제와 함께 배합하는 단계;
(b) 혼합물을 혼합기 내에서 블렌딩하는 단계;
(c) 혼합물을 압축하는 단계;
(d) 압축된 물질을 분쇄, 제분 또는 체질하는 단계;
(e) 임의로 추가의 부형제를 첨가하고, 배합물을 혼합시켜 조성물을 형성시키는 단계
를 포함하는, 아토르바스타틴의 건식-과립화된 제약 조성물을 제조하는 방법 이다.
본 발명의 다섯번째 측면은 용기 및 치료학적 유효량의 건식-과립화된 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 상업적 판매에 작합한 치료학적 패키지 (package) 또는 키트 (kit)이다.
본 발명의 여섯번째 측면은 고콜레스테롤혈증 및(또는) 고지혈증, 골다공증, 양성 전립선비대증 (BPH) 및 알츠하이머병을 앓고 있는 피검자를 치료하기 위하여 건식-과립화된 아토르바스타틴 조성물을 사용하는 방법이다.
발명의 상세한 설명
아토르바스타틴은 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 4,681,893, 5,273,995 및 5,969,156 호에 기술된 바와 같이 용이하게 제조될 수 있다. 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염은 현재 리피토르(등록상표)로 판매된다.
아토르바스타틴은 매우 결정성인 형태로부터 다양한 무질서도 (degrees of disorder)를 갖는 형태까지의 범위에 걸친 다수의 형태학적 형태로 존재한다. 이들 무질서화된 형태 중의 일부는 여전히 분말 x-선 회절패턴에 의해서 나타나는 것과 같은 일부 구조를 갖는다. 본 발명의 목적에 따르면, 아토르바스타틴의 모든 형태가 본 발명에 따라 유익하며, 본 발명의 범주 내에 포함된다. 부분적으로 또는 완전히 무질서화된 형태의 아토르바스타틴이 본 발명에서 특히 유익하다. 무정형이거나 현저하게 무정형인 아토르바스타틴의 부분적으로 또는 완전히 무질서화된 형태가 본 발명에 따라 최대의 이점을 도출한다. 이러한 형태는 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 6,087,511 호에 기술된 방법을 사용하여 결정성 아토르바스타틴으로부터 제조될 수 있다. 대체적인 방법으로, 무정형 물질은 공동 소유된 미국 특허출원 제 _______ 호 (대리인 사건번호 PC25825)에 기술된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 본 발명의 실시를 위해서, 비-결정성 및 결정성 아토르바스타틴은 본 기술분야에서 공지된 어떤 방법에 의해서 제조될 수 있다. 아토르바스타틴의 바람직한 형태는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 5,969,156, 6,121,461 및 6,605,729 호; 및 국제특허출원 WO 01/36384, WO 02/41834, WO 02/43732, WO 02/051804, WO 02/057228, WO 02/057229, WO 03/011826, WO 03/050085, WO 03/070702 및 WO 04/022053에 기술되어 있다.
아토르바스타틴은 그것이 제조된 형태로 사용될 수 있거나, 입자의 물리적 성질을 변화시키는 방법에 적용할 수 있다. 예를 들어, 물질은 본 기술분야에서 공지된 어떠한 방법을 사용하여 분쇄될 수 있다. 이러한 방법의 비-제한적인 예로는 기계적 분쇄 및 젯트 분쇄가 포함된다. 아토르바스타틴을 형성시키는 방법으로부터 직접적으로, 또는 분쇄조작 후에 생산된 입자들은 바람직하게는 1-200 ㎛ 범위, 더욱 바람직하게는 5 내지 150 ㎛의 평균 입자 직경을 제공한다.
아토르바스타틴의 제약학상 허용되는 염기 부가염은 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민을 사용하여 형성된다. 양이온으로 사용된 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이다. 적합한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이다 (참조예: Berge, S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66:1).
아토르바스타틴의 염기 부가염은 유리산 형태를 통상적인 방식으로 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 제조된다. 유리산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고, 유리산을 통상적인 방식으로 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 유리산 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정의 물리적 특성에 있어서 그들의 각각의 염 형태와는 다소 상이하지만, 다른 식으로 염은 본 발명의 목적에 따라서 그들의 각각의 유리산에 상응한다. 추가로, 아토르바스타틴은 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로, 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것을 목적으로 한다.
적어도 다소 무질서화된 아토르바스타틴의 형태 또는 아토르바스타틴의 결정성 및 무질서화된 형태의 혼합물이 본 발명에 따라 가장 유의적으로 유익하다. 다소 무질서화된 것이란, 분말 x-선 회절 (PXRD)을 사용하여 측정된 어떤 피크의 라인 폭 (line width)(피크 높이의 절반에서의 피크 폭)이 약 2°보다 더 큰 2 세타 값을 갖는 것을 의미한다. 본 발명에 따라 특히 유익한 아토르바스타틴의 무정형 또는 현저하게 무정형인 형태는 매우 넓고 특징이 없는 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 아토르바스타틴의 결정성 및 적어도 다소 무질서화된 형태의 배합물은 날카롭고 (즉, 2 세타에 대하여 2° 미만의 값) 및 넓은 피크 (즉, 2° 보다 큼) 둘 다를 나타낼 것임에 주목하여야 하며, 이러한 형태의 배합물도 본 발명에 따라 유익하다.
아토르바스타틴은 비교적 저용량에서도 효과적인 약물인 것으로 나타났다. 실제로, 소정의 환자에 대하여 용량을 낮게 유지시킴으로써 약물의 효능을 여전히 유지시키면서 부작용은 최소화시킬 수 있다. 따라서, 아토르바스타틴은 환자에게 저용량을 제공할 수 있는 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적에 따르면, 아토르바스타틴의 최종 투여형에 의해서 제공되는 용량은 바람직하게는 0.5 내지 120 ㎎A (여기에서, ㎎A는 유리산을 기준으로 한 활성 약물의 밀리그람을 의미한다), 더욱 바람직하게는 5 내지 80 ㎎A 사이이다.
편의성 및 환자 순응의 용이성을 위해서, 대부분의 약물은 단위 투여형으로 송달된다. 고체 약물 물질의 경우에, 이들 단위 투여형은 일반적으로 정제, 캅셀제, 사세 (sachets), 저작성 정제 및 속용성 투여형의 형태이다. 본 발명에서, 투여형은 바람직하게는 캅셀제 또는 정제의 형태이며; 가장 바람직하게는 정제의 형태이다. 이들 형태의 제조는 부피나 중량에 의해서 몇가지 타입의 분말 충진의 필요한 단계를 포함한다. 예를 들어, 정제 및 캅셀제의 생산시에는 분말을 각각 주형 또는 캅셀에 부피 충진시킨다. 단위 투여형이 허용 마진 (allowable margins)(6% 미만의 상대적 표준편차 (RSD)가 미국약전 (USP) 지침의 단계 I에 부합하고, 7.8% 미만이 단계 II에 부합한다) 이내에서 동등한 효력 (즉, 단위 투여형 당, 약물의 양)을 갖도록 하기 위해서는, 부형제로부터 활성 약물의 상당한 분리가 없어야 한다. 이것은 고도로 희석된 형태인 경우에 특히 중요하다. 본 발명은 고정된 양의 활성 아토르바스타틴과 부형제를 합한 것에 대하여 재현가능한 효능을 제공하는 조성물을 기술하고 있다. 또한, 이러한 효능 조절은 단위 투여형을 생산하는 방법을 통해서 유지된다. 이러한 조성물은 단위 투여형으로 가공하기 전에 RSD 7.8% 미만, 더욱 바람직하게는 6.0% 미만의 효력 (블렌드의 그람당 ㎎A) 가변성을 갖는 아토르바스타틴을 제공한다. 또한, 본 발명의 조성물은 중량 조절이 이러한 조성물에 의해서 생산된 단위 투여형들 사이에서 유지되도록 우수한 분말 유동성을 제공한다 (즉, 이러한 조성물로부터 생산된 단위 투여형의 중량에서의 가변성은 최소이다). 바람직하게는, 이러한 조성물은 6% 이내, 더욱 바람직하게는 5% 이내, 더 더욱 바람직하게는 4% 이내의 RSD의 중량 조절이 있는 단위 투여형을 제공한다. 중량 조절과 효력 조절의 조합으로 본 발명의 조성물은 단위 투여형당, 바람직하게는 7.8% 미만, 더욱 바람직하게는 6.0% 미만의 RSD를 갖는 아토르바스타틴의 효력을 갖는 단위 투여형을 제공할 수 있다.
아토르바스타틴의 단위 투여형의 효력의 측정은 단위 투여형들 사이에서의 활성의 가변성을 측정하는데 필요하다. 독립적으로 공지된 약물 레벨을 사용하는 표준물에 대비한 추출방법이 이러한 효력을 가장 잘 측정한다. 효력 분석은 표준물에 대해 대비하여 해당 기술분야에서 공지된 것과 같은 역상 고성능 액체 크로마토그라피 (HPLC)를 사용하여 가장 잘 수행된다. 본 발명의 목적에 따르면, RSD 측정은 단위 투여형을 형성하는 방법 중의 샘플링 (sampling)을 이용하여 가장 잘 수행된다. 더욱 구체적으로, 단위 투여형은 다양한 시점 (운전의 개시, 중간 및 종료시)에서 제조공정으로부터 샘플링될 수 있다. RSD 값의 측정시에는 각각의 구획 (section)으로부터 적어도 3개의 단위 투여형이 측정되어야 한다. 샘플 약물의 효력을 측정하기 위한 대체저인 분석기술에는 자외선-가시선 흡수 분광법 (ultraviolet-visible absorption spectroscopy)의 사용이 포함된다. 이 기술에서는, 본 기술분야에서 공지된 바와 같이 아토르바스타틴에 상응하는 흡광도를 사용하여 (부형제가 흡수를 저해하지 않도록 주의하면서) 샘플 내의 아토르바스타틴의 농도를 정량화한다.
본 발명은 아토르바스타틴을 순수하고 안정한 형태로 제공하는 방법 및 조성물을 기술한다. 용어 "불순물"은 합성 및 정제과정으로부터 존재하는 약물 성분 내의 물질 및 단위 투여형의 제조시에 형성된 모든 약물-기본 물질을 나타낸다. 용어 "분해물 (degradant)"은 단위 투여형을 제조한 후에 생성된 모든 약물-기본 물질을 나타낸다. 불순물 및 분해물의 분석은 본 기술분야에서 공지된 바와 같이 추출된 샘플에 대하여 역상 HPLC 기술을 사용하여 수행된다. 불순물 및 분해물의 양의 계산은 모든 약물-관련된 피크의 누적 면적 퍼센트로 나눈 분해물 또는 불순물 피크(들)의 누적 면적 퍼센트로 표현된다.
아토르바스타틴 및 부형제의 입자 크기는 분리를 방지하는데 있어서의 건식 과립화 방법의 유효성에 중요한 역할을 나타낸다. 그 자체로서, 평균 입자 크기는 심파텍 게엠베하 (Sympatec GmbH, Goslar, Germany)에 의해서 제조된 것과 같은 레이저 회절 입자 크기 장치를 사용하여 측정될 수 있다. 본 발명의 목적에 따르면, 평균 입자 크기는 50%의 입자가 지시된 수보다 더 작은 직경을 갖는 크기로 간주될 수 있다. 대안적으로, 입자 크기를 체분석을 사용하여 평가할 수 있다. 특정한 크기의 체 상에 잔류하는 물질의 총중량의 퍼센트를 사용하여 평균 입자 크기를 측정한다. 평균 입자 크기는 물질의 중량의 약 50%가 통과하도록 (50%는 잔류함) 허용하는 체 크기이다.
건식 과립화에 의한 아토르바스타틴의 조성물의 제조시에는 희석제, 결합제, 붕해제, 방향제 및 윤활제의 배합물을 사용하여 본 기술분야에서 공지된 바와 같이 단위 투여형에 필요한 특성을 제공한다. 예를 들어, 정제를 제조하는 경우에 배합물은 생체내에서 빠른 붕해를 제공하면서 압축시에 적절한 정제 경도를 제공한다. 이들 조건에 부합하도록 아토르바스타틴을 제제화하는 데에는 넓은 정도의 허용범위가 있지만, 일반적으로 이러한 제제는 약 1-40중량% 약물, 약 5-10% 붕해제, 약 0-10% 결합제 및 약 0.5-2% 윤활제를 함유하며, 나머지 백분율은 발명의 희석제를 포함한다. 바람직한 붕해제에는 카복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 (저-치환), 미세결정성 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 크로스카르멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 포비돈, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분이 포함된다. 바람직한 결합제에는 아카시아, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 덱스트린, 젤라틴, 구아 고무, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 나트륨 알기네이트, 전분 및 제인이 포함된다. 바람직한 윤활제에는 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 마그네슘 옥사이드, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크, 아연 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트가 포함된다.
아토르바스타틴 조성물의 유동을 개선시키고, 부형제로부터의 분리를 최소화시킴에 있어서는, 약물과 부형제의 압축은 건식 과립화 공정에서 수행될 수 있다. 그러나, 아토르바스타틴의 경우에 본 발명자들은 약물의 취성(brittle nature)으로 인하여 단지 일부의 부형제 만이 약물과 함께 허용되는 건식 과립을 형성한다. 허용되는 부형제는 아토르바스타틴의 존재 하에서 건식 과립화되는 (즉, 압착 및 분쇄되는) 경우에 부형제에 결합하지 않고 블렌드 내에 잔존하는 미세한 약물 입자의 양에 있어서의 상당한 감소를 제공하는 것으로 정의될 수 있다. 본 발명의 목적에 따르면, 미세한 약물 입자 (또는 "미세물 (fines)")는 200 메쉬 체를 통해서 통과하는 입자로 정의될 수 있다. 본 발명자들은 또한, 과립화 계수 (granulation factor)를 다음과 같이 정의할 수 있다: 과립화 계수 (GF) = 1 - [(과립화시의 미세물로서의 아토르바스타틴의 백분율)/(비과립화 블렌드 내에서 미세물로서의 아토르바스타틴의 백분율)]. 소정의 부형제 또는 부형제 배합물에 대한 과립화 계수를 측정하기 위해서는 우선 약물과 선택된 부형제의 블렌드를 제조한다. 이 블렌드를 소닉 시프터 (Sonic Sifter™; Allen Bradley Sonic Sifter, Advantech Manufacturing, New Berlin, WI)와 같은 체질 장치 (sifting device)를 사용하여 체에 통과시킨다. 미세물로서의 아토르바스타틴의 백분율은 블렌드 내의 약물의 전체 중량으로 나눈 미세물의 중량을 미세물의 효력과 곱하여 결정된다. 동일한 분석은 아토르바스타틴으로 건식 과립화된 물질에 대하여 수행될 수 있다. 이들 분석으로부터 분리하는 경향이 낮은 제제를 형성시키는 소정의 부형제 또는 부형제 셋트의 전반적인 능력을 측정할 수 있다. 본 발명자들은 단위 투여형 제조 중에 분리하는 최소의 경향을 제공하는 아토르바스타틴과 부형제 또는 부형제 배합물은 0.4 내지 1.0, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1.0, 더 더욱 바람직하게는 0.6 내지 1.0 사이의 과립화 계수를 갖는 것을 특징으로 할 수 있음을 밝혀내었다.
본 발명자들은 아토르바스타틴을 사용한 건식 과립화에 적합한 부형제를 결정하는데 있어서는 상업적 건식 과립화로 전환이 가능한 조건 하에서의 블렌드의 압착이 아토르바스타틴이 분리되는 진정한 경향성을 결정하는데 중요한 것을 밝혀내었다. 아토르바스타틴를 과립화시킬 때에 고려하여야 하는 중요한 기준 중의 하나는, 특히 과립화가 정제의 형성 중에 나타나는 것과 같은 추가의 압착 단계를 거치는 경우의 블렌드의 압축물 (compact) 또는 리본의 고체 분율이다. 고체 분율은 물질 내에 잔류하는 압착의 양의 지표이다. 그 자체로서, 첫번째 단계는 블렌드의 참밀도, 즉 입자들 사이에 공기의 공간이 없는 물질의 밀도를 측정하는 것을 포함한다. 이 밀도는 본 기술분야에서 공지된 바와 같이 헬륨 비중측정법 또는 유사한 기술과 같은 기술을 사용하여 측정될 수 있다. 이값은 또한, 각각의 성분에 대한 참밀도 값의 가중 평균으로 판단할 수도 있다. 건식 과립화의 고체 분율은 압축물이 만들어진 물질의 참밀도에 대한 압축물 (또는 리본)이 밀도의 비를 나타낸다. 고체 분율의 조절은 압축 중에 압착력을 조절함으로써 달성된다. 본 발명자들은 후속 정제화를 위해서 충분한 압착성을 여전히 제공하면서 아토르바스타틴의 우수한 결합을 획득하기 위해서 과립화는 바람직하게는 과립화한 후에 약 0.55 내지 0.85, 더욱 바람직하게는 약 0.60 내지 0.80 사이의 고체 분율을 갖는 것을 밝혀내었다.
아토르바스타틴의 허용되는 건식 과립화를 획득하기 위한 또 다른 기준은 압축물 또는 리본의 인장 강도이다. 압축물 (또는 리본)의 인장 강도는 CT5 인장 강도 시험기 (Engineering System (NOTTM), Nottinghan, England)와 같이 본 기술분야에서 잘 공지되어 있는 적절한 장치를 사용하여 측정될 수 있다. 바람직하게는, 10×22×2 ㎜의 디멘션을 갖는 직사각형의 압축물이 이러한 측정을 위해서 사용된다. 본 발명자들은 궁극적으로 아토르바스타틴의 허용되는 과립화를 생성시키기 위해서 바람직한 인장 강도는 0.5 내지 7.0 메가파스칼 (Mpa), 더욱 바람직하게는 0.8 내지 6.0 MPa인 것을 밝혀내었다. 바람직한 고체 분율의 범위 내에서 바람직한 인장 강도를 획득할 수 있는 아토르바스타틴과 물질의 배합물이 바람직하다. 이러한 물질의 예로는 락토스 및 미세결정성 셀룰로스가 포함된다. 목적하는 인장 강도를 획득할 수 없는 물질의 예는 만니톨이다.
고체 분율 대 인장 강도를 도시함으로써 아토르바스타틴과 부형제 또는 부형제 배합물과의 소정의 블렌드에 의해서 바람직한 인장 강도를 제공하는데 적절한 고체 분율 범위를 찾아낼 수 있다. 본 발명자들은 측정된 값들 사이에서의 내삽법을 사용하여 지수 최소자승 적합도 (exponential least squares fitting)를 추정할 수 있음을 밝혀내었다.
바람직한 부형제는 아토르바스타틴을 함유하는 제제 중에 바람직하게는 총조성물의 40중량% 이상, 더욱 바람직하게는 50중량% 이상, 더 더욱 바람직하게는 60중량% 이상을 차지하는 희석제이다. 아토르바스타틴과의 이성분 블렌드에서 시험한 경우에 바람직한 희석제는 바람직하게는 0.4 내지 1.0, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1.0, 더 더욱 바람직하게는 0.6 내지 1.0 사이의 과립화 계수를 제공한다. 잠재적 희석제는 그 자체로 문헌 ("Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition", A.H. Kibbe, Editor; Pharmaceutical Press, London; 2000)에 확인되어 있다. 이들에는 다음의 비-제한적인 예가 포함된다: 칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 프럭토즈, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물유, 카올린, 락티톨, 락토스, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 옥사이드, 말티톨, 말토덱스트린, 말토즈, 폴리메타크릴레이트, 예비젤라틴화 전분, 규소화 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 클로라이드, 소르비톨, 전분, 수크로즈 및 탈크.
아토르바스타틴과 함께 건식 과립화에서 사용하기에 적절한 부형제를 결정함에 있어서는, 최종 투여형에서 바람직한 아토르바스타틴의 특정한 형태 및 입자 크기를 사용하는 것이 중요하다. 마찬가지로, 사용되는 부형제 또는 부형제 배합물은 입자 크기 및 제조 방법에 따라 좌우되는 특성을 가질 수 있다. 건식 과립화 방법에서 아토르바스타틴과 함께 부형제의 압착은 일반적으로 더 작은 입자 크기의 부형제에 의해서 더 용이해지기 때문에, 바람직한 부형제는 일반적으로 과립화가 없는 경우에 바람직한 것보다 더 작다. 그 자체로서, 부형제는 바람직하게는 20 내지 200 ㎛, 더욱 바람직하게는 40 내지 150 ㎛ 사이의 평균 입자 크기를 갖는다. 이들 입자 크기 범위는 635 메쉬 체 (ASTM 번호) 내지 70 메쉬 사이, 더욱 바람직하게는 325 메쉬 내지 100 메쉬 사이의 체를 통해서 통과하는 블렌드의 50 중량%에 상응한다. 소정의 부형제에 있어서 바람직한 크기는 사용된 아토르바스타틴 형태의 특정한 특성에 따라 좌우되며, 각각의 경우에 실험적으로 결정되어야 한다.
따라서, 아토르바스타틴과의 배합물에서 더욱 바람직한 부형제는 과립화 계수의 높은 값을 제공하고, 높은 인장 강도를 획득할 수 있으며, 바람직한 평균 입자 크기, 바람직하게는 20 내지 200 ㎛, 더욱 바람직하게는 40 내지 150 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 희석제이다. 특히 바람직한 희석제에는 20 내지 40 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정성 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀 (Avicel™) PH105, FMC 바이오폴리머 (FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)로부터 입수할 수 있음), 80 내지 150 ㎛의 입자 크기 범위를 갖는 락토스 (예를 들어, 분무 건조된 모노하이드레이트 물질 또는 패스트 플로 (Fast Flo™) 316, 퍼모스트 팜스 (Foremost Farms, Rothschild, WI)로부터 입수할 수 있음); 또는 직접 정제화 등급의 무수물, 퀘스트 인터내쇼날 (Quest International, Flavors & Food Ingredients CCL, Norwich, NY)로부터 입수할 수 있음), 자일리톨 (예를 들어, C 과립 등급, 다니스코 스위트너스 (Danisco Sweeteners, Thomson, IL)로부터 입수할 수 있음), 만니톨 (예를 들어, 만노젬 (Mannogem™) 2080 과립상, SPI 폴리올스 (SPI Polyols, New Castle, DE)로부터 입수할 수 있음), 수크로즈 (예를 들어, 디-팩 (Di-Pac™), 테이트 앤드 라일 컴패니 아메리칸 슈가스 인코포레이티드 (Tate & Lyle Co. American Sugars Inc., Brooklyn, NY)로부터 입수할 수 있음), 및 이염기성 칼슘 포스페이트 무수물 (예를 들어, 에이-타브 (A-Tab™), 로디아 (Rhodia, Chicago Heights, IL)로부터 입수할 수 있음)이 포함된다. 바람직하게는, 바람직한 희석제는 아토르바스타틴의 건식-과립화된 조성물의 희석제 함량의 50중량% 초과, 더욱 바람직하게는 60중량%, 더 더욱 바람직하게는 70중량%을 차지한다.
바람직한 부형제를 사용하여 건식 과립화 단계에 의해서 형성된 아토르바스타틴의 단위 투여형은 약물-관련된 불순물 및 분해물의 낮은 레벨을 나타낸다. 놀랍게도, 이러한 낮은 레벨의 불순물 및 분해물은 첨가된 알칼리화제 또는 알칼리 토금속 염의 부재 하에서도 확인되었다. 더 더욱 놀랍게도, 이러한 낮은 레벨의 불순물 및 분해물은 사용된 아토르바스타틴이 약물의 적어도 다소 무질서화된 형태인 경우에도 유지되었다. 특히, 아토르바스타틴의 습식 과립화된 조절 단위 투여형이 높은 레벨의 약물 분해를 나타내는 반면에, 건식 과립화에 의해서 제조된 아토르바스타틴의 단위 투여형은 더 큰 안정성을 갖는 것으로 확인되었다. HPLC에 의해서 측정된 것으로서 모든 약물 관련된 피크의 누적 면적에 대비한 불순물/분해물의 면적 퍼센트를 기초로 하여 약 2% 이하의 총 약물 관련된 불순물 및(또는) 분해물을 함유하는 건식 과립화에 의해서 제조된 아토르바스타틴의 이들 단위 투여형이 바람직하며; 더욱 바람직하게는 이들은 1% 미만, 더 더욱 바람직하게는 0.7% 미만을 함유한다. 또한, 4주일 동안 40℃ 및 75% 상대습도 (RH)에서 저장시에 단위 투여형이 HPLC에 의해서 측정된 것으로서 모든 약물 관련된 피크의 누적 면적에 대비한 불순물/분해물의 면적 퍼센트를 기초로 하여 약 2% 이하의 총 약물 관련된 불순물 및(또는) 분해물을 함유하며, 더욱 바람직하게는 1% 미만, 더 더욱 바람직하게는 0.7% 미만을 함유하도록 하는 안정성을 제공하는 건식 과립화에 의해서 제조된 아토르바스타틴의 이들 단위 투여형이 바람직하다.
아토르바스타틴은 두가지의 주된 분해경로인 락톤화 및 산화를 거친다. 락톤은 알콜과 카복실산의 내부 축합 (물의 상실)에 의해서 6-원 환을 형성시킴으로써 형성된다. 이것은 특히 알칼리 토금속 염의 부재 하에서, 미국 특허 제 6,126,971 및 5,686,104 호에 기술된 것과 같은 습식 과립화 및 정제 형성 시에 나타나는 무정형 아토르바스타틴의 주된 분해물이다. 본 발명자들은 예기치 않게, 단위 투여형 내의 락톤의 레벨이 초기 및 상승된 온도 및 습도의 가속화된 노화조건 하에서 저장시 모두에서 본 발명의 부형제를 배합하고, 건식 과립화 방법을 사용하여 단위 투여형을 생산함으로써 현저하게 감소될 수 있음을 밝혀내었다. 바람직하게는, 단위 투여형 내의 아토르바스타틴 락톤의 레벨은 단위 투여형이 생산되어 40℃/75% RH (여기에서 RH는 상대습도를 나타낸다)에서 4주일 동안 저장한 후에 2% (HPLC를 사용하여 전체 피크 누적면적과 비교한 락톤 피크 누적의 비를 기준으로 함) 미만, 더욱 바람직하게는 1% 미만이다.
생체이용율 문제 및 배합 투여형 내에서의 다른 약물과의 잠재적 상호작용을 최소화시키기 위해서, 본 발명을 실시할 때 제제 내의 알칼리 토금속 염의 레벨은 바람직하게는 약 0-5중량%; 더욱 바람직하게는 약 0-3%; 가장 바람직하게는 약 0-2%이다. 또한, 제제 내에서 그 밖의 다른 알칼리화제의 레벨은 약 0-5중량%; 더욱 바람직하게는 약 0-3%; 가장 바람직하게는 약 0-2%이다.
부형제를 사용한 아토르바스타틴의 건식 과립화는 바람직하게는 우선 아토르바스타틴을 바람직한 부형제 중의 적어도 일부와 블렌딩함으로써 수행된다. 바람직하게는, 이 블렌드에서 부형제는 블렌드의 50 내지 95중량%를 차지한다. 이러한 블렌딩 방법은 바람직하게는 고전단 혼합기, V-블렌더 (또는 그 밖의 트윈-쉘 (twin-shell) 블렌더), 빈 블렌더 (bin blender) 또는 터뷸라 (Turbula™) 혼합-진탕기 (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland로부터 입수할 수 있음)를 사용하여 수행된다. 블렌딩은 일반적으로 우선 완전한 혼합물을 보장하기에 충분한 시간 동안 윤활제를 첨가하지 않고 수행된다. 그 시점에서, 윤활제를 일반적으로 첨가하고, 이어서 단기간 동안 (약 1-10분) 더 혼합시킨다. 그 후, 이 블렌드를 정제 프레스 (tablet press)(예를 들어, 단일-부위 프레스 (single-station press) 또는 회전 정제 프레스) 또는 롤러 압축기를 사용하여 슬러그 또는 리본으로 압착시킨다. 이전의 경우에, 압축물 (슬러그)은 편평-표면 주형 및 펀치 (punch) 조합을 사용하여 생산된다. 두가지 경우 모두에서, 압축물 또는 리본의 밀도는 바람직하게는 약 0.5 내지 7.0 MPa; 더욱 바람직하게는 약 0.8 내지 6.0 MPa의 인장 강도를 갖는 압축물 또는 리본을 제공하도록 선택된다. 그후, 압축물 또는 리본을 바람직하게는 분쇄하거나, 제분하거나, 체질한다. 입자 크기 감소는 본 기술분야에서 공지된 것으로서 적합한 입자 크기 분포를 제공하면서 우수한 처리량 (throughput)을 제공하도록 디자인된 최적의 방법으로 수행된다. 바람직하게는, 분쇄된 물질의 30중량% 미만이 200-메쉬 체를 통과할 수 있으며, 70중량% 이상이 60-메쉬 체를 통과할 수 있다. 일단 물질이 분쇄되면, 그 밖의 다른 부형제를 과립외적으로 (extragranularly) 첨가하여 단위 투여형 제조를 위한 최종 블렌드를 제공할 수 있다. 이들 첨가제는 바람직하게는 고전단 혼합기, V-블렌더 (또는 그 밖의 다른 트윈-쉘 블렌더), 빈 블렌더 또는 터뷸라 (Turbula™) 혼합-진탕기를 사용하여 혼합된다. 블렌딩은 일반적으로 우선, 완전한 혼합을 보장하기에 충분한 시간 동안 윤활제의 첨가가 없이 수행된다. 그 시점에서, 일반적으로 윤활제를 첨가하고, 이어서 단시간 (약 1-10분) 동안 더 혼합시킨다. 이 시점에서 과립화된 물질을 단위 투여형의 제조에 사용할 수 있다. 이러한 단위 투여형에는 사세, 정제, 속용성 투여형, 저작성 투여형 및 캅셀제가 포함된다. 바람직한 투여형에는 정제 및 캅셀제가 포함된다. 정제의 경우에, 이것은 연하의 용이성, 투여형의 전유적이거나 식별가능한 외관 및(또는) 보호를 제공하도록 디자인된 필름으로 코팅하는 것이 바람직할 수 있다. 그 후, 최종 투여형은 본 기술분야에서 공지된 방법을 사용하여 포장된다. 본 발명의 경우에, 패키지는 바람직하게는 건조제를 함유하는 호일-호일 냉각형 블리스터 (foil-foil cold form blister), 플라스틱 블리스터 또는 밀봉된 병의 형태이다. 임의로, 패키지는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 EP1243524A2에 기술된 것과 같은 활성산소 흡수물질을 함유할 수 있다.
건식 과립화에 의한 아토르바스타틴의 단위 투여형의 생산시에는 상업적 생산에 부적합한 방법을 사용하여 본 발명의 제제가 없이 이러한 단위 투여형을 생산할 수 있다. 예를 들어, 분리되는 경향이 있는 과립화된 물질도 직접적으로 캅셀 내에 평량될 수 있다. 따라서, 본 발명은 바람직하게는 고속 생산장치와 함께 사용된다. 더욱 구체적으로, 바람직한 제제는 시간당 10,000 단위 투여형 초과, 더욱 바람직하게는 시간당 25,000 단위 투여형 초과, 가장 바람직하게는 시간당 50,000 단위 투여형 초과의 속도로 단일 기기-단위 투여형 생산장치와 함께 사용되는 경우에, 단위 투여형 생산 중에 7.8% RSD 미만 (더욱 바람직하게는 6.0% RSD 미만)의 효력 조절을 가능하게 하는 건식 과립화를 제공한다. 상업적 회전 정제 프레스의 비-제한적인 예로는 니로 파르마 시스템스 (Niro Pharma Systems, Columbia, MD), 킬리안 앤드 캄파니 (Kilian and Company, Horsham, PA), 코르쉬 (Korsch, Berline, Germany) 및 엘리자벳-하타 인터내쇼날 (Elizabet-Hata International, North Huntingdon, PA)에 의해서 생산되는 것이 포함된다. 상업적 캅셀 충진장치의 비-제한적인 예로는 캡수겔 (Capsugel, Morris Plains, NJ) 및 캡플러스 테크놀로지스 (CapPlus Technologies, Pgoenix, AZ)에 의해서 제조된 것이 포함된다.
과립화가 잠재적으로 가용화 및(또는) 다른 식의 탈안정화 용매를 필요로 하지 않으며, 여전히 아토르바스타틴 함량 균일성을 유지하기 때문에, 본 발명은 다른 약물 성분과의 배합 생성물에 특히 매우 적합한 아토르바스타틴의 조성물을 제공한다. 이것은 특히, 제 2 약물 (그의 결합된 부형제와 함께)이 아토르바스타틴을 탈안정화시킬 수 있는 경우에 해당한다. 본 발명의 아토르바스타틴 조성물 및 방법과 조합함으로써 유익할 수 있는 약물의 비-제한적인 예로는 토르세트라피브 (torcetrapib) 및 암로디핀 (amlodipine) 및 그의 제약학상 허용되는 염이 포함된다.
본 발명에 따르는 아토르바스타틴의 조성물은 1종 이상의 다른 활성 약물과 배합하여 단위 투여형을 형성시킬 수 있다. 바람직한 단위 투여형에는 정제 및 캅셀제가 포함된다. 단위 투여형을 형성시키기 위한 1종 이상의 다른 활성 약물과 아토르바스타틴 조성물의 배합물에서, 이하의 비-제한적인 리스트는 이러한 단위 투여형에 대한 옵션을 기술한 것이다: (a) 정제 또는 캅셀제로 형성된, 부형제와의 블렌드로서 (즉, 아토르바스타틴의 건식 과립화된 조성물에 대하여 다른 약물과 부형제의 과립외 첨가), 또는 과립 (즉, 아토르바스타틴의 건식 과립화된 조성물과 다른 약물의 과립화 혼합물)으로서의 아토르바스타틴 과립화와 다른 활성 약물 자체와의 블렌드 (즉, 아토르바스타틴의 건식 과립화 조성물에 대한 다른 약물의 과립외 첨가); (b) 정제 또는 캅셀제로 형성된 다른 약물과 아토르바스타틴의 단일 건식 과립화; (c) 하나의 층에 건식 과립화된 아토르바스타틴 및 다른 층에 다른 약물 및 임의의 부형제를 포함하는 이층 정제.
본 발명은 피검자에게서 고지혈증 및(또는) 고콜레스테롤혈증, 골다공증, 양성 전립선비대증 (BPH) 및 알츠하이머병과 같은 질병 및 상태를, 치료학적 패키지 또는 키트 내에 함유된 낮은 레벨의 분해 생성물 및(또는) 불순물을 갖는 단위 투여형으로 투여될 수 있는 상술한 바와 같은 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 사용하여 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 키트는 단위 투여형 및 용기를 포함한다. 일반적으로, 키트는 단위 투여형의 투여를 위한 지침을 포함한다. 용기는 본 기술분야에서 공지된 것인 어떤 통상적인 형상 또는 형태라도 될 수 있으며, 예를 들어, 종이상자, 유리 또는 플라스틱 병, 또는 치료학적 스케쥴에 따라서 뒤로 밀어내는 개개 투여형을 갖는 블리스터 팩일 수 있다.
이하의 비-제한적인 실시예는 본 발명의 제약 조성물을 제조 및 사용하는 본 발명자들의 바람직한 방법을 예시한 것이다.
실시예 1
스프레이-건조된 무정형 아토르바스타틴의 제조를 위한 일반적 방법
발명의 상세한 설명에 이미 기술되고 이하의 실시예에서 사용되는 것으로서 무질서화된 아토르바스타틴의 예인 스프레이 건조된 무정형 아토르바스타틴은 동시에 출원되고 공동 소유된 미국 특허출원 제 _________ 호 (대리인 사건번호 PC-25825)에 따라 우선 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 제 5,273,995 호)을 메탄올에 용해시켜 5중량% 용액을 형성시킴으로써 제조되었다. 이 용액을 분무가스 (atomizing gas)로 질소를 사용하여 170 g/분의 속도로 니로 (Niro) PSD-1 스프레이 건조기 내에서 스프레이하였다. 유입온도는 195℃였으며, 배출온도는 60℃였다. 스프레이 건조한 후에, 분말을 40℃의 오븐에서 12시간 동안 트레이 (tray)-건조시켰다.
실시예 2
습식 과립화를 사용한 무정형 아토르바스타틴 정제의 제조
950-㏄의 호박색 병에 다음의 물질들을 첨가하였다: 2.59 g의 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 스프레이 건조된 무정형 아토르바스타틴, 78.00 g의 미세결정성 셀룰로스 (아비셀 (Avicel™) PH102, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 101.41 g의 락토스 (수화물, Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 6.00 g의 크로스카르멜로즈 나트륨 (액-디-졸 (Ac-Di-Sol™) FMC Biopolymer, Philadelphia, PA) 및 4.000 g의 히드록시프로필 셀룰로스 (클루셀 (Klucel™) EXF, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE). 물질들을 터뷸라 (Turbula™) 혼합기 (Turbula Shaker Mixer, Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)를 사용하여 10분 동안 병 블렌딩한 다음에, 배출시키고, 30 메쉬 스크린을 통해서 체질하여 덩어리를 제거하였다. 그후, 물질들을 병에 다시 도입시키고, 추가로 10분 동안 터뷸라 혼합하였다. 병-블렌딩된 물질을 1.7 L 보울 (bowl)을 사용하여 프로셉트 마이-마이-프로 (Procept Mi-Mi-Pro) 고전단 습식 과립화기 (Pro-CepT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium)에 첨가하였다. 물질들을 분당, 1000 회전 (rpm)의 초퍼 (chopper) 속도 및 400 rpm의 임펠러 (impeller) 속도에서 2분 동안 건식 혼합시킨 다음에, 초퍼 속도는 유지시키면서 임펠러 속도로 600 rpm으로 상승시켰다. 이 시점에서, 90 ㎖의 물을 총 5.5분의 습식 혼합에 걸쳐서 3회의 개별적인 첨가 (60 ㎖, 15 ㎖, 15 ㎖)에 의해서 30 ㎖/분의 속도로 첨가하였다. 최소의 미세물을 갖는 우수한 과립화가 형성되었다. 물질들을 배출시키고, 수작업으로 #10 메쉬 체를 통해서 습식 체질하였다. 체질한 물질을 16시간 동안 50℃의 그루엔버그 (Gruenberg™) 강제 열기오븐 (Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA) 내의 폴리에틸렌 라이닝된 트레이 상에 배치시킴으로써 건조시켰다. 그후, 건조된 물질을 0.040" 코니두어 래스핑 스크린 (Conidur rasping screen)을 갖는 피츠패트릭 (Fitzpatrick) L1A 분쇄기 (The Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL)를 사용하여 500 rpm으로 분쇄하였다. 175.0 g의 블렌드에 5.469 g의 액-디-졸을 첨가하고, 혼합물을 터뷸라 혼합기를 사용하여 5분 동안 병 블렌딩하였다 (950-㏄ 호박색 병). 그후, 1.822 g의 마그네슘 스테아레이트 (Mallinckrodt Inc., St. Louis, MO)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 3분 동안 터뷸라 블렌딩하여 제제화를 완료시켰다. 정제 (~250)를 13/32" 표준 원형 오목 (standard round concave; SRC) 도구를 갖는 F-프레스 (Manesty F-Press, Liverpool, United Kingdom)를 사용하여 450 ㎎ (±3%)의 표적 중량 및 12 kP (범위 10-14 kP)의 표적 경도로 제조하였다. 총 12개의 정제를 열유도 밀봉제 (Enercon Industries Corp., Menomonee, WI)를 사용하여 밀봉된 열유도밀봉 (heat induction seal; HIS) 클로저 (closures)를 사용하여 밀봉된 30-㏄ 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병에 넣었다. 샘플을 40℃ 및 75% 상대습도 (RH)에서 4주일 동안 저장하였다. 샘플은 하나의 정제를 50 ㎖의 1:1 (v:v) 0.05 M 암모늄 시트레이트 완충액 (pH 7.4):아세토니트릴에 첨가하고 20분 동안 진탕함으로써 아토르바스타틴 락톤의 레벨에 대하여 분석하였다. 그후, 물질을 젤만 아크로디스크 (Gelman Acrodisc) 폴리테트라플루오로에틸렌 막 (0.45 ㎛ 공극 크기)을 사용하여 여과하고, 고압 액체 크로마토그라피 (HPLC)(Phenomenex, Ultremex C18 칼럼, 25.0 ㎝×4.6 ㎜, HPLC HP 1100 계열, Agilent Corp., Wilmington, DE, 20 ㎕ 주입 부피, 1.5 ㎖/분의 유속; 이동상 53:27:20 (v:v:v) 0.05 M 암모늄 시트레이트 (pH 4.0):아세토니트릴:테트라하이드로푸란; 244 ㎚에서 검출)를 사용하여 분석하였다. 락톤 레벨은 25.4% (모든 피크의 총피크 면적에 대한 락톤 피크의 비를 기준으로 함)인 것으로 확인되었다.
실시예 3
건식 과립화를 사용한 무정형 아토르바스타틴 칼슘 정제의 제조
950-㏄의 호박색 병에 다음의 물질들을 첨가하였다: 2.59 g의 실시예 1에 기 술된 바와 같이 제조된 스프레이 건조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘, 78.00 g의 미세결정성 셀룰로스 (아비셀 PH102™, FMC Corp., Philadelphia, PA), 101.41 g의 락토스 수화물 (REG 310; Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 4.00 g의 히드록시프로필 셀룰로스 (클루셀 EXF (Klucel EXF™); Aqualon, Wilmington, DE), 6.00 g의 크로스카르멜로즈 나트륨 (액-디-졸; FMC Corp., Philadelphia, PA) 및 1.00 g의 마그네슘 스테아레이트 (Mallinckrodt Co., St. Louis, MO). 상기 성분들의 배합물을 터뷸라 블렌더 (Glen Mills, Clifton, NJ)를 사용하여 10분 동안 혼합시켰다. 그후, 추가로 10분 동안의 혼합을 수행한 후에 블렌드를 스테인레스 스틸 체 (#30 메쉬)를 통해서 통과시켜 덩어리를 제거하였다. 그후, 블렌드를 단일-부위 마네스티 (Manesty) F-프레스 (Manesty, Liverpool, UK)를 사용하여 1" 편평-표면 도구에 의해서 3.5 kP의 경도 (정제 경도는 슐로이니거 정제 경도시험기 (Schleuniger Tablet Hardness Tester, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland)를 사용하여 시험하였다)를 갖는 1.00 g 압축물로 슬러깅함으로써 건식 과립화시켰다. 압축물을 0.040" 코니두어 래스핑 플레이트를 갖는 피츠패트릭 L1A 분쇄기 (Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL)를 사용하여 500 rpm으로 분쇄하였다. 회수된 분쇄물을 다시 유리병에 넣고, 여기에 6.00 g의 크로스카르멜로즈 나트륨을 첨가하고, 내용물을 5분 동안 블렌딩하였다. 마지막으로, 1.00 g의 마그네슘 스테아레이트를 호박색 유리병에 첨가하고, 내용물을 터뷸라를 사용하여 3분 동안 블렌딩하였다. 정제는 단일 부위 마네스티 (Manesty) F-프레스를 사용하여 제조되었다. 13/32" 표준 원형 오목 (SRC) 펀치 및 주형을 사용하여 각각 450 ㎎의 중량을 갖는 정제를 생산하였다. 평균 정제 경도는 13 킬로파스칼 (kP)이며, 그 범위는 12-14 kP였다. 평균 정제 중량은 447.9 ㎎이었으며, 0.7%의 RSD를 가졌다. 정제를 실시예 2에 기술된 바와 같이 포장하고, 저장하고 분석하였으며, 아토르바스타틴 락톤의 레벨은 0.17%인 것으로 나타났다 (락톤 피크의 면적 퍼센트를 기준으로 함).
실시예 4
무정형 아토르바스타틴 칼슘과 부형제 블렌드의 제조 및 분석 - 5% 약물
10개의 60-㏄ 호박색 병의 각각에 실시예 1에 기술한 바와 같이 제조된 500 ㎎의 무정형 아토르바스타틴 및 9.4 g의 다음의 부형제 중의 하나를 첨가하였다:
(a) 자일리톨 (C 과립상, Danisco Sweeteners, Thomson, IL);
(b) 만니톨 (만노젬 2080 과립상, SPI Polyols, New Castle, DE);
(c) 수크로즈 (압축가능한 당, 화이트 디-팩 (White Di-Pac™), Tate & Lyle Co. American Sugars Inc, Brooklyn, NY);
(d) 락토스 (스프레이 건조된 모노하이드레이트, Foremost Farms, Rothschild, WI);
(e) 락토스 (무수물, 직접 정제화 등급, Quest International, Flavors & Food Ingredients CCL, Norwich, NY);
(f) 락토스 (패스트 플로 (Fast Flo™) 316, Foremost Farms, Rothschild, WI);
(g) 미세결정성 셀룰로스 (아비셀 (Avicel™) PH102, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA);
(h) 미세결정성 셀룰로스 (아비셀 PH105, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA);
(i) 미세결정성 셀룰로스 (아비셀 PH101, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA);
(j) 이염기성 칼슘 포스페이트 무수물 (에이-탑 (A-Tab™), Rhodia, Chicago Heights, IL).
각각의 혼합물을 터뷸라 혼합-진탕기 (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)를 사용하여 15분 동안 블렌딩하였다. 그후, 각각의 병에 100 ㎎의 마그네슘 스테아레이트 (식물 기원, Mallinckrodt Inc., St Louis, MO)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 5분 동안 터뷸라-블렌딩하였다. (상부로부터 바닥으로) 5개의 스페이서 (spacer), 60-메쉬 체, 200-메쉬 체 및 바닥에서 팬 (pan)을 갖는 체 스택 (seive stack)을 제조하였다. 6" 평량지 (weighing paper)의 조각을 네번째와 다섯번째 스페이서 사이에 배치하였다. 각각의 블렌드를 60-메쉬 체 상에 분리하여 배치시키고, 체-스택을 소닉 시프터 (Sonic Sifter™; Allen Bradley Sonic Sifter, Advantech Manufacturing, New Berlin, WI)에 배치시켰다. 블렌드를 6의 체 및 펄스 진폭을 사용하여 6분 동안 체질하였다. 각각의 체 구획 내의 중량을 측정하고, 효력 분석은 샘플을 1:1 (v:v) 탈이온화된 물:아세토니트릴로 추출하고, 30분 동안 진탕함으로써 수행되었다. 그후, 물질을 젤 만 아크로디스크 (Gelman Acrodisc™) 폴리테트라플루오로에틸렌 막 (0.45 ㎛ 공극 크기)을 사용하여 여과하고, UV-Vis 분광광도계 (Model 8453, Agilent Corp., Wilmington, DE)를 사용하여 분석하였다. 외부 표준곡선을 사용하여 아토르바스타틴 함량을 정량분석하였다. 각각의 샘플에 대한 중량 및 추출 부피는 표 1에 나타내었다. 결과는 표 4에 보고하였다.
HPLC 분석을 위한 샘플 제조조건. 희석은 분석된 양을 추출 부피와 배합시키고, 1:1 (v:v) 아세토니트릴:물로 지정된 양까지 희석함으로써 형성된 초기 용액을 채택하는 것을 포함한다.
실시예 60 메쉬 체 상에 잔류하는 물질 200 메쉬 체 상에 잔류하는 물질 미세물
분석량 (g) 추출 부피 (㎖) 분석량 (g) 추출 부피 (㎖) 분석량 (g) 추출 부피 (㎖)
4a 8.9 1000 0.6 500 0.3 500 (희석 5:1)
4b 3.9 2000 0.7 500 0.5 1000 (희석 5:1)
4c 5.0 500 4.2 500 0.5 1000 (희석 5:1)
4d 0.2 100 7.2 1000 2.1 1000
4e 1.3 500 5.2 500 (희석 5:1) 3.1 500 (희석 4:1)
4f 0.038 25 7.2 500 (희석 6.67:1) 2.3 1000
4g 0.017 10 5.0 500 4.8 500 (희석 5:1)
4h 0.007 10 0.070 25 9.8 1000 (희석 5:1)
4i 1.1 1000 1.9 1000
4j 0.2 50 7.8 500 (희석 6.67:1) 1.8 1000 (희석 4:1)
실시예 5
무정형 아토르바스타틴 칼슘과 부형제 블렌드의 제조 및 분석 - 40% 약물
10개의 60-㏄ 호박색 병의 각각에 실시예 1에 기술한 바와 같이 제조된 4.0 g의 무정형 아토르바스타틴 및 5.8 g의 다음의 부형제 중의 하나를 첨가하였다:
(a) 자일리톨 (C 과립상, Danisco Sweeteners, Thomson, IL);
(b) 만니톨 (만노젬 2080 과립상, SPI Polyols, New Castle, DE);
(c) 수크로즈 (압축가능한 당, 화이트 디-팩, Tate & Lyle Co. American Sugars Inc, Brooklyn, NY);
(d) 락토스 (스프레이 건조된 모노하이드레이트, Foremost Farms, Rothschild, WI);
(e) 락토스 (무수물, 직접 정제화 등급, Quest International, Flavors & Food Ingredients CCL, Norwich, NY);
(f) 락토스 (패스트 플로 316, Foremost Farms, Rothschild, WI);
(g) 미세결정성 셀룰로스 (아비셀 PH102, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA);
(h) 미세결정성 셀룰로스 (아비셀 PH105, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA);
(i) 미세결정성 셀룰로스 (아비셀 PH101, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA);
(j) 이염기성 칼슘 포스페이트 무수물 (에이-탑, Rhodia, Chicago Heights, IL).
각각의 혼합물을 터뷸라 혼합-진탕기 (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)를 사용하여 15분 동안 블렌딩하였다. 그후, 각각의 병에 200 ㎎의 마그네슘 스테아레이트 (식물 기원, Mallinckrodt Inc., St Louis, MO)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 5분 동안 터뷸라-블렌딩하였다. 체 및 효력 분석은 표 2에 보고된 추출 부피를 사용하여 실시예 4에 기술된 바와 같이 수행되었다. 분석의 결과는 표 4에 보고되었다.
HPLC 분석을 위한 샘플 제조조건. 희석은 분석된 양을 추출 부피와 배합시키고, 1:1 (v:v) 아세토니트릴:물로 지정된 양까지 희석함으로써 형성된 초기 용액을 채택하는 것을 포함한다.
실시예 60 메쉬 체 상에 잔류하는 물질 200 메쉬 체 상에 잔류하는 물질 미세물
분석량 (g) 추출 부피 (㎖) 분석량 (g) 추출 부피 (㎖) 분석량 (g) 추출 부피 (㎖)
5a 5.7 1000 0.2 500 1.9 1000 (희석 20:1)
5b 1.7 1000 0.9 500 0.9 1000 (희석 10:1)
5c 3.3 500 2.5 500 2.0 1000 (희석 20:1)
5d 0.1 500 2.8 1000 (희석 10:1) 1.8 1000 (희석 20:1)
5e 1.1 500 3.5 1000 (희석 14.3:1) 2.5 1000 (희석 20:1)
5f 0.024 100 3.4 1000 (희석 20:1) 2.6 1000 (희석 10:1)
5g 0.034 10 (희석 10:1) 5.0 1000 (희석 20:1) 2.2 1000 (희석 10:1)
5h 0.012 10 (희석 10:1) 0.018 1000 (희석 25:1) 4.9 1000 (희석 20:1)
5i 1.5 1000 (희석 5:1) 1.6 1000 (희석 5:1)
5j 0.2 500 4.9 500 (희석 16.7:1) 4.7 1000 (희석 20:1)
실시예 6
무정형 아토르바스타틴 칼슘과 부형제 배합물의 건식 과립화의 제조 및 분석
건식 과립화 공정을 위해서, 각각의 부형제 및 아토르바스타틴의 참밀도는 20 psig 유입압력의 초고순도 헬륨과 함께 마이크로-울트라피크노메터 (Micro-Ultrapycnometer) 1000 (Quantachrome Corp., Boynton Beach, FL)를 사용하여 25.1℃±0.9℃에서 측정하였다. 모든 밀도 측정은 다-주행 (multi-run) 모드 (최대 주행 15, 평균 3으로 주행, 편차 0.1%, 퍼지모드 유동, 퍼지시간 15분)로 작동하도록 프로그래밍된 기기를 갖는 대형 셀 (large cell)(컵 부피 4.5 ㎤)을 사용하여 수행하였다. 보고된 값은 1회의 반복 또는 매 반복시에 새로운 샘플을 사용한 2회의 반복의 평균치로부터 유래하였다. 샘플 중량은 적어도 1 그램 (1.1 내지 2.7 그램 범위의 중량)이었다.
(a) 자일리톨과의 5중량% 아토르바스타틴 블렌드의 참밀도는 자일리톨 (1.49 g/㏄) 및 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 아토르바스타틴 (1.24 g/㏄)의 참밀도의 누적 평균, 즉 1.48 g/㏄인 것으로 추정되었다. 압축물은 10×22 ㎜의 직사각형 도구를 갖는 F-프레스를 사용하여 실시예 4a에 기술된 바와 같이 제조된 블렌드로부터 제조되었다. 두께 및 중량은 일정 범위의 밀도 및 상응하는 고체 분율 (즉, 1.48 g/㏄로 나눈 압축물의 밀도)을 획득하도록 변화되었으며, 이 경우에 두께, 중량 및 고체 분율은 1.90 ㎜, 500 ㎎, 0.80; 2.16 ㎜, 597 ㎎, 0.84; 2.05 ㎜, 599 ㎎, 0.89; 및 2.01 ㎜, 606 ㎎, 0.92였다. 압축물에 대한 상응하는 변형력 (deformation force)은 CT5 인장 강도 시험기 (Engineering System (NOTTM), Nottingham, England)를 사용하여 측정되었으며, 0.034, 0.042, 0.152 및 0.163 ㎏인 것으로 확인되었다. 이들 값은 변형력을 두께의 제곱으로 나누어 줌으로써 (22.07을 곱하여 메가파스칼 MPa의 단위로 제공된다) 다음의 값에 상응하는 인장 강도로 전환되었다: 0.21, 0.20, 0.80 및 0.89 MPa. 이 샘플은 목적하는 1.0 MPa 인장 강도를 획득할 수 없었기 때문에, 0.92의 최대 고체 분율이 압축물의 제조를 위해서 사용되었다. 이것을 기초로 하여, 블렌드의 압축물은 F-프레스 상에서 0.50" 원형 편평-표면 도구를 사용하여 압축물당, 351 ㎎ 및 2.0 ㎜의 두께를 갖도록 제조되었다. 이들 압축물 (총 10 g)은 900 rpm으로 주행하며 0.040" 래스핑 스크린을 갖는 미니 코밀 (Mini Comil) 193 (Quadro Engineering Incorporated, Waterloo, Ontario, Canada)을 사용하여 분쇄하였다. 물질의 샘플은 표 3에 기재된 추출 부피를 사용하여 실시예 4에 기술된 바와 같이 분석되었으며, 분석결과는 표 4에 기재하였다.
(b) 만니톨과의 5중량% 아토르바스타틴 블렌드의 참밀도는 만니톨 (1.45 g/㏄) 및 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 아토르바스타틴 (1.24 g/㏄)의 참밀도의 누적 평균, 즉 1.44 g/㏄인 것으로 추정되었다. 압축물은 10×22 ㎜의 직사각형 도구를 갖는 F-프레스를 사용하여 실시예 4b에 기술된 바와 같이 제조된 블렌드로부터 제조되었다. 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조된 압축물에 대한 두께, 중량 및 고체 분율은 1.98 ㎜, 460 ㎎, 0.73; 1.77 ㎜, 422 ㎎, 0.75; 1.61 ㎜, 394 ㎎, 0.77; 1.43 ㎜, 386 ㎎, 0.84; 2.07 ㎜, 552 ㎎, 0.84; 2.14 ㎜, 532 ㎎, 0.78; 및 2.13 ㎜, 596 ㎎, 0.88이었다. 압축물에 대한 상응하는 인장 강도는 0.19, 0.25, 0.39, 1.03, 0.98, 0.40 및 1.92 MPa였다. 1.0 MPa 인장 강도를 위한 최적의 고체 분율은 0.84인 것으로 확인되었다. 이것을 기초로 하여 압축물은 압축물당, 305 ㎎ 및 1.95 ㎜의 두께를 갖도록 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조되었다. 또한, 압축물은 1.90 ㎜ 두께로 320 ㎎/압축물을 사용하여 3.30 MPa의 인장 강도를 갖도록 제조되었다. 두가지 압축물을 모두 실시예 6a에 기술된 바와 같이 분쇄하였다. 물질의 두가지 샘플을 실시예 4에 기술된 바와 같이 체 분석에 의해서 입자 크기 분포에 대하여 분석하였다. 후자의 샘플은 표 3에 기재된 추출 부피를 가지고 실시예 4에 기술된 바와 같이 효력에 대하여 분석하였으며, 최종적인 결과는 표 4에 기재하였다.
(c) 직접 정제화 등급의 수크로즈와의 5중량% 아토르바스타틴 블렌드의 참밀도는 수크로즈 (1.52 g/㏄) 및 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 아토르바스타틴 (1.24 g/㏄)의 참밀도의 누적 평균, 즉 1.51 g/㏄인 것으로 추정되었다. 압축물은 10×22 ㎜의 직사각형 도구를 갖는 F-프레스를 사용하여 실시예 4c에 기술된 바와 같이 제조된 블렌드로부터 제조되었다. 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조된 압축물에 대한 두께, 중량 및 고체 분율은 1.56 ㎜, 397 ㎎, 0.76; 1.43 ㎜, 398 ㎎, 0.83; 2.10 ㎜, 604 ㎎, 0.86; 2.14 ㎜, 500 ㎎, 0.70; 및 1.83 ㎜, 498 ㎎, 0.81이었다. 압축물에 대한 상응하는 인장 강도는 0.76, 2.06, 2.15, 0.34 및 1.15 MPa였다. 1.0 MPa 인장 강도를 위한 최적의 고체 분율은 0.78인 것으로 확인되었다. 이것을 기초로 하여 블렌드의 압축물 (311 ㎎/압축물, 2.00 ㎜의 두께)을 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조하고 분쇄하였다. 물질의 샘플은 표 3에 기재된 추출 부피를 가지고 실시예 4에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 최종적인 결과는 표 4에 기재하였다.
(d) 락토스 모노하이드레이트와의 5중량% 아토르바스타틴 블렌드의 참밀도는 락토스 (1.49 g/㏄) 및 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 아토르바스타틴 (1.24 g/㏄)의 참밀도의 누적 평균, 즉 1.48 g/㏄인 것으로 추정되었다. 압축물은 10×22 ㎜의 직사각형 도구를 갖는 F-프레스를 사용하여 실시예 4d에 기술된 바와 같이 제조된 블렌드로부터 제조되었다. 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조된 압축물에 대한 두께, 중량 및 고체 분율은 1.54 ㎜, 415 ㎎, 0.81; 1.72 ㎜, 456 ㎎, 0.81; 1.92 ㎜, 478 ㎎, 0.76; 1.76 ㎜, 395 ㎎, 0.68; 1.98 ㎜, 488 ㎎, 0.75; 및 1.84 ㎜, 506 ㎎, 0.83이었다. 압축물에 대한 상응하는 인장 강도는 1.55, 1.05, 0.74, 0.35, 0.60 및 1.83 MPa였다. 1.0 MPa 인장 강도를 위한 최적의 고체 분율은 0.78인 것으로 확인되었다. 이것을 기초로 하여 블렌드의 압축물 (302 ㎎/압축물, 2.02 ㎜의 두께)을 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조하고 분쇄하였다. 물질의 샘플은 표 3에 기재된 추출 부피를 가지고 실시예 4에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 최종적인 결과는 표 4에 기재하였다.
(e) 락토스 무수물과의 5중량% 아토르바스타틴 블렌드의 참밀도는 락토스 (1.50 g/㏄) 및 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 아토르바스타틴 (1.24 g/㏄)의 참밀도의 누적 평균, 즉 1.49 g/㏄인 것으로 추정되었다. 압축물은 10×22 ㎜의 직사각형 도구를 갖는 F-프레스를 사용하여 실시예 4e에 기술된 바와 같이 제조된 블렌드로부터 제조되었다. 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조된 압축물에 대한 두께, 중량 및 고체 분율은 1.82 ㎜, 427 ㎎, 0.71; 1.66 ㎜, 440 ㎎, 0.80; 1.58 ㎜, 430 ㎎, 0.82; 및 1.82 ㎜, 479 ㎎, 0.80이었다. 압축물에 대한 상응하는 인장 강도는 0.68, 2.16, 2.52 및 1.80 MPa였다. 1.0 MPa 인장 강도를 위한 최적의 고체 분율은 0.75인 것으로 확인되었다. 이것을 기초로 하여 블렌드의 압축물 (286 ㎎/압축물, 2.02 ㎜의 두께)을 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조하고 분쇄하였다. 물질의 샘플은 표 3에 기재된 추출 부피를 가지고 실시예 4에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 최종적인 결과는 표 4에 기재하였다.
(f) 락토스 패스트 플로와의 5중량% 아토르바스타틴 블렌드의 참밀도는 락토스 (1.54 g/㏄) 및 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 아토르바스타틴 (1.24 g/㏄)의 참밀도의 누적 평균, 즉 1.53 g/㏄인 것으로 추정되었다. 압축물은 10×22 ㎜의 직사각형 도구를 갖는 F-프레스를 사용하여 실시예 4f에 기술된 바와 같이 제조된 블렌드로부터 제조되었다. 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조된 압축물에 대한 두께, 중량 및 고체 분율은 1.98 ㎜, 476 ㎎, 0.70; 1.80 ㎜, 440 ㎎, 0.72; 1.72 ㎜, 411 ㎎, 0.70; 1.80 ㎜, 342 ㎎, 0.55; 및 1.73 ㎜, 475 ㎎, 0.80이었다. 압축물에 대한 상응하는 인장 강도는 1.10, 1.27, 1.16, 0.13 및 2.61 MPa였다. 1.0 MPa 인장 강도를 위한 최적의 고체 분율은 0.70인 것으로 확인되었다. 이것을 기초로 하여 블렌드의 압축물 (272 ㎎/압축물, 2.01 ㎜의 두께)을 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조하고 분쇄하였다. 물질의 샘플은 표 3에 기재된 추출 부피를 가지고 실시예 4에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 최종적인 결과는 표 4에 기재하였다.
(g) 미세결정성 셀룰로스 (아비셀 PH102)와의 5중량% 아토르바스타틴 블렌드의 참밀도는 미세결정성 셀룰로스 (1.58 g/㏄) 및 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 아토르바스타틴 (1.24 g/㏄)의 참밀도의 누적 평균, 즉 1.56 g/㏄인 것으로 추정되었다. 압축물은 10×22 ㎜의 직사각형 도구를 갖는 F-프레스를 사용하여 실시예 4g에 기술된 바와 같이 제조된 블렌드로부터 제조되었다. 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조된 압축물에 대한 두께, 중량 및 고체 분율은 2.56 ㎜, 417 ㎎, 0.47; 1.83 ㎜, 418 ㎎, 0.66; 1.60 ㎜, 420 ㎎, 0.76; 2.29 ㎜, 382 ㎎, 0.48; 1.70 ㎜, 383 ㎎, 0.65; 및 1.91 ㎜, 347 ㎎, 0.52였다. 압축물에 대한 상응하는 인장 강도는 0.22, 3.36, 6.99, 0.64, 2.58 및 1.03 MPa였다. 1.0 MPa 인장 강도를 위한 최적의 고체 분율은 0.56인 것으로 확인되었다. 이것을 기초로 하여 블렌드의 압축물 (226 ㎎/압축물, 2.01 ㎜의 두께)을 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조하고 분쇄하였다. 물질의 샘플은 표 3에 기재된 추출 부피를 가지고 실시예 4에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 최종적인 결과는 표 4에 기재하였다.
(h) 미세결정성 셀룰로스 (아비셀 PH105)와의 5중량% 아토르바스타틴 블렌드의 참밀도는 미세결정성 셀룰로스 (1.55 g/㏄) 및 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 아토르바스타틴 (1.24 g/㏄)의 참밀도의 누적 평균, 즉 1.53 g/㏄인 것으로 추정되었다. 압축물은 10×22 ㎜의 직사각형 도구를 갖는 F-프레스를 사용하여 실시예 4h에 기술된 바와 같이 제조된 블렌드로부터 제조되었다. 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조된 압축물에 대한 두께, 중량 및 고체 분율은 1.87 ㎜, 432 ㎎, 0.68; 1.55 ㎜, 387 ㎎, 0.73; 2.21 ㎜, 390 ㎎, 0.52; 1.63 ㎜, 329 ㎎, 0.59; 2.18 ㎜, 311 ㎎, 0.42; 및 1.35 ㎜, 258 ㎎, 0.56이었다. 압축물에 대한 상응하는 인장 강도는 4.17, 7.99, 1.29, 2.62, 0.27 및 2.31 MPa였다. 1.0 MPa 인장 강도를 위한 최적의 고체 분율은 0.51인 것으로 확인되었다. 이것을 기초로 하여 블렌드의 압축물 (211 ㎎/압축물, 2.03 ㎜의 두께)을 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조하고 분쇄하였다. 물질의 샘플은 표 3에 기재된 추출 부피를 가지고 실시예 4에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 최종적인 결과는 표 4에 기재하였다.
(i) 미세결정성 셀룰로스 (아비셀 PH101)와의 5중량% 아토르바스타틴 블렌드의 참밀도는 미세결정성 셀룰로스 (1.56 g/㏄) 및 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 아토르바스타틴 (1.24 g/㏄)의 참밀도의 누적 평균, 즉 1.54 g/㏄인 것으로 추정되었다. 압축물은 10×22 ㎜의 직사각형 도구를 갖는 F-프레스를 사용하여 실시예 4i에 기술된 바와 같이 제조된 블렌드로부터 제조되었다. 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조된 압축물에 대한 두께, 중량 및 고체 분율은 2.06 ㎜, 541 ㎎, 0.77; 2.09 ㎜, 506 ㎎, 0.71; 1.96 ㎜, 478 ㎎, 0.71; 2.20 ㎜, 432 ㎎, 0.57; 및 1.84 ㎜, 450 ㎎, 0.72였다. 압축물에 대한 상응하는 인장 강도는 7.25, 4.96, 5.11, 1.79 및 5.11 MPa였다. 1.0 MPa 인장 강도를 위한 최적의 고체 분율은 0.50인 것으로 확인되었다. 이것을 기초로 하여 블렌드의 압축물 (208 ㎎/압축물, 2.06 ㎜의 두께)을 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조하고 분쇄하였다. 물질의 샘플은 표 3에 기재된 추출 부피를 가지고 실시예 4에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 최종적인 결과는 표 4에 기재하였다.
(j) 이염기성 칼슘 포스페이트 무수물 (A-Tab™)과의 5중량% 아토르바스타틴 블렌드의 참밀도는 칼슘 포스페이트 (2.78 g/㏄) 및 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 아토르바스타틴 (1.24 g/㏄)의 참밀도의 누적 평균, 즉 2.70 g/㏄인 것으로 추정되었다. 압축물은 10×22 ㎜의 직사각형 도구를 갖는 F-프레스를 사용하여 실시예 4j에 기술된 바와 같이 제조된 블렌드로부터 제조되었다. 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조된 압축물에 대한 두께, 중량 및 고체 분율은 2.22 ㎜, 706 ㎎, 0.53; 1.82 ㎜, 598 ㎎, 0.55; 2.29 ㎜, 796 ㎎, 0.58; 및 2.05 ㎜, 598 ㎎, 0.49였다. 압축물에 대한 상응하는 인장 강도는 0.98, 1.55, 2.32 및 0.49 MPa였다. 1.0 MPa 인장 강도를 위한 최적의 고체 분율은 0.53인 것으로 확인되었다. 이것을 기초로 하여 블렌드의 압축물 (357 ㎎/압축물, 1.94 ㎜의 두께)을 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조하고 분쇄하였다. 물질의 샘플은 표 3에 기재된 추출 부피를 가지고 실시예 4에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 최종적인 결과는 표 4에 기재하였다.
(k) 자일리톨과의 40중량% 아토르바스타틴 블렌드의 참밀도는 자일리톨 (1.49 g/㏄) 및 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 아토르바스타틴 (1.24 g/㏄)의 참밀도의 누적 평균, 즉 1.39 g/㏄인 것으로 추정되었다. 압축물은 10×22 ㎜의 직사각형 도구를 갖는 F-프레스를 사용하여 실시예 5a에 기술된 바와 같이 제조된 블렌드로부터 제조되었다. 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조된 압축물에 대한 두께, 중량 및 고체 분율은 1.66 ㎜, 434 ㎎, 0.84; 2.03 ㎜, 535 ㎎, 0.85; 1.95 ㎜, 530 ㎎, 0.88; 2.00 ㎜, 431 ㎎, 0.69; 2.14 ㎜, 587 ㎎, 0.88; 및 2.28 ㎜, 595 ㎎, 0.84였다. 압축물에 대한 상응하는 인장 강도는 0.62, 0.98, 1.19, 0.09, 1.31 및 0.71 MPa였다. 1.0 MPa 인장 강도를 위한 최적의 고체 분율은 0.86인 것으로 확인되었다. 이것을 기초로 하여 블렌드의 압축물 (296 ㎎/압축물, 1.92 ㎜의 두께)을 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조하고 분쇄하였다. 물질의 샘플은 표 3에 기재된 추출 부피를 가지고 실시예 4에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 최종적인 결과는 표 5에 기재하였다.
(l) 만니톨과의 40중량% 아토르바스타틴 블렌드의 참밀도는 만니톨 (1.45 g/㏄) 및 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 아토르바스타틴 (1.24 g/㏄)의 참밀도의 누적 평균, 즉 1.37 g/㏄인 것으로 추정되었다. 압축물은 10×22 ㎜의 직사각형 도구를 갖는 F-프레스를 사용하여 실시예 5b에 기술된 바와 같이 제조된 블렌드로부터 제조되었다. 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조된 압축물에 대한 두께, 중량 및 고체 분율은 1.97 ㎜, 426 ㎎, 0.71; 1.97 ㎜, 455 ㎎, 0.76; 1.79 ㎜, 460 ㎎, 0.84; 1.97 ㎜, 485 ㎎, 0.81; 1.90 ㎜, 519 ㎎, 0.90; 및 1.93 ㎜, 516 ㎎, 0.88이었다. 압축물에 대한 상응하는 인장 강도는 0.63, 0.84, 2.13, 1.74, 2.91 및 2.72 MPa였다. 1.0 MPa 인장 강도를 위한 최적의 고체 분율은 0.76인 것으로 확인되었다. 이것을 기초로 하여 압축물당, 269 ㎎ 및 2.00 ㎜의 두께를 갖는 압축물을 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조하였다. 또한, 압축물은 1.98 ㎜ 두께로 300 ㎎/압축물을 사용하여 2.18 MPa의 인장 강도를 갖도록 제조되었다. 두가지 압축물을 모두 실시예 6a에 기술된 바와 같이 분쇄하였다. 물질의 두가지 샘플을 실시예 4에 기술된 바와 같이 체 분석에 의해서 입자 크기 분포에 대하여 분석하였다. 후자의 샘플은 표 3에 기재된 추출 부피를 가지고 실시예 4에 기술된 바와 같이 효력에 대하여 분석하였으며, 최종적인 결과는 표 5에 기재하였다.
(m) 직접 정제화 등급의 수크로즈와의 40중량% 아토르바스타틴 블렌드의 참밀도는 수크로즈 (1.52 g/㏄) 및 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 아토르바스타틴 (1.24 g/㏄)의 참밀도의 누적 평균, 즉 1.41 g/㏄인 것으로 추정되었다. 압축물은 10×22 ㎜의 직사각형 도구를 갖는 F-프레스를 사용하여 실시예 5c에 기술된 바와 같이 제조된 블렌드로부터 제조되었다. 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조된 압축물에 대한 두께, 중량 및 고체 분율은 2.08 ㎜, 403 ㎎, 0.62; 2.00 ㎜, 466 ㎎, 0.74; 1.66 ㎜, 412 ㎎, 0.79; 1.73 ㎜, 467 ㎎, 0.86; 2.12 ㎜, 478 ㎎, 0.72; 1.82 ㎜, 481 ㎎, 0.84; 및 1.83 ㎜, 478 ㎎, 0.83이었다. 압축물에 대한 상응하는 인장 강도는 0.20, 0.74, 1.43, 2.07, 0.46, 2.31 및 1.98 MPa였다. 1.0 MPa 인장 강도를 위한 최적의 고체 분율은 0.77인 것으로 확인되었다. 이것을 기초로 하여 블렌드의 압축물 (298 ㎎/압축물, 2.13 ㎜의 두께)을 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조하고 분쇄하였다. 물질의 샘플은 표 3에 기재된 추출 부피를 가지고 실시예 4에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 최종적인 결과는 표 5에 기재하였다.
(n) 락토스 모노하이드레이트와의 40중량% 아토르바스타틴 블렌드의 참밀도는 락토스 (1.49 g/㏄) 및 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 아토르바스타틴 (1.24 g/㏄)의 참밀도의 누적 평균, 즉 1.39 g/㏄인 것으로 추정되었다. 압축물은 10×22 ㎜의 직사각형 도구를 갖는 F-프레스를 사용하여 실시예 5d에 기술된 바와 같이 제조된 블렌드로부터 제조되었다. 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조된 압축물에 대한 두께, 중량 및 고체 분율은 2.09 ㎜, 541 ㎎, 0.83; 1.90 ㎜, 471 ㎎, 0.80; 1.54 ㎜, 331 ㎎, 0.69; 및 2.18 ㎜, 594 ㎎, 0.88이었다. 압축물에 대한 상응하는 인장 강도는 1.79, 1.34, 0.73 및 2.62 MPa였다. 1.0 MPa 인장 강도를 위한 최적의 고체 분율은 0.74인 것으로 확인되었다. 이것을 기초로 하여 블렌드의 압축물 (265 ㎎/압축물, 1.96 ㎜의 두께)을 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조하고 분쇄하였다. 물질의 샘플은 표 3에 기재된 추출 부피를 가지고 실시예 4에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 최종적인 결과는 표 5에 기재하였다.
(o) 락토스 무수물과의 40중량% 아토르바스타틴 블렌드의 참밀도는 락토스 (1.50 g/㏄) 및 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 아토르바스타틴 (1.24 g/㏄)의 참밀도의 누적 평균, 즉 1.40 g/㏄인 것으로 추정되었다. 압축물은 10×22 ㎜의 직사각형 도구를 갖는 F-프레스를 사용하여 실시예 5e에 기술된 바와 같이 제조된 블렌드로부터 제조되었다. 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조된 압축물에 대한 두께, 중량 및 고체 분율은 1.85 ㎜, 400 ㎎, 0.69; 1.97 ㎜, 467 ㎎, 0.76; 2.07 ㎜, 501 ㎎, 0.77; 2.01 ㎜, 527 ㎎, 0.84; 및 2.00 ㎜, 398 ㎎, 0.64였다. 압축물에 대한 상응하는 인장 강도는 0.81, 1.58, 1.52, 2.80 및 0.37 MPa였다. 1.0 MPa 인장 강도를 위한 최적의 고체 분율은 0.72인 것으로 확인되었다. 이것을 기초로 하여 블렌드의 압축물 (278 ㎎/압축물, 2.08 ㎜의 두께)을 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조하고 분쇄하였다. 물질의 샘플은 표 3에 기재된 추출 부피를 가지고 실시예 4에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 최종적인 결과는 표 5에 기재하였다.
(p) 락토스 (FastFlo™)와의 40중량% 아토르바스타틴 블렌드의 참밀도는 락토스 (1.54 g/㏄) 및 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 아토르바스타틴 (1.24 g/㏄)의 참밀도의 누적 평균, 즉 1.42 g/㏄인 것으로 추정되었다. 압축물은 10×22 ㎜의 직사각형 도구를 갖는 F-프레스를 사용하여 실시예 5f에 기술된 바와 같이 제조된 블렌드로부터 제조되었다. 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조된 압축물에 대한 두께, 중량 및 고체 분율은 2.26 ㎜, 360 ㎎, 0.50; 1.97 ㎜, 375 ㎎, 0.60; 2.14 ㎜, 409 ㎎, 0.60; 1.92 ㎜, 437 ㎎, 0.72; 및 2.17 ㎜, 530 ㎎, 0.77이었다. 압축물에 대한 상응하는 인장 강도는 0.09, 0.44, 0.43, 1.15 및 2.02 MPa였다. 1.0 MPa 인장 강도를 위한 최적의 고체 분율은 0.70인 것으로 확인되었다. 이것을 기초로 하여 블렌드의 압축물 (262 ㎎/압축물, 1.99 ㎜의 두께)을 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조하고 분쇄하였다. 물질의 샘플은 표 3에 기재된 추출 부피를 가지고 실시예 4에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 최종적인 결과는 표 5에 기재하였다.
(q) 미세결정성 셀룰로스 (아비셀 PH102)와의 40중량% 아토르바스타틴 블렌드의 참밀도는 미세결정성 셀룰로스 (1.58 g/㏄) 및 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 아토르바스타틴 (1.24 g/㏄)의 참밀도의 누적 평균, 즉 1.44 g/㏄인 것으로 추정되었다. 압축물은 10×22 ㎜의 직사각형 도구를 갖는 F-프레스를 사용하여 실시예 5g에 기술된 바와 같이 제조된 블렌드로부터 제조되었다. 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조된 압축물에 대한 두께, 중량 및 고체 분율은 1.90 ㎜, 343 ㎎, 0.56; 1.88 ㎜, 400 ㎎, 0.66; 2.10 ㎜, 441 ㎎, 0.65; 및 2.30 ㎜, 366 ㎎, 0.49였다. 압축물에 대한 상응하는 인장 강도는 0.78, 2.28, 1.88 및 0.29 MPa였다. 1.0 MPa 인장 강도를 위한 최적의 고체 분율은 0.59인 것으로 확인되었다. 이것을 기초로 하여 블렌드의 압축물 (223 ㎎/압축물, 2.04 ㎜의 두께)을 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조하고 분쇄하였다. 물질의 샘플은 표 3에 기재된 추출 부피를 가지고 실시예 4에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 최종적인 결과는 표 5에 기재하였다.
(r) 미세결정성 셀룰로스 (아비셀 PH105)와의 40중량% 아토르바스타틴 블렌드의 참밀도는 미세결정성 셀룰로스 (1.55 g/㏄) 및 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 아토르바스타틴 (1.24 g/㏄)의 참밀도의 누적 평균, 즉 1.43 g/㏄인 것으로 추정되었다. 압축물은 10×22 ㎜의 직사각형 도구를 갖는 F-프레스를 사용하여 실시예 5h에 기술된 바와 같이 제조된 블렌드로부터 제조되었다. 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조된 압축물에 대한 두께, 중량 및 고체 분율은 1.91 ㎜, 335 ㎎, 0.55; 1.82 ㎜, 312 ㎎, 0.54; 1.90 ㎜, 399 ㎎, 0.66; 2.23 ㎜, 393 ㎎, 0.55; 2.10 ㎜, 445 ㎎, 0.67; 및 1.82 ㎜, 433 ㎎, 0.75였다. 압축물에 대한 상응하는 인장 강도는 0.85, 0.66, 2.22, 0.76, 2.00 및 4.42 MPa였다. 1.0 MPa 인장 강도를 위한 최적의 고체 분율은 0.58인 것으로 확인되었다. 이것을 기초로 하여 블렌드의 압축물 (228 ㎎/압축물, 2.03 ㎜의 두께)을 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조하고 분쇄하였다. 물질의 샘플은 표 3에 기재된 추출 부피를 가지고 실시예 4에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 최종적인 결과는 표 5에 기재하였다.
(s) 미세결정성 셀룰로스 (아비셀 PH101)와의 40중량% 아토르바스타틴 블렌드의 참밀도는 미세결정성 셀룰로스 (1.56 g/㏄) 및 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 아토르바스타틴 (1.24 g/㏄)의 참밀도의 누적 평균, 즉 1.43 g/㏄인 것으로 추정되었다. 압축물은 10×22 ㎜의 직사각형 도구를 갖는 F-프레스를 사용하여 실시예 5i에 기술된 바와 같이 제조된 블렌드로부터 제조되었다. 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조된 압축물에 대한 두께, 중량 및 고체 분율은 1.59 ㎜, 368 ㎎, 0.73; 2.24 ㎜, 397 ㎎, 0.56; 1.97 ㎜, 460 ㎎, 0.73; 1.81 ㎜, 363 ㎎, 0.63; 1.69 ㎜, 394 ㎎, 0.73; 및 1.97 ㎜, 381 ㎎, 0.61이었다. 압축물에 대한 상응하는 인장 강도는 3.66, 0.75, 3.90, 1.62, 3.72 및 1.50 MPa였다. 1.0 MPa 인장 강도를 위한 최적의 고체 분율은 0.58인 것으로 확인되었다. 이것을 기초로 하여 블렌드의 압축물 (209 ㎎/압축물, 2.00 ㎜의 두께)을 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조하고 분쇄하였다. 물질의 샘플은 표 3에 기재된 추출 부피를 가지고 실시예 4에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 최종적인 결과는 표 5에 기재하였다.
(t) 이염기성 칼슘 포스페이트 무수물 (A-Tab™)과의 40중량% 아토르바스타틴 블렌드의 참밀도는 칼슘 포스페이트 (2.78 g/㏄) 및 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 아토르바스타틴 (1.24 g/㏄)의 참밀도의 누적 평균, 즉 2.16 g/㏄인 것으로 추정되었다. 압축물은 10×22 ㎜의 직사각형 도구를 갖는 F-프레스를 사용하여 실시예 5j에 기술된 바와 같이 제조된 블렌드로부터 제조되었다. 실시예 6a에 기술된 바와 같이 제조된 압축물에 대한 두께, 중량 및 고체 분율은 1.92 ㎜, 525 ㎎, 0.57; 1.79 ㎜, 484 ㎎, 0.56; 1.87 ㎜, 485 ㎎, 0.54; 1.99 ㎜, 579 ㎎, 0.60; 및 2.10 ㎜, 481 ㎎, 0.48이었다. 압축물에 대한 상응하는 인장 강도는 1.56, 1.31, 1.13, 1.95 및 0.45 MPa였다. 1.0 MPa 인장 강도를 위한 최적의 고체 분율은 0.54인 것으로 확인되었다. 이것을 기초로 하여 블렌드의 압축물 (294 ㎎/압축물, 1.97 ㎜의 두께)은 표 3에 기재된 추출 부피를 가지고 실시예 4에 기술된 바와 같이 제조 및 분쇄되었으며, 최종적인 결과는 표 5에 기재하였다.
HPLC 분석을 위한 샘플 제조조건. 희석은 분석된 양을 추출 부피와 배합시키고, 1:1 (v:v) 아세토니트릴:물로 지정된 양까지 희석함으로써 형성된 초기 용액을 채택하는 것을 포함한다.
실시예 60 메쉬 체 상에 잔류하는 물질 200 메쉬 체 상에 잔류하는 물질 미세물
분석량 (g) 추출 부피 (㎖) 분석량 (g) 추출 부피 (㎖) 분석량 (g) 추출 부피 (㎖)
6a 4.9 500 (희석 5:1) 2.8 1000 1.7 1000
6b 1.5 1000 1.4 1000 0.5 1000
6c 4.3 500 (희석 4:1) 2.9 500 (희석 4:1) 1.8 1000
6d 3.5 1000 3.0 1000 2.4 1000
6e 4.0 500 (희석 4:1) 3.1 1000 2.2 1000
6f 4.6 500 (희석 4:1) 1.5 500 3.3 1000
6g 2.3 1000 4.0 500 (희석 5:1) 3.0 1000
6h 4.9 500 (희석 5:1) 1.2 500 3.5 500 (희석 5:1)
6i 2.2 1000 2.3 1000 5.0 500 (희석 5:1)
6j 4.2 500 (희석 4:1) 3.2 500 (희석 4:1) 2.4 1000
6k 3.2 1000 (희석 10:1) 1.8 500 (희석 14.3:1) 1.0 500 (희석 10:1)
6l 1.7 1000 (희석 5:1) 1.5 1000 (희석 5:1) 0.5 1000 (희석 4:1)
6m 4.9 1000 (희석 20:1) 2.5 1000 (희석 10:1) 1.8 1000 (희석 6.67:1)
6n 4.9 1000 (희석 20:1) 2.6 1000 (희석 10:1) 1.5 1000 (희석 6.67:1)
6o 2.8 1000 (희석 10:1) 2.3 1000 (희석 10:1) 1.3 500 (희석 10:1)
6p 3.0 1000 (희석 10:1) 1.5 500 (희석 10:1) 1.7 500 (희석 10:1)
6q 2.2 1000 (희석 10:1) 3.1 1000 (희석 10:1) 1.7 1000 (희석 10:1)
6r 2.5 1000 (희석 10:1) 1.0 500 (희석 10:1) 3.0 1000 (희석 10:1)
6s 2.2 1000 (희석 10:1) 2.2 500 (희석 10:1) 2.2 1000 (희석 10:1)
6t 2.5 1000 (희석 10:1) 2.4 500 (희석 20:1) 2.0 500 (희석 20:1)
Figure 112005072139405-pct00002
특정의 희석제의 분리에 대하여 유익한 효과를 나타내는 일련의 희석제와 아토르바스타틴 (아토르바스타틴을 40중량%로 함유)의 단순 블렌드 대비 건식 과립화의 비교.
실시예 60 메쉬 체 상에 잔류하는 물질 200 메쉬 체 상에 잔류하는 물질 미세물 과립화 계수
중량 (g) 효력 (㎎A/g) 중량 (g) 효력 (㎎A/g) 중량 (g) 효력 (㎎A/g)
5a 5.881 24.1 0.248 101.8 3.799 893.2 0.84
6k 6.462 325.7 1.930 333.4 0.970 522.9
5b 5.260 33.0 1.011 83.4 3.681 824.0 0.73
6l 5.283 303.3 1.577 367.2 1.361 518.2
5c 3.367 13.3 2.541 8.4 4.005 881.9 0.62
6m 5.063 284.0 2.624 233.7 1.851 672.7
5d 0.205 54.3 6.064 191.0 3.678 627.1 0.64
6n 4.992 361.1 2.764 251.3 1.565 499.5
5e 1.129 29.1 3.869 66.8 4.955 633.0 0.79
6o 5.807 348.5 2.454 292.7 1.319 490.6
5f 0.059 146.0 7.224 245.5 2.634 650.5 0.62
6p 6.224 364.6 1.666 315.3 1.691 376.0
5g 0.112 114.7 5.413 184.0 4.426 558.8 0.24
6q 2.295 359.1 3.425 180.4 3.506 483.3
5h 0.071 235.0 0.106 518.4 9.788 384.6 0.69
6r 5.213 383.1 1.195 360.0 3.024 350.7
5i 0.087 - 4.920 269.2 4.917 397.8 0.02
6s 2.263 351.4 2.502 202.9 4.575 404.9
5j 0.206 67.1 5.011 15.1 4.739 708.7 0.68
6t 5.300 346.1 2.499 251.1 2.000 550.7

Claims (15)

  1. 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 및 희석제를 포함하며,
    a) 0중량% 내지 5중량%의 알칼리 토금속 염 첨가제를 함유하고,
    b) 40℃ 및 75% 상대습도에서 4주일 동안 저장한 후의 조성물이 약물 관련된 HPLC 피크의 면적 퍼센트를 기준으로 하여 0중량% 내지 1중량%의 총 불순물 및/또는 분해물을 함유하고,
    c) 희석제가 50중량% 내지 100중량%의 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 수크로즈, 자일리톨 또는 이염기성 칼슘 포스페이트를 포함하는 것인,
    건식-과립화된 제약 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 고체 단위 투여형의 형성에 사용되는 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 단위 투여형이 정제 및 캅셀제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 아토르바스타틴이 부분적으로 또는 완전히 무질서화된 형태의 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 적어도 일부 함유하는 제약 조성물.
  7. 삭제
  8. 제4항에 있어서, 투여형이 또한 아토르바스타틴 이외에도 1종 이상의 활성 약물을 함유하는 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 아토르바스타틴 이외의 활성 약물이 토르세트라피브 또는 암로디핀 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  10. 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 및 희석제를 포함하며,
    a) 0중량% 내지 5중량%의 알칼리 토금속 염 첨가제를 함유하고,
    b) 40℃ 및 75% 상대습도에서 4주일 동안 저장한 후의 조성물이 약물 관련된 HPLC 피크의 면적 퍼센트를 기준으로 하여 0중량% 내지 1중량%의 총 불순물 및/또는 분해물을 함유하고,
    c) 희석제가 50중량% 내지 100중량%의 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 수크로즈, 자일리톨 또는 이염기성 칼슘 포스페이트를 포함하는 것인, 건식-과립화된 조성물의 제조를 위한,
    i) 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 및 상기 희석제를 배합하여 혼합물을 형성하는 단계;
    ii) 혼합물을 블렌딩하는 단계;
    iii) 혼합물을 압축하여 압축된 물질을 형성하는 단계;
    iv) 압축된 물질을 분쇄, 제분 또는 체질하는 단계; 및
    v) 임의로 추가의 부형제를 첨가하고, 배합물을 혼합시켜 상기 조성물을 형성시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
  11. 제10항의 방법에 따라 제조된 조성물을 1종 이상의 다른 활성 약물, 및 임의로 추가의 부형제와 배합시켜 아토르바스타틴 및 1종 이상의 다른 활성 약물을 함유하는 단위 투여형을 제조하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증, 골다공증, 양성 전립선비대증 및 알츠하이머병을 치료하기 위한 제약 조성물.
  13. 단위 투여형으로 제조된 제1항에 따른 제약 조성물 및 상기 단위 투여형을 담는 용기를 포함하는, 포유동물에게서 치료 효과를 얻기 위한 키트.
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