CN1805732A - 阿托伐他汀的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包括阿托伐他汀或其可药用盐的干法制粒的药物组合物以及包括阿托伐他汀或其可药用盐与至少一种其它活性药物的组合的干法制粒的药物组合物，本发明还涉及制备所述组合物的方法、含有这类组合物的试剂盒和使用治疗有效量的所述药物组合物治疗血胆固醇过多和/或高血脂症、骨质疏松症、良性前列腺增生(BPH)和阿尔茨海默病的方法。

Description

阿托伐他汀的药物组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2003年6月12日提交的美国临时专利申请US 60/477,917的优先权。
发明背景
本发明涉及包括阿托伐他汀(atorvastatin)及其可药用盐的药物组合物、制备该药物组合物和含有该组合物的试剂盒的方法、以及使用这类组合物治疗患有血胆固醇过多和/或高血脂症以及骨质疏松症、良性前列腺增生(BPH)和阿尔茨海默病的受试者的方法。
发明背景
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)转化成甲羟戊酸是胆固醇生物合成途径中的早期和限速步骤。该步骤受到酶HMG-CoA还原酶的催化。他汀类药物(Statins)抑制HMG-CoA还原酶催化这种转化。这样，他汀类药物全为有效的降脂药。
引入本文作为参考的美国专利US5,273,995中所公开的阿托伐他汀钙目前作为Lipitor销售，它的化学名为[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)三水合物且通式如下：
阿托伐他汀及其可药用盐为选择性、竞争性的HMG-CoA还原酶抑制剂。这样，阿托伐他汀钙为有效的降脂化合物且由此用作促血清脂质减少和/或降血胆固醇剂，并用于治疗骨质疏松症、良性前列腺增生(BPH)和阿尔茨海默病。
许多已经授权的专利公开了阿托伐他汀、阿托伐他汀制剂以及制备阿托伐他汀的方法和关键中间体。这些专利文献包括：美国专利US4,681,893；US5,273,995；US5,003,080；US5,097,045；US5,103,024；US5,124,482；US5,149,837；US5,155,251；US5,216,174；US5,245,047；US5,248,793；US5,280,126；US5,397,792；US5,342,952；US5,298,627；US5,446,054；US5,470,981；US5,489,690；US5,489,691；US5,510,488；US5,686,104；US5,998,633；US6,087,511；US6,126,971；US6,433,213；和US6,476,235，将这些文献引入本文作为参考。
阿托伐他汀可以以晶体、液态晶体以及非晶体和无定形形式存在。
美国专利US5,969,156和US6,121,461中公开了阿托伐他汀钙的晶形，将该文献引入本文作为参考。美国专利US6,605,729中公开了阿托伐他汀的其它晶形，将该文献引入本文作为参考。
另外，许多公开的国际专利申请中已经公开了阿托伐他汀的晶形以及制备无定形阿托伐他汀的方法。这些专利申请包括：WO00/71116、WO01/28999、WO01/36384、WO01/42209、WO02/41834、WO02/43667、WO02/43732、WO02/051804、WO02/057228、WO02/057229、WO02/057274、WO02/059087、WO02/083637、WO02/083638、WO03/011826、WO03/050085、WO03/070702和WO04/022053。
已经公开了许多药物的无定形表现出不同的溶出特性，且在某些情况中，与晶形相比具有不同的生物利用度模式(Konno，T.，Chem.Pharm.Bull.，1990；38：2003-2007)。就某些治疗适应征而言，一种生物利用度模式可能比另一种有利。
溶出速率的变化可有利于产生晶形或无定形的阿托伐他汀制剂。例如，就阿托伐他汀的某些可能应用而言(例如下列文献中所述的对患有中风患者的紧急治疗：Takemoto，M.；Node，K.；Nakagami，H.；Liao，Y.；Grimm，M.；Takemoto，Y.；Kitakaze，M.；Liao，J.K.，Journal of Clinical Investigation，2001；108(10)：1429-1437)，活性的快速起效可能非常有益于改善药物的功效。
美国专利US5,686,104和US6,126,971中描述了阿托伐他汀固体制剂的制备。在其中所述的方法中，将阿托伐他汀与稳定化添加剂如碱土金属盐以及赋形剂合并，并使用水与表面活性剂(Tween 80)的组合进行湿法制粒。因为碱土金属盐时常影响阿托伐他汀的生物利用度，所以仍然对提供将制剂中碱土金属盐的水平降至最低限度的阿托伐他汀制剂存在需求。
在阿托伐他汀单位剂型的制备和储存过程中，重要的是提供纯形式的活性药物。此外，需要在尽可能简单的制剂中实现这种高纯度和稳定性。仍然存在提供阿托伐他汀的简单制剂及其单位剂型的制备方法的需求，这些制剂和单位剂型具有低水平的杂质且在剂型的有效期限内提供足够的稳定性，从而在商业上具备活力。
由于阿托伐他汀是高度有效的药物，所以该药物的制剂一般相当稀，以便提供足够的大小用于制备并易于患者掌控。当以较稀的形式使用药物时，存在如下风险：在药物成为最终剂型前的生产过程中，药物与赋形剂分离，这种风险可以导致单位剂型中的某些疗效低或过高。对单位剂型的效价控制是防止个体患者接受产生不正确的和治疗不足的或副作用的药物剂量所必需的。制粒是防止分离的一种方法。正如同时提交的共同拥有的美国专利申请中所公开的(代理人案号PC25684，顺序号＿＿＿)，尽管能够选择赋形剂，使得可以在不使用制粒步骤的情况下制备单位剂型，但是制粒可以确保药物与赋形剂彼此结合，从而不发生分离且颗粒的颗粒大小也具有了良好的流动性。湿法制粒代表了一种选择，其提供不大可能发生分离且具有良好流动性的阿托伐他汀(参见同时提交的共同拥有的美国专利申请，代理人案号PC25684，顺序号＿＿＿)。然而，湿法制粒需要使制剂接触水和/或溶剂。这类接触增加了阿托伐他汀固态形式可能改变的风险(例如结晶或改变多晶型)或以化学方式降解。由于液体的添加量和速率取决于诸如湿法制粒容器的体积和表面积以及具体制备过程中所用药物和赋形剂的确切颗粒大小这类因素，所以在大规模湿法制粒过程中存在困难(即性能的可变性)。因此，本发明的目的在于提供阿托伐他汀的干法制粒制剂和方法，使得将药物的分离减少到最低限度，所述组合物的流动性对商品单位剂型而言可接受，药物不接触溶剂且使用稳健的(大小可变的)方法。
在干法制粒过程中，一般将药物和赋形剂中的至少部分共同压制成条或块。然后将这些压紧的物质研磨至合适的大小以防止药物分离并确保在生产单位剂型过程中良好的流动性。我们已经发现尽管药物自身压制成块，但是在研磨时，这些物质大部分又恢复到流动性极差的细粉。因此，仍然存在提供适合于阿托伐他汀干法制粒的组合物的需求，这些组合物可以提供足够的药物流动性，从而可以制备重量控制良好的的单位剂型。
本发明的一个目的在于提供用于生产具有良好的剂量-剂量效价均匀性、溶出速率和生物利用度的阿托伐他汀剂型的组合物和方法。本发明的另一个目的在于提供晶形或无定形形式的阿托伐他汀的稳定和纯组合物，其中添加了最少的碱金属盐。
发明概述
本发明的第一个方面在于包括阿托伐他汀或其可药用盐的干法制粒的药物组合物。
本发明的第二个方面在于制备干法制粒的阿托伐他汀的药物组合物的方法，包括：
(a)合并(combining)阿托伐他汀或其可药用盐与适用于干法制粒步骤的一种或多种赋形剂；
(b)在混合器中掺合所得到的混合物；
(c)压制该混合物；
(d)碾磨、研磨或过筛该压制的物质；
(e)任选添加其它赋形剂并将所得到的合并物(combination)混合形成组合物。
本发明的第三个方面在于干法制粒的药物组合物，其包括阿托伐他汀或其可药用盐与至少一种其它活性药物的组合。
本发明的第四个方面在于制备干法制粒的阿托伐他汀的药物组合物的方法，包括：
(a)合并阿托伐他汀或其可药用盐与至少一种活性药物和适用于干法制粒步骤的一种或多种赋形剂；
(b)在混合器中掺合所得到的混合物；
(c)压制该混合物；
(d)碾磨、研磨或过筛该压制的物质；
(e)任选添加其它赋形剂并将所得到的合并物混合形成组合物。
本发明的第五个方面在于适合于商业销售的治疗包装或试剂盒，其包括容器和治疗有效量的干法制粒的阿托伐他汀或其可药用盐。
本发明的第六个方面在于使用干法制粒的阿托伐他汀(atoravastatin)组合物治疗患有血胆固醇过多和/或高血脂症、骨质疏松症、良性前列腺增生(BPH)和阿尔茨海默病的受试者的方法。
发明详述
正如美国专利US4,681,893、US5,273,995和US5,969,156中所述制备阿托伐他汀，将这些文献引入本文作为参考。阿托伐他汀的半钙盐(hemicalcium salt)目前作为Lipitor销售。
阿托伐他汀以许多形态形式存在，从高度晶形到具有不同程度混乱的形式。这些无序形式中的某些仍然具有如通过粉末X射线衍射图案所示的一定结构。就本发明的目的而言，所有形式的阿托伐他汀均得益于本发明且包括在本发明范围内。部分或完全无序形式的阿托伐他汀特别得益于本发明。为无定形或主要为无定形的部分或完全无序形式的阿托伐他汀最得益于本发明。例如，可以使用美国专利US6,087,511中公开的步骤，由晶体阿托伐他汀制备这类形式，将该文献引入本文作为参考。另一方面，可以按照共同拥有的美国专利申请(代理人案号PC25825，顺序号＿＿＿)中公开的方法制备无定形物质。为了实施本发明，可以通过本领域技术人员公知的任意方法制备非晶形和晶形阿托伐他汀。阿托伐他汀的优选形式公开在下列文献中：美国专利US5,969,156、US6,121,461和US6,605,729以及国际专利申请WO01/36384、WO02/41834、WO02/43732、WO02/051804、WO02/057228、WO02/057229、WO03/011826、WO03/050085、WO03/070702和WO04/022053，将这些文献引入本文作为参考。
可以将阿托伐他汀以制备的形式使用，或使其进行改变颗粒物理性质的过程。例如，可以通过本领域中公知的任意方法研磨该物质。这类方法的非限制性实例包括机械研磨和气流粉碎。由形成阿托伐他汀的方法直接产生的颗粒，或者在研磨操作后产生的颗粒优选提供1-200μm，更优选5-150μm的平均颗粒直径。
阿托伐他汀与金属或胺类，诸如碱金属或碱土金属或有机胺类，形成可药用碱加成盐。用作阳离子的金属的实例为钠、钾、镁、钙等。合适的胺类的实例为N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因(例如，参见Berge，S.M.等：“PharmaceuticalSalts”-J.Pharm.Sci.1977；66：1)。
通过使游离酸形式与足量的所需碱按照常规方式接触以产生盐来制备阿托伐他汀的碱加成盐。可以通过使所述盐形式与酸接触并按照常规方式分离游离酸而使该游离酸再生。游离酸形式的某些物理性质在一定程度上不同于其相应的盐形式，诸如在极性溶剂中的溶解性，但是就本发明的目的而言，所述盐与其相应的游离酸等效。例如，阿托伐他汀可以以非溶剂化形式和溶剂化形式存在，包括水合形式。一般来说，溶剂化形式，包括水合形式包括在本发明范围内。
至少在一定程度上混乱的阿托伐他汀形式，或者晶体和无序形式的阿托伐他汀的混合物最明显地得益于本发明。所谓无序形式是指使用粉末X射线衍射(PXRD)测定的任意峰的谱线宽度(峰高一半处的峰宽)具有的2θ值约大于2°。尤其得益于本发明的无定形或主要为无定形的阿托伐他汀的特征在于具有极宽的无特征峰。应注意晶体与至少一定程度无序形式的阿托伐他汀的组合显示出尖(即小于2°的2θ值)和宽峰(即大于2°)，且这类晶形的组合得益于本发明。
已经发现阿托伐他汀甚至在相对低剂量下也为有效的药物。实际上，通过对指定患者保持低剂量，能够将副作用减少到最低限度，同时仍然可以维持药物功效。因此，理想的情况是提供能够对患者提供低剂量的形式的阿托伐他汀。在本发明的目的而言，阿托伐他汀最终剂型所提供的剂量优选在0.5-120mgA(其中mgA指的是基于游离酸的活性药物毫克数)；更优选5-80mgA。
为便于和易于患者的依从性，以单位剂型形式递送大部分药物。就固体药物物质而言，这些单位剂型一般为片剂、胶囊、小药囊、咀嚼片和速溶剂型形式。在本发明中，剂型优选为胶囊或片剂形式，最优选片剂形式。这些剂型的制备包括按体积或重量计的一定类型的粉末填充的必不可少的步骤。例如，在生产片剂和胶囊的过程中，分别将粉末按体积填充入模头或胶囊。为了使单位剂型在允许的边界(小于6％的相对标准偏差RSD满足美国药典USP指南阶段I，且小于7.8％的相对标准偏差满足阶段II)具有相同的效价(即药物量/单位剂型)，必须使活性药物形式不与赋形剂发生明显分离。这对高度稀释的剂型而言尤其重要。本发明公开了对固定重量的活性阿托伐他汀与赋形剂提供可再现效价的组合。此外，通过生产单位剂型的方法来维持这种效价控制。这类组合物在加工成单位剂型前提供了具有低于7.8％，更优选低于6.0％的RSD的效价(mgA/克掺合物)变异性的阿托伐他汀。此外，本发明提供了良好的粉末流动性，使得在使用这类组合物生产的单位剂型之间维持重量控制(即由这类组合物生产的单位剂型的重量的变异性最小)。优选这类组合物提供的单位剂型具有的重量控制在6％的RSD内，更优选在5％内，甚至更优选在4％内。合并重量控制与效价控制使得本发明的组合物向单位剂型提供了具有优选低于7.8％，更优选低于6.0％RSD的阿托伐他汀/单位剂型的效价。
确定阿托伐他汀单位剂型的效价，对于测定单位剂型之间活性变异性是必不可少的。对具有独立已知药物水平的标准品的提取过程最适于测定这类效价。最好使用反相高效液相色谱(HPLC)技术，诸如本领域中公知的对标准品的那些技术进行效价分析。为了本发明的目的，最好使用用于形成单位剂型过程中的取样进行RSD测定。更具体的说，从制备过程中的不同时间点(过程开始、中间和结束)对单位剂型取样。在测定RSD值的过程中，每组至少应测定3个单位剂型。用于测定药物样品效价的可选分析技术包括使用紫外-可见吸收光谱。在这种技术中，正如本领域中公知的，将相当于阿托伐他汀的吸收度用于对样品中的阿托伐他汀的浓度定量(注意没有赋形剂对吸收的干扰)。
本发明公开了提供纯和稳定形式阿托伐他汀的方法和组合物。术语″杂质″描述了来自合成和纯化过程中的存在于药物物质中的物质和在制备单位剂型中形成的任意基于药物的物质。术语″降解物″指的是制备单位剂型后产生的任意基于药物的物质。正如本领域中公知的，使用反相HPLC技术对提取的样品进行杂质和降解物分析。将对杂质和降解物的量的计算表示为降解物或杂质峰积分的面积百分比除以所有与药物相关的峰积分的面积百分比。
阿托伐他汀和赋形剂的颗粒大小在防止分离的干法制粒过程的有效性中起重要作用。这样，使用诸如由Sympatec GmbH(Goslar，Germany)生产的那些激光衍射颗粒大小仪器测定平均颗粒大小。就本发明的目的而言，可以考虑的平均颗粒大小为50％的颗粒具有小于指定数值的大小。另一方面，可以使用筛析估计颗粒大小。将保留在特定大小的筛上的总重量百分比的物质用于测定平均颗粒大小。平均颗粒大小为使约50％重量的物质通过(50％保留)的筛眼孔径。
在使用干法制粒制备阿托伐他汀组合物的过程中，正如本领域中公知的，使用稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂的组合以提供单位剂型所需的特性。例如，为了制备片剂，所述的组合物在压制时可以提供足够的片剂硬度，同时提供在体内快速崩解。尽管在配制满足这些条件的阿托伐他汀的过程中存在较宽程度的范围，但是一般这类制剂含有约1-40％(w∶w)药物、约5-10％崩解剂、约0-10％粘合剂和约0.5-2％润滑剂，剩余的百分比包括本发明的稀释剂。优选的崩解剂包括羧甲基纤维素、羟丙基纤维素(低取代的)、微晶纤维素、纤维素粉、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、硅酸镁铝、甲基纤维素、波尔阿克里林钾、聚维酮、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠和淀粉。优选的粘合剂包括阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、糊精、明胶、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯类、聚维酮、藻酸钠、淀粉和玉米蛋白。优选的润滑剂包括硬脂酸钙、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氧化镁、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌和硬脂酸镁。
在改善阿托伐他汀组合物流动性和将与赋形剂的分离减少到最低限度的过程中，可以用干制粒法将药物与赋形剂压紧。然而，由于使用了阿托伐他汀，所以我们发现因该药物的脆性而导致仅仅某些赋形剂与药物形成将可接受的干颗粒。可以将可接受的赋形剂定义为，在阿托伐他汀存在下进行干法制粒(即压紧和研磨)时，使在掺合物中剩余的未与赋形剂结合的药物细颗粒量明显减少的那些赋形剂。就本发明的目的而言，可以将药物细颗粒(或″细粉″)定义为通过200目筛的颗粒。我们还将成粒系数定义为：成粒系数(GF)＝1-[(作为制粒中细粉的阿托伐他汀百分比)/(作为未制粒的掺合物中的细粉的阿托伐他汀百分比)]。为了测定指定赋形剂或赋形剂组合的成粒系数，首先制备药物与选择的赋形剂的掺合物。使用筛选装置，诸如SonicSifterTM(Allen Bradley Sonic Sifter，Advantech Manufacturing，New Berlin，WI)将该掺合物过筛。通过将细粉的重量除以掺合物中药物的总重后乘以效价来确定作为细粉的阿托伐他汀百分比。可以对已经用阿托伐他汀进行干法制粒的物质进行相同的分析。从这些分析中可以确定指定赋形剂或赋形剂组形成具有低分离趋向的制剂的总体能力。我们已经发现在单位剂型的制备过程中提供最小分离趋向的赋形剂或多种赋形剂与阿托伐他汀的组合的特征为具有的成粒系数优选在0.4-1.0，更优选0.5-1.0，且更优选0.6-1.0。
我们已经发现，在确定用于使用干阿托伐他汀进行干法制粒的合适的赋形剂中，在可转移至商业化干法制粒的条件下压制掺合物对确定阿托伐他汀掺合物分离确切趋向而言是重要的。在使阿托伐他汀成粒时需要颗粒的重要标准之一为掺合物压紧物或条中的固体分数(solid fraction)，尤其是在制粒进行的另外的压制步骤，诸如在片剂成形过程中发生的步骤的情况中。固定分数是在物质中剩余的压制量的表示。这样，第一步包括测定掺合物的真密度，即颗粒之间无气隙的物质密度。可以使用诸如正如本领域中公知的氦测比重术或类似技术的技术测定该密度。还能够将该值估计为成分各自的真密度值的加权平均值。干法制粒中的固定分数代表了压紧物(或条)的密度与制成所述压紧物的物质的真密度之比。在压紧过程中通过控制压制力来控制固定分数。我们已经发现为了实现阿托伐他汀的良好结合，同时仍然可以对随后的压片提供足够的压缩性，在制粒后颗粒优选的固定分数在约0.55-0.85，更优选在约0.60-0.80。
另一种用于实现可接受的阿托伐他汀干法制粒的标准在于压紧物或条的拉伸强度。可以使用如本领域中公知的合适设备，诸如CT5拉伸强度检测器(Engineering System(NOTTM)，Nottingham，England)测定压紧物(或条)的拉伸强度。优选将具有10×22×2mm尺寸的矩形压紧物用于这种测定。我们已经发现最终产生可接受的阿托伐他汀颗粒的优选拉伸强度为0.5-7.0兆帕(Mpa)，更优选0.8-6.0Mpa。优选可以在优选固定分数范围内实现优选的拉伸强度的物质与阿托伐他汀的组合。这类物质的实例包括乳糖和微晶纤维素。不能实现所需拉伸强度的物质实例为甘露糖醇。
通过绘制固定分数与拉伸强度的图，能够发现适合于对指定阿托伐他汀和赋形剂或赋形剂组合的掺合物提供优选拉伸强度的固定分数范围。我们已经发现可以使用测定值之间的内插法推定指数最小二乘法拟合。
优选的赋形剂为稀释剂，它们优选在含有阿托伐他汀的制剂中占大于或等于40wt％的总组成，更优选大于50wt％，更优选大于60wt％。在与阿托伐他汀的二元掺合物中测试时，优选的稀释剂提供的成粒系数优选在0.4-1.0，更优选0.5-1.0，且更优选0.6-1.0。按照″Handbook of PharmaceuticalExcipients，3rd Edition″(A.H.Kibbe，Editor；Pharmaceutical Press，London；2000)中所述确定可能的稀释剂。它们包括下列非限制性实例：磷酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、纤维素、乙酸纤维素、葡聚糖结合剂、糊精、葡萄糖、果糖、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、高岭土、拉克替醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、聚甲基丙烯酸酯类、预胶凝淀粉、硅化微晶纤维素、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖和滑石粉。
在确定适用于使用阿托伐他汀进行干法制粒的赋形剂中，重要的是使用最终剂型所需的阿托伐他汀的特定形式和颗粒大小。类似地，所用的赋形剂或赋形剂组合具有依赖于颗粒大小和制备方法的特性。由于在干制粒法中压制赋形剂与阿托伐他汀时一般更易于使用较小颗粒大小的赋形剂，所以优选的赋形剂一般小于不制粒时优选的赋形剂。这样，优选的赋形剂具有的平均颗粒大小20-200μm，更优选40-150μm。这些颗粒大小范围相当于50重量％的掺合物通过了具有635目筛(ASTM号)-70目，更优选325目-100目的筛。对指定赋形剂的优选大小取决于所用阿托伐他汀形式的具体特性且在每种情况中均必须通过实验测定。
在与阿托伐他汀的组合中更优选的赋形剂因此为提供高成粒系数、可以实现高拉伸强度且具有优选的平均颗粒大小，优选20-200μm，更优选40-150μm的稀释剂。特别优选的稀释剂包括具有平均颗粒大小为20-40μm的微晶纤维素(诸如AvicelTM PH105，购自FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)、具有颗粒大小在80-150μm的乳糖(诸如喷雾干燥的一水合物物质或购自Foremost Farms，Rothschild，WI的FastFloTM 316或购自QuestInternational，Flavors & Food Ingredients CCL，Norwich，NY的无水直接压片级)、木糖醇(诸如购自Danisco Sweeteners，Thomson，IL的C颗粒级)、甘露糖醇(诸如购自SPI Polyols，New Castle，DE的MannogemTM 2080颗粒)、蔗糖(诸如购自Tate & Lyle Co.American Sugars Inc，Brooklyn，NY的Di-PacTM)和无水磷酸氢钙(诸如购自Rhodia，Chicago Heights，IL的A-TabTM)。优选的情况是，优选稀释剂占阿托伐他汀干法制粒组合物的稀释剂含量的50％(w∶w)以上，更优选60％(w∶w)，更优选70％(w∶w)。
使用干法制粒步骤，用优选赋形剂制成的阿托伐他汀单位剂型表现出低水平的与药物相关的杂质和降解物。令人意外的是，甚至在不添加碱化剂或碱土金属盐的情况下也发现了这种低水平的杂质和降解物。更令人意外的是，甚至在所用的阿托伐他汀为至少一定程度的无序形式的药物时也维持了这种低水平的杂质和降解物。特别发现，当湿法制粒的阿托伐他汀单位剂型对照品表现出高水平的药物降解时，使用干法制粒制备的单位剂型具有更大的稳定性。以如通过HPLC测定的杂质/降解物面积百分比与所有与药物相关的峰的积分面积之比为基准，优选使用干法制粒制备的那些阿托伐他汀单位剂型含有不超过约2％的与药物相关的总杂质和/或降解物；更优选它们含有低于1％，更优选低于0.7％的总杂质和/或降解物。此外，优选使用干法制粒制备的那些阿托伐他汀单位剂型，使得在40℃的和75％相对湿度(RH)下储存时提供4周的稳定性，以如通过HPLC测定的杂质/降解物面积百分比与所有与药物相关的峰的积分面积之比为基准，这些单位剂型含有不超过约2％的与药物相关的总杂质和/或降解物；更优选它们含有低于1％，更优选低于0.7％的总杂质和/或降解物。
阿托伐他汀发生两种主要的降解途经：内酯化和氧化。通过醇与羧酸的内缩合(失去水)而形成6-元环形成内酯。它就是如美国专利US6,126,971和US5,686,104中所述的湿法制粒和片剂成形时发现的无定形阿托伐他汀的主要降解物，尤其是在没有碱土金属盐存在的情况下。我们已经令人意外地发现，可以通过合并(combination)本发明的赋形剂并使用干制粒法生产单位剂型，而显著降低了在开始和在加温和加湿的加速老化条件下储存时单位剂型中内酯的水平。优选在生产单位剂型并在40℃/75％RH(其中RH表示相对湿度)下储存4周后，所述单位剂型中阿托伐他汀内酯的水平低于2％(基于使用HPLC测定的内酯峰积分与总峰积分面积之比)，更优选低于1％。
为了在实施本发明的过程中将生物利用度问题和组合剂型中可能存在的与其它药物的相互作用减少到最低限度，碱土金属盐在制剂中的水平优选约为0-5％(w∶w)，更优选约为0-3％，最优选约为0-2％。还优选其它碱化剂在制剂中的水平约为0-5％(w∶w)，更优选约为0-3％，最优选约为0-2％。
通过首先掺合阿托伐他汀与至少优选赋形剂中的某些，进行阿托伐他汀与赋形剂的干法制粒。优选在该掺合物中的赋形剂占掺合物的50-95％(w∶w)。优选使用高剪切混合器、V-型搅拌机(或其它双壁搅拌机)、仓式搅拌机或TurbulaTM混合器-振荡器(购自Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，Basel，Switzerland)进行这种掺合过程。一般首先在不添加润滑剂的情况下进行掺合以便有足够的时间确保完全混合。此时，一般加入润滑剂，随后是短暂(约1-10分钟)的进一步混合期。然后使用压片机(诸如单台式压片机或旋转式压片机)或滚筒式压紧机将这种掺合物压制成块或条。在前者的情况中，使用平面模头和冲床的组合生产压紧物(块)。在两种情况中，优选对压紧物或条的密度进行选择以便压紧物或条具有的拉伸强度约为0.5-7.0MPa，更优选约为0.8-6.0MPa。然后优选将压紧物或条碾磨、研磨或过筛。正如本领域中公知的，用设计用于得到良好生产量的最优化方法减小颗粒大小，同时提供合适的颗粒大小分布。优选低于30％(w∶w)的研磨物质通过200-目筛且大于70％(w∶w)的研磨物质通过60-目筛。一旦研磨了物质，则可以加入其它附加颗粒状的赋形剂以提供用于单位剂型生产的最终掺合物。优选使用高剪切混合器、V-型搅拌机(或其它双壁搅拌机)、仓式搅拌机或TurbulaTM混合器-振荡器化合这些添加剂。一般首先在不添加润滑剂的情况下进行掺合以便有足够的时间确保完全混合。此时，一般加入润滑剂，随后是短暂(约1-10分钟)的进一步混合期。此时，可以使用成粒的物质制备单位剂型。这类单位剂型包括小药囊、片剂、速溶剂型、咀嚼剂型和胶囊。优选的剂型包括片剂和胶囊。就片剂而言，理想的情况是可以给它包提供易于吞咽的薄膜衣，即一种合适的或可鉴定的该剂型外观和/或保护该剂型。然后使用本领域公知的步骤包装最终剂型。就本发明而言，该包装优选为箔-箔冷形式的泡罩、塑料泡罩或含有干燥剂的密封瓶形式。任选所述包装可以含有如EP1243524A2中公开的活性氧吸收物质，将该文献引入本文作为参考。
在使用干法制粒生产阿托伐他汀的单位剂型的过程中，能够在不使用不适合于商业化生产的方法的情况下生产这类本发明制剂的单位剂型。例如，甚至可以将具有分离趋向的颗粒物质直接称入胶囊。因此，本发明优选与高速生产设备结合使用。更具体的说，优选的配制提供了干法制粒，它允许在使用单一设备-单位剂型生产设备以大于10,000个单位剂型/小时，更优选大于25,000个单位剂型/小时，最优选大于50,000个单位剂型/小时的速率使用时，单位剂型生产过程中的效率控制低于7.8％RSD(更优选低于6.0％RSD)。优选的单一设备-单位剂型生产设备或机器包括单一旋转式压片机和单一商业化胶囊填充机。商业化旋转式压片机的非限制性实例包括那些由NiroPharma Systems(Columbia，MD)、Kilian和Company(Horsham，PA)、Korsch(Berline，Germany)和Elizabet-Hata International(North Huntingdon，PA)生产的设备。商业化胶囊填充机的非限制性实例比包括那些由Capsugel(MorrisPlains，NJ)和CapPlus Technologies(Phoenix，AZ)制造的设备。
本发明提供了特别适合于与其它药物物质形成组合产品的阿托伐他汀组合物，因为制粒不需要能够增溶和/或不稳定溶剂，且仍然可以维持阿托伐他汀含量的均匀性。这种情况在第二种药物(与其相关的赋形剂)可能使阿托伐他汀不稳定时尤其确切。可以得益于与本发明阿托伐他汀组合物和方法的组合的药物的非限制性实例包括torcetrapib和氨氯地平及其可药用盐。
可以将本发明的阿托伐他汀组合物与至少一种其它活性药物组合成单位剂型。优选的单位剂型包括片剂和胶囊。在阿托伐他汀组合物与至少一种其它活性药物组合成单位剂型的过程中，如下的非限制性目录描述了这类单位剂型的选择：(a)形成片剂或胶囊的，阿托伐他汀颗粒与其它活性药物自身的掺合物(即额外添加到阿托伐他汀的干法制粒的组合物中的其它药物颗粒)、作为与赋形剂的掺合物(即额外添加到阿托伐他汀的干法制粒组合物中的其它药物与赋形剂的颗粒)、或作为颗粒(即其它药物与阿托伐他汀干法制粒组合物的颗粒混合物)；(b)形成片剂或(of)胶囊的阿托伐他汀与其它药物的单一干颗粒；(c)在一层中包括干法制粒的阿托伐他汀而在另一层中包括另一种药物和任选的赋形剂的双层片剂。
本发明涉及使用如上所述的阿托伐他汀或其可药用盐治疗受试者疾病和疾患的方法，所述的疾病和疾患诸如为高血脂症和/或血胆固醇过多、骨质疏松症、良性前列腺增生(BPH)和阿尔茨海默病，可以将所述的阿托伐他汀或其可药用盐以包含在治疗包装或试剂盒中的具有低水平的降解产物和/或杂质的单位剂型的形式给药。所述的试剂盒包括单位剂型和容器。一般来说，该试剂盒保留所述单位剂型的给药说明书。所述的容器可以为本领域中公知的任意常规形状或形式，例如含有各剂型的纸盒、玻璃或塑料瓶或泡罩包装，在其外侧上印刷有治疗方案。
下列非限制性实施例解释了本发明者制备和使用本发明药物组合物的优选方法。
实施例1
制备喷雾干燥的无定形阿托伐他汀的一般方法
按照同时提交的共同拥有的美国专利申请中所公开的(代理人案号PC-25825，顺序号＿＿＿)制备喷雾干燥的无定形阿托伐他汀，即如上文发明详述中所述的无序形式的阿托伐他汀的实例：首先将阿托伐他汀钙(美国专利US5,273,995)溶于甲醇制成5％(w∶w)溶液。使用氮气作为雾化气体将该溶液以170g/分钟的速率喷入Niro PSD-1喷雾干燥机。入口温度为195℃，而出口温度为60℃。在喷雾干燥后，将粉末在40℃的烘箱内进行托盘干燥12小时。
实施例2
使用湿法制粒制备无定形阿托伐他汀片剂
将下列物质加入到950-cc琥珀色瓶中：2.59g如实施例1中所述制备的喷雾干燥的无定形阿托伐他汀；78.00g微晶纤维素(AvicelTM PH102，FMCBiopolymer，Philadelphia，PA)；101.41g乳糖(含水，Foremost Farms USA，Rothschild，WI)；6.00g交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-SolTM FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)；和4.000g羟丙基纤维素(KlucelTM EXF，HerculesIncorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE)。使用TurbulaTM混合器(Turbula Shaker Mixer，Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，Basel，Switzerland)将物质在瓶内掺合10分钟且然后放出并通过30目筛过筛去除团快。然后将物质放回瓶中并再用TurbulaTM混合10分钟。将瓶内掺合的物质使用1.7L的碗加入到Procept Mi-Mi-Pro高剪切成粒机(Pro-CepT n.v.，B-9060Zelzate，Belgium)中。将物质以1000转/分钟(rpm)的切碎机速度和400rpm的叶轮速度干燥混合2分钟，然后使叶轮速率增加至600rpm，维持切碎机速度。此时，在总计5.5分钟的湿法混合过程中，以30mL/分钟的速率分独立的三次(60mL、15mL、15mL)加入90mL水。形成具有最细粉的良好颗粒。放出所述物质并用手将湿物质经#10目筛过筛。通过将过筛的物质放在50℃下的GruenbergTM加压干烤箱的聚乙烯衬里托盘上对其干燥16小时。使用应用0.040″Conidur磨光筛的Fitzpatrick L1A研磨机(The Fitzpatrick Co.，Elmhurst，IL)以500rpm研磨干燥的物质。向175.0g掺合物中加入5.469g的Ac-Di-SolTM并使用TurbulaTM混合器将该混合物在瓶内掺合(950-cc琥珀色瓶)5分钟。然后加入硬脂酸镁(Mallinckrodt Inc.，St.Louis，MO)1.822g并将该混合物再用TurbulaTM掺合3分钟以完成配制。使用带有13/32″标准圆形凹面(SRC)刀具的F-压片机(Manesty F-Press，Liverpool，United Kingdom)制备片剂(～250)，其靶重量为450mg(±3％)且靶硬度为12kP(范围10-14kp)。将总计12片装入使用热诱导熔封(HIS)密封熔封的30-cc高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，使用热诱导熔封仪熔封(Enercon Industries Corp.，Menomonee，WI)。将样品在40℃和75％相对湿度(RH)下储存4周。通过将1片加入到50mL 1∶1(v∶v)的0.05M柠檬酸铵缓冲液(pH7.4)∶乙腈中并振摇20分钟，分析样品中阿托伐他汀内酯的水平。然后使用Gelman Acrodisc聚四氟乙烯膜(0.45μm孔径)过滤该物质并使用高效液相色谱法(HPLC)分析(Phenomenex，UltremexC18柱，25.0cm×4.6mm，HPLC HP 1100系列，Agilent Corp.，Wilmington，DE，20μl注射体积，流速1.5mL/分钟，流动相为53∶27∶20的(v∶v∶v)0.05M柠檬酸铵(pH4.0)∶乙腈∶四氢呋喃；在244nm处检测)。发现内酯水平为25.4％(基于内酯峰与所有峰总峰面积之比)。
实施例3
使用干法制粒制备无定形阿托伐他汀钙片剂
将下列物质加入到950-cc琥珀色瓶中：2.59g如实施例1中所述制备的无定形阿托伐他汀钙；78.00g微晶纤维素(AvicelTM PH102，FMC Corp.，Philadelphia，PA)；101.41g含水乳糖(REG310；Foremost Farms USA，Rothschild，WI)；4.00g羟丙基纤维素(Klucel EXFTM，Aqualon，Wilmington，DE)；6.00g交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-SolTM FMC Corp.，Philadelphia，PA)和1.00g硬脂酸镁(Mallinckrodt Co.，St.Louis，MO)。使用TurbulaTM搅拌机(Glen Mills，Clifton，NJ)将上述组分的组合混合10分钟。然后使该掺合物通过不锈钢筛(#30目)以去除团快，此后，在进行10分钟混合。然后通过使用单台式Manesty F-压片机(Manesty，Liverpool，UK)的1″平面刀具预压成1.00g具有3.5kP硬度(使用Schleuniger片剂硬度计测试片剂硬度，Dr.SchleunigerPharmatron AG，Solothurn，Switzerland)的压紧物，而对掺合物进行干法制粒。使用带有0.040″Conidur磨光板的FitzpatrickL1A研磨机(Fitzpatrick Co.，Elmhurst，IL)以500rpm研磨压紧物。将回收的研磨物放回到玻璃瓶中，向其中加入6.00g交联羧甲基纤维素钠并将内含物掺合5分钟。最后向琥珀色瓶中加入1.00g硬脂酸镁并使用TurbulaTM将内含物掺合3分钟。使用单级(single station)Manesty F-压片机制备片剂。将13/32″标准圆形凹面(SRC)冲床和模头用于生产具有各自重450mg的片剂。平均片剂硬度为13千帕(kP)，范围在12-14kP。平均片重为447.9mg，RSD为0.7％。包装片剂、储存并如实施例2中所述分析，显示阿托伐他汀内酯水平为0.17％(基于内酯峰面积百分比)。
实施例4
无定形阿托伐他汀钙与赋形剂掺合物的制备和分析-5％药物
向10支60-cc琥珀色瓶中各自加入500mg如实施例1中所述制备的无定形阿托伐他汀和9.4g下列赋形剂之一：
(a)木糖醇(C颗粒，Danisco Sweeteners，Thomson，IL)；
(b)甘露糖醇(MannogemTM 2080颗粒，SPI Polyols，New Castle，DE)；
(c)蔗糖(可压缩糖，White Di-PacTM，Tate & Lyle Co.American Sugars Inc，Brooklyn，NY)；
(d)乳糖(喷雾干燥的一水合物，Foremost Farms，Rothschild，WI)；
(e)乳糖(无水，直接压片级，Quest International，Flavors & FoodIngredients CCL，Norwich，NY)；
(f)乳糖(Fast FloTM 316，Foremost Farms，Rothschild，WI)；
(g)微晶纤维素(AvicelTM PH102，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)；
(h)微晶纤维素(AvicelTM PH105，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)；
(i)微晶纤维素(AvicelTM PH101，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)；
(j)无水磷酸氢钙(A-TabTM，Rhodia，Chicago Heights，IL)。
使用TurbulaTM振荡器-混合器(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，Basel，Switzerland)将各混合物掺合15分钟。向每支瓶中加入100mg硬脂酸镁(植物来源的，Mallinckrodt Inc.，St.Louis，MO)并将该混合物用Turbula-再掺合5分钟。准备带有(从上部到底部)5个隔段、60-目筛、200-目筛和底部上的盘的过筛组套。将一张6″重量的纸放在第4与第5隔段之间。将掺合物各自单独放在60-目筛上，并将筛-组套放入Sonic SifterTM(Allen BradleySonic Sifter，Advantech Manufacturing，New Berlin，WI)。使用筛和脉冲振幅6将该掺合物筛析6分钟。测定每个筛组中的重量，并通过用1∶1(v∶v)去离子水∶乙腈提取样品并振摇30分钟进行效价分析。然后用Gelman AcrodiscTM聚四氟乙烯膜(0.45μm孔径)过滤该物质，并使用UV-Vis分光光度计(8453型Agilent Corp.，Wilmington，DE)分析。将外标准曲线用于对阿托伐他汀含量定量。各样品的重量和提取体积如表1中所示。将结果报导在表4中。
表1用于HPLC分析的样品制备条件。稀释涉及取用通过合并分析量与提取体积所形成的起始溶液，并用所示量1∶1(v∶v)乙腈∶水进行稀释。
实施例  保留在60目筛上的物质   保留在200目筛上的物质   细粉
 分析量(g)   提取体积(mL)  分析量(g)   提取体积(mL)  分析量(g)   提取体积(mL)
4a 8.9 1000 0.6 500 0.3   500(5∶1稀释)
  4b  3.9   2000  0.7   500  0.5   1000(5∶1稀释)
  4c  5.0   500  4.2   500  0.5   1000(5∶1稀释)
  4d  0.2   100  7.2   1000  2.1   1000
  4e  1.3   500  5.2   500(5∶1稀释)  3.1   500(4∶1稀释)
  4f  0.038   25  7.2   500(6.67∶1稀释)  2.3   1000
  4g  0.017   10  5.0   500  4.8   500(5∶1稀释)
  4h  0.007   10  0.070   25  9.8   1000(5∶1稀释)
  4i  1.1   1000  1.9   1000
  4j  0.2   50  7.8   500(6.67∶1稀释)  1.8   1000(4∶1稀释)
实施例5
无定形阿托伐他汀钙与赋形剂掺合物的制备和分析-40％药物
向10支60-cc琥珀色瓶中各自加入4.0g如实施例1中所述制备的无定形阿托伐他汀和5.8g下列赋形剂之一：
(a)木糖醇(C颗粒，Danisco Sweeteners，Thomson，IL)；
(b)甘露糖醇(MannogemTM 2080颗粒，SPI Polyols，New Castle，DE)；
(c)蔗糖(可压缩糖，White Di-PacTM，Tate & Lyle Co.American SugarsInc，Brooklyn，NY)；
(d)乳糖(喷雾干燥的一水合物，Foremost Farms，Rothschild，WI)；
(e)乳糖(无水，直接压片级，Quest International，Flavors & FoodIngredients CCL，Norwich，NY)；
(f)乳糖(FastFloTM 316，Foremost Farms，Rothschild，WI)；
(g)微晶纤维素(AvicelTM PH102，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)；
(h)微晶纤维素(AvicelTM PH105，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)；
(i)微晶纤维素(AvicelTM PH101，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)；
(j)无水磷酸氢钙(A-TabTM，Rhodia，Chicago Heights，IL)。
使用TurbulaTM振荡器-混合器(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，Basel，Switzerland)将各混合物掺合15分钟。向每支瓶中加入200mg硬脂酸镁(植物来源的，Mallinckrodt Inc.，St.Louis，MO)并将该混合物用Turbula-再掺合5分钟。如实施例4中所述进行过筛和效价分析。将提取体积报导在表2中所示。将分析结果报导在表4中。
表2用于HPLC分析的样品制备条件。稀释涉及取用通过合并分析量与提取体积所形成的起始溶液，并用所示量1∶1(v∶v)乙腈∶水进行稀释。
实施例  保留在60目筛上的物质  保留在200目筛上的物质 细粉
分析量(g)   提取体积(mL) 分析量(g)   提取体积(mL) 分析量(g)   提取体积(mL)
5a 5.7 1000 0.2 500 1.9   1000(20∶1稀释)
5b 1.7 1000 0.9 500 0.9   1000(10∶1稀释)
5c 3.3 500 2.5 500 2.0   1000(20∶1稀释)
5d 0.1 500 2.8   1000(10∶1稀释) 1.8   1000(20∶1稀释)
5e 1.1 500 3.5   1000(14.3∶1稀释) 2.5   1000(20∶1稀释)
5f 0.024 100 3.4   1000(20∶1稀释) 2.6   1000(10∶1稀释)
5g 0.034   10(10∶1稀释) 5.0   1000(20∶1稀释) 2.2   1000(10∶1稀释)
5h 0.012   10(10∶1稀释) 0.018   1000(25∶1稀释) 4.9   1000(20∶1稀释)
5i 1.5   1000(5∶1稀释) 1.6   1000(5∶1稀释)
5j 0.2 500 4.9   1000(16.7∶1稀释) 4.7   1000(20∶1稀释)
实施例6
干法制粒的无定形阿托伐他汀钙与赋形剂掺合物的制备和分析
就干制粒法而言，使用带有超高纯度氦和20psig入口压力的Micro-Ultrapycnometer 1000(Quantachrome Corp.，Boynton Beach，FL)在25.1℃±0.9℃下对各赋形剂和阿托伐他汀测定真密度。使用大池(杯体积4.5cm3)与按程序操作的多种运行方式的仪器(最大运转15，运行至平均值3，偏差0.1％，净化模式流动，净化时间15分钟)进行所有密度的测定。报导的值来自一次重复值或两次重复值的平均值，其中对每个重复值而言均为新样品。样品重量至少为1克(重量范围1.1-2.7克)。
(a)将5％(w∶w)阿托伐他汀与木糖醇的掺合物的真密度推定为如实施例1中所述制备的木糖醇(1.49g/cc)和阿托伐他汀的真密度1.24g/cc的加权平均值，即1.48g/cc。使用带有10×22mm矩形刀具的F-压片机由如实施例4a中所述制备的掺合物制备压紧物。改变厚度和重量以获得密度范围和相应的固定分数(即压紧物密度除以1.48g/cc)，在这种情况中，厚度、重量和固定分数为：1.90mm、500mg、0.80；2.16mm、597mg、0.84；2.05mm、599mg、0.89；和2.01mm、606mg、0.92。使用CT5拉伸强度测试仪(EngineeringSystem(NOTTM)，Nottingham，England)测定压紧物的相应形变力且发现为0.034、0.042、0.152和0.163kg。通过将形变力除以厚度的平方而将这些值转化成拉伸强度(乘以22.07而得到按兆帕计的单位，MPa)，相当于如下值：0.21、0.20，、0.80和0.89MPa。由于该样品不能达到所需1.0MPa的拉伸强度，所以将最大固定分数0.92用于制备压紧物。基于此，使用F-压片机上的0.50″圆形平面刀具制备掺合物的压紧物，其中每个压紧物为351mg且厚度为2.0mm。使用带有0.040″磨光筛的以900rpm运转的Mini Comil 193(Quadro Engineering Incorporated，Waterloo，Ontario，Canada)研磨这些压紧物(总计10g)。如实施例4中所述来分析物质样品，将提取体积报导在表3中并将分析结果报导在表4中。
(b)将5％(w∶w)阿托伐他汀与甘露糖醇的掺合物的真密度推定为如实施例1中所述制备的甘露糖醇(1.45g/cc)和阿托伐他汀的真密度1.24g/cc的加权平均值，即1.44g/cc。使用带有10×22mm矩形刀具的F-压片机由如实施例4b中所述制备的掺合物制备压紧物。如实施例6a所述制备的压紧物的厚度、重量和固定分数为：1.98mm、460mg、0.73；1.77mm、422mg、0.75；1.61mm、394mg、0.77；1.43mm、386mg、0.84；2.07mm、552mg、0.84；2.14mm、532mg、0.78；和2.13mm、596mg、0.88。相应的压紧物的拉伸强度为0.19、0.25、0.39、1.03、0.98、0.40和1.92MPa。发现1.0MPa拉伸强度的最佳拟合固定分数为0.84。基于此，如实施例6a中所述制备压紧物，其中每个压紧物为305mg且厚度为1.95mm。此外，使用具有1.90mm厚度的320mg/压紧物制备具有3.30MPa拉伸强度的压紧物。如实施例6a中所述研磨两种压紧物。如实施例4中所述对两种物质样品进行分析，通过筛析获得的颗粒大小分布。如实施例4中所述对后一种样品分析效价，将提取体积报导在表3中并将最终结果报导在表4中。
(c)将5％(w∶w)阿托伐他汀与蔗糖的掺合物的真密度推定为如实施例1中所述制备的蔗糖(1.52g/cc)和阿托伐他汀的真密度1.24g/cc的加权平均值，即1.51g/cc。使用带有10×22mm矩形刀具的F-压片机由如实施例4c中所述制备的掺合物制备压紧物。如实施例6a所述制备的压紧物的厚度、重量和固定分数为：1.56mm、397mg、0.76；1.43mm、398mg、0.83；2.10mm、604mg、0.86；2.14mm、500mg、0.70；和1.83mm、498mg、0.81。相应的压紧物的拉伸强度为0.76、2.06、2.15、0.34和1.15MPa。发现1.0MPa拉伸强度的最佳拟合固定分数为0.78。基于此，如实施例6a中所述研磨掺合物的压紧物(311mg/压紧物，2.00mm厚度)。如实施例4中所述分析物质样品，将提取体积报导在表3中并将最终结果报导在表4中。
(d)将5％(w∶w)阿托伐他汀与乳糖一水合物的掺合物的真密度推定为如实施例1中所述制备的乳糖(1.49g/cc)和阿托伐他汀的真密度1.24g/cc的加权平均值，即1.48g/cc。使用带有10×22mm矩形刀具的F-压片机由如实施例4d中所述制备的掺合物制备压紧物。如实施例6a所述制备的压紧物的厚度、重量和固定分数为：1.54mm、415mg、0.82；1.72mm、456mg、0.81；1.92mm、478mg、0.76；1.76mm、395mg、0.68；1.98mm、488mg、0.75；和1.84mm、506mg、0.83。相应的压紧物的拉伸强度为1.55、1.05、0.74、0.35、0.60和1.83MPa。发现1.0MPa拉伸强度的最佳拟合固定分数为0.78。基于此，如实施例6a中所述研磨掺合物的压紧物(302mg/压紧物，2.02mm厚度)。如实施例4中所述分析物质样品，将提取体积报导在表3中并将最终结果报导在表4中。
(e)将5％(w∶w)阿托伐他汀与无水乳糖的掺合物的真密度推定为如实施例1中所述制备的乳糖(1.50g/cc)和阿托伐他汀的真密度1.24g/cc的加权平均值，即1.49g/cc。使用带有10×22mm矩形刀具的F-压片机由如实施例4e中所述制备的掺合物制备压紧物。如实施例6a所述制备的压紧物的厚度、重量和固定分数为：1.82mm、427mg、0.71；1.66mm、440mg、0.80；1.58mm、430mg、0.82；和1.82mm、479mg、0.80。相应的压紧物的拉伸强度为0.68、2.16、2.52和1.80MPa。发现1.0MPa拉伸强度的最佳拟合固定分数为0.75。基于此，如实施例6a中所述研磨掺合物的压紧物(286mg/压紧物，2.02mm厚度)。如实施例4中所述分析物质样品，将提取体积报导在表3中并将最终结果报导在表4中。
(f)将5％(w∶w)阿托伐他汀与乳糖FastFloTM的掺合物的真密度推定为如实施例1中所述制备的乳糖(1.54g/cc)和阿托伐他汀的真密度1.24g/cc的加权平均值，即1.53g/cc。使用带有10×22mm矩形刀具的F-压片机由如实施例4f中所述制备的掺合物制备压紧物。如实施例6a所述制备的压紧物的厚度、重量和固定分数为：1.98mm、476mg、0.70；1.80mm、440mg、0.72；1.72mm、411mg、0.70；1.80mm、342mg、0.55；和1.73mm、475mg、0.80。相应的压紧物的拉伸强度为1.10、1.27、1.16、0.13和2.61MPa。发现1.0MPa拉伸强度的最佳拟合固定分数为0.70。基于此，如实施例6a中所述研磨掺合物的压紧物(272mg/压紧物，2.01mm厚度)。如实施例4中所述分析物质样品，将提取体积报导在表3中并将最终结果报导在表4中。
(g)将5％(w∶w)阿托伐他汀与微晶纤维素(AvicelTM PH102)的掺合物的真密度推定为如实施例1中所述制备的微晶纤维素(1.58g/cc)和阿托伐他汀的真密度1.24g/cc的加权平均值，即1.56g/cc。使用带有10×22mm矩形刀具的F-压片机由如实施例4g中所述制备的掺合物制备压紧物。如实施例6a所述制备的压紧物的厚度、重量和固定分数为：2.56mm、417mg、0.47；1.83mm、418mg、0.66；1.60mm、420mg、0.76；2.29mm、382mg、0.48；1.70mm、383mg、0.65；和1.91mm、347mg、0.52。相应的压紧物的拉伸强度为0.22、3.36、6.99、0.64、2.58和1.03MPa。发现1.0MPa拉伸强度的最佳拟合固定分数为0.56。基于此，如实施例6a中所述研磨掺合物的压紧物(226mg/压紧物，2.01mm厚度)。如实施例4中所述分析物质样品，将提取体积报导在表3中并将最终结果报导在表4中。
(h)将5％(w∶w)阿托伐他汀与微晶纤维素(AvicelTM PH105)的掺合物的真密度推定为如实施例1中所述制备的微晶纤维素(1.55g/cc)和阿托伐他汀的真密度1.24g/cc的加权平均值，即1.53g/cc。使用带有10×22mm矩形刀具的F-压片机由如实施例4h中所述制备的掺合物制备压紧物。如实施例6a所述制备的压紧物的厚度、重量和固定分数为：1.87mm、432mg、0.68；1.55mm、387mg、0.73；2.21mm、390mg、0.52；1.63mm、329mg、0.59；2.18mm、311mg、0.42；和1.35mm、258mg、0.56。相应的压紧物的拉伸强度为4.17、7.99、1.29、2.62、0.27和2.31MPa。发现1.0MPa拉伸强度的最佳拟合固定分数为0.51。基于此，如实施例6a中所述研磨掺合物的压紧物(211mg/压紧物，2.03mm厚度)。如实施例4中所述分析物质样品，将提取体积报导在表3中并将最终结果报导在表4中。
(i)将5％(w∶w)阿托伐他汀与微晶纤维素(AvicelTM PH101)的掺合物的真密度推定为如实施例1中所述制备的微晶纤维素(1.56g/cc)和阿托伐他汀的真密度1.24g/cc的加权平均值，即1.54g/cc。使用带有10×22mm矩形刀具的F-压片机由如实施例4i中所述制备的掺合物制备压紧物。如实施例6a所述制备的压紧物的厚度、重量和固定分数为：2.06mm、541mg、0.77；2.09mm、506mg、0.71；1.96mm、478mg、0.71；2.20mm、432mg、0.57；和1.84mm、450mg、0.72。相应的压紧物的拉伸强度为7.25、4.96、5.11、1.79和5.11MPa。发现1.0MPa拉伸强度的最佳拟合固定分数为0.50。基于此，如实施例6a中所述研磨掺合物的压紧物(208mg/压紧物，2.06mm厚度)。如实施例4中所述分析物质样品，将提取体积报导在表3中并将最终结果报导在表4中。
(j)将5％(w∶w)阿托伐他汀与无水磷酸氢钙(A-TabTM)的掺合物的真密度推定为如实施例1中所述制备的磷酸钙(2.78g/cc)和阿托伐他汀的真密度1.24g/cc的加权平均值，即2.70g/cc。使用带有10×22mm矩形刀具的F-压片机由如实施例4j所述制备的掺合物制备压紧物。如实施例6a所述制备的压紧物的厚度、重量和固定分数为：2.22mm、706mg、0.53；1.82mm、598mg、0.55；2.29mm、796mg、0.58；和2.05mm、598mg、0.49。相应的压紧物的拉伸强度为0.98、1.55、2.32和0.49MPa。发现1.0MPa拉伸强度的最佳拟合固定分数为0.53。基于此，如实施例6a中所述研磨掺合物的压紧物(357mg/压紧物，1.94mm厚度)。如实施例4中所述分析物质样品，将提取体积报导在表3中并将最终结果报导在表4中。
(k)将40％(w∶w)阿托伐他汀与木糖醇的掺合物的真密度推定为如实施例1中所述制备的木糖醇(1.49g/cc)和阿托伐他汀的真密度1.24g/cc的加权平均值，即1.39g/cc。使用带有10×22mm矩形刀具的F-压片机由如实施例5a所述制备的掺合物制备压紧物。如实施例6a所述制备的压紧物的厚度、重量和固定分数为：1.66mm、434mg、0.84；2.03mm、535mg、0.85；1.95mm、530mg、0.88；2.00mm、431mg、0.69；2.14mm、587mg、0.88；和2.28mm、595mg、0.84。相应的压紧物的拉伸强度为0.62、0.98、1.19、0.09、1.31和0.71MPa。发现1.0MPa拉伸强度的最佳拟合固定分数为0.86。基于此，如实施例6a中所述研磨掺合物的压紧物(296mg/压紧物，1.92mm厚度)。如实施例4中所述分析物质样品，将提取体积报导在表3中并将最终结果报导在表5中。
(l)将40％(w∶w)阿托伐他汀与甘露糖醇的掺合物的真密度推定为如实施例1中所述制备的甘露糖醇(1.45g/cc)和阿托伐他汀的真密度1.24g/cc的加权平均值，即1.37g/cc。使用带有10×22mm矩形刀具的F-压片机由如实施例5b所述制备的掺合物制备压紧物。如实施例6a所述制备的压紧物的厚度、重量和固定分数为：1.97mm、426mg、0.71；1.97mm、455mg、0.76；1.79mm、460mg、0.84；1.97mm、485mg、0.81；1.90mm、519mg、0.90；和1.93mm、516mg、0.88。相应的压紧物的拉伸强度为0.63、0.84、2.13、1.74、2.91和2.72MPa。发现1.0MPa拉伸强度的最佳拟合固定分数为0.76。基于此，如实施例6a中所述使用269mg/压紧物和2.00mm厚度制备压紧物。此外，使用300mg/压紧物和1.98mm厚度制备具有2.18MPa拉伸强度的压紧物。如实施例4中对两种物质的样品分析，通过筛析获得的颗粒大小分布。如实施例4中所述分析后一种样品的效价，将提取体积报导在表3中并将最终结果报导在表5中。
(m)将40％(w∶w)阿托伐他汀与直接压片级蔗糖的掺合物的真密度推定为如实施例1中所述制备的蔗糖(1.52g/cc)和阿托伐他汀的真密度1.24g/cc的加权平均值，即1.41g/cc。使用带有10×22mm矩形刀具的F-压片机由如实施例5c所述制备的掺合物制备压紧物。如实施例6a所述制备的压紧物的厚度、重量和固定分数为：2.08mm、403mg，0.62；2.00mm、466mg、0.74；1.66mm、412mg、0.79；1.73mm、467mg、0.86；2.12mm、478mg、0.72；1.82mm、481mg、0.84；和1.83mm、478mg、0.83。相应的压紧物的拉伸强度为0.20、0.74、1.43、2.07、0.46、2.31和1.98MPa。发现1.0MPa拉伸强度的最佳拟合固定分数为0.77。基于此，如实施例6a中所述制备和研磨掺合物的压紧物(298mg/压紧物，2.13mm厚度)。如实施例4中所述分析物质样品，将提取体积报导在表3中并将最终结果报导在表5中。
(n)将40％(w∶w)阿托伐他汀与乳糖一水合物的掺合物的真密度推定为如实施例1中所述制备的乳糖(1.49g/cc)和阿托伐他汀的真密度1.24g/cc的加权平均值，即1.39g/cc。使用带有10×22mm矩形刀具的F-压片机由如实施例5d所述制备的掺合物制备压紧物。如实施例6a所述制备的压紧物的厚度、重量和固定分数为：2.09mm、541mg、0.83；1.90mm、471mg、0.80；1.54mm、331mg、0.69；和2.18mm、594mg、0.88。相应的压紧物的拉伸强度为1.79、1.34、0.73和2.62MPa。发现1.0MPa拉伸强度的最佳拟合固定分数为0.74。基于此，如实施例6a中所述制备和研磨掺合物的压紧物(265mg/压紧物，1.96mm厚度)。如实施例4中所述分析物质样品，将提取体积报导在表3中并将最终结果报导在表5中。
(o)将40％(w∶w)阿托伐他汀与无水乳糖的掺合物的真密度推定为如实施例1中所述制备的乳糖(1.50g/cc)和阿托伐他汀的真密度1.24g/cc的加权平均值，即1.40g/cc。使用带有10×22mm矩形刀具的F-压片机由如实施例5e所述制备的掺合物制备压紧物。如实施例6a所述制备的压紧物的厚度、重量和固定分数为：1.85mm、400mg、0.69；1.97mm、467mg、0.76；2.07mm、501mg、0.77；2.01mm、527mg、0.84；和2.00mm、398mg、0.64。相应的压紧物的拉伸强度为0.81、1.58、1.52、2.80和0.37MPa。发现1.0MPa拉伸强度的最佳拟合固定分数为0.72。基于此，如实施例6a中所述制备和研磨掺合物的压紧物(278mg/压紧物，2.08mm厚度)。如实施例4中所述分析物质样品，将提取体积报导在表3中并将最终结果报导在表5中。
(p)将40％(w∶w)阿托伐他汀与乳糖(FastFloTM)的掺合物的真密度推定为如实施例1中所述制备的乳糖(1.54g/cc)和阿托伐他汀的真密度1.24g/cc的加权平均值，即1.42g/cc。使用带有10×22mm矩形刀具的F-压片机由如实施例5f所述制备的掺合物制备压紧物。如实施例6a所述制备的压紧物的厚度、重量和固定分数为：2.26mm、360mg、0.50；1.97mm、375mg、0.60；2.14mm、409mg、0.60；1.92mm、437mg、0.72；和2.17mm、530mg、0.77。相应的压紧物的拉伸强度为0.09、0.44、0.43、1.15和2.02MPa。发现1.0MPa拉伸强度的最佳拟合固定分数为0.70。基于此，如实施例6a中所述制备和研磨掺合物的压紧物(262mg/压紧物，1.99mm厚度)。如实施例4中所述分析物质样品，将提取体积报导在表3中并将最终结果报导在表5中。
(q)将40％(w∶w)阿托伐他汀与微晶纤维素(AvicelTM PH102)的掺合物的真密度推定为如实施例1中所述制备的微晶纤维素(1.58g/cc)和阿托伐他汀的真密度1.24g/cc的加权平均值，即1.44g/cc。使用带有10×22mm矩形刀具的F-压片机由如实施例5g所述制备的掺合物制备压紧物。如实施例6a所述制备的压紧物的厚度、重量和固定分数为：1.90mm、343mg、0.56；1.88mm、400mg、0.66；2.10mm、441mg、0.65；和2.30mm、366mg、0.49。相应的压紧物的拉伸强度为0.78、2.28、1.88和0.29MPa。发现1.0MPa拉伸强度的最佳拟合固定分数为0.59。基于此，如实施例6a中所述制备和研磨掺合物的压紧物(223mg/压紧物，2.04mm厚度)。如实施例4中所述分析物质样品，将提取体积报导在表3中并将最终结果报导在表5中。
(r)将40％(w∶w)阿托伐他汀与微晶纤维素(AvicelTM PH105)的掺合物的真密度推定为如实施例1中所述制备的微晶纤维素(1.55g/cc)和阿托伐他汀的真密度1.24g/cc的加权平均值，即1.43g/cc。使用带有10×22mm矩形刀具的F-压片机由如实施例5h所述制备的掺合物制备压紧物。如实施例6a所述制备的压紧物的厚度、重量和固定分数为：1.91mm、335mg、0.55；1.82mm、312mg、0.54；1.90mm、399mg、0.66；2.23mm、393mg、0.55；2.10mm、445mg、0.67；和1.82mm、433mg、0.75。相应的压紧物的拉伸强度为0.85、0.66、2.22、0.76、2.00和4.42MPa。发现1.0MPa拉伸强度的最佳拟合固定分数为0.58。基于此，如实施例6a中所述制备和研磨掺合物的压紧物(228mg/压紧物，2.03mm厚度)。如实施例4中所述分析物质样品，将提取体积报导在表3中并将最终结果报导在表5中。
(s)将40％(w∶w)阿托伐他汀与微晶纤维素(AvicelTM PH101)的掺合物的真密度推定为如实施例1中所述制备的微晶纤维素(1.56g/cc)和阿托伐他汀的真密度1.24g/cc的加权平均值，即1.43g/cc。使用带有10×22mm矩形刀具的F-压片机由如实施例5i所述制备的掺合物制备压紧物。如实施例6a所述制备的压紧物的厚度、重量和固定分数为：1.59mm、368mg、0.73；2.24mm、397mg、0.56；1.97mm、460mg、0.73；1.81mm、363mg、0.63；1.69mm、394mg、0.73；和1.97mm、381mg、0.61。相应的压紧物的拉伸强度为3.66、0.75、3.90、1.62、3.72和1.50MPa。发现1.0MPa拉伸强度的最佳拟合固定分数为0.58。基于此，如实施例6a中所述制备和研磨掺合物的压紧物(209mg/压紧物，2.00mm厚度)。如实施例4中所述分析物质样品，将提取体积报导在表3中并将最终结果报导在表5中。
(t)将40％(w∶w)阿托伐他汀与无水磷酸氢钙(A-TabTM)的掺合物的真密度推定为如实施例1中所述制备的磷酸钙(2.78g/cc)和阿托伐他汀的真密度1.24g/cc的加权平均值，即2.16g/cc。使用带有10×22mm矩形刀具的F-压片机由如实施例5j所述制备的掺合物制备压紧物。如实施例6a所述制备的压紧物的厚度、重量和固定分数为：1.92mm、525mg、0.57；1.79mm、484mg、0.56；1.87mm、485mg、0.54；1.99mm、579mg、0.60；和2.10mm、481mg、0.48。相应的压紧物的拉伸强度为1.56、1.31、1.13、1.95和0.45MPa。发现1.0MPa拉伸强度的最佳拟合固定分数为0.54。基于此，如实施例6a中所述制备和研磨掺合物的压紧物(294mg/压紧物，1.97mm厚度)。如实施例4中所述分析物质样品，将提取体积报导在表3中并将最终结果报导在表5中。
表3用于HPLC分析的样品制备条件。稀释涉及取用通过合并分析量与提取体积所形成的起始溶液，并用所示量1∶1(v∶v)乙腈∶水进行稀释。
实施例  保留在60目筛上的物质  保留在200目筛上的物质 细粉
 分析量(g)   提取体积(mL)  分析量(g)   提取体积(mL)  分析量(g)   提取体积(mL)
  6a  4.9   500(5∶1稀释)  2.8   1000  1.7   1000
  6b  1.5   1000  1.4   1000  0.5   1000
  6c  4.3   500(4∶1稀释)  2.9   500(4∶1稀释)  1.8   1000
  6d  3.5   1000  3.0   1000  2.4   1000
  6e  4.0   500(4∶1稀释)  3.1   1000  2.2   1000
  6f  4.6   500(4∶1稀释)  1.5   500  3.3   1000
  6g  2.3   1000  4.0   500(5∶1稀释)  3.0   1000
  6h  4.9   500(5∶1稀释)  1.2   500  3.5   500(5∶1稀释)
  6i  2.2   1000  2.3   1000  5.0   500(5∶1稀释)
  6j  4.2   500(4∶1稀释)  3.2   500(4∶1稀释)  2.4   1000
  6k  3.2   1000(10∶1稀释)  1.8   500(14.3∶1稀释)  1.0   500(10∶1稀释)
  6l  1.7   1000(5∶1稀释)  1.5   1000(5∶1稀释)  0.5   1000(4∶1稀释)
  6m  4.9   1000(20∶1稀释)  2.5   1000(10∶1稀释)  1.8   1000(6.67∶1稀释)
  6n  4.9   1000(20∶1稀释)  2.6   1000(10∶1稀释)  1.5   1000(6.67∶1稀释)
  6o   2.8   1000(10∶1稀释)   2.3   1000(10∶1稀释)   1.3   500(10∶1稀释)
  6p   3.0   1000(10∶1稀释)   1.5   500(10∶1稀释)   1.7   500(10∶1稀释)
  6q   2.2   1000(10∶1稀释)   3.1   1000(10∶1稀释)   1.7   1000(10∶1稀释)
  6r   2.5   1000(10∶1稀释)   1.0   500(10∶1稀释)   3.0   1000(10∶1稀释)
  6s   2.2   1000(10∶1稀释)   2.2   500(10∶1稀释)   2.2   1000(10∶1稀释)
  6t   2.5   1000(10∶1稀释)   2.4   500(20∶1稀释)   2.0   500(20∶1稀释)
表4单一掺合物与使用阿托伐他汀和一系列稀释剂所表现出对某些稀释剂的分离起到有益作用的干颗粒(使用5wt％的阿托伐他汀)的比较
实施例   保留在60目筛上的物质   保留在200目筛上的物质 细粉 成粒系数
重量(g)   效价(mgA/g) 重量(g)   效价(mgA/g) 重量(g)   效价(mgA/g)
  4a   9.010   9.9   0.628   35.5   0.318   837.7 0.56
  6a   5.026   31.5   2.937   29.9   1.722   64.6
  4b   8.003   3.9   1.406   7.3   0.557   782.6 0.74
  6b   4.788   39.0   1.549   37.8   1.413   54.2
  4c   5.197   1.9   4.201   2.3   0.554   686.8 0.49
  6c   4.495   25.4   3.057   13.7   1.816   81.8
  4d   0.221   7.3   7.613   21.1   2.149   78.7 0.23
  6d   3.622   40.9   3.162   21.3   2.394   58.5
  4e   1.414   1.5   5.418   1.8   3.145   126.3 0.57
  6e   4.167   37.3   3.272   20.0   2.221   70.3
  4f   0.081   38.5   7.593   31.7   2.281   67.2 0.06
  6f   4.651   44.8   1.653   32.7   3.308   45.0
  4g   0.052   15.0   5.174   6.8   4.783   78.7 0.50
  6g   2.404   42.7   4.187   22.4   3.028   53.6
  4h   0.048   44.1   0.119   40.3   9.814   47.4 0.65
  6h   4.937   47.2   1.214   35.2   3.491   42.2
  4i   0.029   -   2.420   5.5   7.524   52.2 0.37
  6i   2.221   41.1   2.440   19.2   5.009   43.0
  4j   0.206   8.8   7.910   6.2   1.860   204.6 0.53
  6j   4.214   41.5   3.231   24.9   2.390   75.6
表5单一掺合物与使用阿托伐他汀和一系列稀释剂所表现出对某些稀释剂的分离起到有益作用的干颗粒(使用40wt％的阿托伐他汀)的比较
  实施例   保留在60目筛上的物质   保留在200目筛上的物质 细粉 成粒系数
重量(g) 效价(mgA/g) 重量(g) 效价(mgA/g) 重量(g) 效价(mgA/g)
  5a   5.881   24.1   0.248   101.8   3.799   893.2 0.84
  6k   6.462   325.7   1.930   333.4   0.970   522.9
  5b   5.260   33.0   1.011   83.4   3.681   824.0 0.73
  6l   5.283   303.3   1.577   367.2   1.361   518.2
  5c   3367   13.3   2.541   8.4   4.005   881.9 0.62
  6m   5.063   284.0   2.624   233.7   1.851   672.7
  5d   0.205   54.3   6.064   191.0   3.678   627.1 0.64
  6n   4.992   361.1   2.764   251.3   1.565   499.5
  5e   1.129   29.1   3.869   66.8   4.955   633.0 0.79
  6o   5.807   348.5   2.454   292.7   1.319   490.6
  5f   0.059   146.0   7.224   245.5   2.634   650.5 0.62
  6p   6.224   364.6   1.666   315.3   1.691   376.0
  5g   0.112   114.7   5.413   184.0   4.426   558.8 0.24
  6q   2.295   359.1   3.425   180.4   3.506   483.3
  5h   0.071   235.0   0.106   518.4   9.788   384.6 0.69
  6r   5.213   383.1   1.195   360.0   3.024   350.7
  5i   0.087   -   4.920   269.2   4.917   397.8 0.02
  6s   2.263   351.4   2.502   202.9   4.575   404.9
  5j   0.206   67.1   5.011   15.1   4.739   708.7 0.68
  6t   5.300   346.1   2.499   251.1   2.000   550.7

Claims (15)

1.干法制粒的药物组合物，包括阿托伐他汀或其可药用盐。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中该组合物含有低于约5％(w∶w)的碱土金属盐添加剂。
3.权利要求1所述的药物组合物，其中在40℃和75％相对湿度下储存4周后，以与药物相关的HPLC峰面积百分比为基准，所述干法制粒的组合物含有不超过约2％总杂质和/或降解物。
4.权利要求1所述的药物组合物，其中该组合物用于形成固体单位剂型。
5.权利要求4所述的药物组合物，其中所述的单位剂型选自片剂和胶囊。
6.权利要求1所述的药物组合物，其中阿托伐他汀含有至少部分或完全无序形式的阿托伐他汀或其可药用盐。
7.权利要求4所述的药物组合物，其中在40℃和75％相对湿度下储存4周后，以与药物相关的HPLC峰面积百分比为基准，所述的单位剂型含有不超过约1％总杂质和/或降解物。
8.权利要求1所述的药物组合物，其中该组合物包括稀释剂。
9.权利要求8所述的药物组合物，其中所述的稀释剂包括大于约50％(w∶w)的微晶纤维素、乳糖、蔗糖、木糖醇或磷酸氢钙。
10.权利要求4所述的单位剂型，其中所述的剂型除含有阿托伐他汀外还含有至少一种活性药物。
11.权利要求10所述的单位剂型，其中除阿托伐他汀外的活性药物包括torcetrapib或氨氯地平及其可药用盐。
12.制备阿托伐他汀的干法制粒的药物组合物的方法，包括：
a.合并阿托伐他汀或其可药用盐与适用于干法制粒步骤的一种或多种赋形剂；
b.在混合器中掺合所得到的混合物；
c.压制该混合物；
d.碾磨、研磨或过筛该压制的物质；
e.任选添加其它赋形剂并将所得到的合并物混合形成组合物。
13.制备含有阿托伐他汀和至少一种其它活性药物的单位剂型的方法，其中将按照权利要求12所述方法制备的组合物与至少一种其它活性药物和任选的其它赋形剂合并。
14.治疗血胆固醇过多和/或高血脂症、骨质疏松症、良性前列腺增生和阿尔茨海默病的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1所述的药物组合物。
15.用于对哺乳动物实现治疗作用的试剂盒，其包括在单位剂型中的治疗有效量的干法制粒的阿托伐他汀或其可药用盐和含有所述剂型的容器。
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