RU2591079C2

RU2591079C2 - Фармацевтическая композиция статинов с пребиотиком для терапии гиперхолестеринемии и гиперлипидимии

Info

Publication number: RU2591079C2
Application number: RU2014149856/15A
Authority: RU
Inventors: Александр Владимирович Диковский; Светлана Анатольевна ЗАКИРОВА; Александр Викторович Матюшёнок
Original assignee: Александр Владимирович Диковский
Priority date: 2014-12-10
Filing date: 2014-12-10
Publication date: 2016-07-10
Also published as: RU2014149856A

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения гиперхолестеринемии, триглицеридемии, ишемической болезни сердца (ИБС) и профилактики инфаркта миокарда, инсульта, атеросклероза и снижения риска неблагоприятного воздействия статинов на уровень глюкозы в крови, включающую, по меньшей мере, два активных компонента, при этом один компонент выбран из группы статинов: аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин, флувастатин, питавастатин, а второй компонент выбран из группы пребиотиков: ксилит, сорбит, лактитол, лактулоза, лактосукроза, мелибиоза, ксилобиоза, стахиоза, раффиноза, или галактоолигосахарид, мальтоолигосахарид, ксилоолигосахарид, изомальтоолигосахарид, гентиолигосахарид, или арабиногалактан, пуллулан, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, мг. Изобретение обеспечивает создание эффективного фиксированного комбинированного препарата, уменьшающего риск развития сахарного диабета, развивающегося на фоне приема статинов при терапии таких состояний, как гиперхолестеринемия, триглицеридемия, ишемическая болезнь сердца, профилактика инфаркта миокарда, инсульта и атеросклероза, а также обеспечивает решение проблем развития класса-специфичных побочных эффектов статинов на углеводный обмен и функцию поджелудочной железы. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 пр.

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к разработке новой фиксированной фармацевтической композиции, обладающей гиполипидемическим эффектом с выраженными протективными свойствами на ткани поджелудочной железы и уровень глюкозы крови.

Сахарный диабет представляет собой заболевание, характерное, как правило, для лиц зрелого возраста, при котором уровень глюкозы в крови трудно поддается регулированию и течение которого часто осложняется периферической нейропатией. Сахарный диабет подразделяют на инсулинзависимый сахарный диабет (сахарный диабет 1 типа) и инсулиннезависимый сахарный диабет (сахарный диабет 2 типа). Большинство диабетиков имеют сахарный диабет 2 типа. Развитие сахарного диабета 2 типа, в отличие от сахарного диабета 1 типа, в значительно большей степени зависит от образа жизни и возрастного фактора, и предрасположенность к развитию сахарного диабета 2 типа существенно выше у тучных людей среднего (зрелого) или старческого возраста.

Сахарный диабет 2 типа представляет собой болезнь, при которой поступление глюкозы в периферические клетки снижается, и поэтому ее уровень в крови повышается. Причины подобной патологии включают в себя уменьшение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и невосприимчивость инсулина в периферических клетках (ослабление действия инсулина).

При сахарном диабете 2 типа, сопровождаемом инсулинорезистентностью, невосприимчивость инсулина в периферических клетках, как правило, приводит к его избыточной секреции и высокому уровню в крови.

Известно, что количество β-клеток поджелудочной железы заметно снижается не только при сахарном диабете 1 типа, но и при сахарном диабете 2 типа.

Назначение статинов при сахарном диабете 2 типа является одним из основополагающих принципов современной антидиабетической терапии. Ее очевидная польза, выражающаяся в снижении сердечно-сосудистых осложнений и сердечно-сосудистой смертности при применении статинов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарного диабета 2 типа, многократно доказана и не вызывает каких-либо серьезных сомнений. Именно статины рассматриваются как средства первого выбора при гиполипидемической терапии у больных сахарного диабета 2 типа в международных рекомендациях ADA и ESDI и в алгоритмах лечения сахарного диабета Российской диабетической ассоциации.

Было отмечено, что статины имеют возможность оказывать тормозящее влияние на процессы внутриклеточной передачи сигнала инсулина, приводя к снижению экспрессии ГЛЮТ-4 и дисрегулируя ГЛЮТ-1 в жировой ткани [Takaguri A, Satoh К, Itagaki М, Tokumitsu Y, Ichihara K. Effects of atorvastatin and pravastatin on signal transduction related to glucose uptake in 3T3L1 adipocytes //J Pharmacol Sci. - 2008 - Vol. 107, №1. - P. 80-89]. Это способствует снижению инсулин-зависимого транспорта глюкозы в клетку и чувствительности к инсулину, что может вызвать возникновение нарушений толерантности к глюкозе. Возможно также, что инсулинорезистентность, связанная со статинами, может привести к угнетению биосинтеза изопреноида - промежуточного продукта в создании холестерина.

Кроме того, статины могут прямо влиять на секрецию инсулина, воздействуя на β-клетку поджелудочной железы путем угнетения глюкозостимулируемого увеличения свободного цитоплазматического кальция и L-каналов для этого иона.

Свойства статинов интенсифицировать процессы воспаления и окисления в панкреатических островках могут являться причиной развития сахарного диабета у пациентов с нарушениями углеводного обмена или при наличии предрасположенности и факторов риска этого заболевания [Otocka-Kmiecik A, Rysz J, Banach М. Prodiabetic effect of statins--do we know the mechanisms of this phenomenon? // Postepy Biochem. 2012. - Vol. 58, N 2. - P. 195-203].

Клиническая эффективность и безопасность не одинаковы у различных препаратов, относящихся к классу статинов, что для больных с сахарным диабетом 2 типа может иметь особое значение.

Аторвастатин наиболее часто упоминается при обсуждении случаев неблагоприятного воздействия статинов на показатели углеводного обмена как у больных сахарным диабетом, так и у лиц, не страдавших ранее этим заболеванием [Baigent С, Keech A, Kearney РМ, et al. Cholesterol Treatment Trialists′(CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366(9493): 1267-78; Mills EJ, Wu P, Chong G, et al. Efficacy and safety of statin treatment for cardiovascular disease: a network meta-analysis of 170,255 patients from 76 randomized trials. QJM 2011; 104(2): 109-24]. Схожие данные были обнаружены и на фоне применения симвастатина и розувастатина.

В Российских рекомендациях ВНОК по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (IV пересмотр, 2009 г.) в главе 12.1. «Предостережения и противопоказания к назначению статинов» отмечено, что «статины назначают с осторожностью лицам с неконтролируемым сахарным диабетом».

По данным мета-анализа [Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010; 375 (9716): 735-42] 13 крупных РКИ по изучению исходов сердечно-сосудистых заболеваний с участием >1 тыс. пациентов и периодом динамического наблюдения >1 года каждое (всего 91140 пациентов) было выявлено, что, несмотря на то, что абсолютная частота событий в различных исследованиях значительно отличалась, терапия статинами сопровождалась достоверным увеличением частоты случаев впервые выявленного сахарного диабета (ОР 1,09). Выявлена статистически значимая связь нарастания частоты возникновения сахарного диабета при назначении статинов, независимо от их вида и употребляемой дозы.

Было обнаружено, что введение аторвастатина в течение 6 мес крысам с стрептозоцин-индуцированным диабетом значительно ухудшает у них показатели перорального глюкозотолерантного теста.

Аторвастатин в дозах 10, 20, 40 и 80 мг несмотря на значительное снижение уровня холестерина ЛПНП и аполипопротеина В статистически достоверно повышал тощаковый уровень инсулина и гликированного гемоглобина на фоне повышения инсулинорезистентности и нарастания случайной гликемии у больных с гиперхолестеринемией [Koh K.K., Quon M.J., Han S.H., Lee Y., Kim S.J., Shin E.K Atorvastatin Causes Insulin Resistance and Increases Ambient Glycemia in Hypercholesterolemic Patients // J Am Coll Cardiol, 2010; 55: 1209-1216].

Влияние статинов на показатели глюкозы и гликированного гемоглобина является класс- специфическим эффектом всех статинов, который не меняется в зависимости от местоположения в мембране и гидро- или липофильности статина.

Риск развития впервые выявленного сахарного диабета при получении статинов особенно выражен у больных пожилого возраста. У лиц уже имеющих сахарный диабет, пожилых людей, женщин и лиц с высоким риском развития сахарного диабета 2 типа специфическая настороженность при применении статинов крайне необходима.

Следует отметить, что у 62,5% больных сахарным диабетом 2-го типа легкой степени тяжести наблюдается дисбактериоз толстой кишки I степени, у 59% больных сахарным диабетом 2-го типа средней степени тяжести - дисбактериоз толстой кишки II степени. У 50-60% пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующим дисбактериозом толстой кишки наблюдается констипационный синдром [Козыренко, Ю.В. Фармакологическая коррекция нарушений биоценоза кишечника у больных сахарным диабетом 2-го типа / Ю.В. Козыренко. - С. 23-26. - Библиогр.: с.26. Международный эндокринологический журнал, 2010. №4].

В работах зарубежных авторов также отводится большая роль связи развития и протекания сахарного диабета 2-го типа с глубокими изменениями микробиоты кишечника. Индукция метаболического синдрома методом фекальных трансплантаций на модельных животных подтверждают важную роль микробиоты при развитии данных заболеваний [Herbert Tilgl and Arthur Kaser. Gut microbiome, obesity, and metabolic dysfunction. J Clin Invest. 2011; 121(6): 2126-2132].

Избыточная глюкоза при гипергликемии способствует липогенезу и поэтому сахарный диабет 2 типа может в то же самое время вызывать ожирение. Кроме того, сахарный диабет 2 типа может также индуцировать артеросклероз, так как высокий уровень сахара в крови увеличивает белок матрикса сосудистых стенок и вызывает кальциноз.

В промышленно развитых странах все большее количество людей страдает от диабета. По оценкам экспертов распространенность сахарного диабета среди различных возрастных групп составила 2,8% (171 млн.) в 2000 г. и достигнет 4,4% (366 млн.) в 2030 г. Такой рост частоты заболевания обусловлен увеличением количества лиц, страдающих ожирением и метаболическим синдромом.

Генетические факторы и факторы окружающей среды в равной степени вносят вклад в развитие этого широко распространенного серьезного заболевания, сопровождающегося значительной смертностью. Пациент, которого лечат инсулином или другим противодиабетическим или антигиперлипидемическим агентом, фактически получает только паллиативное лечение, которое улучшает качество жизни, однако неизбежно появляются осложнения, сопровождающие основное заболевание.

За последнее время спектр применяемых для лечения диабета лекарственных препаратов значительно расширился. Существуют следующие группы пероральных синтетических антидиабетиков: Бигуаниды, Глиниды (меглитиниды), Препараты сульфонилмочевины, Тиазолидиндионы (глитазоны), Ингибиторы - глюкозидазы, Агонисты глюкагон-подобного пептида-1 (эксенатид), Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (глиптины), комбинированные препараты.

Из уровня техники известна фармацевтическая композиция пребиотиков для лечения гипергликемических синдромов и лечения сахарного диабета типа 2 у пациентов с предрасположенностью к развитию данного вида диабета. Композиция включает пребиотики, включающие олигосахаридные последовательности одинаковых или различных моносахаридов и со степенью полимеризации от 2 до 10 и предпочтительно от 3 до 8. При этом олигосахариды выбирают из глюко-олигосахаридов (ГСН), а именно полимеры глюкозы общей формулы [O-α-D-глюкопиранозил] _N, где N является целым числом от 2 до 10, и предпочтительно от 3 до 8, такие как полимеры общей формулы, где N является целым числом от 1 до 10, и положение α Bond (1→2). Или полимеры типа мальтоолигосахариды общей формулы [O-α-D-глюкопиранозил-(1→4)]_N, где N равно целому числу от 2 до 10, или изомальто-олигосахариды общей формулы [O-α-D-глюкопиранозил-(1→6)]_N, где N равно целому числу от 2 до 10 (EP 1539195, опубл. 15.06.2005, A23L 1/30).

Недостатком данной композиции является отсутствие гиполидимического и гипохолестеринемического эффектов и ограничивается применением лишь в составе комбинированной терапии с липидоснижающими препаратами.

Известен способ коррекции углеводного состава больных с инсулинозависимым диабетом за счет введения диетической добавки Д-хироинозита, относящегося к классу моносахароспиртов, перрорально, в таких же количествах, как и витамины (WO 9010439 (A1), опубл. 20.09.1990, A61K 31/45).

Недостатком данного способа является то, что введение в пищевой рацион больного Д-хироинозита способствует лечению больных только инсулинзависимым сахарным диабетом, скорость и эффективность лечения недостаточны.

Известна противовоспалительная композиция, включающая противовоспалительные и обезболивающие средства в сочетании с водород генерирующими соединениями. При этом наиболее предпочтительным водород генерирующим соединением является лактулоза. В качестве противовоспалительных средств используют нестероидные противовоспалительные препараты. Однако композиция предназначена для лечения воспалений и боли путем уменьшения продукции медиаторов воспаления и не может быть использована для лечения сахарного диабета (WO 2013103826, опубл. 11.07.2013, A61K 31/19).

Известно средство для профилактики или лечения инсулиннезависимого сахарного диабета, представляющего собой соединение диэтилового эфира 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4′-трифторметилби-фенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси-метил)-2-фенилмалоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного компонента, где унифицированная доза соединения составляет от 0,5 до 30 мг и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг, Средство повышает чувствительность к инсулину (RU 2376015, опубл. 20.12.2009).

Отличием данной комбинации от заявленного изобретения является применение в качестве средства, повышающего чувствительность к инсулину и способствующего снижению уровня глюкозы в крови диэтилового эфира 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4′-трифторметилби-фенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси-метил)-2-фенилмалоновой кислоты.

Наиболее близкой к заявленному решению является комбинированное средство для лечения сахарного диабета, включающее комбинацию лекарственных средств. Первое лекарственное средство представляет собой средство для защиты поджелудочной железы, содержащее снижающее содержание глюкозы в крови, нестимулирующее секрецию инсулина, второе лекарственное средство представляет собой соединение 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил или его солью (RU 2438671, опубл. 10.01.2012, A61K 31/506).

Отличием данной комбинации от разрабатываемого изобретения является применение в качестве средства, снижающего уровень глюкозы в крови, инсулинового сенсибилизатора, бигуанида или ингибитор α-глюкозидазы, более предпочтительно инсулинового сенсибилизатора, особенно предпочтительно пиоглитазон или его соли (предпочтительно гидрохлорид).

Технической задачей заявленного изобретения является создание эффективного фиксированного комбинированного препарата для лечения гиперхолестеринемии, триглицеридемии, ИБС, профилактике инфаркта миокарда и инсульта, атеросклероза обладающего повышенным профилем безопасности, а именно уменьшающего риск развития сахарного диабета на фоне приема статинов.

Технический результат заявленной фармацевтической композиции заключается в том, что решена проблема развития класс-специфических побочных эффектов статинов на углеводный обмен и функцию поджелудочной железы путем введения в композицию компонента из группы пребиотиков при сохранении гиполидимического эффекта, характерного для статина.

Фармацевтическая композиция в особенности предназначена для снижения сердечно-сосудистых осложнений и сердечно-сосудистой смертности для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарного диабета 2 типа и лиц с предрасположенностью к его развитию. Заявленная композиция значительно уменьшает риск неблагоприятного воздействия статинов на уровень глюкозы крови и повышает профиль безопасности длительной терапии статинами у лиц, уже имеющих сахарный диабет, пожилых людей, женщин и лиц с высоким риском развития сахарного диабета 2 типа, а также для уменьшения риска развития впервые выявленного сахарного диабета.

Технический результат достигается тем, что фармацевтическая композиция для лечения гиперхолестеринемии, триглицеридемии, ишемической болезни сердца (ИБС) и профилактики инфаркта миокарда, инсульта, атеросклероза включает, по меньшей мере, два активных компонента. При этом один компонент выбран из группы статинов, а второй компонент из группы пребиотиков, при следующем содержании компонентов в композиции, мас., мг:

статины	от 1 до 80 мг
пребиотик	от 100 до 7000 мг

В качестве пребиотика композиция может содержать ксилит, сорбит, лактитол, лактулозу, лактосукрозу, мелибиозу, ксилобиозу, стахиозу, раффинозу, или фруктоолигосахарид, галактоолигосахарид, мальтоолигосахарид, ксилоолигосахарид, изомальтоолигосахарид, гентиолигосахарид, или арабиногалактан, пектин, пуллулан, инулин.

Композиция может быть выполнена в лекарственной форме для приема внутрь таблеток, порошков, саше, пеллетов, гранул, суспензий для приема внутрь, растворов для приема внутрь, капсулы.

В варианте выполнения фармацевтический набор для лечения гиперхолестеринемии, триглицеридемии, ИБС и профилактики инфаркта миокарда, инсульта, атеросклероза, помещенный в приемлемую упаковку, включает, по меньшей мере, два активных компонента. При этом один компонент выбран из группы статинов, а второй компонент - из группы пребиотиков, при следующем содержании компонентов в композиции, мас., мг:

статины	от 1 до 80 мг
пребиотик	от 100 до 7000 мг

Способ профилактики и лечения гиперхолестеринемии, триглицеридемии, ИБС и профилактики инфаркта миокарда, инсульта, атеросклероза, при котором осуществляют прием фармацевтической композиции включает, по меньшей мере, два активных компонента, при этом один компонент выбран из группы статинов, а второй компонент из группы пребиотиков, при следующем содержании компонентов в композиции, мас., мг: статины - от 1 до 80 мг; пребиотик от 100 до 7000 мг. Композицию принимают, по меньшей мере, один раз в день в течение периода продолжительностью, определяемой формой заболевания.

В качестве статинов композиция может содержать аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин, флувастатин, питавастатин.

Композиция обеспечивает синергетический эффект от использования статинов с пребиотиком в фиксированной композиции, возможность достижения которого не вытекает из предыдущего уровня техники. Использование заявленной фармацевтической композиции позволяет увеличить безопасность длительной терапии статинами у лиц, уже имеющих сахарный диабет, и уменьшить риск развития впервые выявленного сахарного диабета 2 типа, т.к. риск побочного эффекта, характерного для статинов, значительно снижен.

Статины представляют собой класс лекарственных средств, применяемых для понижения уровней холестерина. Статины доступны в продаже или могут быть приготовлены согласно известным способам, описанным в литературе. Для целей настоящего изобретения подходят любые статины.

Примерами статинов, используемых в данном изобретении, но не ограничиваясь ими, являются симвастатин, ловастатин, питавастатин, флувастатин, правастатин, аторвастатин и розувастатин.

Симвастатин [[lS-[l^α,3^α,7^β,8^β(2S*,4S*),8^{α β}]]-2,2-диметилмасляной кислоты 1,2,3,7,8,8а-гексагидро-3,7-диметил-8-[2-(тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)этил]-1-нафталениловый эфир];

Флувастатин [[R*,S*-(Е)]-(±)-7-[3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1H-индол-2-ил]-3,5-дигидрокси-6-гептеновая кислота];

Правастатин [[1S-[l^α(^β S*,^δ S*),2^α,6^β,8^β (R*),8a^α]]-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-^β, ^δ, 6-тригидрокси-2-метил-8-(2-метил-1-оксобутокси)-1-нафталингептановой кислоты мононатриевая соль];

Аторвастатин [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-В, ^δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1H-пиррол-1-гептановая кислота]

Ловастатин [[lS-[l^α (R*),3^α,7^β,8^β (2S*,4S*),8^α ^β]]-2-метилмасляной кислоты 1,2,3,7,8,8^α -гексагидро-3,7-диметил-8-[2-(тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)этил]-1-нафталениловый эфир];

Розувастатин (3R,5S,6E)-7-[4-(4-фторофенил)-2-(N-метилметансульфонамидо)-6-(пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота.

Питавастатин - является ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего первый этап синтеза холестерина.

Согласно настоящему изобретению также можно комбинировать два или более статинов в зависимости от их фармакологических характеристик, а также на основе знаний, общеизвестных для специалистов в данной области техники.

Пребиотики обеспечивают адекватное состояние симбиоза всех систем организма и населяющей кишечник микрофлоры.

В основе лечебного эффекта пребиотиков лежат стимуляция роста сахаролитической микрофлоры толстого кишечника, в частности бифидобактерий и лактобацилл, подавление пролиферации протеолитической микрофлоры и ограничение транслокации кишечных бактерий в билиарную и мочевыделительную систему, уменьшение продукции азотсодержащих токсических веществ.

Роль пребиотика для достижения заявленного технического результата состоит в уменьшении всасывания глюкозы, сокращении времени транзита, воздействии на метаболизм глюкозы в толстом кишечнике и антиэндоксическом действии. Эндотоксины, поступающие из кишечника, стимулируют секрецию инсулина в поджелудочной железе, следовательно, применение пребиотиков, обладающих антиэндоксическим действием, приводит к снижению уровня инсулина крови. Снижение всасывания связано с сокращением времени транзита содержимого кишечника под воздействием лактулозы, поскольку у больных сахарным диабетом наблюдаются удлинение времени транзита и повышение кишечной проницаемости. Дополнительную роль в данном механизме играют метаболиты, образующиеся при ферментации пребиотиков в толстом отделе кишечника. Так, например, лактулоза способствует образованию большого количества короткоцепочечных жирных кислот, которые, вмешиваясь в метаболизм глюкозы в толстом кишечнике, в конечном итоге ингибируют глюконеогенез в печени.

Из группы пребиотиков в заявленной композиции применяется ксилит, сорбит, лактитол, лактулоза, лактосукроза, мелибиоза, ксилобиоза, стахиоза, раффиноза, или фруктоолигосахарид, галактоолигосахарид, мальтоолигосахарид, ксилоолигосахарид, изомальтоолигосахарид, гентиолигосахарид, или арабиногалактан, пектин, пуллулан, инулин.

Ксилит CH₂OH(CHOH)₃CH₂OH - многоатомный спирт (пентит), оптически неактивный изомер.

Сорбит (сорбитол), также известный как глюцит - шестиатомный спирт, обладающий сладким вкусом. Получают путем гидрирования глюкозы с заменой альдегидной группы на гидроксильную. Сорбит часто применяется как заменитель сахара, его можно встретить в диетических продуктах и диетических напитках. В естественном виде встречается в лактитолточковых плодах, водорослях, высших растениях. Сорбитол вырабатывается организмом человека естественным образом, хотя усваивается плохо.

Лактитол (систематическое наименование: 4-О-альфа-D-галактопиранозил-D-глюцитол) - углеводородный спирт, синтезируемый из молочного сахара (лактозы). Относится к группе неперевариваемых дисахаридов, которые действуют только в толстой кишке. Практически в неизменном виде достигает толстого кишечника, где быстро метаболизируется в ее проксимальных отделах (восходящая ободочная кишка) и избирательно стимулирует рост полезной микрофлоры, в том числе бифидо- и лактобактерий. Продуктами метаболизма лактитола являются короткоцепочечные жирные кислоты, в первую очередь ацетат и бутират. Ацетат является продуктом метаболизма практически всех полезных бактерий толстой кишки. Молекулы ацетата проходят через стенки кишечника и попадают в печень, откуда распространяются в качестве энергетического субстрата к мышечным тканям и внутренним органам.

Лактулоза (4-O-бета-D-галактопиранозил-D-фруктоза) - представляет собой дисахарид, состоящий из галактозы и фруктозы (4-О-O-галактопиранозил-Б-фруктоза). В естественных условиях лактулоза в небольшом количестве может образовываться при нагревании молока до температур свыше 100°C. Лактулоза хорошо растворима в воде, примерно в 1,5-2 раза слаще лактозы и обладает ярко выраженными пребиотическими свойствами.

Мелибиоза - дисахарид, образованный с помощью α(1→6) связей, между остатками D-галактозы и D-глюкозы (β-Гал-α(1→6)-D-Глю). Как и многие дисахариды, мелибиоза имеет кристаллическое строение, хорошо растворима в воде. Получается при гидролизе трисахарида рафинозы, от которой также отщеляется фруктоза. Гидролизуется с помощью фермента α-галактозидазы.

Стахиоза (маннеотетроза, дигалактозилсахароза) - невосстанавливающий тетрасахарид, состоящий из двух остатков галактозы: одного глюкозы и одного фруктозы. Впервые была получена из клубней чистеца клубненосного (Stachys tuberifera L.).

Рафиноза - невосстанавливающий трисахарид, состоящий из остатков D-галактозы, D-глюкозы и D-фруктозы.

Фруктоолигосахариды (ФОС) - включают линейные цепи фруктозных единиц, связанных β(2-1) связями, и часто заканчиваются глюкозными единицами. Фруктоолигосахариды включают инулин, олигофруктозу (которую также иногда называют олигофруктан) и кестозу. ФОС по химической структуре представляют собой олигофруктосахариды, в которых остатки β-, D-фруктофуранозы соединены между собой β-2, 1-гликозидными связями и имеют на одном конце цепи остаток α-глюкозы, соединенный с фруктозой связью α-1, 2. Их можно рассматривать, как производные сахарозы, к фруктозной части которой присоединены от 1 до 3 фруктофуранозных остатков связями β-2, 1. Основными компонентами ФОС являются 1-кестоза (GF2), нистоза. ФОС обладают выраженным пребиотическим действием - не усваиваются в верхних отделах ЖКТ, подавляют рост гнилостной микрофлоры, способствуют нормализации кровяного давления и уровня липидов в крови, улучшают адсорбцию кальция и магния.

Галактоолигосахариды (ГОС) - являются водорастворимыми олигосахаридными углеводами с 3-9 моносахаридными остатками, предпочтительно с 3-6 моносахаридными остатками, из которых основной является галактоза, в частности D-галактоза. Галактоолигосахариды предпочтительно являются три-, тетра-, пента- или гексаолигосахаридами. Каждый из них можно включать индивидуально в углеводные композиции, либо в виде смеси двух или более галактоолигосахаридов. ГОС производят в промышленном масштабе путем так называемого транс-гликозилирования с использованием фермента бета-галактозидазы. Имеют, например, следующую молекулярную структуру: α-D-глюкоза-(1-4)-(β-D-галакτоза[-(1-6)-β-D-галакτоза]n, где n = от 1 до 4.

Пектины - полисахариды, образованные остатками, главным образом, галактуроновой кислоты. Присутствуют во всех высших растениях, особенно во фруктах, и в некоторых водорослях. Пектины, являясь структурным элементом растительных тканей, способствуют поддержанию в них тургора, повышают засухоустойчивость растений, устойчивость овощей и фруктов при хранении. В промышленных масштабах пектиновые вещества получают в основном из яблочных и цитрусовых выжимок, жома сахарной свеклы, корзинок подсолнечника.

Инулин - присутствует во многих растительных культурах, в промышленном производстве, его, как правило, экстрагируют из корней цикория. Как правило, инулин имеет степень полимеризации (СП) в пределах от 10 до около 60. Предпочтительно СП ниже 40, более предпочтительно СП ниже 20. Инулин доступен от компании ORAFTI под торговой маркой Raftiline. Содержание метаболизируемой энергии в инулине (фактор конверсии калорий) 1,2 ккал (5,0 кДж) г-1, притом, что метаболизируемая энергия фруктозы составляет 4 ккал (16,8 кДж) г.

Фармацевтическая композиция может также содержать дополнительные, фармацевтически приемлемые компоненты, такие как, например, поверхностно-активные вещества, вспомогательные вещества, выбранные из группы, наполнителей, формообразующих, стабилизаторов, скользящих, ароматизаторов, корректоров вкуса и отдушки, наполнители, ароматизаторы, корректоры вкуса и отдушки. Композиция может включать вспомогательные вещества в виде консервантов, антиоксидантов, стабилизаторов, эмульгаторов, солюбилизаторов.

Наполнители выбраны из группы, включающей: лактозу, глюкозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал кукурузный, крахмал картофельный, гидроксипропилметилцеллюлозу, оксипропилцеллюлозу или их фармацевтически приемлемые соли, лудипресс, полисорбат, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, манит.

Стабилизаторы выбраны из группы, включающей кроскармелозу натрия, аэросил и кросповидон. Загустители: ксантановая камедь, повидон. Консерванты: лимонная кислота, сахароза, натрия цитрат, натрия бензоат, метилпарабен.

Разбавители: вода очищенная, полиэтиленгликоль 300 или 400 (ПЭГ 300 или 400), спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль (ППГ), полиэтиленоксид 400 (ПЭО 400); бензилбензоат, бензиловый спирт. Эмульгаторы: макрогол гидроксистеарат.

Формообразующие выбраны из группы, включающей: альгиновую кислоту или ее натриевую соль, бентониты, гуммиарабик, природные камеди, трагакант, желатин, сахар, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, патока, декстрин, поливиниловый спирт.

Скользящие и смазывающие вещества (для предотвращения прилипания таблеток к пресс-формам) выбраны из группы, включающей: стеариновую кислоту, стеараты кальция и магния, парафин, тальк, крахмал, аэросил, макрогол, лаурилсульфат натрия, титана диоксид, кремния диоксид.

В контексте настоящего описания термин «композиция» используется для обозначения продукта, включающего указанные ингредиенты в указанных количествах, а также продукта, который получают, прямо или опосредованно, из комбинаций указанных ингредиентов в указанных количествах.

В контексте настоящего изобретения термин «фармацевтический набор» используется для обозначения продукта, который в общем случае включает один или несколько контейнеров, заполненных активными компонентами фармацевтической композицией, согласно заявленному изобретению. Такие наборы (комплекты) особенно удобны для доставки лекарственных форм для одновременного или последовательного введения. Набор (комплект) обычно содержит определенное число единичных доз. Дополнительно набор может включать карточки с дозами, расположенными в порядке их предполагаемого использования для каждодневного применения.

В соответствии с заявленным изобретением статины можно вводить в дозах от 1 до 80 мг/день. Пребиотик можно вводить от 100 до 7000 мг/день. В варианте осуществления заявленного изобретения были приготовлены следующие композиции:

1. Ксилит с аторвастатином, причем ксилит в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм, при этом аторвастатин и ксилит взяты в массовом соотношении 80 мг и 600 мг соответственно.

2. Ксилит с ловастатином, причем ксилит в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм, при этом ловастатин и ксилит взяты в массовом соотношении 70 мг и 100 мг соответственно.

3. Ксилит с правастатином, причем ксилит в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,5 мм, при этом правастатин и ксилит взяты в массовом соотношении 20 мг и 500 мг соответственно.

4. Ксилит с питавастатином, причем ксилит в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,7 мм, при этом питавастатин и ксилит взяты в массовом соотношении 1 мг и 500 мг соответственно.

5. Мелибиоза с розувастатином, причем мелибиоза в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм, при этом розувастатин и мелибиоза взяты в массовом соотношении 50 мг до 5100 мг соответственно.

6. Ксилобиоза с симвастатином, причем ксилобиоза в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,5 мм, при этом симвастатин и ксилобиоза взяты в массовом соотношении 10 мг и 200 мг соответственно.

7. Фруктоолигосахарид (ФОС) с симвастатином, причем ФОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом симвастатин и ФОС взяты в массовом соотношении 5 мг и 100 мг соответственно.

8. ФОС с аторвастатином, причем ФОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом аторвастатин и ФОС взяты в массовом соотношении 10 мг и 200 мг соответственно.

9. ФОС с ловастатином, причем ФОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,5 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом ловастатин и ФОС взяты в массовом соотношении 20 мг и 300 мг соответственно.

10. ФОС с правастатином причем ФОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 4 до 10, при этом правастатин и ФОС взяты в массовом соотношении 35 мг и 400 мг соответственно.

11. ФОС с розувастатином, причем ФОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом розувастатин и ФОС взяты в массовом соотношении 40 мг и 550 мг соответственно.

12. ФОС с флувастатином, причем ФОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,4 мм и со степенью полимеризации от 2 до 18, при этом флувостатин и ФОС взяты в массовом соотношении 50 мг и 700 мг соответственно.

13. ФОС с питавастатином, причем ФОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,4 мм и со степенью полимеризации от 2 до 18, при этом питавастатин и ФОС взяты в массовом соотношении 3 мг и 750 мг соответственно.

14. Галактоолигосахарид (ГОС) с аторвастатином, причем ГОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 4 до 12, при этом аторвастатин и ГОС взяты в массовом соотношении 30 мг и 250 мг соответственно.

15. ГОС с ловастатином, причем ГОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 5 до 15, при этом ловастатин и ГОС взяты в массовом соотношении 40 мг и 2000 мг соответственно.

16. ГОС с правастатином, причем ГОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 3 до 10, при этом правастатин и ГОС взяты в массовом соотношении 10 мг до 6000 мг соответственно.

17. ГОС с розувастатином, причем ГОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 4 до 12, при этом розувастатин и ГОС взяты в массовом соотношении 50 мг и 900 мг соответственно.

18. ГОС с симвастатином, причем ГОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 3 до 10, при этом симвастатин и ГОС взяты в массовом соотношении 70 мг и 5500 мг соответственно.

19. ГОС с флувастатином, причем ГОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 3 до 10, при этом флувастатин и ГОС взяты в массовом соотношении 80 мг и 4000 мг соответственно.

20. ГОС с питавастатином, причем ГОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 3 до 10, при этом питавастатин и ГОС взяты в массовом соотношении 4 мг и 4000 мг соответственно.

21. Инулин с аторвастатином, причем инулин в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 10 до 60, при этом аторвастатин и инулин взяты в массовом соотношении 80 мг и 1000 мг соответственно.

22. Инулин с ловастатином, причем инулин в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 10 до 60, при этом ловастатин и инулин взяты в массовом соотношении 70 мг и 1500 мг соответственно.

23. Инулин с правастатином, причем инулин в виде порошка с размером частиц от 0,2 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 10 до 60, при этом правастатин и инулин взяты в массовом соотношении 6 мг и 2500 мг соответственно.

24. Инулин с розувастатином, причем инулин в виде порошка с размером частиц от 0,2 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 10 до 60, при этом розувастатин и инулин взяты в массовом соотношении 65 мг и 3000 мг соответственно.

25. Инулин с симвастатином, причем инулин в виде порошка с размером частиц от 0,2 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 10 до 60, при этом симвастатин и инулин взяты в массовом соотношении 70 мг и 4000 мг соответственно.

26. Инулин с флувастатином, причем инулин в виде порошка с размером частиц от 0,2 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 10 до 60, при этом флувастатин и инулин взяты в массовом соотношении 80 мг и 5000 мг соответственно.

27. Пектин с аторвастатином, причем пектин в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм, при этом аторвастатин и пектин взяты в массовом соотношении 70 мг и 5500 мг соответственно.

28. Лактитол с аторвастатином, причем лактитол в виде порошка с размером частиц от 0,2 до 0,3 мм, при этом аторвастатин и лактитол взяты в массовом соотношении 65 мг и 6000 мг соответственно.

29. Лактитол с ловастатином, причем лактитол в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм, при этом ловастатин и лактитол взяты в массовом соотношении 35 мг и 4500 мг соответственно.

30. Лактитол с правастатином, причем лактитол в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм, при этом правастатин и лактитол взяты в массовом соотношении 45 мг и 7000 мг соответственно.

31. Лактитол с розувастатином, причем лактитол в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм, при этом розувастатин и лактитол взяты в массовом соотношении 70 мг и 6100 мг соответственно.

32. Лактитол с симвастатиом, причем лактитол в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,5 мм, при этом симвастатин и лактитол взяты в массовом соотношении 55 мг и 3500 мг соответственно.

33. Лактитол с флувастатином, причем лактитол в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,5 мм, при этом флувостатин и лактитол взяты в массовом соотношении 40 мг и 2000 мг соответственно;

34. Лактитол с питавастатином, причем лактитол в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,5 мм, при этом питавастатин и лактитол взяты в массовом соотношении 7 мг и 2000 мг соответственно.

35. Мальтоолигосахарид (МОС) с правастатином, причем МОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом правастатин и МОС взяты в массовом соотношении 10 мг и 1200 мг соответственно.

36. МОС с аторвастатином, причем МОС в виде порошка с размером частиц от 0,2 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом аторвастатин и МОС взяты в массовом соотношении 60 мг и 5500 мг соответственно.

37. МОС с ловастатином, причем МОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,5 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом ловастатин и МОС взяты в массовом соотношении 55 мг и 2500 мг соответственно.

38. МОС с правастатином, причем МОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 8, при этом правастатин и МОС взяты в массовом соотношении 40 мг и 4600 мг соответственно.

39. МОС с розувастатином, причем МОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,5 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом розувастатин и МОС взяты в массовом соотношении 35 мг и 3500 мг соответственно.

40. МОС с симвастатином, причем МОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 5 до 15, при этом симвастатин и МОС взяты в массовом соотношении 25 мг и 7000 мг соответственно.

41. Мелибоза с аторвастатином, причем МОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм, при этом аторвастатин и МОС взяты в массовом соотношении 55 мг и 1200 мг соответственно.

42. Стахиоза с розувастатином, причем МОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм, при этом розувастатин и стахиоза взяты в массовом соотношении 45 мг и 1000 мг соответственно.

43. Арабиногалактан с флувастином, причем арабиногалактан в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм, при этом флувастатин и арабиногалактан взяты в массовом соотношении 10 мг и 550 мг соответственно.

44. Пуллулан с правастатином, причем пуллулан в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,5 мм, при этом правастатин и пуллулан взяты в массовом соотношении 10 мг и 800 мг соответственно.

45. Гентиолигосахарид с симвастатном, причем гентиолигосахарид в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,5 мм, при этом симвастатин и гентиолигосахарид взяты в массовом соотношении 15 мг и 6000 мг соответственно.

46. Лактулоза с симвастатином, причем лактулоза в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,5 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом симвастатин и лактулоза взяты в массовом соотношении 40 мг и 1500 мг соответственно.

47. Лактулоза с аторвастатином, причем лактулоза в виде порошка с размером частиц от 0,3 до 0,5 мм со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом аторвастатин и лактулоза взяты в массовом соотношении 30 мг и 2500 мг соответственно.

48. Лактулоза с ловастатином, причем лактулоза в виде порошка с размером частиц от 0,3 до 0,5 мм со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом ловастатин и лактулоза взяты в массовом соотношении 45 мг и 5000 мг соответственно.

49. Лактулоза с правастатином, причем лактулоза в виде порошка с размером частиц от 0,3 до 0,5 мм и со степенью полимеризации от 4 до 10, при этом правастатин и лактулоза взяты в массовом соотношении 70 мг и 7000 мг соответственно.

50. Лактулоза с розувастатином, причем лактулоза в виде порошка с размером частиц от 0,3 до 0,5 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом розувастатин и лактулоза взяты в массовом соотношении 30 мг и 2000 мг соответственно.

51. Лактулоза с флувастатином, причем лактулоза в виде порошка с размером частиц от 0,3 до 0,5 мм и со степенью полимеризации от 2 до 10, при этом флувастатин и лактулоза взяты в массовом соотношении 35 мг и 700 мг соответственно.

52. Лактулоза с питавастатином, причем лактулоза в виде порошка с размером частиц от 0,3 до 0,5 мм и со степенью полимеризации от 2 до 10, при этом питавастатин и лактулоза взяты в массовом соотношении 5 мг и 750 мг соответственно.

53. Сорбит с аторвастатином, причем сорбит в виде порошка с размером частиц от 0,3 до 0,5 мм, при этом аторвастатин и сорбит взяты в массовом соотношении 60 мг и 600 мг соответственно.

54. Сорбит с ловастатином, причем сорбит в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,5 мм, при этом ловастатин и сорбит взяты в массовом соотношении 10 мг и 400 мг соответственно.

55. Сорбит с правастатином, причем сорбит в виде порошка с размером частиц от 0,3 до 0,5 мм и со степенью полимеризации от 2 до 8, при этом правастатин и сорбит взяты в массовом соотношении 10 мг и 100 мг соответственно.

56. Сорбит с розувастатином, причем сорбит в виде порошка с размером частиц от 0,2 до 0,5 мм, при этом розувастатин и сорбит взяты в массовом соотношении 80 мг и 6000 мг соответственно.

57. Сорбит с симвастатином, причем сорбит в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,5 мм, при этом симвастатин и сорбит взяты в массовом соотношении 10 мг и 1000 мг соответственно.

58. Сорбит с питавастатином, причем сорбит в виде порошка с размером частиц от 0,2 до 0,5 мм, при этом питавастатин и сорбит взяты в массовом соотношении 18 мг и 6000 мг соответственно.

При подготовке композиций масса симвастатина рассчитывалась из расчета чистого вещества, масса аторвастатина из расчета соли (кальцевой соли), правастатин из расчета чистого вещества, розувастатин из расчета соли (кальцевой соли), флувастатин из расчета чистого вещества.

В качестве примеров практической реализации заявленного изобретения были проведены доклинические исследования по оценке эффективности и безопасности в экспериментальной модели гиперхолестеринемии (ГХС) у крыс. В экспериментальных группах животные получали перорально следующие лекарственные композиции, которые в качестве активных компонентов включали симвастатин с лактулозой, аторвастатин с фруктоолигосахаридом, ловастатин с инулином, правастатин с лактитолом, розувастатин с галактоолигосахаридом.

Пример 1

Для формирования патологии гиперхолестеринемии экспериментальные животные в течение 90 дней получали гиперхолестеринемическую диету, содержащую холестерин, холевую кислоту и перегретые жиры (фритюр).

Было сформировано 11 групп по 12 крыс-самцов в каждой: контрольная (патология без лечения) и 10 групп, получавших исследуемые препараты в указанных выше соотношениях доз (Пример 2). Лечение начинали с 31 дня исследования и проводили в течение 60 дней на фоне диеты.

Пример 2

Параметрами для оценки эффективности действия препаратов выступали биохимические показатели и активность ферментов сыворотки крови (общий холестерин (ХС), ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, триглицериды). Параметрами для оценки влияния на углеводный обмен: глюкоза сыворотки крови, массовые коэффициенты и гистологическая картина поджелудочной железы.

Кровь для исследования указанных биохимических показателей брали из хвостовой вены крысы в объеме 1,0-1,84 мл. Забор крови у животных осуществлялся после 14-15-часового голодания в одно и то же время суток (9.00-11.00).

При исследовании биохимических показателей использовали биохимический анализатор «А-25».

Определение холестерина (ХС). Ферментативный метод - спектрофотометрия, холестеролоксидаза / пероксидаза.

Для получения сыворотки кровь центрифугировали 15 мин при 3000 об/мин. Полученная сыворотка переносилась во вторичные пробирки, которые затем загружали в анализатор.

Предел обнаружения 0,023 ммоль/л.

Предел линейности 26 ммоль/л.

Определение холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности (ЛПВП, ЛПНП).

Предел обнаружения 1,8 мг/дл = 0,05 ммоль/л.

Предел линейности 150 мг/дл = 3.9 ммоль/л.

Показатель холестерин ЛПНП определяли расчетным методом по формуле ХС ЛПНП = (Общий ХС - ТГ/2,2)-ЛПВП.

Триглицериды (ТГ) определяли ферментативным методом-спектрофотометрия, глицерофосфатоксидаза / пероксидаза. Для получения сыворотки кровь центрифугировали 15 мин при 3000 об/мин. Полученная сыворотка переносилась во вторичные пробирки, которые затем загружали в анализатор.

Предел обнаружения 0,05 ммоль/л.

Предел линейности 6,78 ммоль/л.

Глюкозу определеляли глюкозооксидазным методом спектрофотометрически на длине волны 505 нм.

Предел обнаружения 1.6 мг/дл = 0,08 ммоль/л глюкозы.

Предел линейности 500 мг/дл = 27,5 ммоль/л глюкозы.

Для расчета массовых коэффициентов были извлечены поджелудочная железа, печень. Массовые коэффициенты рассчитывали по формуле:

Массовый коэффициент = (масса органа/масса тела животного)*100%.

После окончания клинической фазы эксперимента органы крыс фиксировали в 10% растворе забуференного формалина в течение 24 часов, после чего материал проходил стандартную обработку в изопропиловом спирте, ксилоле и парафине для изготовления гистологических препаратов с толщиной серийных парафиновых срезов 3 мкм.

Для микроскопического исследования срезы окрашивались гематоксилином и эозином. Морфологическое исследование гистологических препаратов проводилось при помощи светооптического микроскопа Carl Zeiss (Германия) при увеличении 200.

Микрофотографирование проводили при помощи цифровой фотокамеры Axio Scope A1.

Для всех количественных данных вычисляли групповое среднее арифметическое (M) и стандартную ошибку среднего (SEM). Полученные результаты обрабатывали на IBM PC/AT с помощью пакетов прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft, Россия). Вероятность различий показателей средних в группах определяли с использованием критериев Стьюдента или Манна-Уитни. Различия считали достоверными при уровне значимости p<0,05.

Результаты

На 30-й день диеты наблюдали выраженные изменения всех показателей липидного спектра у исследуемых животных, что свидетельствует о развитии патологии. Так, по сравнению с фоновым уровнем в крови животных отмечали увеличение уровня ХС в среднем в 3 раза, ЛПНП - в 6,8, ТГ - в 1,2 раза и снижение концентрации ЛПВП в 1,6 раз (Пример 3).

Пример 3

Согласно инструкции по медицинскому применению каждого компонента, являющегося активным веществом соответствующего препарата и принимая во внимания потенцирующее влияние второго компонента, были выбраны предположительно эффективные суточные терапевтические дозы комбинаций. При введении дозы пересчитывали, учитывая массу тела крыс 250 г и метаболический коэффициент 6,5.

При применении фармацевтических композиций статинов с пребиотиками на фоне моделируемой патологии было отмечено выраженное снижение уровня ХС, ТГ и ЛПНП на протяжении всего периода лечения, сравнимое с применением статинов в той же дозировке, что говорит в пользу того, что данная комбинация обладала аналогичными гипохолестеринемическими свойствами (пример 4).

Пример 4

Начиная с 30-го дня применения диеты на фоне применения статинов начинался сдвиг значений показателей уровня глюкозы, который прогрессировал в течение всего исследования (пример 5).

Пример 5

Таким образом, статины, несмотря на значительное снижение уровня ХС, ТГ и ЛПНП, статистически достоверно повышали уровень глюкозы у крыс с экспериментально индцированной гиперхолестеринемией. В группах статинов с пребиотиками к концу лечения наблюдалась декомпенсация уровня глюкозы на фоне применения комбинации.

Часто у больных атеросклерозом отмечается более скрытая форма нарушения углеводного обмена - нарушение усвоения глюкозы тканями и органами. Нарушение толерантности к глюкозе на фоне дислипопротеидемии могло явиться причиной увеличения уровня глюкозы в крови животных на 30 день диеты и тенденции к росту в течение курса терапии статинами. Патогенетически обоснована связь увеличения уровня холестерина и гипергликемии на 30 день диеты.

Посмертно были взвешены и рассчитаны массовые коэффициенты поджелудочной железы (пример 6).

Пример 6

Статистически значимое увеличение массовых коэффициентов поджелудочной железы наблюдали в случае применения статинов. Подобные изменения объясняются описанными для статинов побочными эффектами, среди которых один из наиболее значимых - обострение воспалительных изменений поджелудочной железы. В случае моделируемой патологии отмечали колебания концентрации глюкозы в исследуемых группах, что косвенно свидетельствует о воспалении поджелудочной железы при применении статинов и увеличении риска развития сахарного диабета.

По результатам эксперимента было показано, что в случае комбинированной терапии масса поджелудочной железы была в пределах нормы, происходила нормализация уровня глюкозы, данные эффекты в отношении этих параметров достигались за счет фармакологического вклада пребиотика (лактулозы, лактитола, ФОС, ГОС, инулина), а именно за счет сокращения времени транзита содержимого кишечника под воздействием пребиотиков, образования большого количества КЖК, которые, вмешиваясь в метаболизм глюкозы в толстой кишке, ингибируют глюконеогенез.

С целью сравнительной оценки степени повреждения ткани поджелудочной железы и эффективности исследуемых препаратов была проведена оценка повреждений ткани поджелудочной железы (фиг. 1).

Поджелудочная железа имела дольчатое строение, между дольками наблюдались прослойки соединительной и жировой ткани, дольки представлены экзокринной частью, образованной панкреатоцитами, их клетки формировали ацинусы, открывавшиеся в панкреатические протоки железы (между ацинусами, преимущественно в хвосте, диффузно располагались крупные панкреатические островки (островки Лангерганса), которые были образованы инсулоцитами.

Полученные результаты гистологического исследования подтверждают наличие деструктивных изменений в тканях поджелудочной железы, прогнозированные по результатам биохимического анализа крови исследуемых животных (уровня глюкозы) в группах сравнения. Влияние исследуемых препаратов на структуру поджелудочной железы имело средней степени выраженности. У животных, получавших симвастатин, розувастин, аторвастатин отмечен выраженный гиалиноз артериол, умеренно выраженный периваскулярный и перидуктальный фиброз. Наблюдали средней степени выраженности гипертрофию островков Лангерганса, что свидетельствует о функциональном напряжении исследуемого органа в результате нагрузки высокожировой диетой в сочетании с применением исследуемых препаратов.

Фармацевтические композиции статинов с пребиотиками в отношении состояния ткани поджелудочной железы в разной степени оказали положительное влияние, преимущественно способствуя уменьшению периваскулярного и перидуктального фиброза (фиг. 1-4).

Фиг. 1 - срез поджелудочной железы крысы, получавшей фармацевтическую композицию розувастатин + ГОС.

Фиг. 2 - срез поджелудочной железы крысы, получавшей розувастатин - умеренно выраженный периваскулярный и перидуктальный фиброз.

Фиг. 3 - срез поджелудочной железы крысы, получавшей фармацевтическую композицию симвастатин + лактулоза.

Фиг. 4 - срез поджелудочной железы крысы группы симвастатин - гиалиноз сосудистой стенки, умеренно выраженный периваскулярный и перидуктальный фиброз.

Наиболее эффективным среди всех групп в отношении этого признака было применение фармацевтической комбинации аторвастатина с ФОС и симвастатина с лактулозой. В этих группах патологические признаки повреждения поджелудочной железы в случае применения фармацевтической комбинации 1 из 6 животных отсутствовали, у 5 из 6 - составляли 1 балл.

Исследуемые фармацевтические комбинации статинов с пребиотиками по сравнению со статинами приводили к нормализации уровня глюкозы, оказывали выраженное положительное влияние на ткани поджелудочной железы - уменьшение периваскулярного и перидуктального фиброза, масса поджелудочной железы была в пределах нормы.

Повышение профиля безопасности обусловлено фармакологическим вкладом второго компонента пребиотика за счет сокращения времени транзита содержимого кишечника, образования большого количества короткоцепочечных жирных кислот, которые, вмешиваясь в метаболизм глюкозы в толстой кишке, способны ингибировать глюконеогенез антиэндоксическим действием.

В результате проведения исследования выявлена статистически значимая связь нарастания уровня глюкозы и изменений в поджелудочной железе на фоне применения статинов. Приведенные примеры реализации заявленного назначения подтверждают синергидный эффект статинов и пребиотика на модели гиперхолестеринемии у крыс по отношению к нормализации углеводного обмена и поджелудочной железы при сохранении гипохолестеринемических и гиполидимических свойств статинов.

Заявленная композиция может быть изготовлена на фармацевтическом производстве с применением стандартного оборудования.

Claims

1. Фармацевтическая композиция для лечения гиперхолестеринемии, триглицеридемии, ишемической болезни сердца (ИБС) и профилактики инфаркта миокарда, инсульта, атеросклероза и снижения риска неблагоприятного воздействия статинов на уровень глюкозы в крови, включающая, по меньшей мере, два активных компонента, при этом один компонент выбран из группы статинов: аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин, флувастатин, питавастатин, а второй компонент выбран из группы пребиотиков: ксилит, сорбит, лактитол, лактулоза, лактосукроза, мелибиоза, ксилобиоза, стахиоза, раффиноза или галактоолигосахарид, мальтоолигосахарид, ксилоолигосахарид, изомальтоолигосахарид, гентиолигосахарид, или арабиногалактан, пуллулан, при следующем содержании компонентов в композиции, мас., мг:
статины от 1 до 80 мг пребиотик от 100 до 7000 мг

2. Фармацевтическая композиция по п. 1 отличающаяся тем, что композиция выполнена в лекарственной форме для приема внутрь: таблетки, порошки, саше, пеллеты, гранулы, суспензия для приема внутрь, раствор для приема внутрь, капсулы.

3. Набор для лечения гиперхолестеринемии, триглицеридемии, ИБС, профилактики инфаркта миокарда, инсульта, атеросклероза и снижения риска неблагоприятного воздействия статинов на уровень глюкозы в крови, включающий фармацевтическую композицию по п.1, помещенную в приемлемую упаковку.

4. Способ профилактики и лечения гиперхолестеринемии, триглицеридемии, ИБС, профилактики инфаркта миокарда, инсульта, атеросклероза и снижения риска неблагоприятного воздействия статинов на уровень глюкозы в крови, при котором осуществляют прием пациентами фармацевтической композиции по пп. 1-2 или набора по п.3, по меньшей мере, один раз в день в течение периода продолжительностью, определяемой формой заболевания.