JPWO2009044548A1

JPWO2009044548A1 - 抗下痢症組成物及びその含有物と下痢症予防方法

Info

Publication number: JPWO2009044548A1
Application number: JP2009535979A
Authority: JP
Inventors: 鈴木　裕一; 裕一鈴木; 賢哉石田
Original assignee: Shizuoka University NUC; Takasago International Corp
Current assignee: Shizuoka University NUC; Takasago International Corp
Priority date: 2007-10-02
Filing date: 2008-10-02
Publication date: 2011-02-03
Also published as: CN101878039A; WO2009044548A1; US20100216876A1; DE112008002647T5

Abstract

【課題】下痢症、特に多くを占める分泌性下痢に有効な抗下痢症組成物と、それを含有する抗下痢症医薬組成物、抗下痢症組成物含有食品、並びに、それを用いた下痢症予防方法を提供すること。【解決手段】下痢症を緩和する組成物であって、摂取した生体の消化管に作用をもたらし、大腸Cl-分泌を抑制する冷感組成物、換言すれば冷感を与える化合物、を１種または複数種含ませる。薬品や飲食物に混合して提供してもよい。【選択図】図３

Description

本発明は、下痢症を改善する抗下痢症組成物と、それを含有する抗下痢症医薬組成物或いは抗下痢症組成物含有食品、並びに、それを用いた下痢症予防方法に関する。

下痢症は、あらゆる年齢の人々や家畜等の動物一般に共通した問題である。成人にとってはストレスによって生じることもあり、乳幼児によっては、重い脱水症状につながり生命の維持が脅かされることもある。

通常、健康な成人の糞便量は約150ｇ／日、糞便中の水分量は約100〜150ml／日に濃縮されている。下痢症は、1日の糞便中の水分量が 200ml以上であるか、または、1日の糞便の重量が200ｇ以上であることが目安とされている。小腸に流入する1日の水分量は、およそ、経口摂取の水分量2L、唾液量1L、胃液量2L、膵液量2L、胆汁1Lであり、その他に腸液が1L分泌される。回盲部を通過する水分量は1.5〜2Lであるので、小腸で7〜8Lの水分が吸収され、更に大腸で1.5L程度が吸収されている。

下痢症は、その発生機序から、浸透圧性下痢、滲出性下痢、分泌性下痢、腸管運動異常による下痢、active ion transport異常による下痢、病態生理不明なその他の下痢の６タイプに分類されている。これらのメカニズムが単独で作用することはほとんどなく、いくつかが組み合わさって生じることが多い。

浸透圧性下痢は、吸収されにくい高浸透圧性の溶質が腸管内に多量に存在することにより、水分が腸管内腔に移動して起こる下痢である。下痢は食物摂取により起こり、絶食により抑制可能である。滲出性下痢は、腸の炎症により腸管壁の透過性が亢進し、多量の滲出液が管腔内に排出されることで起こる。便には、血液、膿、粘液が付着することが多い。下痢は食事により増強するが、絶食しても完全には止まらない。分泌性下痢は、消化管粘膜の分泌の異常亢進によって起こる。cyclic AMP(抗アレルギー物質)を介する場合と介さない場合の２つの機序があり、各種消化管ホルモンやエンテロトキシンなどが関与している。大量の水様性下痢が特徴的で、絶食しても止まらない。腸管運動異常による下痢は、腸管運動の亢進によって起こる場合と、低下によって起こる場合とがある。腸管運動の低下によって起こる場合では、小腸内容物の通過遅延によって小腸内に細菌が増殖し胆汁酸の脱抱合を惹起するため、脂肪や水の吸収障害が起こり下痢となる。 active ion transport異常による下痢は、先天的にCl⁻の回腸における吸収が障害されているために起こる。小児にみられる稀な疾患で、絶食により軽減する。病態生理不明なその他の下痢は、Addison病、副甲状腺機能低下症、肝硬変、Mg欠乏症などでみられている。

下痢症の多くを占める分泌性下痢においては、大腸Cl^-分泌の異常な活性化がその主因とみられている。

このような下痢症に対する有効な対策として、本発明者らは、メントールやメントンが有効成分として機能することを見出し、特許文献１に開示した。
特願2006-097890

しかしながら、メントールやメントンによる活性は必ずしも充分ではなく、期待する効果を得るためには、大量に摂取する必要があった。

一方で、メントールやメントンは、清涼感を与える化合物であることが知られている。しかし、そのような清涼感が、下痢症に効果あるか否かに関しては、従来は知見がなかった。

そこで、本発明は、種々の冷感作用を有するメントール誘導体により、特に、下痢症の多くを占める分泌性下痢に有効な抗下痢症組成物と、それを含有する抗下痢症医薬組成物、抗下痢症組成物含有食品、並びに、それを用いた下痢症予防方法を提供することを課題とする。

上記課題を解決するために、本発明の抗下痢症組成物は次の構成を備える。すなわち、下痢症を緩和する組成物であって、摂取した生体の消化管に作用をもたらし、大腸Cl^-分泌を抑制する冷感組成物、換言すれば冷感を与える化合物、を１種または複数種含むことを特徴とする。

ここで、冷感組成物としては、イソプレゴール、３−（メントキシ）プロパン−１，２−ジオール、２−（メントキシ）エタン−１−オール、２−[２−（メントキシ）エトキシ]エタン−１−オール、３−（メントキシ）プロパン−1−オール、２−メチル−３−（メントキシ）プロパン−１，２−ジオール、パラメンタン−３，８−ジオール、３−ヒドロキシブタン酸メンチル、１−(２−ヒドロキシ−４−メチル-シクロヘキシル)-エタノン、Ｎ−エチル−メンチルカルボキサミド、乳酸メンチル、Ｎ−メチル−２，２−イソプロピルメチル−３−メチルブタンアミドのいずれかが好適である。より好ましくは、これらの光学活性体であり、更に好ましくはｌ−体である。

また、冷感組成物は、パラメンタン骨格をもち、その３位に極性部位を有するもの好ましい。

冷感組成物は、メントールとの混合物として用いてもよい。

このような抗下痢症組成物を、薬品や飲食物に混合して提供してもよい。すなわち、本発明の抗下痢症医薬組成物は、下痢症を緩和する組成物を有する医薬であって、前記の抗下痢症組成物を、医薬の主成分として含有すると共に、他の組成物を含有して一体化されたことを特徴とする。

また同様に、本発明の抗下痢症組成物含有食品は、下痢症を緩和する組成物を有する飲食物であって、前記の抗下痢症組成物を他の飲食物に含有させたことを特徴とする。

このような抗下痢症組成物類を、人や家畜等の動物の下痢症を予防する方法に利用してもよい。すなわち、本発明の抗下痢予防方法は、前記の抗下痢症組成物、または、抗下痢症医薬組成物、抗下痢症組成物含有食品を、消化管に作用をもたらすに足る有意な量、予め生体に摂取させて、その大腸Cl^-分泌を抑制することで、下痢症を予防することを特徴とする。

本発明の抗下痢症組成物、または、それを含有する抗下痢症医薬組成物、抗下痢症組成物含有食品によると、冷感組成物の大腸Cl^-分泌抑制作用によって、副作用なく有効に、分泌性下痢等の下痢症緩和に寄与する。また、それを予め所定量摂取することによって、下痢症の予防にも寄与する。

以下に、図面を基に本発明の実施形態を説明する。なお、本発明の趣旨から逸脱しない範囲で、適宜設計変更可能である。本発明者は、抗下痢症組成物として冷感作用を有する化合物群に注目し、その有効性について検証実験を行った。

メントール誘導体をはじめとする冷感剤には、蚊忌避効果を示すものがあることが知られているものの、その生理活性については未知の部分が多く、大腸Cl^-分泌の抑制作用については報告がなかった。冷感組成物にCl^-分泌抑制が確認されれば、それらが抗下痢効果を有することが期待できるので、冷感組成物が大腸Cl^-分泌を抑制するか否かを検討した。

次のように、大腸粘膜標本を作製した。マウスを頚椎脱臼し、腹部切開後、盲腸と小腸及び大腸との境界部分を切断して、盲腸を摘出した。盲腸内にハサミを入れてシート状に切り開いた。内容物を完全に除去するために、盲腸をピンセットでつまみ、代用液で洗浄した。ラバーの敷かれたシャーレに代用液を入れて、漿膜側を上にして貼り付けた。常にシャーレ内の代用液に95% O₂／5% CO₂を通気した状態で、ピンセットを用いて筋層を剥離し、粘膜及び粘膜下層からなる標本を作製した。これを４分割して実験に用いた。

この標本を用いて、電気的解析を行った。図１は、Ussing chamberによる短絡電流(Isc)測定の形態を示す説明図である。窓の面積0.2 cm²、代用液5 mlを含む2つのUssingtype のチャンバーの間に粘膜標本を装着した。電位差測定用には、チャンバーの両側に一対のカロメル電極を1MKCl／2%寒天溶液塩橋によって接続した。通電用には1MNaCl ／2 %寒天溶液塩橋によって接続したAg／AgCl電極を装着した。これらをボルテージクランプ装置に接続し、短絡電流Iscを測定した。Iscは粘膜側より漿膜側への電流を正とした。

投与溶液は、Stock Solutionとして目的終濃度の1000倍に調製した。すなわち、フォルスコリン（Forskolin,FK）をDMSOで5mMに調製、Tetrodotoxinを蒸留水で300μMに調製、冷感剤組成物をDMSOで1000mM、500mM、150mM、50mM、20mMに調製、ブメタニドをDMSOで50mMに調整した。

図２は、比較例を示すものであり、フォルスコリン（FK）投与後における漿膜側メントール投与のIscに及ぼす効果を示すグラフである。細胞内cAMPを上昇させるフォルスコリンを漿膜側に投与すると、Iscは大きく上昇した。このcAMP依存性のIsc上昇の少なくとも一部はCl^-分泌機構活性化によるものである。その後、500μMメントールを漿膜側へ投与すると、Iscの大きな減少が観察された。Isc減少値は72.07±6.78μMであった。

本発明の抗下痢症組成物、または、それを含有する抗下痢症医薬組成物或いは抗下痢症組成物含有食品は、必要に応じて更なる種々の薬効成分を含み得るか、または、それらと組み合わせて使用され得る。その薬効成分の種類や総量は特に制限されず、例えば、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、他の止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、ビタミン類、アミノ酸、他の生薬類などが例示できる。本発明において好適な更なる成分としては例えば、次のような成分が例示できる。

制酸剤としては、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物などのマグネシウム系制酸剤、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム及び水酸化カルシウムなどのカルシウム系制酸剤、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等のナトリウム系制酸剤、ポリアミノメチレン樹脂等の陰イオン交換樹脂、ファモチジン、ラニチジン及びシメチジン等のＨ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、その他、胃ムチン、烏賊骨、石決明、牡蠣、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、ロートエキスなどが挙げられる。

健胃剤としては、アニス実、アロエ、茴香、鬱金、烏薬、延命草、黄ごん、黄柏、黄連、加工大蒜、ガジュツ、かっ香、キナ、ホミカ、ショウキョウ、カラムス根、乾薑、枳殻、只実、桂皮、ゲンチアナ、コウジン、厚朴、呉茱萸、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、山椒、山奈、紫蘇子、縮砂、生姜、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、蒼朮、蘇葉、大茴香、大黄、竹節人参、丁字、陳皮、唐辛子、トウヒ、動物胆、ニガキ、ニクズク、人参、薄荷、ヒハツ、白朮、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉、木香、益知、竜胆、良姜、クジン、ゴバイシ、サンザシ、ヨウバイヒ、赤芽柏、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコ等の生薬；カルニチン、ネオスチグミン、ベタネコール、カルプロニウム、トラゾリン等の副交感神経興奮剤；メトクロプラミド、ドンペリドン、スルピリド等の抗ドパミン薬；トリメブチン、グルタミン酸などが挙げられる。

消化剤としては、澱粉消化酵素、蛋白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素、ウルソデオキシコール酸、オキシコーラン酸塩酸塩、コール酸、胆汁末、胆汁エキス、デヒドロコール酸、動物胆などが挙げ
られる。上記酵素としては、例えば、ジアスターゼ、パンクレアチン、ペプシン、プチアリン、β−ガラクトシダーゼ、アミラーゼ、トリプシン、パパイン、プロテアーゼ、リパーゼ、セルラーゼ、パンクレアチンなどが挙げられる。

整腸剤としては、整腸生菌成分、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコなどが挙げられる。

他の止瀉剤としては、アクリノール、塩化ベルベリン、グアヤコール、クレオソート、サリチル酸フェニル、炭酸グアヤコール、タンニン酸ベルベリン、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン、カオリン、天然ケイ酸アルミニウム、ヒドロキシナフトエ酸アルミニウム、ペクチン、薬用炭、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、アセンヤク、ウバイ、オウバク、オウレン、クジン、ゲンノショウコ、五倍子、サンザシ、センブリ、ヨウバイヒなどが挙げられる。

鎮痛鎮痙剤としては、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸エチル、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルスコポラミン、延胡索、甘草、厚朴、芍薬、臭化チメピジウム、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化メチルアトロピン、臭化メチル−１−ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ロートエキス、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロート根総アルカノイドクエン酸塩などが挙げられる。

ビタミン類としては、ビタミンＡ類としては例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）など、ビタミンＢ類としては例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールまたはその薬理学的に許容されるこれらの塩（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウムなど）など、ビタミンＣ類としては例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、その誘導体またはその薬理学的に許容される塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムなど）など、ビタミンＤ類としては例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容される塩など）など、ビタミンＥ類としては例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体及びその薬理学的に許容される塩（酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）など、その他のビタミン類としては例えば、ヘスペリジン、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン及びその薬理学的に許容される塩（塩化カルニチンなど）などが挙げられる。

アミノ酸としては、例えば、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、チロシン、システイン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、アミノエチルスルホン酸、並びにそれらの薬学上許容される塩（アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、塩酸システインなど）などが挙げられる。

生薬類としては、加工大蒜、ニンジン、ヨクイニン、カミツレ、ケイヒ、葛根湯、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キョウニン、シャゼンジ、シャゼンソウ、セキサン、セネガ、トコン、バイモ、アセンヤク、ウイキョウ、オウゴン、カロニン、ケイヒ、ゴオウ、ゴミン、サイシン、シオン、ジャコウ、シャジン、ショウキョウ、ソウハクヒ、ソヨウ、チクセツニンジン、チンピ、ニンジン、バクモンドウ、ハンゲなどが挙げられる。

上述のような更なる成分の含有量は、所望される効果や適用される被験体の年齢や状態などの種々の要因により適宜変動され得るが、例えば、抗下痢症組成物、該抗下痢症医薬組成物、または、抗下痢症組成物含有食品の全体に対して０．００１〜８０質量％、好ましくは０．００１〜３０質量％、より好ましくは０．００１〜１０質量％などであり得る。

本発明の抗下痢症組成物、該抗下痢症医薬組成物、または、抗下痢症組成物含有食品の剤形は特に制限されず、通常使用され得る任意の剤形をとることができる。本発明の抗下痢症組成物、該抗下痢症医薬組成物、または、抗下痢症組成物含有食品は通常、固形剤、半固形剤または液剤であり、好ましくは固形剤または液剤（例えば、煎剤や浸剤など）であり、最も好ましくは固形剤である。例えば、本発明の製剤は、錠剤（素錠、糖衣錠、口腔内速崩壊錠、口腔内速溶解錠、チュアブル錠、発泡錠、トローチ剤、ドロップ剤、フィルムコーティング錠などを含む）、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤などの剤形であり得、より好ましくは錠剤の剤形であり得、特に好ましくは、下痢の症状を感じたときに水無しでも手軽に服用することのできる口腔内速崩壊錠、口腔内速溶解錠、チュアブル錠などのような剤形、または不快な味を遮断することができる糖衣錠やフィルムコーティング錠などのような剤形とするのが好ましい。

本発明の抗下痢症組成物、該抗下痢症医薬組成物、または、抗下痢症組成物含有食品は、本発明の効果及び製剤的な安定性などを損なわない限り上記成分の他に、用途あるいは剤形などに応じて、医薬品、医薬部外品、食品に通常使用され得る任意の成分を適宜配合してもよい。配合できる成分としては、特に制限されないが、例えば、担体成分または添加剤などが挙げられ、固形剤における担体成分または添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味剤、界面活性剤、可塑剤、甘味剤、着香剤の他、崩壊補助剤、発泡剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが例示できる。また、液剤における担体成分または添加剤としては、例えば、溶剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤、懸濁化剤、消泡剤、粘稠剤、溶解補助剤、前記界面活性剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、着香剤の他、防腐・抗菌剤、キレート剤、可溶化剤または溶解補助剤、安定化剤、流動化剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤、等張化剤、分散剤などが例示できる。以下に任意に配合できる成分を具体的に例示するが、これらの成分に限定されるものではない。

賦形剤としては、Ｄ−ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール、ブドウ糖、白糖、乳糖、果糖などの糖類、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキストリン、βーシクロデキストリン、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク、カオリンなどが挙げられる。賦形剤としては、マンニトールやクロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸が好ましいが、特に限定されない。

崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンなどが挙げられる。

結合剤としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸系高分子、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、アルファー化デンプン、カンテン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステルなどが挙げられる。

滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、ミツロウ、サラシミツロウなどが挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムが好ましいが、特に限定されない。

抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、クエン酸などが挙げられる。

コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマー、ポリビニルアセタートジエチルアミノアセテート、セラックなどが挙げられる。

着色剤としては、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用青色１号、食用黄色４号金属レーキ、銅クロロフィンナトリウム、リボフラビン、ウコン抽出液、カロチン液などが挙げられる。

矯味剤としては、アスパルテーム、アスコルビン酸、ステビア、メントール、カンゾウ粗エキス、単シロップなどが挙げられる。

界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。

可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン、セタノールなどが挙げられる。

甘味剤としては、ショ糖、マンニトール、アスパルテームなどの天然または合成甘味剤が挙げられる。

着香剤としては、カンフル、ボルネオール、シンナムアルデヒドなどが挙げられる。

溶剤としては、水、エタノール、イソプロパノール、ラウリルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、ベヘニルアルコール、２−ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノールなどが挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、クエン酸、リンゴ酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウムなどが挙げられる。

懸濁化剤としては、カオリン、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、メチルセルロース、トラガントなどが挙げられる。

消泡剤としては、ジメチルポリシロキサン、シリコン消泡剤などが挙げられる。

粘稠剤としては、キサンタンガム、トラガント、メチルセルロース、デキストリンなどが挙げられる。

溶解補助剤としては、エタノール、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴールなどが挙げられる。

本発明の抗下痢症組成物、該抗下
痢症医薬組成物、または、抗下痢症組成物含有食品は、当該技術分野における慣用の方法をそのまま或いは適宜応用して製造することができる。例えば、錠剤であれば、粉末状の活性成分と製薬上許容される担体成分（賦形剤など）とを混合して、直接的にこの混合物を圧縮成形することにより調製でき（直打法）、ドロップ剤は型に注入する方法で調製してもよい。更に、固形剤のうち顆粒剤などの粉粒剤は、種々の造粒法（押出造粒法、粉砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、高速攪拌造粒法など）により調製してもよく、また錠剤は、上記の造粒法と打錠法（湿式打錠法など）等を適宜組み合わせても調製できる（間接圧縮法）。更に、カプセル剤は、慣用の方法により、カプセル（軟質または硬質カプセル）内に粉粒剤（粉剤、顆粒剤など）を充填することにより調製できる。錠剤は、コーティングを施し、糖衣錠やフィルムコーティング錠としてもよい。更に、錠剤は単層錠であっても、二層錠などの積層錠であってもよい。液剤は、各成分を担体成分である水性媒体（精製水、熱精製水、エタノール含有精製水など）に溶解または分散させ、必要により加熱、濾過、布ごしまたは滅菌処理し、所定の容器に充填し、滅菌処理することなどにより調製できる。

（実施例１）図３は、フォルスコリン投与後における漿膜側２−メチル−３−（ｌ−メントキシ）プロパン−１，２−ジオール投与のIscに及ぼす効果を示すグラフである。細胞内cAMPを上昇させるフォルスコリンを漿膜側に投与すると、Iscは大きく上昇した。このcAMP依存性のIsc上昇の少なくとも一部はCl^-分泌機構活性化によるものである。その後、20μMを漿膜側へ投与すると、約100μA／cm²のIscの減少が観察された。この作用は、メントール500μM投与に匹敵する程度である。投与量による用量依存性は、50μMまではあるが、150μM以上では観察されなかった。

（実施例２）実施例１と同様の条件にて、フォルスコリン投与後における漿膜側３−（ｌ−メントキシ）プロパン−1−オール投与のIscに及ぼす効果を測定した。漿膜側へ20μM投与により約50μA／cm²、50μM投与で約70μA／cm²のIscの減少が観察された。

（実施例３）実施例１と同様の条件にて、フォルスコリン投与後における漿膜側３−（ｌ−メントキシ）プロパン−１，２−ジオール投与のIscに及ぼす効果を測定した。漿膜側へ20μM投与により約50μA／cm²、50μM投与で約70μA／cm²のIscの減少が観察された。

（実施例４）実施例１と同様の条件にて、フォルスコリン投与後における漿膜側２−（ｌ−メントキシ）エタン−１−オール投与のIscに及ぼす効果を測定した。漿膜側へ20μM投与により約10μA／cm²、150μM投与で約70μA／cm²のIscの減少が観察された。

上述の実施例に示した冷感組成物に限らず、ｌ−イソプレゴール、２−[２−（ｌ−メントキシ）エトキシ]エタン−１−オール、パラメンタン−３，８−ジオール、３−ヒドロキシブタン酸ｌ−メンチル、1-(2-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)-エタノン、Ｎ−エチル−ｌ−メンチルカルボキサミド、乳酸ｌ−メンチル、Ｎ−メチル−（２，２−イソプロピルメチル−３−メチルブタンアミド、または、これらに相応する冷感組成物でも、同様の効果を得られる。

また、上述の実施例に示した実験結果は、Ｌ体を用いた例であるが、Ｄ体やＤＬ体などの光学異性体でも、同様の効果を得られる。

以上のように、本発明によると、cAMPにより活性化された大腸Cl^-分泌を、冷感組成物が抑制することが示された。下痢症の原因の多くを占める分泌性下痢は、大腸Cl^-分泌の異常な活性化が原因と考えられるので、それを有意な所定量含有する本発明による飲食物類は、副作用なく容易に摂取可能であるので、下痢症の緩和や予防に有効であり、産業上非常に有用である。

Ussingchamberによる短絡電流測定形態を示す説明図比較例として、フォルスコリン投与後における漿膜側メントール投与のIscに及ぼす効果を示すグラフ実施例として、フォルスコリン投与後における２−メチル−３−（ｌ−メントキシ）プロパン−１，２−ジオール漿膜投与によるIsc抑制効果の用量依存性を示すグラフ

Claims

下痢症を緩和する組成物であって、摂取した生体の消化管に作用をもたらし、大腸Cl^-分泌を抑制する冷感組成物を１種または複数種含むことを特徴とする抗下痢症組成物。
冷感組成物が、イソプレゴール、３−（メントキシ）プロパン−１，２−ジオール、２−（メントキシ）エタン−１−オール、２−[２−（メントキシ）エトキシ]エタン−１−オール、３−（メントキシ）プロパン−1−オール、２−メチル−３−（メントキシ）プロパン−１，２−ジオール、パラメンタン−３，８−ジオール、３−ヒドロキシブタン酸メンチル、１−(２−ヒドロキシ−４−メチル-シクロヘキシル)-エタノン、Ｎ−エチル−メンチルカルボキサミド、乳酸メンチル、Ｎ−メチル−２，２−イソプロピルメチル−３−メチルブタンアミドのいずれかである請求項１に記載の抗下痢症組成物。
冷感組成物が、パラメンタン骨格をもち、その３位に極性部位を有する請求項１または２に記載の抗下痢症組成物。
冷感組成物が、メントールとの混合物である請求項１ないし３に記載の抗下痢症組成物。
下痢症を緩和する組成物を有する医薬であって、請求項１ないし４のいずれかに記載の抗下痢症組成物を、医薬の主成分として含有すると共に、他の組成物を含有して一体化されたことを特徴とする抗下痢症医薬組成物。
下痢症を緩和する組成物を有する飲食物であって、請求項１ないし４のいずれかに記載の抗下痢症組成物を、他の飲食物に含有させたことを特徴とする抗下痢症組成物含有食品。
下痢症を予防する方法であって、請求項１ないし４のいずれかに記載の抗下痢症組成物、または、請求項５に記載の抗下痢症医薬組成物、請求項６に記載の抗下痢症組成物含有食品を、消化管に作用をもたらすに足る有意な量、予め生体に摂取させて、その大腸Cl^-分泌を抑制することで、下痢症を予防することを特徴とする下痢症予防方法。