EA018867B1 - Способ получения фармацевтической композиции и продукт способа - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения фармацевтической композиции в форме таблеток для перорального применения и продукту, полученному в соответствии с указанным способом. Способ согласно изобретению предусматривает влажное гранулирование и обеспечивает получение таблеток с высокой загрузкой активного ингредиента без слипания в течение прессования с обеспечением улучшенной твёрдости, низкой ломкости и быстрого времени дезинтеграции.

Description

Область техники, к которой относится изобретение.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения фармацевтической композиции, представляющей твёрдую лекарственную форму для перорального применения, и продукту, полученному в соответствии с указанным способом.

Сведения о предшествующем уровне техники.

Известна фармацевтическая гранулированная композиция и способ ее получения (патент РФ № 2025121). Композиция включает водорастворимое труднопрессуемое кристаллическое лекарственное вещество (96,0-98,0 мас.%), связующее (0,5-2,0 мас.%), смазывающее (0,5-1,0 мас.%) и воду (1,0-3,0 мас.%). Способ получения фармацевтической композиции заключается в предварительном гранулировании лекарственного вещества его раствором, последующем гранулировании раствором связующего в воде или в органическом растворителе, высушивании полученного гранулята и опудривании его смазывающим. Способ получения этой фармацевтической композиции не предусматривает получение таблеток при отсутствии слипания в течение прессования с обеспечением улучшенной твёрдости, низкой ломкости и быстрого времени дезинтеграции.

Известны композиции для приготовления таблеток (патенты США № 3873713, 4016254), которые включают микрокапсулы, состоящие из кристаллов лекарственного вещества, покрытых оболочкой полимерного материала. Из микрокапсул, смешанных со вспомогательными веществами (эксципиентами), прессуются таблетки. Способы приготовления композиций включают нанесение на кристаллы лекарственных веществ оболочек из пленкообразующего, добавление смазывающих компонентов и последующее прессование таблеток. В этих решениях не ставится задача обеспечить улучшенную текучесть или сыпучесть порошка и однородность по весу, предотвратить слипание таблеток в процессе прессования, обеспечить низкую ломкость таблеток и подходящую твёрдость.

Описан способ получения фармацевтической композиции для изготовления таблеток пролонгированного действия, включающий получение микрокапсул путем нанесения на неагломерированные частицы лекарственного вещества оболочки из пленкообразующего вещества, добавление смазывающего и рыхлителя в виде мелкодисперсной фракции активного начала (патент РФ № 2171673). Введение в композицию рыхлителя позволяет придать пористость изготовляемым таблеткам, что способствует уменьшению времени их распадаемости. Изменение концентрации рыхлителя и его выполнение из лекарственного вещества позволяет регулировать продолжительность распадаемости лекарственной формы и способствует сохранению высокого содержания лекарственного вещества в препарате. Поскольку рыхлитель выполняется из вещества, которое является активным началом таблетки, лекарственное вещество и рыхлитель имеют одинаковые физические параметры, в частности растворимость. За счет одинаковой растворимости обеспечивается нераспадение таблетки на составляющие ее частицы, а ее постепенное растворение без увеличения поверхности растворения. Однако описанный способ предназначен для изготовления таблеток пролонгированного действия с распадаемостью в диапазоне от 10 до 30 мин при сублингвальном применении.

Известно получение таблеток-ядер методом традиционной влажной грануляции: смешение порошков субстанции пентоксифиллина и вспомогательных веществ, увлажнение, гранулирование, сушка и размол. Ядра, полученные этим методом, имеют ряд существенных недостатков, и, прежде всего, недостаточную прочность и пористость, что затрудняет процесс покрытия ядер оболочкой. Метод влажной грануляции, как известно, процесс трудоемкий и длительный, не всегда позволяющий получить однородный по гранулометрическому составу гранулят, а следовательно, и качественные таблетки. При гранулировании в псевдоожиженном слое порошок, а затем и образующийся гранулят непрерывно находятся в движении, что позволяет получить таблетки с лучшими физико-механическими и фармацевтическими характеристиками (Садчикова Н.П. и др. Химико-фармацевтический журнал: 2003, № 10, с.27-30). Однако описанный способ не обеспечивает получение таблеток, характеризующихся высокой загрузкой активного ингредиента, быстрой дезинтеграцией и устойчивостью при хранении.

Более того, подбор соответствующих вспомогательных веществ для конкретных фармацевтически активных ингредиентов и определение правильной комбинации активных ингредиентов и вспомогательных веществ в процессе производства занимает много времени и приводит к значительной задержке процесса создания фармацевтического продукта.

Сущность изобретения

Предложен способ получения фармацевтической композиции, представляющей твёрдую лекарственную форму (таблетку), обеспечивающий получение таблеток, характеризующихся высокой загрузкой активного ингредиента, низкой ломкостью, быстрой дезинтеграцией и устойчивостью при хранении, причём при осуществлении способа достигается улучшенная текучесть или сыпучесть порошка, однородность по весу гранул и предотвращается слипание таблеток.

Другой аспект изобретения касается фармацевтической композиции в форме таблеток для перорального применения, полученной согласно предложенному способу, содержащей активное начало и вспомогательные вещества, включая наполнители, связующие, поверхносто-активные вещества, дезинтегранты, аглютинанты, смазывающие компоненты.

Предложенный способ получения фармацевтической композиции в форме таблеток, представ

- 1 018867 ляющий собой гранулирование во влажном состоянии, включающий следующие стадии: смешивание веществ и измельчение или размол в тонкий порошок, увлажнение порошка раствором связующих веществ, гранулирование и калибровку гранул, перемешивание гранул со скользящими или смазывающими веществами и расщепляющими агентами или дезинтегрантами с последующим прессованием полученной массы, отличается тем, что после перемешивания гранул со скользящими веществами и расщепляющими агентами дополнительно осуществляют измельчение смешанного порошка с последующим добавлением скользящего вещества и измельчением, причём активное вещество, разбавитель и связующее гранулируют с обеспечением агломерации частиц тонкого порошка и получением гранулята, содержащего 75 вес.% или менее гранул по размеру более чем 150 мкм, и затем смешивают гранулят с дезинтегрантом и скользящим веществом не менее чем в течение 5 мин и не более 10 мин с получением гомогенной смеси, скользящее вещество добавляют, смешивая не менее чем 3 и не более чем 5 мин, обеспечивая его распределение на пористой поверхности гранул.

Предложенный способ обеспечивает по сравнению с известными техническими решениями улучшенную сыпучесть порошка, однородность по весу, низкую ломкость и подходящую твёрдость таблеток и предотвращает слипание таблеток, что улучшает производственный выход в каждой партии.

Продукт, получаемый в соответствии с заявленным способом, представляет собой твёрдую лекарственную форму (таблетку) и содержит в предпочтительном воплощении в качестве наполнителей следующие вещества: моногидрат лактозы, крахмал и повидон в качестве связующего, коллоидный диоксид кремния в качестве скользящего вещества, кросскармелозу натрия в качестве дезинтегранта, магний стеарат и микрокристаллическую целлюлозу в качестве связующего.

Перечень фигур

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими чертежами, где на фиг. 1 показан профиль растворения таблетки согласно изобретению, представлены средние данные, полученные на основе профиля растворения двенадцати таблеток; на фиг. 2А и 2В показан процесс, происходящий со смешанным порошком А в грануляторе с высоким усилием сдвига.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Предложенный согласно изобретению способ предусматривает влажное гранулирование и обеспечивает получение таблеток с высокой загрузкой активного ингредиента без слипания в течение прессования с обеспечением улучшенной твёрдости, низкой ломкости и быстрого времени дезинтеграции.

Предложенный способ получения фармацевтической композиции в форме таблетки, представляющий собой гранулирование во влажном состоянии и предусматривающий следующие стадии: смешивание веществ и измельчение в тонкий порошок, увлажнение порошка раствором связующих веществ, гранулирование и калибровку гранул, перемешивание гранул со скользящими веществами и расщепляющими агентами с последующим прессованием полученной массы, отличается тем, что после перемешивания гранул со скользящими веществами и расщепляющими агентами дополнительно осуществляют измельчение смешанного порошка с последующим добавлением скользящего вещества и измельчением, причём активное вещество, разбавитель и связующее гранулируют с обеспечением агломерации частиц тонкого порошка и получением гранулята, содержащего 75 вес.% или менее гранул по размеру более чем 150 мкм, и затем смешивают гранулят с дезинтегрантом и скользящим веществом не менее чем в течение 5 мин и не более 10 мин с получением гомогенной смеси, и скользящее добавляют, смешивая не менее чем 3 и не более чем 5 мин, обеспечивая его распределение на пористой поверхности гранул.

В соответствии с предложенным способом получение гранул из порошка осуществляют путём применения низкой компрессии, смешивая гранулы и тонкие частицы с образованием компактной массы. Эти тонкие частицы заполняют пространства между гранулами большего размера, таким образом увеличивая плотность гранулирования.

Таблетка, полученная в соответствии с заявленным способом, имеет следующие свойства: содержит низкий процент воды или водородных связей или мостиков, имеет быстрое время дезинтеграции, содержит малое количество смазывающего вещества, которое неравномерно распределено по таблетке, и высокую загрузку активного ингредиента.

Вспомогательные вещества включают смазывающие или скользящие вещества, агглютинирующие вещества, разбавители, дезинтегрирующие или расщепляющие вещества, связующие вещества. Смазывающие или скользящие вещества используют для улучшения эжекции после прессования смеси, таким образом предотвращая прилипание таблеток к прессующим поверхностям.

Связующие вещества добавляют для улучшения текучести порошка, что помогает наполнить пресс-форму при компрессионном прессовании и достичь лучшей однородности по весу.

Разбавляющие вещества главным образом используют для уменьшения концентрации активного ингредиента в композиции или увеличения конечного веса таблетки.

Расщепляющие вещества или дезинтегранты играют важную роль в обеспечении желаемой дезинтеграции или распадаемости таблеток в жидкой среде, такой как вода или желудочный сок, и последующем высвобождении активного ингредиента.

Агглютинирующие вещества предназначены для поддержания целостности таблеток. Они спо

- 2 018867 собны связывать все ингредиенты, присутствующие в композиции.

Сырье, используемое в процессе гранулирования согласно настоящему изобретению, обычно включает вспомогательные вещества и активный ингредиент в виде тонких частиц. Средний размер частиц порошка составляет примерно 100, 50 или 20 мкм. Минимальный размер тонких частиц, присутствующих в порошке, составляет 2-20 мкм, максимальный размер частиц составляет 75-150 мкм.

Средний размер частиц может быть измерен, например, путём использования серии решётчатых фильтров. В случае очень тонких порошков используют микроскоп. Текучесть таких порошков обычно является недостаточной для их использования в компрессионном прессовании.

Некоторые частицы малого размера (например, 3, 5, 10 или более) агломерируют с образованием гранул максимального размера 50, 100 или 75 мки (далее обозначаемые как малые гранулы). Гранулы с размером больше максимального обозначают как гранулы приемлемые для использования. Гранулы, оставшиеся после удаления потоком газа частиц малого размера и малых гранул, называют акцептованными гранулами.

Возможность осуществления изобретения показана на примере изготовления таблетки, содержащей в качестве активного начала 5'-дезокси-5-фтор-Ы-[(пентилокси)карбонил]цитидин(капецитабин).

Капецитабин представляет собой пролекарство 5'-дезокси-5-фторуридина для перорального введения, назначается при злокачественных новообразованиях прямой кишки и молочной железы.

В предпочтительном воплощении заявленного способа смешивают капецитабин, моногидратлактозу, повидон, микрокристаллическую целлюлозу и кросскармелозу натрия и измельчают в смесителе с У-образным корпусом (ν-блендере) 5 мин с получением смешанного порошка А. Затем добавляют крахмал, воду (15 вес.%), смешивают, гранулируют в грануляторе с высоким усилием сдвига и калибруют. Добавляют кросскармелозу натрия и коллоидный диоксид кремния, измельчают в ν-блендере с получением смешанного порошка В. Затем добавляют магний стеарат, измельчают в ν-блендере с получением смешанного порошка С. Процесс, происходящий со смешанным порошком А в грануляторе с высоким усилием сдвига, изображён на фиг. 2А и 2В.

По мере увеличения содержания жидкости процесс, происходящий в грануляторе, можно разделить на три стадии роста или укрупнения гранул. Анализ образцов, взятых из гранулятора в различные интервалы времени, показал, что на первой стадии после увлажнения происходит первичная грануляция или образование ядер гранул. В течение этого процесса создаются частицы малого размера или агломераты, с одной стороны, и происходит укрупнение (рост) частиц малого размера в результате их агломерации или наслаивания мелких частиц на более крупные, с другой стороны. На второй стадии происходит рост гранул путём случайного наслаивания агломератов частиц малого размера на поверхность других гранул, а также уплотнение гранул и транспорт связующего на поверхность гранул. Когда агломераты частиц малого размера полностью наслоены, на третьей стадии происходит преимущественно коалесценция малых и крупных гранул.

Продукт, получаемый в соответствии с заявленным способом, представляет собой твёрдую лекарственную форму (таблетку) и содержит в предпочтительном воплощении в качестве наполнителей следующие вещества: моногидрат лактозы, крахмал, повидон в качестве связующего, коллоидный диоксид кремния в качестве скользящего вещества, кросскармелозу натрия в качестве дезинтегранта, магний стеарат и микрокристаллическую целлюлозу в качестве связующего, в соотношениях, как представлено ниже.

Активный ингредиент/наполнители	%
Капецитабин	80.9
Крахмал	2.0
Моногидрат лактозы	5.1
Повидон	3.0
Коллоидный диоксид кремния	0.7
Кросскармелоза натрия	4.5
Магний стеарат	1.7
Микрокристаллическая целлюлоза	2.0

Таблетки, получаемые в соответствии с заявленным способом, характеризуются тем, что, по существу, отсутствуют водородные мостики, связывающие твёрдые частицы в гранулах, используемых для получения таблеток. Дополнительно, таблетки характеризуются высокой загрузкой активного ингредиента, содержанием в незначительных количествах смазывающего вещества и устойчивостью при хранении.

Высокая загрузка активного ингредиента означает, например, что таблетка может содержать по крайней мере 40, 60 или 80% активного ингредиента по отношению к общему весу таблетки.

Смазывающее вещество присутствует в менее чем 1,0, 0,5, 0,3 или 0,2% от общего веса таблетки. Хорошо известно, что смазывающее вещество, такое как стеарат магния, обычно оказывает неблагоприятный эффект на время дезинтеграции и/или растворения. Когда гранулы смешивают со смазывающим веществом, последнее имеет тенденцию к образованию плёнки, окружающей гранулы. Такая плёнка может предотвратить образование соответствующих связей между гранулами в течение ком

- 3 018867 прессионного прессования. Использование в очень малых количествах смазывающего вещества с гранулами в соответствии с настоящим изобретением улучшает пластичность таблетки и время дезинтеграции. Мягкая и пористая поверхность гранул может предотвращать образование плёнки, так как гранулы взаимодействуют с большим количеством смазывающего вещества и имеют меньше областей соединения друг с другом. Таким образом, свойства получаемой в результате заявленного способа таблетки улучшаются.

Смазывающие вещества главным образом распределяются на пористой поверхности гранул при изготовлении таблетки. Таким образом, лишь небольшие количества смазывающих веществ находятся внутри ядра гранулы. Например, смазывающие вещества могут быть распределены таким образом, что более чем 90, 80 или 70% смазывающих веществ остаются на поверхности поперечного сечения таблетки, представляя, соответственно менее 10, 20 или 30% от общего сечения таблетки. Локализация смазывающих частиц на поверхности сечения таблетки может быть, например, определена с использованием системы, включающей электронный сканирующий микроскоп и дополнительное оборудование, позволяющее специфически идентифицировать частицы, содержащие смазывающие вещества.

Быстрое время дезинтеграции может быть менее, чем 600, 120 или 30 с, когда таблетку помещают в воду при температуре, сходной с температурой тела (т.е. около 37°С). Для таблетки, содержащей не менее чем 5, 20 или 30 вес.% и не более чем 95, 80 или 30 вес.% по крайней мере одного фармацевтически активного ингредиента, для обеспечения низкого времени дезинтеграции, содержание дезинтегранта составляет не менее чем 1, 3 или 5% и/или не более чем 7, 10 или 20 вес.% дезинтегранта. В некоторых воплощениях изобретения процентное содержание дезинтегранта может быть выше 20%, в качестве которого может быть использованы, например, крахмал, или карбоксиметилцеллюлоза, или их комбинация.

Устойчивость при длительном хранении может означать, например, что вес таблетки увеличивается по отношению к её первоначальному весу менее чем на 2,0, 1,5 или 1,0% после хранения в течение 4 месяцев при 40°С и при относительной влажности 75%.

Таблетки также могут содержать не менее чем 1, 5 или 10 % и не более чем 60, 80 или 94 вес.% разбавителя, такого как микрокристаллическая целлюлоза. Фармацевтически активный ингредиент, дезинтегрант и разбавитель могут быть гранулированы вместе или раздельно.

Таблетки однородны по содержанию, т.е. стандартное отклонение компонентов по весу ниже чем 3,0, 2,0 или 1,0% от среднего.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Примеры 1-3.

Композиции, используемые в примерах 1-3, представлены в табл. 1

Таблица 1

Примеры	№1	№2	№3
Компоненты	Г	Г	Г
Капецитабин	1626,51	1626,51	1626,51
Моногидрат лактозы	95,55	95,55	95,55
Повидон	40,18	40,18	40,18
Кросскармелоза натрия	90,07	90,07	90,07
Крахмал	40,18	40,18	40,18
Коллоидный диоксид кремния	14,90	14,90	14,90
Магний стеарат	34,99	34,99	34,99

В процессе гранулирования во всех трёх примерах масса порошка, составляющая примерно 2,0 кг и содержащая 80% капецитабина, была смешана, гранулирована и высушена. В процессе обработки образцы тестировались на различные виды гранул, полученные путём изменения времени движения мешалки. Результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2

Примеры	№1	ΝΊ	№3
Время движения импеллера	30 мин.	60 мин.	90 мин.
% удержания Фильтр (просеиватель) № 40	48	63	75
% удержания Фильтр (просеиватель) N° 100	1	1	3
% удержания	51	36	22

Целью являлось получение гранул из порошка с оптимальным размером распределения, хорошей текучестью и хорошей способностью к прессованию.

При прессовании каждая смесь подвергалась воздействию 3 различных сил компрессии, результаты представлены в табл. 3.

- 4 018867

Таблица 3

Примеры	№ 1	№2	№3
Сила компрессии кг/см2	Пористость ядра таблетки м2/г	Пористость ядра таблетки м2/г	Пористость ядра таблетки м2/г
450	4,23	4,34	4,88
1000	4,27	4,95	4,92
2000	4,25	4,25	4,78

Результаты пористости свидетельствуют, что при возрастании силы компрессии от 450 до 1000 кг/см² пористость ядра увеличивается, в то время как при возрастании силы компрессии от 1000 до 2000 кг/см² пористость ядра уменьшается. Предпочтительный уровень пористости определяют на основании данных дезинтеграции (табл. 4) и рыхлости или ломкости (табл. 5).

Таблица 4

Примеры	№ 1	№2	№3
Сила компрессии	%	%	%
кг/см2	дезинтеграции (10 мин)	дезинтеграции (10 мин)	дезинтеграции (10 мин)
450	20	30	40
1000	25	45	42
2000	15	20	43

Таблица 5

Примеры	№1	№2	№3
Сила компрессии кг/см2	% сыпучести	% сыпучести	% сыпучести
450	0,8	0,7	0,9
1000	0,5	0,1	0,6
2000	0,9	1,3	1,2

Если силы компрессии слишком слабые (450 кг/см²), частицы агломерируют и дезинтеграция таблетки низкая. С другой стороны, когда силы компрессии слишком высоки (2000 кг/см²), частицы соединяются вместе необратимым образом, требуя больше энергии для разделения.

В наиболее предпочтительном воплощении используют таблетирующую смесь примера 2 и силу компрессии 1000 кг/см².

В одном из воплощений предложенного способа при использовании четырёхвального гранулятора, где параллельно оси аппарата с каждой стороны расположены два вращающихся вала (ролика), сила компрессии между первой парой валов составляет предпочтительно от 100 до 1000 кг/см², что обеспечивает удаление воздуха, присутствующего в смеси, и увеличение контактной поверхности между частицами. Сила компрессии между второй парой основных валов составляет предпочтительно от 600 до 1000 кг/см², что обеспечивает уплотнение порошка и образование связей между частицами.

Claims (8)

1. Способ получения фармацевтической композиции, представляющей твёрдую лекарственную форму, предусматривающий смешивание веществ и измельчение в тонкий порошок, увлажнение порошка раствором связующих веществ, гранулирование и калибровку гранул, сушку, перемешивание гранул со скользящими веществами и расщепляющими агентами с последующим прессованием полученной массы, отличающийся тем, что после перемешивания гранул со скользящими веществами и расщепляющими агентами дополнительно осуществляют измельчение смешанного порошка с последующим добавлением скользящего вещества и измельчением, причём активное вещество, разбавитель и связующее гранулируют с обеспечением агломерации частиц тонкого порошка и получением гранулята, содержащего 75 вес.% или менее гранул по размеру более чем 150 мкм, и затем смешивают гранулят с дезинтегрантом и скользящим веществом не менее чем в течение 5 мин и не более 10 мин с получением гомогенной смеси, и скользящее вещество добавляют, смешивая не менее чем 3 мин и не более чем 5 мин, обеспечивая его распределение на пористой поверхности гранул.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в процессе сушки обеспечивают влажность гранулята не менее чем 1 и не более чем 2%.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что сила компрессии при прессовании таблеточной смеси с образованием компактного пористого тела составляет от 100 до 1000 кг/см².

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что сила компрессии при сжатии компактного тела составляет от 600 до 1000 кг/см².

5. Продукт, полученный в соответствии со способом по п.1, представляющий таблетку с содержа

- 5 018867 нием активного вещества до 80%, содержанием смазывающего вещества менее 1% и временем распадаемости менее 600 с.

6. Продукт по п.5, отличающийся тем, что имеет твёрдость от 8 до 11 кгс.

7. Продукт по п.5, отличающийся тем, что имеет сыпучесть не более чем 1 вес.%.

8. Продукт по п.5, отличающийся тем, что имеет распадаемость 600, 120 или 30 с в воде при температуре около 37°С.