JP2021063013A

JP2021063013A - 経口固形製剤の製造方法

Info

Publication number: JP2021063013A
Application number: JP2019186553A
Authority: JP
Inventors: 弘和杉山; Hirokazu Sugiyama; 研作松並; Kensaku Matsunami; 長門　琢也; Takuya Nagato; 琢也長門
Original assignee: Powrex KK; University of Tokyo NUC
Current assignee: Powrex KK; University of Tokyo NUC
Priority date: 2019-10-10
Filing date: 2019-10-10
Publication date: 2021-04-22

Abstract

【課題】経口固形製剤の製造工程中の処理条件を制御することにより、経口固形製剤からの有効成分の溶出性を制御する。【解決手段】経口固形製剤を製造する製造方法は、製造工程Ｓｍを備え、製造工程Ｓｍは、混合工程Ｓ１、造粒工程Ｓ２、調粒工程Ｓ３、打錠工程Ｓ４を備える。造粒工程Ｓ２では、原料粉末を造粒して、薬物含有の造粒物を製造する。打錠工程Ｓ４は、造粒工程Ｓ２で製造された造粒物を打錠する。造粒工程Ｓ２中の造粒物の円形度を測定し、この測定結果に基づき、造粒工程Ｓ２の処理条件を制御する。または、造粒工程Ｓ２を経た造粒物の円形度を測定し、この測定結果に基づき、打錠工程Ｓ４の処理条件を制御する。【選択図】図１

Description

本発明は、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の経口固形製剤の製造方法に関する。

経口固形製剤は、有効成分（薬物）の粉末に、結合剤等を加えて造粒することによって製造されるか、又は、造粒された造粒物を更に加工することによって製造されることが通例である（例えば、特許文献１参照）。

特開２００１−１５１６７１号公報

小野，ＣＷＭ粒子の形状化効果の円形度による評価，Ｊ．Ｓｏｃ．ＰｏｗｄｅｒＴｅｃｎｉｃａｌ．，Ｊａｐａｎ，３９，５８０−５８６（２００２）

ところで、経口固形製剤からの有効成分の溶出性は、薬物の有効性に影響する重要な特性として、経口固形製剤の規格試験項目に盛り込まれており、全ての製剤工程が完了した製品について有効成分の溶出性が評価される。

経口固形製剤からの有効成分の溶出性に及ぼす工程パラメータまたは中間工程品物性については、個々の製品ごとに研究されているが、一般的な指標となる要因は見出されておらず、製造工程中の処理条件を制御することにより、最終経口固形製剤からの有効成分の溶出性を制御する一般的な技術は開発されていなかった。

本発明は、上記事情に鑑み、経口固形製剤の製造工程中の処理条件を制御することにより、経口固形製剤からの有効成分の溶出性を制御することを技術的課題とする。

上記課題を解決するために、本願発明者らは、各種造粒装置によって製造された造粒物の円形度について研究する中で、造粒物の円形度（分布）と、経口固形製剤からの有効成分の溶出性との間に有意な関係が存在することを見出した。この知見に基づいて、本願発明者らは、本願の発明を創案するに至った。

すなわち、本願発明の経口固形製剤の製造方法は、原料粉末を造粒して、薬物含有の造粒物を製造する造粒工程を備えた経口固形製剤を製造する製造方法において、前記造粒工程中の造粒物の円形度を測定し、この測定結果に基づき、前記造粒工程の処理条件を制御することを特徴とする。

ここで、円形度（ψ_C［−］）とは、粒子の（撮影された画像）の面積（Ａ_powder［ｍ²］）と周囲長（ｌ_powder［ｍ］）から計算されるものであり、次式で表される（以下、同様）。

また、円形度分布とは、横軸を円形度、縦軸を累積円形度百分率で表したグラフである。具体例として、非特許文献１のＦｉｇ．９を図３に示す。累積円形度百分率１０％を累積円形度０．１と称し、例えば、累積円形度０．１の円形度が０．９のとき、残り９０％の造粒物の円形度は、０．９以上となる。累積円形度に対する円形度が高いほど造粒物の円形度が高い。

累積円形度（累積円形度百分率）は、本明細書では、個数基準のものである。具体的に説明すれば、例えば１００個の粒子群（サンプル）があるとする。そして、それぞれの粒子の円形度を測定し、円形度の低いものから高いものへ順番にならべ、５０個目の円形度のものが、個数基準の累積円形度０．５（５０％累積円形度）、１０個目のものが累積円形度０．１（１０％累積円形度）となる。

また、円形度の測定結果の一例として、３種類の造粒法で得た造粒物の円形度（Ｒｅｃｏｒｄｎｏ３０，３１，３２）の測定結果を図４に示す。下側のグラフは、横軸が円形度（Ｃｉｒｃｕｌａｒｉｔｙ）、縦軸が円形度ごとの比率を表す。累積円形度の円形度が、上側の解析結果に表示されている。例えば、Ｒｅｃｏｒｄｎｏ３０では、累積円形度０．１における円形度が０．６７、累積円形度０．５における円形度が０．７７、累積円形度０．９における円形度が０．８７であることが示されている。

上記の本願発明の経口固形製剤の製造方法の構成によれば、円形度の測定結果に基づいて造粒工程の処理条件を制御することにより、造粒工程で製造される造粒物の円形度を制御することができる。これにより、造粒物の円形度と有意な関係を有する経口固形製剤からの有効成分の溶出性を制御することが可能になる。

また、本願発明の経口固形製剤の製造方法は、原料粉末を造粒して、薬物含有の造粒物を製造する造粒工程と、前記造粒工程で製造された造粒物を打錠する打錠工程とを備えた経口固形製剤を製造する製造方法において、前記造粒工程を経た造粒物の円形度を測定し、この測定結果に基づき、前記打錠工程の処理条件を制御することを特徴とする。

この構成によれば、造粒物の円形度に合わせて打錠工程の処理条件を制御することにより、打錠工程で製造される錠剤からの有効成分の溶出性を制御することが可能になる。

本発明によれば、経口固形製剤の製造工程中の処理条件を制御することにより、経口固形製剤からの有効成分の溶出性を制御することができる。これによって、製品試験規格の溶出性基準を外れる製品を製造する事態を未然に防止することができる。

本発明の実施形態に係る経口固形製剤の製造方法が備える製造工程を示すフローチャートである。造粒物の円形度分布と、錠剤からの有効成分の溶出性との間の関係を示すグラフである。円形度分布の一例を示すグラフである。円形度の測定結果の一例を示す図である。

図１は、本発明の実施形態に係る経口固形製剤の製造方法が備える製造工程を示すフローチャートである。本実施形態では、製造される経口固形製剤は錠剤である。この製造工程Ｓｍは、混合工程Ｓ１、造粒工程Ｓ２、調粒工程Ｓ３、打錠工程Ｓ４を備える連続生産工程である。

混合工程Ｓ１では、有効成分（薬物）、賦形剤、結合剤等を混合して原料粉末を調製する。次に、造粒工程Ｓ２では、原料粉末を造粒して、薬物含有の造粒物を製造する。詳述すると、造粒工程Ｓ２では、まず、混合工程Ｓ１で混合して調製された混合物に、溶媒を添加して造粒する。そして、造粒された造粒物を乾燥する。調粒工程Ｓ３では、造粒工程Ｓ２で造粒および乾燥された造粒物を調粒する。

打錠工程Ｓ４では、まず、調粒工程Ｓ３で調粒された造粒物に、滑沢剤を添加して混合する。そして、滑沢剤と混合された造粒物を打錠（圧縮成形）することにより、錠剤を製造する。

第１の実施形態の経口固形製剤の製造方法では、予め、調粒工程Ｓ３で製造された造粒物の円形度分布と、打錠工程Ｓ４で製造された錠剤からの有効成分の溶出性との相関性を求めておく（実施例参照）。そして、錠剤の溶出性の規格範囲から、調粒工程Ｓ３で製造された造粒物の円形度分布の許容範囲を設定する。

そして、第１の実施形態では、調粒工程Ｓ３と打錠工程Ｓ４の間で造粒物の円形度分布を測定し、この測定結果に基づき、打錠工程Ｓ４の処理条件を制御（フィードフォワード制御）する。造粒物の円形度分布と錠剤からの有効成分の溶出性が有意な関係を有することから、錠剤からの有効成分の溶出性の所望の範囲に対応する造粒物の円形度分布が分かるが、測定結果がこの円形度分布からずれている場合には、錠剤からの有効成分の溶出性に影響を及ぼすと考えられる打錠工程Ｓ４の処理条件を変更（フィードフォワード制御）し、これにより、錠剤からの有効成分の溶出性を所望の範囲にすることが可能になる。

フィードフォワード制御される打錠工程Ｓ４の処理条件としては、例えば、打錠の際の圧縮成形力、圧縮成形時間、滑沢剤等の量等が挙げられる。

円形度分布は、サンプルを採取して、オフラインで測定してもよいし、直接オンラインで測定してもよい。また、円形度分布は、常時（リアルタイムで）測定してもよいし、定期的に測定してもよい。

次に、第２の実施形態では、予め、造粒工程Ｓ２で製造された造粒物の円形度分布と、打錠工程Ｓ４で製造される錠剤からの有効成分の溶出性との相関性を求めておく。そして、錠剤の溶出性の規格範囲から、造粒工程Ｓ２で製造された造粒物の円形度分布の許容範囲を設定する。

そして、第２の実施形態では、造粒工程Ｓ２中の造粒物の円形度分布を測定し、この測定結果に基づき、造粒工程Ｓ２の処理条件を制御（フィードバック制御）する。このフィードバック制御により、所望の円形度分布を有する造粒物を製造することができる。造粒物の円形度分布は、錠剤からの有効成分の溶出性と有意な関係を有するので、錠剤からの有効成分の溶出性を所望の範囲に制御することが可能になる。

この場合、円形度分布は、オンラインで常時（リアルタイムで）測定する。そのため、このフィードバック制御により、造粒工程Ｓ２で製造される造粒物の経時的な円形度分布の変化を小さい範囲に収めることができる。

フィードバック制御される造粒工程Ｓ２の処理条件としては、例えば、造粒装置として、撹拌混合造粒装置を使用する場合であれば、結合剤量、撹拌羽根の回転速度、処理容器温度、運転時間等が挙げられ、流動層造粒装置を使用する場合であれば、結合剤のスプレー速度、流動化気体の温度や給気風量、運転時間等が挙げられる。

なお、上記説明では、第１実施形態と第２実施形態とは別の実施形態として説明したが、１つの製造工程Ｓｍで、第１実施形態と第２実施形態の両方を実施してもよい。

本願発明者らは、本発明に係る経口固形製剤の製造方法に関連して、造粒物の円形度分布と経口固形製剤からの有効成分の溶出性との関係を調べた。

表１に示した原料を用い、表２に示した条件で造粒した。表１の有効成分から結合剤までの原料を高速撹拌型造粒装置（ＶＧ４００，（株）パウレック製）で混合し、得られた混合物を連続生産装置（ＭｉＧＲＡ，（株）パウレック製）で造粒した。造粒物はコーミル（Ｕ−１０，ＱｕａｄｒｏＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）で調粒し、滑沢剤を添加して連続式混合装置（ＭｉＧＲＡ−ＣＭ−ＭＧ１００，（株）パウレック製）で混合したのち、打錠機（１０２ｉ，ＦｅｔｔｅＣｏｍｐａｃｔｉｎｇ）で直径８．０ｍｍ，曲率半径１２ｍｍ，質量１８０ｍｇの錠剤とした。

造粒物は、円形度測定装置（Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ４，ＭａｌｖｅｒｎＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ）で円形度分布を測定した。錠剤の溶出性は、溶出性試験装置（富士産業株式会社）を用い、水９００ｍＬ，パドル法５０ｒｐｍの条件で測定した。

累積円形度０．５の円形度を平均円形度と定義し、平均円形度に対して３分時点の溶出率をプロットしたものを図２に示す。なお、プロットした点の傍の数字は、表２のサンプル番号である。平均円形度に対する３分溶出率は、良い相関性を示し、決定係数（Ｒ２）は、０．７９４４であった。

本発明は、上記の説明に限定されるものでは無く、その技術的思想の範囲内で、様々な変形が可能である。例えば、上記の説明では、製造工程Ｓｍは、連続生産工程であったが、一部又は全部の工程がバッチ式であってもよい。

また、上記の説明では、製造される経口固形製剤は、錠剤であったが、製造される経口固形製剤は、例えば、顆粒剤、散剤、カプセル剤等のその他の剤型であってもよい。その場合、発明の実施のために、造粒物の円形度（分布）と、その剤型の経口固形製剤からの有効成分の溶出性との相関を予め求める。

Ｓ２造粒工程
Ｓ４打錠工程

Claims

原料粉末を造粒して、薬物含有の造粒物を製造する造粒工程を備えた経口固形製剤を製造する製造方法において、
前記造粒工程中の造粒物の円形度を測定し、この測定結果に基づき、前記造粒工程の処理条件を制御することを特徴とする経口固形製剤の製造方法。
原料粉末を造粒して、薬物含有の造粒物を製造する造粒工程と、前記造粒工程で製造された造粒物を打錠する打錠工程とを備えた経口固形製剤を製造する製造方法において、
前記造粒工程を経た造粒物の円形度を測定し、この測定結果に基づき、前記打錠工程の処理条件を制御することを特徴とする経口固形製剤の製造方法。