JP7482645B2 - 核粒子を含む顆粒の製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、核粒子を含む顆粒の製造方法及び核粒子を含む顆粒、核粒子を含む顆粒を含む医薬組成物及び医薬組成物を含む製剤に関する。
薬物含有顆粒を調製することは、製剤化における重要な工程の１つであり、原薬の流動性や製剤中の均一性を改善することができる。薬物含有顆粒を調製する方法として、例えば、原薬と賦形剤の混合物に造粒液を噴霧して造粒する方法が知られている。また、薬物含有顆粒を調製する方法として、核粒子を用いた原薬のレイヤリングが知られている。レイヤリングとは、原薬を溶媒に溶解又は分散させた溶液を、核粒子に噴霧することにより、核粒子表面に原薬層を有するレイヤリング顆粒を形成する方法である。
例えば、特許文献１には、平均粒子径（Ｄ50）が５～５０μｍの部分アルファー化デンプン又はアルファー化デンプンを薬物層で被覆したレイヤリング顆粒が記載されている。
しかし、特許文献１の従来の製造方法では、薬物を溶媒に溶解又は分散させた溶液を核となる粒子に噴霧するため、製造時間が長いという問題があった。
特開２０１５－２１８３２２号公報
本発明の一実施形態は、従来の製造方法よりも簡便に製造可能な核粒子を含む顆粒の製造方法を提供する。また、本発明の一実施形態は、その製造方法により製造された核粒子を含む顆粒を提供する。また、本発明の一実施形態は、その核粒子を含む顆粒を含む医薬組成物及び製剤を提供する。
本発明の一実施形態によると、原薬及び核粒子を含む混合物に、前記核粒子の粒子径（Ｄ50）以下のミスト径（Ｄ50）を有する造粒液を噴霧して、造粒する核粒子を含む顆粒の製造方法が提供される。
前記造粒液が水であってもよい。
前記核粒子は、部分アルファー化デンプン、増粘多糖類及びカルボキシビニルポリマーからなる群から選択される１つであってもよい。
前記核粒子の粒子径は、前記原薬の粒子径よりも大きくてもよい。
攪拌造粒法又は転動流動層造粒法により造粒してもよい。
本発明の一実施形態によると、核粒子と、前記核粒子の表面に配置された原薬を含む顆粒が提供される。
前記原薬を含む層に、添加剤をさらに含んでもよい。
前記核粒子は、部分アルファー化デンプン、増粘多糖類及びカルボキシビニルポリマーからなる群から選択される１つであってもよい。
前記核粒子の粒子径（Ｄ50）は、前記原薬の粒子径（Ｄ50）よりも大きくてもよい。
本発明の一実施形態によると、原薬及び核粒子を含む混合物に、前記核粒子の粒子径（Ｄ50）以下のミスト径（Ｄ50）を有する造粒液を噴霧して、造粒したことを特徴とする、核粒子を含む顆粒が提供される。
前記造粒液が水であってもよい。
前記核粒子は、部分アルファー化デンプン、増粘多糖類及びカルボキシビニルポリマーからなる群から選択される１つであってもよい。
前記核粒子の粒子径（Ｄ50）は、前記原薬の粒子径（Ｄ50）よりも大きくてもよい。
本発明の一実施形態によると、前記何れかの核粒子を含む顆粒と、医薬的に許容される１種類以上の添加剤と、を含むことを特徴とする医薬組成物が提供される。
本発明の一実施形態によると、前記医薬組成物を含むことを特徴とする製剤が提供される。
本発明の一実施形態は、造粒物を得るための一般的な造粒方法を用いて、従来の製造方法よりも簡便に製造可能な核粒子を含む顆粒の製造方法を提供することができる。また、本発明の一実施形態は、その製造方法により製造された核粒子を含む顆粒を提供することができる。また、本発明の一実施形態は、その核粒子を含む顆粒を含む医薬組成物及び製剤を提供することができる。
本発明の一実施形態に係る核粒子を含む顆粒を示す模式図である。 本発明の一実施形態に係る核粒子を含む顆粒を示す模式図である。 （ａ）は実施例１の核粒子を含む顆粒の倍率１５０倍の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示し、（ｂ）は実施例１の核粒子を含む顆粒の倍率３００倍のＳＥＭ画像を示し、（ｃ）は実施例１の核粒子を含む顆粒をメスで切断した断面の倍率６００倍のＳＥＭ画像を示す。 （ａ）は実施例２の核粒子を含む顆粒の倍率１５０倍のＳＥＭ画像を示し、（ｂ）は実施例２の核粒子を含む顆粒の倍率３００倍のＳＥＭ画像を示す。 （ａ）は実施例３の核粒子を含む顆粒の倍率１５０倍のＳＥＭ画像を示し、（ｂ）は実施例３の核粒子を含む顆粒の倍率３００倍のＳＥＭ画像を示す。 （ａ）は比較例１の核粒子を含む顆粒の倍率１５０倍のＳＥＭ画像を示し、（ｂ）は比較例２の核粒子を含む顆粒の倍率１５０倍のＳＥＭ画像を示す。 （ａ）はシナカルセト塩酸塩のＳＥＭ画像を示し、（ｂ）は実施例４の核粒子を含む顆粒の光学顕微鏡像を示し、（ｃ）は実施例５の核粒子を含む顆粒の光学顕微鏡像を示し、（ｄ）は実施例６の核粒子を含む顆粒の光学顕微鏡像を示す。 （ａ）は実施例４の核粒子を含む顆粒の倍率１００倍のＳＥＭ画像を示し、（ｂ）は実施例４の核粒子を含む顆粒の倍率１０００倍のＳＥＭ画像を示し、（ｃ）は実施例４の核粒子を含む顆粒の倍率１０００倍のＳＥＭ画像を示す。 （ａ）はメマンチン塩酸塩のＳＥＭ画像を示し、（ｂ）は実施例７の核粒子を含む顆粒の光学顕微鏡像を示し、（ｃ）は実施例８の核粒子を含む顆粒の光学顕微鏡像を示し、（ｄ）は比較例４の核粒子を含む顆粒の光学顕微鏡像を示す。 （ａ）はラメルテオンのＳＥＭ画像を示し、（ｂ）は実施例９の核粒子を含む顆粒の光学顕微鏡像を示す。 （ａ）は実施例１０の核粒子を含む顆粒の倍率３００倍のＳＥＭ画像を示し、（ｂ）及び（ｃ）は実施例１０の核粒子を含む顆粒をメスで切断した断面の倍率８００倍のＳＥＭ画像を示す。
以下、図面を参照して本発明に係る核粒子を含む顆粒の製造方法及び核粒子を含む顆粒について説明する。なお、本発明の核粒子を含む顆粒の製造方法及び核粒子を含む顆粒は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。なお、本実施の形態及び後述する実施例で参照する図面において、同一部分又は同様な機能を有する部分には同一の符号を付し、その繰り返しの説明は省略する。
［実施形態１］
図１は、本発明の一実施形態に係る核粒子を含む顆粒を示す模式図であり、１つの核粒子１１の表面に複数の原薬１９が配置された核粒子を含む顆粒１０の断面を示す模式図である。核粒子を含む顆粒１０は、核粒子１１の表面に、複数の原薬１９が付着した構造を有する。なお、核粒子１１としては、部分アルファー化デンプン、キサンタンガムやグアーガム等の増粘多糖類、又はカルボキシビニルポリマーを例示することができるが、本発明はこれに限定されない。
また、核粒子１１の粒子径（Ｄ50）は、原薬１９の粒子径（Ｄ50）よりも大きいことが好ましい。一実施形態において、核粒子１１は、Ｄ50が６０μｍ以上２５０μｍ以下となる粒子径を有することが好ましい。なお、核粒子１１の形状は、球形に特に限定されるものではないが、一実施形態において、核粒子１１を口腔内崩壊錠に用いる場合には、核粒子を含む顆粒１０に対する、苦みマスキング等のコーティング工程における被覆量を少なくできることから、より球形に近い方が好ましい。
核粒子１１を含む顆粒１０が含有する原薬１９は、特には限定されないが、球形の造粒物を得るのが従来困難であった針状結晶や板状結晶の原薬を用いることができる。また、核粒子１１の表面に原薬１９を配置させるため、一実施形態において、原薬１９は、Ｄ50＜５０μｍとなる粒子径を有することが好ましく、Ｄ50＜３０μｍとなる粒子径を有することがより好ましい。なお、本発明に係る核粒子を含む顆粒１０においては、造粒液に対する原薬の溶解性は特には限定されず、造粒液に対して易溶性、可溶性及び難溶性の何れであってもよい。一実施形態において、原薬１９には、エスシタロプラムシュウ酸塩、シナカルセト塩酸塩、メマンチン塩酸塩、及びラメルテオンを用いることができるが、これらに限定されるものではない。
［核粒子を含む顆粒の製造方法］
一実施形態によると、核粒子を含む顆粒１０は、原薬１９及び核粒子１１を含む混合物に、核粒子１１の粒子径（Ｄ50）以下のミスト径（Ｄ50）を有する造粒液を噴霧して、製造することができる。一実施形態において、造粒液のミスト径（Ｄ50）は、核粒子１１の粒子径（Ｄ50）よりも小さいことが好ましく、核粒子１１の粒子径（Ｄ50）に対して、９０％以下、８０％以下、７０％以下、又は６０％以下であることが好ましい。一例として、造粒液のミスト径（Ｄ50）は、１００μｍ以下であってもよい。また、本明細書において「ミスト」とはスプレーミストのことであり、造粒液を噴射することにより生じる造粒液の微小液滴のことである。
一実施形態において、部分アルファー化デンプン、増粘多糖類、又はカルボキシビニルポリマーを核粒子１１として用いる場合、造粒液には、水（精製水）を用いることができる。造粒液としては、核として用いる粒子と親和性のある液体であれば、水以外の造粒液を用いてもよい。
一実施形態において、造粒工程は、攪拌造粒法、又は転動流動層造粒法を用いて実施することが可能である。
本実施形態に係る造粒方法によると、従来の製造方法よりも簡便に球形又は略球形の核粒子を含む顆粒を提供することができる。
［実施形態２］
図２は、本発明の一実施形態に係る核粒子を含む顆粒２０を示す模式図である。顆粒２０は、１つの核粒子１１の表面に複数の原薬１９及び複数の添加剤２３が配置された核粒子を含む。
なお、核粒子１１及び原薬１９の構成は、核粒子１１を含む顆粒１０と同様の構成であってもよく、詳細な説明は省略する。
本実施形態に係る核粒子を含む顆粒が含有する添加剤２３としては、医薬的に許容される任意の１種類以上の添加剤から選択することができる。例えば、公知の賦形剤、結合剤、滑沢剤又は崩壊剤から選択することができる。核粒子１１の表面に原薬１９とともに添加剤２３を配置させるため、一実施形態において、原薬１９は、Ｄ50＜５０μｍとなる粒子径を有することが好ましい。
賦形剤としては、例えば乳糖水和物、マンニトール、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、エリスリトール、ソルビトール及びマルチトールからなる群から選択される１つ以上を用いることができる。賦形剤は、核粒子を含む顆粒を１００重量％としたときに、０重量％以上９９重量％以下含まれてもよい。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーからなる群から選択される１つ以上を用いることができる。結合剤は、核粒子を含む顆粒を１００重量％としたときに、０重量％以上５０重量％以下含まれてもよい。
崩壊剤としては、例えばクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプンからなる群から選択される１つ以上を用いることができる。崩壊剤は、核粒子を含む顆粒を１００重量％としたときに、０重量％以上５０重量％以下含まれてもよい。
滑沢剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される１つ以上を用いることができる。滑沢剤は、核粒子を含む顆粒を１００重量％としたときに、０重量％以上２５重量％以下含まれてもよい。
［核粒子を含む顆粒の製造方法］
一実施形態によると、核粒子を含む顆粒２０は、原薬１９、添加剤２３及び核粒子１１を含む混合物に、核粒子１１の粒子径（Ｄ50）以下のミスト径（Ｄ50）を有する造粒液を噴霧して、製造することができる。一実施形態において、造粒液のミスト径（Ｄ50）は、核粒子１１の粒子径（Ｄ50）よりも小さいことが好ましく、核粒子１１の粒子径（Ｄ50）に対して、９０％以下、８０％以下、７０％以下、又は６０％以下であることが好ましい。一例として、造粒液のミスト径（Ｄ50）は、１００μｍ以下であってもよい。
一実施形態において、部分アルファー化デンプン、増粘多糖類、又はカルボキシビニルポリマーを核粒子１１として用いる場合、造粒液には、水（精製水）を用いることができる。造粒液としては、核として用いる粒子と親和性のある液体であれば、水以外の造粒液を用いてもよい。
一実施形態において、造粒工程は、攪拌造粒法、又は転動流動層造粒法を用いて実施することが可能である。
本実施形態に係る核粒子を含む顆粒の製造方法によると、従来の製造方法よりも簡便に原薬と１つ以上の添加剤が表面に配置された球形又は略球形の核粒子を含む顆粒を提供することができる。
また、実施形態１及び２で説明した本発明の核粒子を含む顆粒の製造方法を用いることにより、薬物を溶媒に溶解又は分散させて核粒子に噴霧する従来のレイヤリング方法に比べて、核粒子を含む顆粒を短時間で得ることができる。従来のレイヤリング方法では、ラボスケールで数時間～１日ほどの製造時間を要していたが、本発明の核粒子を含む顆粒の製造方法では、一実施形態において、３０分～１時間程度で核粒子を含む顆粒を得ることができる。一般に、原薬量が多くなるほどレイヤリングに要する時間が長くなる傾向にあり、本発明に係る核粒子を含む顆粒の製造方法は、原薬量が多い顆粒の製造に有利である。
さらに、従来のレイヤリング方法では製造時間が長いため、原薬が空気に晒される時間が長くなり、原薬の酸化が進みやすい。しかし本発明の核粒子を含む顆粒の製造方法では、製造時間が短いため、従来のレイヤリング顆粒の製造方法と比べて、原薬の酸化を抑制することができる。特に攪拌造粒法を用いた場合は原薬が空気に晒されにくく、原薬の酸化を抑制することができる。
［医薬組成物］
一実施形態において、上述した実施形態１又は２に記載した核粒子を含む顆粒を含む医薬組成物が提供される。例えば、上述した実施形態１又は２に記載した核粒子を含む顆粒と、医薬的に許容される任意の１種類以上の添加剤を混合して、医薬組成物を製造することができる。医薬組成物においては、１種類以上の添加剤は、核粒子を含む顆粒の外部に配置した構成を有する。核粒子を含む顆粒の外部に配置した１種類以上の添加剤としては、例えば、公知の賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤から選択することができる。賦形剤としては、例えば乳糖水和物、マンニトール、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、エリスリトール、ソルビトール及びマルチトールからなる群から選択される１つ以上を用いることができる。
崩壊剤としては、例えばクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプンからなる群から選択される１つ以上を用いることができる。
滑沢剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される１つ以上を用いることができる。
着色剤としては、例えば酸化鉄類（三二酸化鉄等）、酸化チタン、タール色素類及びレーキ色素類からなる群から選択される１つ以上を用いることができる。
矯味剤としては、例えばアスパルテーム、スクラロース、サッカリン及びサッカリンナトリウム水和物からなる群から選択される１つ以上を用いることができる。
［製剤］
一実施形態において、上述した医薬組成物を含む製剤が提供される。製剤としては、普通錠、口腔内崩壊錠、散剤、カプセル錠等の公知の剤形から選択することができる。
［実施例１］
実施例１として、エスシタロプラムシュウ酸塩を原薬として含有する、核粒子を含む顆粒を製造した。核粒子を含む顆粒を１００重量％として、エスシタロプラムシュウ酸塩（粒子径（Ｄ50）が３．０μｍ）５３．２重量％、部分アルファー化デンプン（カラコン社、スターチ１５００Ｇ、粒子径Ｄ50：９３μｍ）４２．６重量％及びＨＰＣ（日本曹達株式会社、Ｌ）４．２重量％を高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ＦＳ－ＧＳ－５Ｊ）に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が３４％となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、３３μｍ未満であった。なお、本明細書において、造粒液のミスト径は、エアロトラック（マイクロトラック・ベル株式会社）に噴霧（測定距離約３０ｃｍ）したミストの粒子径（Ｄ50）とし評価した。得られた核粒子を含む顆粒の倍率１５０倍のＳＥＭ画像を図３（ａ）に示し、倍率３００倍のＳＥＭ画像を図３（ｂ）に示し、核粒子を含む顆粒をメスで切断した断面の倍率６００倍のＳＥＭ画像を図３（ｃ）に示す。また、得られた核粒子を含む顆粒の粒度分布を表１に示す。なお、本明細書において、核粒子を含む顆粒の粒度分布は、レーザー回折・散乱法測定装置（ベックマン・コールター株式会社、ＬＳ １３ ３２０）により評価した。また、本明細書において、原薬や核粒子の粒度分布も同様に評価した。
［実施例２］
実施例２として、粒子径（Ｄ50）が２１．０μｍのエスシタロプラムシュウ酸塩に変更し、核粒子を含む顆粒を製造した。レイヤリング顆粒を１００重量％として、エスシタロプラムシュウ酸塩６３．９重量％、部分アルファー化デンプン（カラコン社、スターチ１５００Ｇ、粒子径Ｄ50：９３μｍ）３１．２重量％及びＨＰＣ（日本曹達株式会社、Ｌ）５．０重量％を高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ＦＳ－ＧＳ－５Ｊ）に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が２３％となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、３３μｍ未満であった。得られた核粒子を含む顆粒の倍率１５０倍のＳＥＭ画像を図４（ａ）に示し、倍率３００倍のＳＥＭ画像を図４（ｂ）に示す。また、得られた核粒子を含む顆粒の粒度分布を表１に示す。
［実施例３］
実施例３として、ＨＰＣを添加せずに、エスシタロプラムシュウ酸塩の核粒子を含む顆粒を製造した。核粒子を含む顆粒を１００重量％として、エスシタロプラムシュウ酸塩（粒子径（Ｄ50）が３．０μｍ）６０．８重量％及び部分アルファー化デンプン（カラコン社、スターチ１５００Ｇ、粒子径Ｄ50：９３μｍ）３９．２重量％を高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ＦＳ－ＧＳ－５Ｊ）に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が５１％となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、３３μｍ未満であった。得られた核粒子を含む顆粒の倍率１５０倍のＳＥＭ画像を図５（ａ）に示し、倍率３００倍のＳＥＭ画像を図５（ｂ）に示す。また、得られた核粒子を含む顆粒の粒度分布を表１に示す。
［比較例１］
比較例１として、実施例１と同じ組成で、原薬及び各添加剤を高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ＦＳ－ＧＳ－５Ｊ）に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が３５％となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、１０４μｍであった。得られた顆粒の倍率１５０倍のＳＥＭ画像を図６（ａ）に示す。また、得られた顆粒の粒度分布を表１に示す。
［比較例２］
比較例２として、実施例１と同じ組成で、原薬及び各添加剤を高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ＦＳ－ＧＳ－５Ｊ）に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が３５％となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、１５３μｍであった。得られた顆粒の倍率１５０倍のＳＥＭ画像を図６（ｂ）に示す。また、得られた顆粒の粒度分布を表１に示す。
Figure 0007482645000001
表１及び図３（ａ）～図５（ｂ）の結果より、造粒液のミスト径を核粒子の粒子径以下とし、核粒子として部分アルファー化デンプンを含有する実施例１～３の製造方法により、エスシタロプラムシュウ酸塩を含む略球形状の核粒子を含む顆粒を製造可能なことが示された。また、図３（ｃ）に示した核粒子を含む顆粒をメスで切断した断面の観察結果より、部分アルファー化デンプンの核粒子の表面にエスシタロプラムシュウ酸塩が配置された構造を有することが明らかとなった。一方、表１及び図６（ａ）及び図６（ｂ）の結果より、造粒液のミスト径が核粒子の粒子径を超えた比較例１及び２においては、通常の造粒物のように、複数の部分アルファー化デンプン粒子やエスシタロプラムシュウ酸塩、その他添加剤を含んだ顆粒となってしまい、エスシタロプラムシュウ酸塩を含む略球形状の核粒子を含む顆粒を製造することはできなかった。
［実施例４］
実施例４として、シナカルセト塩酸塩を原薬として含有する核粒子を含む顆粒を製造した。核粒子を含む顆粒を１００重量％として、シナカルセト塩酸塩（粒子径（Ｄ50）が１０μｍ）５０重量％と、部分アルファー化デンプン（カラコン社、スターチ１５００Ｇ、粒子径Ｄ50：９３μｍ）５０重量％を高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ＦＳ－ＧＳ－５Ｊ）に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が５６％となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、４４μｍであった。得られた核粒子を含む顆粒の光学顕微鏡像を図７（ｂ）に示す。また、得られた核粒子を含む顆粒の粒度分布を表２に示す。
［実施例５］
実施例５として、添加剤として、結晶セルロース、クロスポビドン及びヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣとも称する。）をさらに添加し、シナカルセト塩酸塩を原薬として含有する核粒子を含む顆粒を製造した。核粒子を含む顆粒を１００重量％として、シナカルセト塩酸塩（粒子径（Ｄ50）が１０μｍ）１５．５重量％と、部分アルファー化デンプン（カラコン社、スターチ１５００Ｇ、粒子径Ｄ50：９３μｍ）２５．４重量％、結晶セルロース（旭化成、ＰＨ－１０２）５６．２重量％、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ）２．２重量％及びＨＰＣ（日本曹達株式会社、Ｌ） ０．６重量％をハイスピードミキサ（株式会社アーステクニカ、ＦＳ２５）に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が７１％となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、５６μｍであった。得られた核粒子を含む顆粒の光学顕微鏡像を図７（ｃ）に示す。また、得られた核粒子を含む顆粒の粒度分布を表２に示す。
［実施例６］
実施例６として、シナカルセト塩酸塩、部分アルファー化デンプン及び結晶セルロースの添加量を実施例５から変更し、シナカルセト塩酸塩を原薬として含有する核粒子を含む顆粒を製造した。核粒子を含む顆粒を１００重量％として、シナカルセト塩酸塩（粒子径（Ｄ50）が１０μｍ）４６．５重量％と、部分アルファー化デンプン（カラコン社、スターチ１５００Ｇ、粒子径Ｄ50：９３μｍ）４５．１重量％、結晶セルロース（旭化成、ＰＨ－１０２）５．６重量％、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ）２．２重量％及びＨＰＣ（日本曹達株式会社、Ｌ）０．６重量％をハイスピードミキサ（株式会社アーステクニカ、ＦＳ２５）に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が７１％となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、５６μｍであった。得られた核粒子を含む顆粒の光学顕微鏡像を図７（ｄ）に示す。また、得られた核粒子を含む顆粒の粒度分布を表２に示す。
［比較例３］
比較例３として、実施例５と同じ組成で、原薬及び各添加剤を高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ＦＳ－ＧＳ－５Ｊ）に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が４７％となるようにロートで滴下しながら、造粒した。このとき、造粒液の液滴の径は、約２ｍｍ～５ｍｍであった。なお、液滴の径は、エアロトラックでは測定できないため、目測値とした。比較例３の製造方法においては、核粒子を含む顆粒を製造することはできず、粗大粒子と微粉の混合物となった。
Figure 0007482645000002
図７（ａ）は、シナカルセト塩酸塩のＳＥＭ画像を示す。図８は実施例４の核粒子を含む顆粒のＳＥＭ画像を示し、図８（ａ）は倍率１００倍のＳＥＭ画像を示し、図８（ｂ）は倍率１０００倍のＳＥＭ画像を示し、図８（ｃ）は倍率１０００倍のＳＥＭ画像を示す。表２、図７（ｂ）～図７（ｄ）及び図８（ａ）～図８（ｃ）の結果より、造粒液のミスト径を核粒子の粒子径以下とした実施例４～６の製造方法により、板状結晶であるシナカルセト塩酸塩を含む略球形状の核粒子を含む顆粒を製造可能なことが示された。また、添加剤として、結晶セルロース、クロスポビドン及びＨＰＣを含有する場合でも、造粒液のミスト径を核粒子の粒子径以下とした実施例４～６の製造方法により、板状結晶であるシナカルセト塩酸塩を含む略球形状の核粒子を含む顆粒を製造可能なことが示された。
［実施例７］
実施例７として、メマンチン塩酸塩を原薬として含有する核粒子を含む顆粒を製造した。核粒子を含む顆粒を１００重量％として、メマンチン塩酸塩（粒子径（Ｄ50）が８．４μｍ）３９．２重量％、部分アルファー化デンプン（カラコン社、スターチ１５００Ｇ、粒子径Ｄ50：９３μｍ）３９．２重量％、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）７．８重量％、結晶セルロース（旭化成、ＰＨ－１０２）１０．２重量％、カルメロースカルシウム（五徳薬品株式会社、Ｅ．Ｃ．Ｇ（登録商標）－５０５）２．７重量％及びＨＰＣ（日本曹達株式会社、Ｌ）０．８重量％を高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ＦＳ－ＧＳ－５Ｊ）に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が４３％となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、１６μｍ未満であった。得られた核粒子を含む顆粒の光学顕微鏡像を図９（ｂ）に示す。また、得られた核粒子を含む顆粒の粒度分布を表３に示す。
［実施例８］
実施例８として、部分アルファー化デンプンを７．８重量％、Ｄ－マンニトールを３９．２重量％に変更して、実施例７と同様の製造方法によりメマンチン塩酸塩を原薬として含有する核粒子を含む顆粒を製造した。精製水を造粒液として用い、固液比が４６％となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、１４μｍ未満であった。得られた核粒子を含む顆粒の光学顕微鏡像を図９（ｃ）に示す。また、得られた核粒子を含む顆粒の粒度分布を表３に示す。
［比較例４］
比較例４として、部分アルファー化デンプンを添加せずに造粒した。顆粒を１００重量％として、メマンチン塩酸塩（粒子径（Ｄ50）が８．４μｍ）３５．１重量％、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）５２．３重量％、結晶セルロース（旭化成、ＰＨ－１０２）９．５重量％、カルメロースカルシウム（五徳薬品株式会社、Ｅ．Ｃ．Ｇ（登録商標）－５０５）２．５重量％及びＨＰＣ（日本曹達株式会社、Ｌ）０．７重量％をハイスピードミキサ（株式会社アーステクニカ、ＦＳ２５）に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が３３％となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、１８μｍであった。得られた顆粒の光学顕微鏡像を図９（ｄ）に示す。また、得られた顆粒の粒度分布を表３に示す。
Figure 0007482645000003
図９（ａ）は、メマンチン塩酸塩のＳＥＭ画像を示す。表３及び図９（ｂ）～図９（ｃ）の結果より、造粒液のミスト径を核粒子の粒子径以下とし、核粒子として部分アルファー化デンプンを含有する実施例７～８の製造方法により、針状結晶であるメマンチン塩酸塩を含む略球形状の核粒子を含む顆粒を製造可能なことが示された。一方、造粒液のミスト径を核粒子の粒子径以下とした場合でも部分アルファー化デンプンを含まない比較例４の製造方法では、図９（ｄ）からも明らかなように、未造粒の粒子が多く見られた。
［実施例９］
実施例９として、ラメルテオンを原薬として含有する核粒子を含む顆粒を製造した。核粒子を含む顆粒を１００重量％として、ラメルテオン（粒子径（Ｄ50）が８．５μｍ）３０重量％と部分アルファー化デンプン（カラコン社、スターチ１５００Ｇ、粒子径Ｄ50：９３μｍ）７０重量％を高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ＦＳ－ＧＳ－５Ｊ）に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が５８％となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、１６μｍ未満であった。得られた核粒子を含む顆粒の光学顕微鏡像を図１０（ｂ）に示す。また、得られた核粒子を含む顆粒の粒度分布を表４に示す。
Figure 0007482645000004
図１０（ａ）は、ラメルテオンのＳＥＭ画像を示す。表４及び図１０（ｂ）の結果より、造粒液のミスト径を核粒子の粒子径以下とし、核粒子として部分アルファー化デンプンを含有する実施例１０の製造方法により、針状結晶又は板状結晶であるラメルテオンを含む略球形状の核粒子を含む顆粒を製造可能なことが示された。
［実施例１０］
上述した実施例においては核粒子として部分アルファー化デンプンを用いた例を示した。実施例１０として、部分アルファー化デンプンの代わりにキサンタンガムを用いて核粒子を含む顆粒を製造した。部分アルファー化デンプンの代わりにキサンタンガム（ＣＰ Ｋｅｌｃｏ社、ＸＡＮＴＵＲＡＬ１８０、粒子径Ｄ50：１３９μｍ）４２．６重量％を用いたこと以外は、実施例１と同様の製造方法により、エスシタロプラムシュウ酸塩を原薬として含有する核粒子を含む顆粒を製造した。このとき、造粒液のミスト径は、３３μｍ未満であった。得られた核粒子を含む顆粒の倍率３００倍のＳＥＭ画像を図１１（ａ）に示し、核粒子を含む顆粒をメスで切断した断面の倍率８００倍のＳＥＭ画像を図１１（ｂ）及び図１１（ｃ）に示す。また、得られた核粒子を含む顆粒の粒度分布を表５に示す。なお、表５には、実施例１の粒度分布を再掲する。
Figure 0007482645000005
表５及び図１１（ａ）の結果より、核粒子をキサンタンガムに変更しても、造粒液のミスト径を核粒子の粒子径以下とした実施例１０の製造方法により、エスシタロプラムシュウ酸塩を含む略球形状の核粒子を含む顆粒を製造可能なことが示された。また、図１１（ｂ）及び図１１（ｃ）に示した核粒子を含む顆粒をメスで切断した断面の観察結果より、キサンタンガムの核粒子の表面にエスシタロプラムシュウ酸塩が配置された構造を有することが明らかとなった。
１０ 核粒子を含む顆粒、１１ 核粒子、１９ 原薬、２０ 核粒子を含む顆粒、
２３ 添加剤

Claims (5)

  1. 原薬及び核粒子を含む混合物に、前記核粒子の粒子径（Ｄ50）以下のミスト径（Ｄ50）を有する造粒液を噴霧して、造粒することを特徴とする核粒子を含む顆粒の製造方法。
  2. 前記造粒液が水であることを特徴とする請求項１に記載の核粒子を含む顆粒の製造方法。
  3. 前記核粒子は、部分アルファー化デンプン、増粘多糖類及びカルボキシビニルポリマーからなる群から選択される１つであることを特徴とする請求項１又は２に記載の核粒子を含む顆粒の製造方法。
  4. 前記核粒子の粒子径（Ｄ50）は、前記原薬の粒子径（Ｄ50）よりも大きいことを特徴とする請求項３に記載の核粒子を含む顆粒の製造方法。
  5. 攪拌造粒法又は転動流動層造粒法により造粒することを特徴とする請求項１乃至４の何れか一に記載の核粒子を含む顆粒の製造方法。
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