JP2012025683A - 苦味を有する生理活性物質含有粒子の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】添加剤粉末粒子を噴流流動層造粒装置に仕込み、流動状態を保ちながら、塩酸ドネペジルを高分子結合剤水溶液に分散・懸濁・一部溶解した液をスプレー添加することで核粒子(造粒物)を調製した後、高分子結合剤水溶液に分散・懸濁した不溶性添加剤粒子を湿式粉砕した液を前記の核粒子の表面にスプレー添加してバリア層を形成し、ついで、溶出制御のための膜剤を被覆することで、光安定性を担保し苦味マスクされた微小粒子(細粒)を製造する。
さらに、得られた微小粒子を、他の添加剤と配合、再造粒した後打錠することにより、光安定性を担保し服用性に優れた高品質の口腔内速崩壊錠を製造することができる。
【選択図】なし
Description
従来より汎用されている最も一般的な製造方法は、打錠後に錠剤表面にコーティングを施すことで苦味マスクしている。
最近は、水無で服用できる口腔内崩壊錠が多く求められ、錠剤の表面にコーティングすると、この被膜剤の強度のために崩壊が遅延し速崩錠とはならない。
一般的な打錠用粒子は、多くは流動層造粒(湿式造粒)が汎用されている。生理活性薬物粉末と添加剤粉末を流動層造粒装置に投入し、流動状態にあるこれらの粉末に上部から下向きに結合剤溶液をスプレー添加するトップスプレーが採用され、打錠用粒子が製造されている。
その他には、予め造粒された添加剤核粒子、例えばノンパレル(フロイント産業株式会社)や結晶セルロース球形核粒子セルフィア(旭化成ケミカルズ株式会社)の表面に薬物を被覆した核粒子を調製し、この核粒子表面に膜剤をコーティングすることで苦味を抑制する粒子加工を行い、さらに、得られた粒子を他の添加剤と配合、もしくは再造粒して打錠している。
しかし、このようにあらかじめ造粒された核粒子を用いると核粒子の分だけ粒子径は大きくなり、口腔内でのザラツキ感等服用性に難点が生じる。さらに薬物含量の制約も受けるので、造粒物の粒子径はさらに大きくなる。
特許文献1には、平均粒子径が30μmの糖もしくは糖アルコール(D−マンニトール)が記載されており、生理活性物質と添加剤を乾式配合して流動層造粒装置に仕込み結合剤をスプレー添加して造粒しているが、添加剤粉末のみを流動化させる方法の記載は無い。さらに、特許文献2には、平均粒子径が、30〜300μmと記述されているが、D-マンニトールの粒子径を記述していることは粉末状で添加していることを意味する。
一般的な流動層造粒において、結合剤溶液をトップスプレー添加して得られる造粒物の表面形状は、原料粉末に起因する凹凸があり(図1)、フラクタル次元で評価すると、表面形状は1.4、程度よりも大きくなる。
特許文献3に表面が滑らかな造粒法が開示されている。複数種の原料粉末をすべて流動層装置に仕込み流動化させ、ここに粘度の低い結合剤(HPC-SSL)を単独で用い、結合剤濃度を2%にすることで、ミスト径が(d90=30μm)以下、さらに、排気温度は断熱飽和温度より3℃以上高くなるようにスプレー液の噴霧量が制御されていることを特徴とする核粒子の製造法で操作すると、表面が滑らかな造粒物が得られると記述されているが、表面形状の滑らかさを表す基準が明示されていない。
さらに、通常の流動層造粒の操作条件で、排気温度は断熱飽和温度よりも高くして操作しているが、これは、排気温度が低いと装置内面に結露による粉体の付着が生じるので、収率も低下し、さらに含量均一性や洗浄にも難点が生じるため、流動層造粒装置が採用されだした当初から排気温度は断熱飽和温度よりも高くして操作しており、公知の手法と言える(非特許文献3)。
また、原料粒子を流動層造粒すると、造粒物の表面は粒子凝集体で原料粒子サイズ固有の凹凸ができる。これら粒子の表面形状を走査型電子顕微鏡(SEM)写真で観察すると図2に示すような形状である。一般的な核粒子としてはこれで十分とされてきたが、最近は、溶出制御、苦味マスク等、製剤的により滑らかな表面形状が求められるようになった。このため鋭意検討した結果、本発明を完成した。
詳細に説明すると、HPC-SSLよりも粘度の高い、HPC-SL、HPC-Lの濃度が3%であっても、結合剤溶液中に不溶性微粒子を分散・懸濁・配合して流動層を形成している原料粒子にスプレー添加することで、第一段階は粒子成長(造粒)に寄与し、粒度分布がシャープな微細造粒物が得られ、第二段階で粒子径、粒子密度に応じた流動化風量、給気温度、排気温度、スプレー速度、噴霧用空気量の選択で、この粒子表面に、不溶性微細粒子を被覆することで表面形状は図4に示すように滑らかになる。 粒子表面の形状を評価する基準として粉体工学ではフラクタル次元数を用いている。
本法はD−マンニトールを結合剤水溶液に溶解してスプレー添加している。分散・懸濁・一部溶解もしくは全溶解した薬物と溶解したD−マンニトールが、図3に示す粒子(PCS)の凹部を埋めるように付着するため、表面形状は滑らかになる。
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、あらかじめ造粒された核粒子を用いることなく、噴流流動状態にある添加剤の粉末粒子に、水溶性高分子結合剤の水溶液中に生理活性物質を分散・懸濁・一部溶解、もしくは全溶解し、さらに水溶性添加剤(糖または糖アルコール)をスプレー液に溶解して噴霧することにより、含量均一性に優れた平均粒子径が50μm〜150μmの造粒物(核粒子)を得ることができ、造粒物の幾何標準偏差が1.2〜1.4の範囲にあり、さらに、得られたこの核粒子表面に高分子結合剤・膜剤液中に、平均粒子径が20μm以下の水不溶性微粒子や水溶性添加剤を溶解して配合しスプレー添加することで、単層もしくは複数層のバリア層を形成すると、フラクタル次元(非特許文献2)が1.0〜1.2の範囲にあり、図4に示すように滑らかな核粒子が得られることを見いだした。また、この核粒子表面に溶出制御膜剤を、単層もしくは複数層コーティングし、得られたこの粒子に他の添加剤を配合してそのまま、もしくは再造粒して打錠することで苦味マスクされた口腔内崩壊錠が得られる。
(1)一般的に粉末に分類される医薬品添加剤粒子を噴流流動層造粒装置に仕込み、流動状態を保ちながら、平均粒子径(D50)5μm以下に微粉砕した生理活性薬物を高分子結合剤水溶液もしくは水系の膜剤液に分散・懸濁、一部溶解しスプレー添加することで、添加剤粒子に吸着・レイアリングする、生理活性薬物の造粒方法。
(2)生理活性薬物が塩酸ドネペジルである前記(1)記載の造粒方法
(3)水系高分子結合剤がPVAコポリマーである前記(1)、(2)に示す粒子の造粒方法
(4)添加剤粒子が、ケイ酸カルシウムもしくは部分α化澱粉である前記(1)〜(3)に示す粒子の造粒方法。
(5)ノズル先端の圧縮ガス体の吐出速度が400m/秒以上で、かつ、吐出液速が1m/秒以下とすることで均質で微小な液滴径とし、さらにスプレー速度は、添加剤粒子もしくは生理活性物質粒子との混合物の特性、および供給する流動化ガス体の風量、給気温度、外気湿度等に応じた条件とすることにより、ミスト径および前記粒子の湿潤状態を制御することで、平均粒子径が60μm〜100μmで、かつ、幾何標準偏差(σg:D84.1/D50)が1.1〜1.4の粒子とすることを特徴とする前記(1)〜(4)に記載の造粒物の製造方法。
(6)前記(1)〜(5)に記載の方法により得られた核粒子表面に、平均粒子径(D50)が2μm以下、望ましくは、1μm以下に微粉砕した水不溶性物質と水溶性の糖もしくは糖アルコールを高分子結合剤水溶液に溶解、分散・懸濁し層状に被覆することにより、平均粒子径が120μm以下で、かつ、幾何標準偏差(σg:D84.1/D50)が1.1〜1.4であり、さらにフラクタル次元が1.0〜1.2の表面が滑らかな粒子とすることを特徴とする粒子の製造方法。
(7)前記(1)〜(6)記載の方法により得られた核粒子の表面に、水不溶性高分子膜剤、可塑剤、糖アルコール及び平均粒子径(D50)が2μm以下、望ましくは、1μm以下に微粉砕した水不溶性微粒子を分散・懸濁させた液をスプレー添加することにより、光安定性と苦味マスクを担保する核粒子のコーティング方法。
(8)塩酸ドネペジル10mgを含有する粒子からの、30秒後の塩酸ドネペジル溶出濃度が、200μg//mL 以下である前記(7)に示す粒子の製造方法。
(9)水不溶性高分子膜剤がアミノアルキルメタクリレートコポリマー(E、RL、RS)、メタクリル酸コポリマー(L、LD、S)、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びエチルセルロースからなる群から選ばれた一種又は二種以上である請求項1〜8のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
すなわち、噴流流動する粒子サイズに対して、付着した結合剤液滴径が大きいと、近傍にある粒子と付着するが、このことは、粒子の運動エネルギーに起因する分離力とスプレー液滴による結合力とのバランスで決まる。すなわち、分離力>結合力では、粒子の付着・凝集は抑制され、分離力<結合力では、粒子は付着・凝集する。しかし、同じ液滴径であっても、初期の粒子サイズが小さい時には、付着・凝集に寄与しても、粒子径が有る大きさまで成長すると、質量の増加に伴い粒子の運動による分離力が大きくなるので、粒子成長は抑制され、この結果、粒度分布のシャープな造粒物が得られる(非特許文献−3)。
このようにスプレーする液の粘度や付着力にもよるが、液滴径を制御することで、幾何標準偏差(σg:D84.1/D50)を制御することができることを見いだした。
粒子の表面に凹凸があると、バリア性や溶出制御に必要な膜剤が多く必要となる。これは、凸部の膜厚は薄くなるので溶出が早くなる、凸部の膜厚を確保するためには、凹部では過剰に添加することになる。このためには表面状態の滑らかな核粒子が重要となる。
そして、本発明のより好ましい造粒物は、幾何標準偏差(σg:D84.1/D50)が1.1〜1.5の範囲内であり、かつ、フラクタル次元が1.0〜1.2の範囲内のものである。
その他、使用することができる製剤上の添加物としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、矯味矯臭剤、着色剤、張化剤、その他の添加剤が適宜使用できる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等を挙げることができる。
B)得られた核粒子−1を噴流流動層造粒機に投入し流動させ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体8.0gを精製水に溶解した液720.0gに、平均粒子径0.5μmに湿式粉砕したタルク72.0gを分散させた液をスプレー添加し、平均粒子径78μm、幾何標準偏差(σg)1.3、フラクタル次元、1.2の粒子を得た(核粒子−2)。
C)得られた核粒子−2を噴流流動層造粒機に投入し流動させ、メタクリル酸コポリマーLD(エボニックデグサジャパン製:オイドラギットL30D−55)600.0g、D−マンニトール50.0g、クエン酸トリエチル20.0gおよび0.5μmに湿式粉砕したタルク50.0gに精製水を加え、均一に分散させた液1500.0g(固形分20%)をスプレー添加することで平均粒子径88μmの粒子を得た(核粒子−3)。
得られた核粒子−3の簡易溶出試験における30秒後の塩酸ドネペジルの溶出量は115μg/mLであった。
B)得られた核粒子−4 275.0gを噴流流動層造粒機に投入し流動させ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体12.5gを精製水に溶解した液1125.0gに、平均粒子径0.5μmに湿式粉砕したタルク112.5gを分散させた液をスプレー添加し、平均粒子径86μm、幾何標準偏差(σg)1.3、フラクタル次元、1.1の粒子を得た(核粒子−5)。
C)得られた核粒子−5を噴流流動層造粒機に投入し流動させ、メタクリル酸コポリマーLD(エボニックデグサジャパン製:オイドラギットL30D−55)400.0g、D−マンニトール33.3g、クエン酸トリエチル13.3gおよび0.5μmに湿式粉砕したタルク33.3gに精製水を加え、均一に分散させた液1000.0g(固形分20%)をスプレー添加することで平均粒子径、98μmの粒子を得た(核粒子−6)。
得られた核粒子−6の簡易溶出試験における30秒後の塩酸ドネペジルの溶出量は109μg/mLであった。
B)得られた核粒子−7を噴流流動層造粒機に投入し流動させ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体8.0gを精製水に溶解した液720.0gに、平均粒子径0.5μmに湿式粉砕した結晶セルロース72.0gを分散させた液をスプレー添加し、平均粒子径97μm、幾何標準偏差(σg)1.2、フラクタル次元、1.2の粒子を得た(核粒子−8)。
C)得られた核粒子−8を噴流流動層造粒機に投入し流動させ、メタクリル酸コポリマーLD(エボニックデグサジャパン製:オイドラギットL30D−55)600.0g、D−マンニトール50.0g、クエン酸トリエチル20.0gおよび0.5μmに湿式粉砕したタルク50.0gに精製水を加え、均一に分散させた液1500.0g(固形分20%)をスプレー添加することで平均粒子径112μmの粒子を得た(核粒子−9)。
得られた核粒子−9の簡易溶出試験における30秒後の塩酸ドネペジルの溶出量は98μg/mLであった。
Claims (9)
- 一般的に粉末に分類される医薬品添加剤粒子を噴流流動層造粒装置に仕込み、流動状態を保ちながら、平均粒子径(D50)5μm以下に微粉砕した生理活性薬物を高分子結合剤水溶液もしくは水系の膜剤液に分散・懸濁・一部溶解しスプレー添加することで、添加剤粒子に吸着・レイアリングする生理活性薬物の造粒方法。
- 生理活性薬物が塩酸ドネペジルである請求項1記載の造粒方法。
- 水系高分子結合剤がPVAコポリマーである請求項1及び2に示す粒子の造粒方法。
- 添加剤粒子が、ケイ酸カルシウムもしくは部分アルファー化デンプンである請求項1〜3に示す粒子の造粒方法。
- ノズル先端の圧縮ガス体の吐出速度が400m/秒以上で、かつ、吐出液速が1m/秒以下とすることで均質で微小な液滴径とし、さらにスプレー速度は、添加剤粒子もしくは生理活性物質粒子との混合物の特性、および供給する流動化ガス体の風量、給気温度、外気湿度等に応じた条件とすることにより、ミスト径および前記粒子の湿潤状態を制御することで、平均粒子径が60μm〜100μmで、かつ、幾何標準偏差(σg:D84.1/D50)が1.1〜1.4の粒子とすることを特徴とする請求項1〜4に記載の造粒物の製造方法。
- 請求項1〜5に記載の方法により得られた核粒子表面に、平均粒子径(D50)が2μm以下、望ましくは、1μm以下に微粉砕した水不溶性物質と水溶性の糖もしくは糖アルコールを高分子結合剤水溶液に溶解、分散・懸濁し層状に被覆することにより、平均粒子径が120μm以下で、かつ、幾何標準偏差(σg:D84.1/D50)が1.1〜1.4であり、さらにフラクタル次元が1.0〜1.2の表面が滑らかな粒子とすることを特徴とする粒子の製造方法。
- 請求項1〜6記載の方法により得られた核粒子の表面に、水不溶性高分子膜剤、可塑剤、糖アルコール及び平均粒子径(D50)が2μm以下、望ましくは、1μm以下に微粉砕した水不溶性微粒子を分散・懸濁させた液をスプレー添加することにより、光安定性と苦味マスクを担保する核粒子のコーティング方法。
- 塩酸ドネペジル10mgを含有する粒子からの、30秒後の塩酸ドネペジル溶出濃度が、200μg/mL 以下である請求項7に示す粒子の製造方法。
- 水不溶性高分子膜剤がアミノアルキルメタクリレートコポリマー(E、RL、RS)、メタクリル酸コポリマー(L、LD、S)、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びエチルセルロースからなる群から選ばれた一種又は二種以上である請求項1〜8のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
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