JP2012001460A - 光過敏性薬物の安定化法 - Google Patents

Abstract

【課題】光に過敏な薬物を長期間安定に含有することができる製剤を提供すること。
【解決手段】光に不安定な薬物粒子もしくは薬物含有造粒物の表面に、平均粒子径の異なる二品種以上の、遮光性・吸光性を有する、平均粒子径が約１５ミクロン以下の粒子群を配合した膜剤液、結合剤液をスプレー添加し、単層もしくは複数層のコーティング・レイアリングや造粒することで光バリア層を形成して、光安定性を担保した製剤を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬の製剤技術、すなわち医薬含有粒子の加工方法に関する。

生産現場で取り扱われる薬物原末の中には、いろいろな原因により時間とともに生理活性能力が低下するものがある。
その主たる要因として、１）液性（酸もしくはアルカリ）変化による加水分解、２）吸湿による加水分解の促進、３）不適切な添加剤との混合、接触による化学反応、４）光による分解等があげられる。
現在、光過敏性薬物の光安定性を担保するために、錠剤表面に遮光剤、吸光剤粒子を膜剤、結合剤に分散、懸濁、一部溶解して皮膜コーティングする方法が一般的に利用されている。しかし医療現場では、患者の状況により薬の適正投与などの面から、錠剤を分割して投与するケースも多い。光に不安定な薬物の場合、上述のごとく、錠剤表面に、遮光剤、吸光剤をコーティングすることにより、薬物の安定性を容易に担保できるが、適正投与のために錠剤を分割した場合は、その分割面に、コーティングされていない面が現れ、この部分から光による分解・変色等の劣化が進行しやすくなる。
一方、酸化チタンは、遮光効果が高いことから、光に敏感な薬物のための遮光性添加剤として使用されているが、この添加剤は、その形状から粒子先端が鋭くて硬いため、製剤粒子加工中に研磨剤として作用し製造装置内面を研磨し、研磨されて生ずる金属粉末（例えばステンレス粉末）により製品は灰色に着色されることは公知であり、この現象を抑制するためにタルク等を配合して製造装置内面が研磨、摩耗されることを防ぐ方法がとられている。
さらに酸化チタンは光触媒として作用し薬物の酸化分解を促進するケースもあるので、薬物との直接の接触を避ける工夫（表面改質やバリア層の形成）も必要である。
すなわち、酸化チタンの光触媒作用を防止するために内層にバリア層を被覆した後、酸化チタンを配合した遮蔽層を被覆する。
特許文献１、特許文献２には、ベシル酸アムロジピン、Ｄ−マンニトールに酸化鉄を含有する先行技術が開示されているが、これらは、粉末状で配合されており、被覆層を含有しないと記述されている。
特許文献３〜特許文献６には、錠剤表面に遮光剤、吸光剤、着色剤を配合したフィルムコーティングが開示されているが、いずれも微細造粒粒子表面に、粒子径の異なる遮光剤、吸光剤の記述はない。

特許第４２１４１２８号公報 特開２００９−４６５０５号公報 特開２００３−１０４８８８号公報 特開２００３−１０４８８７号公報 特開２０００−７５８３号公報 特開２０００−１９１５１６号公報

光に過敏な薬物に対する安定化と口腔内崩壊錠の新規な設計をすることにある。

患者に対する適正投与や服用性改善のために、錠剤の分割投与や苦味マスク等の溶出制御技術の向上とともに各種の新技術が開発・応用されてきた。例えば、光安定性の低い薬物としてはアトルバスタチンカルシウム、塩酸ドネペジル、塩酸オロパタジン、ロラタジン、ベシル酸アムロジピン等があり、これらの製品はいずれも錠剤表面に光安定性向上のためのコーティングが施されているが、適正投与等の理由から医療現場において、錠剤を分割して患者に投与する場合がある。
錠剤を分割することにより、コーティングが施されていない分割面からは容易に光が照射され薬物の分解等が生じやすくなる。これらの弊害を解消するために鋭意検討を重ね、この要望に応えるべく検討した結果、打錠前の薬物粒子もしくは薬物含有粒子の表面に、高密度の遮光膜をコーティングすることにより薬物の光安定性を確保し、この粒子を他の添加剤と配合して（そのまま、もしくは造粒して）打錠することにより、例えば、分割しても薬物の光安定性を確保することができた。
汎用されている最も一般的な流動層コーティング法について説明すると、流動層容器に投入された薬物・添加剤粉末が、容器底部通気路より吹き込まれた流動化空気により流動化され、ここにスプレーノズルから噴霧された結合剤ミストが、薬物粒子や添加剤粒子の表面に付着・凝集し粒子加工が進行するというものである。
１）即ち、薬物粒子、添加剤粒子（遮光・吸光剤を含む）を単独もしくは混合して流動層造粒機に投入・流動化させ、ここに、結合剤、もしくは遮光剤を配合した結合剤液をスプレー添加することにより造粒する。また、場合によっては、薬物粒子を結合剤溶液に溶解・懸濁してスプレー添加することにより薬物を含有した核粒子を調製する。
２）得られた核粒子表面に、平均粒子径の異なる複数品種の遮光剤を配合した結合剤液もしくは膜剤液をスプレー添加して、層状化することにより遮光を施す。遮光剤の量は、核粒子のサイズ、表面形状（フラクタル次元）、薬物の光に対する過敏性の程度により、５〜５００％とする。
３）流動化状態にある粉末に、薬物粒子を結合剤溶液に分散、懸濁、溶解し液状にして添加することにより、ロス、飛散、装置壁面付着が低減でき、製造収率は向上するため、企業にとっては極めて重要なポイントである。
４）また、苦味を有する薬物の服用は、乳幼児を始め改善が望まれており、また、水なしでも服用できる口腔内速崩壊錠の開発が増加の傾向にあり、売り上げにも影響する。
上述の方法を用いて得られた核粒子は、他の添加剤と配合して打錠、もしくは造粒した後に打錠するものであるが、ここで配合する添加剤の選択によって口腔内速崩壊錠や普通錠が作り分けることができる。
なお、従来法では、打錠後に溶出制御のための胃溶性・腸溶性、遮光性膜剤を用いてコーティングを施しているので、このフィルムを有する錠剤は崩壊が著しく遅延するために口腔内速崩壊錠として機能しない。

腸溶性膜剤については、それぞれのメーカーから膜剤処方について、添加剤（可塑剤、タルク、酸化チタン、界面活性剤等）の推奨値が開示されており、これによると可塑剤の添加割合は、１０％〜５０％がメーカー推奨値である。
また、腸溶性コーティング剤に添加する可塑剤については、後工程の打錠時に腸溶性被膜が破損しないようにするために、腸溶性コーティング剤の柔軟性を付与することを期待しており、腸溶性コーティング剤の固形分質量に対して、１０〜５０％を添加すると良いと膜剤メーカー資料に記述されている。可塑剤の添加目的は、膜剤に柔軟性を付与することであり、口腔内速崩壊錠における打錠時の成形圧力において、腸溶性被膜や徐放性膜剤の破損を防止することである、なお、その添加率を増加させると、膜剤に柔軟性は付与できるが、この反面、被膜の表面は柔らかくなり、これに伴い著しく粘着性が生じ、流動性、ハンドリング等や錠剤相互の固着等の重大な支障が生じて生産性は極めて悪化する。さらに薬物と可塑剤の反応による不安定化の要因となるケースもある。

水溶性被膜剤が、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸・メチル共重合体（ＰＶＡコポリマー）や、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー（コリコートＩＲ）やアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ、コリコートＥＭＭ３０Ｄ）の場合は、被膜が他の膜剤に比較して柔軟性が高いこと、更にコーティング後の粒子表面の粘着性が少ないことに着目し、水系の腸溶性膜剤液に、メタクリル酸コポリマー（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５等）に、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ、コリコートＥＭＭ３０Ｄ）を配合することで、可塑剤として作用する。また、腸溶性膜剤液に添加する一般的な可塑剤の添加率が、０％〜１０％程度でも後工程の打錠時に加えられる打圧に十分に耐え、実用上耐酸性を保持した口腔内速崩壊錠が得られ、コーティング中の流動性不良や錠剤相互の固着等のトラブルも少なく、生産性が向上するために産業上のメリットは大きい。
すなわち、柔軟性の高い膜剤（例えば、ＰＶＡコポリマー、オイドラギットＮＥ３０Ｄ、コリコートＳＲ３０Ｄ等）を配合・組み合わせることにより可塑剤として作用し、一般的な可塑剤無添加においても膜剤の柔軟性は確保でき、打錠時の圧力にも耐え、膜剤の破損は防止できるので、安定な口腔内速崩壊錠が調製可能である。

核粒子の状況（粒子径、粒子形状、粒子強度）にもよるが、腸溶性膜剤（メタクリル酸コポリマー：オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、オイドラギットＬ、オイドラギットＳ）液中に、腸溶性膜剤固形分に対して、柔軟性の高い膜剤として、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸・メチル共重合体（ＰＶＡコポリマー）、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー（コリコートＩＲ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）等を単独もしくは適宜配合する。その添加率は、１〜３０％、好ましくは５〜１５％添加することで打錠時の圧力で破損せずに実用上耐酸性が確保できることが確認できた。

すなわち、本発明によれば、下記（１）及び（２）に記載の粒子加工方法と（３）〜（５）に記載の錠剤の製造方法を提供することができる。
（１）光に敏感な薬物粒子（原薬粒子もしくは薬物含有造粒物）表面に、平均粒子径
の異なる遮光性・吸光性粒子を二種以上配合した膜剤・結合剤をスプレー添加し、造粒・コーティング・レイアリングと光バリア層を形成することにより、苦味マスク、溶出制御、光安定性を担保する、場合によっては、組み合わせが異なる複数層のバリア層とする粒子加工方法。
光に不安定な薬物、例えば、アトルバスタチンカルシウム、塩酸ドネペジル、塩酸オロパタジン、ロラタジン、ベジル酸アムロジピン等であるが、これらの薬物に限定されるものではなく、光に不安定な薬物粒子の安定性向上のための粒子加工法。
光過敏性物質もしくは、添加剤粒子を処理容器に仕込み、流動・転動させ、ここに結合剤溶液、もしくは溶出制御膜剤液に薬物粒子を溶解、分散、懸濁させた液をスプレー添加、もしくは、薬物粒子と遮光剤、吸光剤を配合した液をスプレー添加する。さらに運転条件とスプレー条件を選択することにより、粒度分布がシャープで、且つ、滑らかで微細な核粒子（造粒物）を調製する。
（２）遮光性の高い粉末としては、平均粒子径が約２０ミクロン以下の、例えば、酸化チタン、タルク、硫酸バリウム、硫酸マグネシウム、亜鉛、亜鉛華、酸化亜鉛、酸化鉄、等から選ばれる、平均粒子径の異なる二品種もしくは複数品種の微粉末を膜剤、結合剤液に分散、懸濁、溶解してスプレー添加し、薬物含有核粒子表面にコーティング、レイアリング、造粒することにより、緻密なバリア層を形成し、薬物の光安定性を担保する粒子加工方法。
（３）添加する遮光性粒子の平均粒子径は約１５ミクロン以下で、第一の粒子、第二の粒子、第三の粒子が、それぞれ１／３以下（好ましくは１／５以下）である異なる平均粒子径を組み合わせで遮光・吸光剤粒子を用いる請求項１，２に示す粒子加工方法。
通常、錠剤表面に遮光・吸光剤として酸化チタン、亜鉛、亜鉛華、酸化亜鉛、硫酸バリウム、タルク、酸化鉄（顔料）等が配合されているが、薬物含有核粒子の表面にコーティングする遮光剤・吸光剤の充填密度が重要である。すなわち、単一粒子径の遮光剤を用いた場合、図−１Ａに示すように、その配列において、遮光性粒子間に略４７．６％〜３５％の隙間が生じ、この隙間から光が漏れるため、遮光に十分な厚みを確保する目的で大量の遮光剤粒子が必要であった。なお、用いる遮光性粒子は、粒子径によって特定波長の光を遮光、吸光する特性を有する物もあるので、異なった平均粒子径の配合は有用である。
薬物の光安定性を担保する基本要件は遮光能力を確保することにある。本発明では、この点を重点に鋭意検討した結果、遮光剤・吸光剤の平均粒子径の異なる粒子を組み合わせ、図−１Ｂに示すように、大きな遮光性粒子間に生じる隙間に、小さな遮光性粒子を密充填させることにより、光バリア層の密度を高くし、結果的に遮光能力を高くできた。
すなわち、第一の遮光剤粒子の充填隙間に平均粒子径の小さい第二の遮光性粒子（第一の遮光性粒子の平均粒子径に対して約１／３以下、好ましくは１／５以下の平均粒子径）を配合することにより隙間が密充填される。さらに、第二の遮光性粒子に対して約１／３以下、好ましくは１／５以下の平均粒子径である第三の遮光性粒子を配合することにより、さらに密充填され遮光能力は著しく向上する。ここで平均粒子径が ２０ミクロンであっても、実際の粒子径は粒度分布を持ち、平均粒子径よりも大きな粒子は、その粒子間隔が大きくなり、粒子径の小さい粒子は、この隙間を密充填することに寄与する、さらに、第二の粒子群の平均粒子径よりも大きい粒子はその分布が第一の粒子群の小さい粒子と重なるが、実用上は第一の粒子群の空隙を密充填することになる。第一の粒子群の空隙率は、粒子形状やタップ（振動）等にも影響されるがおよそ２６％〜４８％である。（引用文献：粉体工業概論・日本粉体工業技術協会編、Ｐ−３１、１９９６年４月）、一般的に粉体は、真密度と見かけ密度で評価されるが、粉体として取り扱われるものは、真密度に対して、充填状態（祖充填・密充填）にもよるが、およそ１／２程度として取り扱われるのはこのためである。
さらに、第一の粒子に対して第二の粒子は略１／３の配合率とする、第三の粒子も同様に配合率は略１／３でよい。この結果、遮光性粒子の空隙は、密充填され光の照射・浸透は防止される。
また、針状結晶等の粒子形状は長径／短径比が大きく、見かけ比重は小さくなる、このことは、見かけ比重が小さくなると空隙が大きくなり光の照射・浸透が容易になるので、粉砕処理等の前処理を行い、長径／短径比を３以下、好ましくは２以下とし、表面形状も滑らかにすることで空隙を小さくすることが望ましい。
この結果、少ない厚みでも遮光・吸光能力は高くなり薬物含有粒子の光安定性が担保できる。
（４）遮光性粉末材料を、液に分散・懸濁・一部溶解させた液を充填密度を高めるために湿式粉砕（液体高圧噴射式・液体高速噴射式や湿式ボールミル等）することにより遮光剤の平均粒子径を調整すると共に鋭利な角を滑らかにする、さらに、結合剤溶液や他の粒子を添加し表面改質を行い、流動状態にある薬物含有核粒子にスプレー添加して造粒・コーティング、レイアリング等を行うことにより、着色や変質を抑制しながら、より緻密なバリア層を形成し、薬物の光安定性を担保する。このような処理は、他の粒子についても同様な処理を行ってもよい。
（５）得られた粒子表面に、体内の各種部位で放出するように溶出制御可能な膜剤を、一層もしくは複数層コーティングし、場合によっては、各層の中間に乾燥操作を組み込み、薬物が膜剤中の水に浸透することを抑制することで苦味マスク、溶出制御、光安定性を担保する粒子加工方法。
核粒子の表面に、バリア層、徐放性、腸溶性コーティングを行う工程において、用いる結合剤・膜剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー（コリコートＩＲ）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー（オイドラギットＥ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、Ｌ、Ｓ）、メトローズ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース系水分散液等を挙げることができる。
水系の腸溶性基剤であるメタクリル酸コポリマー（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）に、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＶＡコポリマー）やポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー（コリコートＩＲ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）等を可塑剤として配合すると耐酸性と柔軟性が確保できる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉、アルファー化澱粉等を挙げることができる。
（６）処理装置が流動層、噴流流動層、転動流動層である前記（１）、（２）、（３）、（４）又は（５）に示す粒子加工方法。
処理装置としては特に制約は無いが、噴流流動層装置が最も望ましい。
（７）前記（１）〜（６）に示す方法で得られた粒子に、賦形剤、添加剤、もしくは安定化処理を施した賦形剤、添加剤を配合した後、直接もしくは、再造粒して打錠することにより、分割（例えば、割線による分割）をしても薬品の光安定性が担保された、口腔内速崩壊錠や普通錠の製造方法。

本発明において使用される光に不安定な薬物としては、例えば、アトルバスタチンカルシウム、塩酸ドネペジル、塩酸オロパタジン、ロラタジン、ペジル酸アムロジピン等を挙げることができる。
アトルバスタチンカルシウム等は光に不安定で、打錠により得られた錠剤の表面に遮光性、吸光性の膜剤をコーティングすることによって光安定性が担保されているが、医療現場の事情（適正投与等）から錠剤を分割しているケースもある。しかし錠剤表面に遮光性被覆を施しても、錠剤の分割により分割面は遮光されていないので光による品質劣化が進行することになる。打錠前の微細造粒品の遮光性が担保されておれば錠剤の表面には遮光性の被覆は不要となり、錠剤を分割して投与しても何ら問題は生じない。
また、酸に不安定な薬物に、腸溶性を付与する場合の製造方法として、同様の方法で得られた薬物核粒子の表面に単層もしくは複数層のバリア層を被覆することで、外層の腸溶性膜剤との遮蔽層を形成することができる。腸溶性膜剤の多くは、酸性であるため、酸に不安定な薬物には、有効である。このように薬物核粒子の表面にバリア層を単層もしくは複数層被覆することにより、苦味マスクや不快な臭いのマスク、腸溶性膜剤との反応を遮蔽する。バリア層に用いる水系高分子膜剤には、他の添加剤や安定化剤を添加することもできる。
十分な遮蔽効果を発現するには、膜剤の選定が重要で、さらに膜剤の厚みを確保するために他の添加剤を配合することもある。
遮光剤、吸光剤としては、例えば、酸化チタン、タルク、硫酸バリウム、硫酸マグネシウム、亜鉛、酸化亜鉛、亜鉛華、酸化鉄（色素）等があり、さらにそれぞれ粒子径を調製するために粉砕して用いる、粒子径調整のための粉砕は、液に分散・懸濁させるために湿式粉砕が望ましい。
さらに同一品種の遮光性剤・吸光性剤も、粉砕処理を行うことで粒子径の異なる粒子として最密充填しても良い。
賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、アルファー化澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、酸化チタン等が挙げられる。これら賦形剤はその一部、またはすべてを膜剤液中に溶解もしくは分散・懸濁しても良い。
腸溶性膜剤としては、一般に市販されている例えば、メタアクリル酸コポリマー（オイドラギット（Ｌ１００、Ｌ３０Ｄ−５５、Ｓ１００）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等や、徐放性膜剤として、エチルセルロース系水分散液、酢酸ビニル系膜剤等からなる群から選ばれた一種又は二種以上の膜剤を配合した粒子加工方法、

その他、本発明において使用することができる製剤上の添加物としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、矯味剤等その他の添加剤が使用できる。
場合によっては、粉砕等により粒子径の調整を行っても良い。

[参考例]
実施に先立ち、透明なアクリル容器（１０６×７６×５ｍｍ）に約５ｍｍのセラミック球形粒子を図−１Ａに示す千鳥（亀甲）配列し、富士フイルム社製写真用ネガ点検用ライトボックス（型式：ＮＥＷ５０００）を用い下方から蛍光灯を照射し、照度計（コニカミノルタ社製）に外部（側面）からの光の入射を防止する筒状体を敷設し比較した。
透明アクリル容器のみ（遮光剤粒子は無し）で、照度は１７４０Ｌｕｘであった。
約５ｍｍ のセラミック球形粒子を図−１Ａに示す一段の千鳥（亀甲）配列（配列粒子数３５０個）して照度計で測定した結果、照度は３９５Ｌｕｘであった、この値はセラミック球形粒子の隙間（空隙）より光が照射されたものである。さらに、配列状態を粒子数３１５個の格子配列（図示略）で照度を測定したところ、照度は４５４Ｌｕｘであった。
このセラミック球形粒子の隙間（空隙）に、０．５〜０．７ｍｍの結晶セルロース粒子（旭化成ケミカルズ社：セルフィアＣＰ−５０７）を充填(図−１Ｂ)して測定した結果、照度は３０．９Ｌｕｘであった。すなわち、大きな粒子の隙間を小さな粒子で充填することで、遮光の効果は向上した。
さらに、上記の組み合わせに追加して粒子径が０．１〜０．２ｍｍの結晶セルロース粒子（旭化成ケミカルズ社：セルフィアＣＰ−１０２）を充填し測定したところ、照度は表−１に示すように８．６１Ｌｕｘであった。
比較のために、同一容器にセルフィアＣＰ−５０７を、厚み５ｍｍに充填し測定した結果、照度は１４．９Ｌｕｘであった。
５ｍｍのセラミック球形粒子にセルフィアＣＰ−１０２を充填した測定値は９．４２Ｌｕｘであった。
この結果から、大きな粒子の空隙を小さな粒子径の粒子を用い密充填することで、照射された光は遮光されるが、さらに、粒子径の小さい第３の遮光粒子の組み合わせが最も照度計の測定値は小さく、遮光能力が高いことが確認できた。

図１は遮光性・吸光性バリア層の構造モデルを示すものである。

以下、本発明について実施例を挙げて説明する。

１−Ａ）部分アルファー化澱粉（ＰＣＳ：旭化成ケミカルズ）１８６．４ｇを噴流流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、流動させ、メトローズ(ＳＭ−２５)２０．０ｇを精製水１７５１．８ｇに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム４３３．６ｇを分散懸濁させ、スプレー添加することで平均粒子径約９５μｍのアトルバスタチンカルシウム含有造粒物６１４．０ｇを得た。
１−Ｂ）得られた造粒物の中から、３２０．０ｇを噴流流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入、流動させ、メトローズ(ＳＭ−２５)６４．０ｇを精製水４６８５．０ｇに溶解した液に、平均粒子径約１３μｍのタルク１９２．０ｇ、平均粒子径約０．５μｍの酸化チタン３８３．０ｇ、および平均粒子径約０．１μｍの三二酸化鉄１．０ｇを分散懸濁させ、スプレー添加することで平均粒子径約１１８μｍの遮光を施した造粒物９１２．０gを得た。
１−Ｃ）得られた造粒粒子に乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い、1錠８０ｍｇで、十分な光安定性を保持した錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠８０ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
アトルバスタチンカルシウム １０．８４ｍｇ
部分アルファー化澱粉（ＰＣＳ） ４．６６ｍｇ
メトローズ（ＳＭ−２５） ３．７０ｍｇ
タルク ９．６０ｍｇ
酸化チタン １９．１５ｍｇ
三二酸化鉄 ０．０５ｍｇ
乳糖 ２２．５０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．００ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．００ｍｇ

２−Ａ）アトルバスタチンカルシウム２１６．８ｇを噴流流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、流動させ、メトローズ（ＳＭ−２５）４３．２ｇを精製水２１１６．８ｇに分散懸濁した液をスプレー添加することで、平均粒子径約７８μｍのアトルバスタチンカルシウム含有核粒子を得た。
２−Ｂ）得られた核粒子２６０．０ｇを噴流流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、流動させ、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ−Ｌ)２０．０ｇを精製水１４７３．０ｇに溶解した液に、平均粒子径約１３μｍのタルク４０．０ｇ、平均粒子径約０．５μｍの硫酸バリウム１９９．６ｇおよび平均粒子径約０．１μｍの三二酸化鉄０．４ｇを分散懸濁した液をスプレー添加することで、平均粒子径約１０３μｍの遮光を施した造粒物４９４．０ｇを得た。
２−Ｃ）得られた粒子に、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い１錠１２０．０ｍｇで、十分な光安定性を保持した口腔内崩壊錠を得た。
［成 分］ ［１錠１２０ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
アトルバスタチンカルシウム １０．８４ｍｇ
メトローズ ２．１６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １．００ｍｇ
タルク ２．００ｍｇ
硫酸バリウム ９．９８ｍｇ
三二酸化鉄 ０．０２ｍｇ
Ｄ−マンニトール ８７．００ｍｇ
結晶セルロース ３．００ｍｇ
クロスポビドン ３．００ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５０ｍｇ

３−Ａ）平均粒子径約０．1μｍの軽質無水ケイ酸４０．０ｇを噴流流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、流動させ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ）４０．０ｇを精製水１６８０．０ｇに溶解した液に、塩酸ドネペジル４００．０ｇを溶解・分散・懸濁させ、スプレー添加した後、さらに、ＨＰＣ−Ｌ８０．０ｇを精製水１５２０．０ｇに溶解させ、スプレー添加することにより、平均粒子径約８５μｍの塩酸ドネペジル含有核粒子５４５．０ｇを得た。
３−Ｂ）得られた塩酸ドネペジル含有核粒子２８０．０ｇに、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）２５．８ｇを精製水２３８０．０ｇに溶解した液に、平均粒子径約１３μｍのタルク１９６．０ｇ、平均粒子径約０．５μｍの酸化チタン１９６．０ｇ、平均粒子径約０．５μｍの三二酸化鉄０．２ｇ及び平均粒子径約１．５μｍの酸化亜鉛を分散懸濁させた液をスプレー添加することにより、遮光を施した平均粒子径約１３０μｍの塩酸ドネペジル含有粒子６６５．０ｇを得た。
３−Ｃ）得られた粒子に、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い圧縮成型し、１錠１８０ｍｇの十分な光安定性の保持と苦味マスクされた口腔内崩壊錠を得た。
［成 分］ ［１錠１８０ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
塩酸ドネペジル ５．０００ｍｇ
ポリビニルアルコール
・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ０．５００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １．６４５ｍｇ
タルク ４．９００ｍｇ
酸化チタン ４．９００ｍｇ
黄色三二酸化鉄 ０．００５ｍｇ
酸化亜鉛 ０．０５０ｍｇ
Ｄ−マンニトール １５６．０００ｍｇ
クロスポビドン ５．０００ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １．５００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０００ｍｇ

４−Ａ） 平均粒子径約１５μｍのトウモロコシデンプン１０２．４ｇを噴流流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、流動化させ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）２０．０ｇを精製水８８０．０ｇに溶解した液に、ベシル酸アムロジピン２７７．６ｇを分散懸濁させ、スプレー添加した後、さらに、メトローズ（ＳＭ−４）６０．０ｇを精製水１１４０．０ｇに溶解させ、スプレー添加することにより、平均粒子径
約１１０μｍのベシル酸アムロジピン含有核粒子３３５．０ｇを得た。
４−Ｂ）得られたベシル酸アムロジピン含有核粒子３３０．０ｇを噴流流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、流動化させ、メトローズ（ＳＭ−４）２２．５ｇを精製水１８７０．０ｇに溶解した液に、平均粒子径約１３μｍのタルク４５．０ｇ、平均粒子径約０．５μｍの硫酸バリウム２６２．３５ｇ及び平均粒子径約０．５μｍの黄色三二酸化鉄０．１５ｇを分散懸濁させ、スプレー添加することにより、遮光を施した平均粒子径約１５５μｍのベシル酸アムロジピン含有粒子６４５．０ｇを得た。
４−Ｃ）得られた粒子にＤ−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い圧縮成型し、１錠１２０．０ｍｇで十分な光安定性を保持した錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠１２０．０ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ６．９４０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２．５６０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．５００ｍｇ
メトローズ（ＳＭ−４） １．７５０ｍｇ
タルク １．５００ｍｇ
硫酸バリウム ８．７４５ｍｇ
三二酸化鉄 ０．００５ｍｇ
Ｄ−マンニトール ９１．０００ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６．０００ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．５００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５００ｍｇ

[比較例１]
５−Ａ） ベシル酸アムロジピン２７．７６ｇ、Ｄ−マンニトール６４４．２４ｇ、無水リン酸水素カルシウム２０．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２４．０ｇ噴流流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、流動化させ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）１６．０ｇを精製水３０４．０ｇに溶解した液をスプレー添加することにより、平均粒子径 約１６５μｍのベシル酸アムロジピン含有造粒物を得た。
５−Ｂ）得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い圧縮成型し、１錠２００．０ｍｇの錠剤を得た。
[成 分］ ［１錠２００．０ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ６．９４ｍｇ
Ｄ−マンニトール １６１．０６ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム ２０．００ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６．００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４．００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．００ｍｇ

[試験例１]
光照射後の薬物の着色変化（１２０万Ｌｕｘ・ｈｒ照射後の色差測定）
実施例１から４及び比較例１で得た製剤をシャーレにとり、サランラップで封をして光照射（積算１２０万Ｌｕｘ・ｈｒ）した後、各製剤の色差を色差計にて測定した。
また、各製剤中の薬物残存量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した後、残存百分率（％）を算出し、表−２の結果を得た。

表２の結果から、本発明に係る実施例１から４の製剤は、比較例１に比べ光に対する安定化効果が極めて高いことが示され、薬物を安定に保持し得ることが判った。

本発明によれば、光に対して不安定な医薬を安定に保持する製剤を工業的に製造することができ、品質の優れた製剤を医療に供することができる。

Claims (11)

1. 光に不安定な薬物粒子もしくは薬物含有造粒物の表面に、平均粒子径の異なる二品種以上の、遮光性・吸光性を有する、平均粒子径が約１５ミクロン以下の粒子群を配合した膜剤液、結合剤液をスプレー添加し、単層もしくは複数層のコーティング・レイアリングや造粒することで光バリア層を形成して、光安定性を担保する粒子加工方法。
2. 膜剤液、結合剤液に配合する遮光性、吸光性粒子の粒子径は、平均粒子径が約１０ミクロン以下で、それぞれ１／３以下（好ましくは１／５以下）となる異なる粒子径とする、すなわち第一の粒子の平均粒子径が約１０ミクロン以下の遮光性もしくは吸光性粒子、第二の粒子群は平均粒子径が、第一の粒子に対して１／３以下（好ましくは１／５以下）である遮光性もしくは吸光性粒子、第三の遮光性もしくは吸光性粒子も、第二の粒子に対して、平均粒子径が１／３以下（好ましくは１／５以下）となる異なる粒子径を組み合わせることで、遮光剤粒子の充填密度を高めた遮光性もしくは吸光剤粒子群を用いた光バリア層を、単層もしくは複数層形成すし、遮光剤の量を、核粒子のサイズ、表面の形状（滑らかさ）、光に対する不安定化の程度により、５〜５００％とする請求項１に示す粒子加工方法。
3. 遮光性・吸光性の粉末としては例えば、酸化チタン、タルク、硫酸バリウム、硫酸マグネシウム、亜鉛、亜鉛華、酸化亜鉛、酸化鉄等から選ばれる、平均粒子径の異なる二種もしくは複数種の微粉末を膜剤、結合剤液に分散、懸濁、溶解してスプレー添加して、薬物粒子、もしくは薬物含有造粒物粒子表面にコーティング、レイアリング、造粒することにより、緻密なバリア層を形成し、薬物の光安定性を担保する粒子加工方法。
4. 遮光性粉末材料を、液に分散・懸濁・もしくは一部溶解させた液を、充填密度および分散性を高めるために、高圧噴射式、もしくは高速噴射式等の湿式粉砕を行い、平均粒子径を調整し、さらに、結合剤溶液を添加した液を用い、流動状態にある薬物核粒子にスプレー添加して、コーティング、レイアリング、造粒等を行うことによって、緻密な光バリア層を形成し、薬物の光安定性を担保する請求項１〜３に記載する粒子加工方法。
5. 得られた粒子表面に、各種部位で放出するように溶出制御可能な膜剤を、一層もしくは複数層コーティングし、場合により、各層の中間に乾燥操作を組み込み、薬物が膜剤中の水に浸透することを抑制することによって、薬物の光安定性と溶出制御を担保する請求項１〜４に記載の粒子加工方法。
6. 苦味マスク、溶出制御を施した薬物含有核粒子の表面に、粒子径の異なる二品種もしくは複数種の遮光性もしくは吸光性微粉末を膜剤、結合剤液に分散、懸濁、溶解してスプレー添加して、薬物粒子もしくは薬物含有造粒物粒子にコーティング、レイアリング、造粒することによって、緻密なバリア層を形成し、薬物の光安定性を担保する請求項１〜５に記載の粒子加工方法。
7. 苦味マスク、溶出制御、光バリア層を施した粒子表面にコーティングする操作において、腸溶性膜剤中に柔軟性の高い膜剤を可塑剤として配合することにより、一般的な可塑剤を０〜１０％の少ない添加量でも、打錠時の圧力により膜剤の破損を抑制する請求項１〜６記載の粒子加工方法。
8. 粒子加工処理装置が流動層、噴流流動層、転動流動層である、請求項１、２、３、４、５、６又は７に示す粒子加工方法。
9. 請求項１〜８に示す方法で得られた粒子に、賦形剤、添加剤、もしくは安定化処理を施した賦形剤、添加剤を配合した後、直打もしくは、再造粒した後に打錠することによって、分割しても（例えば、割線によるに分割等）薬物の光安定性が担保できる、口腔内速崩壊錠、もしくは普通錠の製造方法。
10. 光に不安定な薬物粒子もしくは薬物含有造粒物に添加剤を配合して直打もしくは、造粒した粒子を打錠して得られた錠剤表面に、平均粒子径の異なる二品種以上の、遮光性・吸光性を有する、平均粒子径が約１５ミクロン以下の粒子群を配合した膜剤液、結合剤液をスプレー添加し、単層もしくは複数層のコーティング・レイアリングや造粒することで光バリア層を形成して、光安定性を担保する粒子加工方法。
11. 光に敏感な薬物としては、例えば、アトルバスタチンカルシウム、塩酸オロパタジン、塩酸ドネペジル、ロラタジン、ペジル酸アムロジピン等である、請求項１〜１１に示す粒子加工方法