JP4494712B2 - マルチプルユニット型徐放性製剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、マルチプルユニット型徐放性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
放出制御を目的とした製剤の設計にあたり、患者の服用上の利便性を考察すると、シングルユニット型の製剤が好まれる。しかし、薬物の吸収の点では、表面積が大きく消化管の運動等の影響を受けにくいマルチプルユニット型製剤の方が有用である。そこで近年、両製剤の利点を兼ね備えた、マルチプルユニット型錠剤の製剤設計に関する研究がおこなわれている。
【０００３】
しかしながら、従来のマルチプルユニットタイプの徐放性錠剤は、核粒子に薬物層を被覆し次いでこの表面を徐放化剤により被覆した顆粒を徐放顆粒とし、これと粉末部を混合し打錠することによって得ていたことから、打錠時に徐放顆粒の徐放化膜が破壊され薬物の溶出制御が困難になることが多いという問題があった。
【０００４】
このような問題に対して、水不溶性高分子と有効成分でマトリックスを形成させた顆粒を用いるか、又は更にこのマトリックス顆粒を放出制御膜で被覆したものを用いる持続放出性圧縮錠剤（例えば、特許文献１参照）が提案されている。しかしながら、核粒子に球形顆粒を用いる特許文献１の製法では、一般に結晶セルロースや白糖からなる核を使用しなければならず、放出制御膜として多くの保護層を設けることともあいまって、単位投与形態の大型化を招いている。また単位投与形態内の主薬の含有率が小さくなることにより、服用個数の増加の問題も生じる。
【０００５】
また、核粒子を用いない主薬をベースとした核粒子の設計も試みられている。例えば、低融点油脂類及び主薬を含む素顆粒及び放出制御膜からなる不定形顆粒及び粉末部からなるマルチプルユニットタイプ錠剤（例えば、特許文献２参照）が提案されているが、特許文献２の技術では、顆粒製造時に加熱処理を伴うため、熱に弱い薬物や融点が低い薬物に対しては応用することが出来ず、また、その製造方法も素顆粒の製造とコーティング操作を別の製造装置を用いて行わなければならず、製造工程が煩雑になる。
【０００６】
【特許文献１】
特開２０００−１４２９号公報
【０００７】
【特許文献２】
特開平７−３１６０４２号
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、錠剤を小型化し、製造工程を簡略化し、且つ、腸溶性顆粒の圧縮成型時における皮膜の損傷に起因する溶出速度の変化が少ないマルチプルユニットタイプの徐放性製剤を提供することにある。また、本発明は、溶解度の異なる薬物の徐放化から錠剤化までの製剤設計システムも提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決しようとする手段】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、薬物を核粒子として、腸溶性コーティング剤を含む液を薬物に直接噴霧することにより、造粒と被覆を連続して行うことが可能となり、それによって強固な被膜を有する腸溶性顆粒を製造でき、上記課題を解決できることを見いだし、本発明を完成した。
【００１０】
即ち、本発明は、薬物を核粒子として腸溶性コーティング剤によって造粒・被覆を繰り返すことにより得られる腸溶性顆粒およびこれを含む製剤を提供する。
【００１１】
具体的には、本発明は以下の発明を包含するものである。
【００１２】
項１ 核粒子の薬物が腸溶性コーティング剤により被覆されて顆粒状に造粒されてなる腸溶性顆粒。
【００１３】
項２ 薬物を核粒子として、腸溶性コーティング剤によって被覆及び造粒を繰り返すことにより被覆された顆粒状に造粒されてなる項１に記載の腸溶性顆粒。
【００１４】
項３ 薬物１重量部に対し、腸溶性コーティング剤を０．１〜５重量部含有する項１に記載の腸溶性顆粒。
【００１５】
項４ 薬物を核粒子として腸溶性コーティング剤を含む液を噴霧することにより、造粒と被覆が一工程でされてなる、項１に記載の腸溶性顆粒。
【００１６】
項５ 腸溶性コーティング剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）、セルロースアセテートフタレート（CAP）、カルボキシメチルエチルセルロース（CMEC）、メタクリル酸−アクリル酸エチルエステル共重合体及びメタクリル酸−メタクリル酸メチルエステル共重合体からなる群から選ばれる少なくとも１種である、項１〜４のいずれかに記載の腸溶性顆粒。
【００１７】
項６ 更に凝集防止剤を含む項１〜５のいずれかに記載の腸溶性顆粒。
【００１８】
項７ 薬物を核粒子として腸溶性コーティング剤を含む液を噴霧することにより、造粒・被覆を一工程で行うことを特徴とする項１に記載の腸溶性顆粒の製造方法。
【００１９】
項８ 項１〜６のいずれかに記載の腸溶性顆粒を含む徐放性製剤。
【００２０】
項９ 該製剤が、錠剤又はカプセル剤である項８に記載の徐放性製剤。
【００２１】
項１０ 項１〜６のいずれかに記載の腸溶性顆粒と錠剤用添加物を混合し圧縮することによって得られる徐放性錠剤。
【００２２】
項１１ 徐放性製剤の製造方法であって、
（１）薬物の溶解度により腸溶性コーティング剤の配合量を決定し、
（２）薬物に、腸溶性コーティング剤を含む液を（１）で決定された量を噴霧することにより、核粒子の薬物が腸溶性コーティング剤により被覆されて顆粒状に造粒されてなる腸溶性顆粒を製造し、
（３）薬物の溶出速度を調節できる製剤用添加物の量を決定し、
（４）（２）で得られた腸溶性顆粒と（３）で決定した量の錠剤用添加物を混合し圧縮する
を含む製造方法。
【００２３】
項１２ 項１１の方法によって得られる徐放性製剤。
【００２４】
【発明の実施の形態】
薬物
本発明は、薬物を腸溶性コーティング剤での造粒・被覆を繰りかえすことによって腸溶性顆粒を得ることを特徴とするものである。従って、水溶性の薬物を含め種々の有効成分に対して適用が可能であり、本発明は薬物の種類に特に限定を受けない。例えば、本発明で用いられる薬物を例示すると、エテンザミド、カフェイン、フェニトイン、アセトアミノフェン、テオフィリン、イブプロフェン、インドメタシン等を挙げることができる。
【００２５】
好ましくは、本発明における薬物としては、２５℃での水に対する溶解度が、２５ｍｇ／ｍｌ以下、好ましくは１０ｍｇ／ｍｌ以下、より好ましくは１ｍｇ／ｍｌ以下程度のものであり、水に難溶、又は不溶の薬物にも適用可能であるが、通常、少なくとも０．０１ｍｇ／ｍｌ程度以上の溶解度のものを使用できる。これら薬物は、１種又は２種以上混合して用いても良い。
【００２６】
薬物の粒子径は、特に限定されないが、例えば、平均粒子径としては、５０μｍ以下、好ましくは３０μｍ以下程度のもの、より好ましくは、１〜２０μｍ程度のものが造粒と被覆を連続して行った場合に顆粒が大きくなりにくく、強固な薬物含有被覆粒子からなる腸溶性顆粒となりやすいので好ましい。このような粒子径にするには、ハンマーミル、ジェットミル、ボールミル等の粉砕機を用いて粉砕すればよい。
【００２７】
腸溶性コーティング剤
本発明における腸溶性コーティング剤とは、胃内で溶解せず、腸内で溶解するのような性質を有するものであれば、特に限定されることなく、一般的に使用されているものが使用でき、腸の吸収部位における薬物の至適ｐＨ等に基づき選択すればよい。具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）、セルロースアセテートフタレート（CAP）、カルボキシメチルエチルセルロース（CMEC）、メタクリル酸−アクリル酸エチルエステル共重合体、メタクリル酸−メタクリル酸メチルエステル共重合体等が挙げられ、上記の中でもセルロース系高分子が好ましい。
【００２８】
好ましくは、ｐＨ約５〜８、好ましくはｐＨ約５．５〜７で溶解するものがよい。中でもｐＨによる溶解性の異なるグレードが選択可能であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが好ましい。
【００２９】
腸溶性コーティング剤の配合量としては、薬物の溶解度と目的とする溶出特性によって適宜調整すればよいが、通常、薬物１重量部に対して、０．１〜５重量部、好ましくは、０．３〜３重量部程度である。本発明においては、造粒したマトリックス顆粒を被覆する腸溶性コーティング剤の配合量を薬物の溶解度により調節することにより、自在に薬物の溶出速度を制御することが可能である。即ち、通常、造粒に使用される結合剤としての腸溶性コーティング剤の量は薬物１重量部に対して０．０５重量部程度以下であるので、この腸溶性コーティング剤は、造粒後も一部結合剤として働くが、ほぼ被覆のために使用される。
【００３０】
本コーティング剤は1種又は2種以上を混合して使用することが出来、また、その配合割合も適宜選択される。
【００３１】
腸溶性顆粒の製造
本発明は、賦形剤等の添加物を用いず、薬物粒子を核とすることを特徴とするものであり、本発明の腸溶性顆粒は、核粒子の薬物が腸溶性コーティング剤により被覆されて顆粒状に造粒されてなる腸溶性顆粒であって、薬物を核粒子として腸溶性コーティング剤で造粒・被覆を繰り返すことにより被覆された顆粒状に造粒されてなるものである。
【００３２】
本発明においては、流動層造粒法により造粒・被覆を一工程で行うことによって得ることができ、特別な装置を用いずに通常の流動層造粒コーティング装置を用いることによって、本発明の顆粒が製造できる。本発明の方法によれば、通常の流動層造粒コーティング装置で薬物粒子を直接腸溶性コーティング剤で造粒しさらに被覆を施すことができるので、製造工程が簡素化され、製造に要する時間が短縮される。
【００３３】
流動層造粒コーティング装置を使用する場合の一例としては、上記粒径の範囲に粉砕した薬物、または場合によっては、薬物と凝集防止剤の混合物に、流動層造粒コーティング装置を用いて、腸溶性コーティング剤を噴霧する。凝集防止剤としては、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどが例示でき、好ましくは、軽質無水ケイ酸である。その配合割合は、薬物の凝集性、耐電性等の物性によるが、通常、薬剤１重量部に対して、０．０００５重量部以下、好ましくは０．０００１〜０．０００３重量部程度添加すればよい。凝集防止剤の粒子径は、通常、２０μｍ以下である。
【００３４】
腸溶性コーティング剤の溶剤は、腸溶性コーティング剤の種類によって異なるが、一般的には、水と低級アルコールの混合物又は低級アルコールが好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの場合には、３０〜９５％エタノール水溶液が好ましい。また、これらの溶剤に腸溶性コーティング剤が通常溶解もしくは均一に分散されていなければならない。
【００３５】
使用する腸溶性コーティング剤液の濃度は、２〜１０重量％程度、好ましくは、３〜８重量％程度が、製造工程におけるコーティング剤液の噴霧を円滑に行うために好ましい。
【００３６】
本発明の製造方法によれば、腸溶性コーティング剤液の噴霧速度、送風量等を適宜選択することによって、所望の顆粒を得ることができる。
【００３７】
腸溶性顆粒
上記方法によって得られる腸溶性顆粒は、核粒子の薬物が腸溶性コーティング剤により被覆されて顆粒状に造粒されてなるものであり、表面が腸溶性コーティング剤により被覆された顆粒である。
【００３８】
より具体的には、薬物を核粒子として、その周囲に腸溶性コーティング剤が被覆され、それが結合剤としての役割を果たすことにより被覆された粒子どうしが結合し（造粒）、更にその造粒物が腸溶性コーティング剤によって被覆されたものである。また、それら造粒物どうしが腸溶性コーティング剤を介して結合し、更に被覆されたものも含む。
【００３９】
本発明の腸溶性顆粒の表面は、不定形の形態で、なめらかな表面を有し、該顆粒の粒子径は、製造条件、特に腸溶性コーティング剤の噴霧速度によって適宜調製してサイズを整えることができ、例えば、篩分け法による平均粒子径が１０００μｍ以下、好ましくは８００μｍ以下とするのが錠剤化やカプセル充填性の点で好ましい。また、得られた顆粒を分粒することによって、所望の粒径の顆粒を得ても良い。
【００４０】
徐放性製剤の製造
本発明により得られた腸溶性顆粒は、各種製剤用添加物を配合することにより錠剤、カプセル剤等の形態で徐放性製剤として使用することが可能である。
【００４１】
錠剤の形態とする場合には、錠剤の製造に通常使用されうる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等の錠剤用添加物を添加し、圧縮成型することによりマルチプルユニット型徐放性製剤が得られる。さらに、錠剤用添加物の添加量により、錠剤からの薬物の溶出性が綿密に制御可能である。該製造方法は、通常の方法に従って、おこなうことが出来る。賦形剤としては、微結晶セルロース（アビセル（旭化成））、リン酸水素カルシウム（フジカリン（富士化学工業））、乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトール等が挙げられ、崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）、クロスポビドン（PVPP）等が挙げられ、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸等が例示できる。
【００４２】
これら錠剤用添加物の配合量は、薬物の溶解度、薬物含量、錠剤重量によって適宜選択することが可能であるが、通常、錠剤中５〜９０重量％程度、好ましくは、２０〜６６重量％程度の割合で添加するのがよい。賦形剤等それぞれの配合量は、マルチプルユニット型錠剤の設計では、少ない方が薬物を多量に含有できるが、例えば、一般に、ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する場合は錠剤重量に対して０．５〜１重量％程度添加する。
【００４３】
特に、本発明においては、腸溶性顆粒を滑沢剤と崩壊剤とともに圧縮しても十分な腸溶性を示す錠剤が得られるが、この他に賦形剤を配合し圧縮すれば、錠剤服用時により崩壊分散性の優れた持続性錠剤を得ることができる。
【００４４】
本発明の腸溶性顆粒をカプセル剤とする場合には、顆粒に通常、カプセル剤に使用される賦形剤、滑沢剤などのカプセル剤用添加物を添加し、通常のカプセルに充填することが可能である。賦形剤は顆粒の量が少ないときに一定の用量にするために加えることができる。滑沢剤はカプセル充填物中０．１％〜１％のステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、０．５％〜１％のタルクなどを加えることができる。
【００４５】
徐放性製剤
本発明では、薬物を直接、腸溶性コーティング剤を含む液で噴霧することによって造粒・被覆を繰り返すため、強固な被膜を有する腸溶性顆粒を得ることができる。この顆粒は、打錠による圧縮の影響を受けにくく、圧縮成型時に破壊されたとしても、顆粒自身が薬物と腸溶性コーティング剤からなるマトリックスを形成しているために、徐放性を維持できる。即ち、本発明の顆粒にはその表面に腸溶性コーティング剤の被膜が存在するが、顆粒内部にも核粒子である薬物を被膜した腸溶性コーティング剤が存在するため、圧縮時に顆粒の外膜が破壊されたとしても薬物が腸溶性コーティング剤により被覆された状態にあるので徐放性を維持できる。
【００４６】
製剤設計システム
本発明の方法を用いれば、徐放性に優れた製剤を製造することができる。従って、本発明は、更に、製剤設計システムも提供するものであり、具体的には以下のとおりである。
（１）腸溶性コーティング剤の配合量の決定
薬物の溶解度が低ければ、腸溶性コーティング剤の配合量は少なくても、十分な徐放性を有する腸溶性顆粒を得ることができるが、薬物の溶解度が高い場合には、腸溶性コーティング剤の配合量をふやすことによって十分な徐放性を有する腸溶性顆粒を得ることができる。従って、薬物の溶解度に従って、腸溶性コーティング剤の配合量を決定する。
（２）腸溶性顆粒の製造
上記に記載したように、薬物を核粒子として、腸溶性コーティング剤を含む溶液を（１）で決定された量を上記記載の方法に従って噴霧することによって、本発明の腸溶性顆粒を製造する。
（３）製剤用添加物の量の決定
この量は、薬物の溶解度、薬物含量、製剤重量によって適宜選択することが可能である。
（４）錠剤の製造
（２）で得られた腸溶性顆粒と添加物を（３）で決定された量配合して、常法に従って製造する。
【００４７】
【発明の効果】
本発明の腸溶性顆粒は、打錠による圧縮の影響を受けにくく、圧縮成型時に破壊されたとしても、顆粒内部も薬物を核粒子として腸溶性コーティング剤で被覆されたものが造粒した形態を維持しているために徐放性を維持でき、安定した溶出速度を得ることができる。
【００４８】
また、本発明の腸溶性顆粒は、賦形剤を核とする通常の被膜法に比べ、核に薬物を用いることによって、薬物の投与量が多くても錠剤化できる製剤重量の腸溶性顆粒が得られる。
【００４９】
更に、本発明の腸溶性顆粒は、薬物と水溶解性物質または水分散性物質との混合物を核にする場合に比べ、同等またはそれ以上の耐一液性腸溶性を示す。
【００５０】
本発明の製造方法によれば、一般に供されている徐放性製剤のような特別な装置を用いた高度な技術や複雑な製造工程を必要とせず、薬物を直接、腸溶性高分子溶液で噴霧造粒・コーティングを繰り返すため、より簡便な方法で腸溶性顆粒を得ることができる。
【００５１】
また、本発明の腸溶性顆粒は、常法で圧縮成型しても、服用時にもとの顆粒に速やかに分散し、顆粒の機能を損なわないような錠剤を得ることができる。
【００５２】
更に、本発明によれば、腸溶性顆粒に対して添加する崩壊剤又は賦形剤と崩壊剤との混合物の量により徐放性製剤の溶出性がコントロールできる。
【００５３】
【実施例】
以下、実施例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、これらの限定されない。
【００５４】
実施例１
フェニトイン（水に対する溶解度25℃、0.03mg/ml）を、サンプルミル（ホソカワミクロン社製）を用いて粉砕し、薬物として用いた。そのレーザー回折散乱法により測定した体積基準の平均粒子径は、約８μｍであった。
【００５５】
得られたフェニトイン６００ｇを該薬物１００重量部に対して０．０２重量部の割合の軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル社製）と混合し、流動層造粒コーティング装置（フロイント社製、フローコーターＦＬＯ−５型）を用いて、腸溶性コーティング剤の一種であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、ＨＰＭＣＡＳ−Ｌと略す場合がある（AQOAT AS―LG、信越化学株式会社製））を５重量％含有する５０w/w％エタノール水溶液を表１に示す条件に従い及び表２に示す量を噴霧し腸溶性顆粒を製造した。得られた腸溶性顆粒の平均粒子径は、篩法で測定した結果を表２に示す。
【００５６】
【表１】
【００５７】
得られた腸溶性顆粒（実施例１−３）について、電子顕微鏡写真をとり、顆粒の形態を観察した。結果を図１及び図２に示す。図１に示すように、腸溶性顆粒の形態は不定形であり、腸溶性コーティング剤により被覆されたなめらかな表面を有していることがわかった。また、図２に示す断面図から、本発明の腸溶性顆粒は腸溶性コーティング剤により被覆された薬物が同剤によって粒化され、更にその造粒物が同剤によって被覆されていることが確認できた。
【００５８】
錠剤用添加物として、リン酸水素カルシウム（フジカリン、富士化学工業製）４５重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下「Ｌ−ＨＰＣ」と略す場合がある（LH-11、信越化学製））５０重量部、軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル製）１．５重量部、ステアリン酸マグネシウム（太平化学製）３．５重量部の混合物を調製し、得られた腸溶性顆粒１−３と以下の表２に記載の割合で加え、均一に混合した後、打圧約１００MPaで打錠することにより重量９０ｍｇの持続性錠剤を得た。
【００５９】
【表２】
【００６０】
実施例２
エテンザミド（水に対する溶解度25℃、0.8mg/ml）を、サンプルミル（ホソカワミクロン社製）を用いて粉砕し、薬物として用いた。そのレーザー回折散乱法により測定した体積基準の平均粒子径は、約９μｍであった。エテンザミド６００ｇを該薬物１００重量部に対して０．０２重量部の割合の軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル社製）と混合し、流動層造粒コーティング装置（フロイント社製、フローコーターＦＬＯ−５型）を用いて、腸溶性コーティング剤の一種であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、ＨＰＭＣＡＳ−Ｌと略す場合がある（AQOAT AS―LG、信越化学株式会社製））を５重量％含有する５０w/w％エタノール水溶液を表１に示す条件に従い及び表３に示す量噴霧し腸溶性顆粒を製造した。得られた腸溶性顆粒の平均粒子径を篩法で測定した結果を表３に示す。
【００６１】
腸溶性顆粒２−２を篩によって分級して、得られた分級品355〜500μｍを用いて、実施例１で調製した錠剤用添加物を表３に記載の割合で加え、均一に混合した後、打圧約１００MPaで打錠することにより重量９０ｍｇの持続性錠剤を得た。
【００６２】
【表３】
【００６３】
実施例３
無水カフェイン（水に対する溶解度25℃、24mg/ml）を、サンプルミル（ホソカワミクロン社製）を用いて粉砕し、薬物として用いた。そのレーザー回折散乱法により測定した体積基準の平均粒子径は、約７μｍであった。無水カフェイン６００ｇを該薬物１００重量部に対して０．０２重量部の割合の軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル社製）と混合し、流動層造粒コーティング装置（フロイント社製、フローコーターＦＬＯ−５型）を用いて、腸溶性コーティング剤の一種であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、ＨＰＭＣＡＳ−Ｌと略す場合がある（AQOAT AS―LG、信越化学株式会社製））を５重量％含有する５０w/w％エタノール水溶液を表１に示す条件に従い及び表４に示す量噴霧し腸溶性顆粒を製造した。得られた腸溶性顆粒の平均粒子径を篩法で測定した結果を表４に示す。
【００６４】
【表４】
【００６５】
比較例１
実施例１で粉砕した平均粒子径約８μｍのフェニトイン１００重量部に対して、HPMCAS-Lを３０重量部、アエロジルを０．０２重量部の割合で乳鉢を用いて混合した。
【００６６】
比較例２
実施例２で粉砕した平均粒子径約９μｍのエテンザミド１００重量部に対して、HPMCAS-Lを１００重量部、アエロジルを０．０２重量部の割合で乳鉢を用いて混合した。
【００６７】
比較例３
実施例３で粉砕した平均粒子径約７μｍの無水カフェイン１００重量部に対して、HPMCAS-Lを３００重量部、アエロジルを０．０２重量部の割合で乳鉢を用いて混合した。
【００６８】
比較例４
実施例１で粉砕した平均粒子径約８μｍのフェニトイン２０重量部に対して、錠剤用添加物として、リン酸水素カルシウム（フジカリン）４５重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）５０重量部、軽質無水ケイ酸（アエロジル）１．５重量部、ステアリン酸マグネシウム３．５重量部の混合物８０重量部を均一に混合した後、打圧約１００PMaで打錠することにより重量９０ｍｇの比較速溶性の錠剤を得た。
【００６９】
比較例５
実施例２で粉砕した平均粒子径約９μｍのエテンザミド２０重量部に対して、錠剤用添加物として、比較例４に記載の錠剤用混合物を８０重量部を均一に混合した後、打圧約１００MPaで打錠することにより重量９０ｍｇの比較速溶性の錠剤を得た。
【００７０】
比較例６
実施例１で粉砕したフェニトイン１００重量部と乳糖（粒子径約３０μｍ）２００重量部との混合物に対して、０．０２重量部の軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル社製）と混合し、流動層造粒コーティング装置（フロイント社製、フローコーターＦＬＯ−５型）を用いて、腸溶性コーティング剤の一種であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、ＨＰＭＣＡＳ−Ｌと略す場合がある（AQOAT AS―LG、信越化学株式会社製））１００重量部を５重量％含有する５０w/w％エタノール水溶液を表１に示す条件に従って噴霧し腸溶性顆粒を製造した。得られた腸溶性顆粒の平均粒子径は、篩法で測定した結果３９０μｍであった。
【００７１】
試験例１ 溶出試験１
溶出試験は、腸溶性顆粒が試験液中で均一に分散するように、第14改正日本薬局方の溶出試験法の第２法（パドル法）を改良しておこなった。具体的には、パドルの羽根上部を溶出液面付近に設定しパドル回転数を200rpmに変更した以外は、局方の試験法に準じておこなった。
（１）実施例１〜３で得た各腸溶性顆粒及び比較例１〜３で得た混合物を日本薬局方の第一液（ｐＨ１．２の人工胃液）に対して、おこなった。結果を図３〜図５に示す。
【００７２】
図３に示すように、フェニトイン１００重量部に対して、腸溶性コーティング剤を少なくとも３０重量部配合することで十分な徐放性が得られた。
【００７３】
図４に示すように、エテンザミド１００重量部に対して、腸溶性コーティング剤を少なくとも１００重量部配合することで十分な徐放性が得られた。
【００７４】
図５に示すように、カフェイン１００重量部に対して、腸溶性コーティング剤を少なくとも３００重量部配合することで十分な徐放性が得られた。
【００７５】
これらの違いは、薬物の溶解度の違いによるものと考えられる。従って、薬物の溶解度に合わせて腸溶性コーティング剤の配合量を適宜設定することで、十分な徐放性のある腸溶性顆粒を得ることができる。
【００７６】
次に、比較例６で得た薬物と水分解性物質の混合物を核にして得られた顆粒の溶出試験を行った。結果を図６に示す。
【００７７】
図６に示すように、薬物と水溶解性物質または水分散性物質との混合物を核にする場合に比べ、薬物のみを核とする本発明の腸溶性顆粒が同等またはそれ以上の耐一液性腸溶性を示すことが判明した。
【００７８】
試験例２ 溶出試験２
次に、錠剤について溶出試験をおこなった。該溶出試験は、第14改正日本薬局方の溶出試験法の第２法（パドル法）を改良しておこなった。具体的には、パドルの羽根上部を溶出液面付近に設定しパドル回転数を200rpmに変更した以外は、局方の試験法に準じておこなった。
（１）実施例１及び２で得た各錠剤を日本薬局方の第一液に対して、おこなった。結果を図７及び８に示す。
【００７９】
図７に示すように、フェニトイン製剤は錠剤用添加物の量の影響を受けにくく、錠剤用添加物量として２０％で十分な徐放性が得られた。
【００８０】
図８に示すように、エテンザミド製剤は錠剤用添加物の量の影響を受けにくく、錠剤用添加物量として２０％で十分な徐放性が得られた。
【００８１】
試験例３ 錠剤強度試験
錠剤強度σ（N／ｃｍ2）は、硬度計（６D型、Shleuniger）で直径方向に圧裂破断し得られた硬度W（N）と錠剤の直径D(ｃｍ)及び厚みL（ｃｍ）から下記式より圧裂引張強度として算出した。
【００８２】
σ＝２W／πDL
結果を表５に示す。
【００８３】
試験例４ 崩壊試験
崩壊試験は日局１４に準じて行い、試験液として日局１液１０００ｍｌを用い、補助板を用いずに３０ストロークの条件（標準）で測定した。結果を表５に示す。
【００８４】
【表５】
【００８５】
錠剤強度に関しては、いずれの錠剤も１１２（硬度３０N）以上を有し、好ましいものが得られた。また、崩壊時間に関してもいずれも１分以内に崩壊していることから、崩壊性に問題ないことが判明した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は実施例１で得た腸溶性顆粒の電子顕微鏡写真である。
【図２】 図２は実施例１で得た腸溶性顆粒の断面の電子顕微鏡写真である。
【図３】 図３は実施例１で得た薬物としてフェニトインを用いた腸溶性顆粒及び比較例１で得た混合物の溶出試験結果である。
【図４】 図４は実施例２で得た薬物としてエテンザミドを用いた腸溶性顆粒及び比較例２で得た混合物の溶出試験結果である。
【図５】 図５は実施例３で得た薬物としてカフェインを用いた腸溶性顆粒及び比較例３で得た混合物の溶出試験結果である。
【図６】 図６は実施例１で得た腸溶性顆粒及び比較例６で得た混合物の溶出試験結果である。
【図７】 図７は実施例１及び比較例４で得た錠剤の溶出試験結果である。
【図８】 図８は実施例２及び比較例５で得た錠剤の溶出試験結果である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、マルチプルユニット型徐放性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
放出制御を目的とした製剤の設計にあたり、患者の服用上の利便性を考察すると、シングルユニット型の製剤が好まれる。しかし、薬物の吸収の点では、表面積が大きく消化管の運動等の影響を受けにくいマルチプルユニット型製剤の方が有用である。そこで近年、両製剤の利点を兼ね備えた、マルチプルユニット型錠剤の製剤設計に関する研究がおこなわれている。
【０００３】
しかしながら、従来のマルチプルユニットタイプの徐放性錠剤は、核粒子に薬物層を被覆し次いでこの表面を徐放化剤により被覆した顆粒を徐放顆粒とし、これと粉末部を混合し打錠することによって得ていたことから、打錠時に徐放顆粒の徐放化膜が破壊され薬物の溶出制御が困難になることが多いという問題があった。
【０００４】
このような問題に対して、水不溶性高分子と有効成分でマトリックスを形成させた顆粒を用いるか、又は更にこのマトリックス顆粒を放出制御膜で被覆したものを用いる持続放出性圧縮錠剤（例えば、特許文献１参照）が提案されている。しかしながら、核粒子に球形顆粒を用いる特許文献１の製法では、一般に結晶セルロースや白糖からなる核を使用しなければならず、放出制御膜として多くの保護層を設けることともあいまって、単位投与形態の大型化を招いている。また単位投与形態内の主薬の含有率が小さくなることにより、服用個数の増加の問題も生じる。
【０００５】
また、核粒子を用いない主薬をベースとした核粒子の設計も試みられている。例えば、低融点油脂類及び主薬を含む素顆粒及び放出制御膜からなる不定形顆粒及び粉末部からなるマルチプルユニットタイプ錠剤（例えば、特許文献２参照）が提案されているが、特許文献２の技術では、顆粒製造時に加熱処理を伴うため、熱に弱い薬物や融点が低い薬物に対しては応用することが出来ず、また、その製造方法も素顆粒の製造とコーティング操作を別の製造装置を用いて行わなければならず、製造工程が煩雑になる。
【０００６】
【特許文献１】
特開２０００−１４２９号公報
【０００７】
【特許文献２】
特開平７−３１６０４２号
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、錠剤を小型化し、製造工程を簡略化し、且つ、腸溶性顆粒の圧縮成型時における皮膜の損傷に起因する溶出速度の変化が少ないマルチプルユニットタイプの徐放性製剤を提供することにある。また、本発明は、溶解度の異なる薬物の徐放化から錠剤化までの製剤設計システムも提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決しようとする手段】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、薬物を核粒子として、腸溶性コーティング剤を含む液を薬物に直接噴霧することにより、造粒と被覆を連続して行うことが可能となり、それによって強固な被膜を有する腸溶性顆粒を製造でき、上記課題を解決できることを見いだし、本発明を完成した。
【００１０】
即ち、本発明は、薬物を核粒子として腸溶性コーティング剤によって造粒・被覆を繰り返すことにより得られる腸溶性顆粒およびこれを含む製剤を提供する。
【００１１】
具体的には、本発明は以下の発明を包含するものである。
【００１２】
項１ 核粒子の薬物が腸溶性コーティング剤により被覆されて顆粒状に造粒されてなる腸溶性顆粒。
【００１３】
項２ 薬物を核粒子として、腸溶性コーティング剤によって被覆及び造粒を繰り返すことにより被覆された顆粒状に造粒されてなる項１に記載の腸溶性顆粒。
【００１４】
項３ 薬物１重量部に対し、腸溶性コーティング剤を０．１〜５重量部含有する項１に記載の腸溶性顆粒。
【００１５】
項４ 薬物を核粒子として腸溶性コーティング剤を含む液を噴霧することにより、造粒と被覆が一工程でされてなる、項１に記載の腸溶性顆粒。
【００１６】
項５ 腸溶性コーティング剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）、セルロースアセテートフタレート（CAP）、カルボキシメチルエチルセルロース（CMEC）、メタクリル酸−アクリル酸エチルエステル共重合体及びメタクリル酸−メタクリル酸メチルエステル共重合体からなる群から選ばれる少なくとも１種である、項１〜４のいずれかに記載の腸溶性顆粒。
【００１７】
項６ 更に凝集防止剤を含む項１〜５のいずれかに記載の腸溶性顆粒。
【００１８】
項７ 薬物を核粒子として腸溶性コーティング剤を含む液を噴霧することにより、造粒・被覆を一工程で行うことを特徴とする項１に記載の腸溶性顆粒の製造方法。
【００１９】
項８ 項１〜６のいずれかに記載の腸溶性顆粒を含む徐放性製剤。
【００２０】
項９ 該製剤が、錠剤又はカプセル剤である項８に記載の徐放性製剤。
【００２１】
項１０ 項１〜６のいずれかに記載の腸溶性顆粒と錠剤用添加物を混合し圧縮することによって得られる徐放性錠剤。
【００２２】
項１１ 徐放性製剤の製造方法であって、
（１）薬物の溶解度により腸溶性コーティング剤の配合量を決定し、
（２）薬物に、腸溶性コーティング剤を含む液を（１）で決定された量を噴霧することにより、核粒子の薬物が腸溶性コーティング剤により被覆されて顆粒状に造粒されてなる腸溶性顆粒を製造し、
（３）薬物の溶出速度を調節できる製剤用添加物の量を決定し、
（４）（２）で得られた腸溶性顆粒と（３）で決定した量の錠剤用添加物を混合し圧縮する
を含む製造方法。
【００２３】
項１２ 項１１の方法によって得られる徐放性製剤。
【００２４】
【発明の実施の形態】
薬物
本発明は、薬物を腸溶性コーティング剤での造粒・被覆を繰りかえすことによって腸溶性顆粒を得ることを特徴とするものである。従って、水溶性の薬物を含め種々の有効成分に対して適用が可能であり、本発明は薬物の種類に特に限定を受けない。例えば、本発明で用いられる薬物を例示すると、エテンザミド、カフェイン、フェニトイン、アセトアミノフェン、テオフィリン、イブプロフェン、インドメタシン等を挙げることができる。
【００２５】
好ましくは、本発明における薬物としては、２５℃での水に対する溶解度が、２５ｍｇ／ｍｌ以下、好ましくは１０ｍｇ／ｍｌ以下、より好ましくは１ｍｇ／ｍｌ以下程度のものであり、水に難溶、又は不溶の薬物にも適用可能であるが、通常、少なくとも０．０１ｍｇ／ｍｌ程度以上の溶解度のものを使用できる。これら薬物は、１種又は２種以上混合して用いても良い。
【００２６】
薬物の粒子径は、特に限定されないが、例えば、平均粒子径としては、５０μｍ以下、好ましくは３０μｍ以下程度のもの、より好ましくは、１〜２０μｍ程度のものが造粒と被覆を連続して行った場合に顆粒が大きくなりにくく、強固な薬物含有被覆粒子からなる腸溶性顆粒となりやすいので好ましい。このような粒子径にするには、ハンマーミル、ジェットミル、ボールミル等の粉砕機を用いて粉砕すればよい。
【００２７】
腸溶性コーティング剤
本発明における腸溶性コーティング剤とは、胃内で溶解せず、腸内で溶解するのような性質を有するものであれば、特に限定されることなく、一般的に使用されているものが使用でき、腸の吸収部位における薬物の至適ｐＨ等に基づき選択すればよい。具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）、セルロースアセテートフタレート（CAP）、カルボキシメチルエチルセルロース（CMEC）、メタクリル酸−アクリル酸エチルエステル共重合体、メタクリル酸−メタクリル酸メチルエステル共重合体等が挙げられ、上記の中でもセルロース系高分子が好ましい。
【００２８】
好ましくは、ｐＨ約５〜８、好ましくはｐＨ約５．５〜７で溶解するものがよい。中でもｐＨによる溶解性の異なるグレードが選択可能であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが好ましい。
【００２９】
腸溶性コーティング剤の配合量としては、薬物の溶解度と目的とする溶出特性によって適宜調整すればよいが、通常、薬物１重量部に対して、０．１〜５重量部、好ましくは、０．３〜３重量部程度である。本発明においては、造粒したマトリックス顆粒を被覆する腸溶性コーティング剤の配合量を薬物の溶解度により調節することにより、自在に薬物の溶出速度を制御することが可能である。即ち、通常、造粒に使用される結合剤としての腸溶性コーティング剤の量は薬物１重量部に対して０．０５重量部程度以下であるので、この腸溶性コーティング剤は、造粒後も一部結合剤として働くが、ほぼ被覆のために使用される。
【００３０】
本コーティング剤は1種又は2種以上を混合して使用することが出来、また、その配合割合も適宜選択される。
【００３１】
腸溶性顆粒の製造
本発明は、賦形剤等の添加物を用いず、薬物粒子を核とすることを特徴とするものであり、本発明の腸溶性顆粒は、核粒子の薬物が腸溶性コーティング剤により被覆されて顆粒状に造粒されてなる腸溶性顆粒であって、薬物を核粒子として腸溶性コーティング剤で造粒・被覆を繰り返すことにより被覆された顆粒状に造粒されてなるものである。
【００３２】
本発明においては、流動層造粒法により造粒・被覆を一工程で行うことによって得ることができ、特別な装置を用いずに通常の流動層造粒コーティング装置を用いることによって、本発明の顆粒が製造できる。本発明の方法によれば、通常の流動層造粒コーティング装置で薬物粒子を直接腸溶性コーティング剤で造粒しさらに被覆を施すことができるので、製造工程が簡素化され、製造に要する時間が短縮される。
【００３３】
流動層造粒コーティング装置を使用する場合の一例としては、上記粒径の範囲に粉砕した薬物、または場合によっては、薬物と凝集防止剤の混合物に、流動層造粒コーティング装置を用いて、腸溶性コーティング剤を噴霧する。凝集防止剤としては、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどが例示でき、好ましくは、軽質無水ケイ酸である。その配合割合は、薬物の凝集性、耐電性等の物性によるが、通常、薬剤１重量部に対して、０．０００５重量部以下、好ましくは０．０００１〜０．０００３重量部程度添加すればよい。凝集防止剤の粒子径は、通常、２０μｍ以下である。
【００３４】
腸溶性コーティング剤の溶剤は、腸溶性コーティング剤の種類によって異なるが、一般的には、水と低級アルコールの混合物又は低級アルコールが好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの場合には、３０〜９５％エタノール水溶液が好ましい。また、これらの溶剤に腸溶性コーティング剤が通常溶解もしくは均一に分散されていなければならない。
【００３５】
使用する腸溶性コーティング剤液の濃度は、２〜１０重量％程度、好ましくは、３〜８重量％程度が、製造工程におけるコーティング剤液の噴霧を円滑に行うために好ましい。
【００３６】
本発明の製造方法によれば、腸溶性コーティング剤液の噴霧速度、送風量等を適宜選択することによって、所望の顆粒を得ることができる。
【００３７】
腸溶性顆粒
上記方法によって得られる腸溶性顆粒は、核粒子の薬物が腸溶性コーティング剤により被覆されて顆粒状に造粒されてなるものであり、表面が腸溶性コーティング剤により被覆された顆粒である。
【００３８】
より具体的には、薬物を核粒子として、その周囲に腸溶性コーティング剤が被覆され、それが結合剤としての役割を果たすことにより被覆された粒子どうしが結合し（造粒）、更にその造粒物が腸溶性コーティング剤によって被覆されたものである。また、それら造粒物どうしが腸溶性コーティング剤を介して結合し、更に被覆されたものも含む。
【００３９】
本発明の腸溶性顆粒の表面は、不定形の形態で、なめらかな表面を有し、該顆粒の粒子径は、製造条件、特に腸溶性コーティング剤の噴霧速度によって適宜調製してサイズを整えることができ、例えば、篩分け法による平均粒子径が１０００μｍ以下、好ましくは８００μｍ以下とするのが錠剤化やカプセル充填性の点で好ましい。また、得られた顆粒を分粒することによって、所望の粒径の顆粒を得ても良い。
【００４０】
徐放性製剤の製造
本発明により得られた腸溶性顆粒は、各種製剤用添加物を配合することにより錠剤、カプセル剤等の形態で徐放性製剤として使用することが可能である。
【００４１】
錠剤の形態とする場合には、錠剤の製造に通常使用されうる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等の錠剤用添加物を添加し、圧縮成型することによりマルチプルユニット型徐放性製剤が得られる。さらに、錠剤用添加物の添加量により、錠剤からの薬物の溶出性が綿密に制御可能である。該製造方法は、通常の方法に従って、おこなうことが出来る。賦形剤としては、微結晶セルロース（アビセル（旭化成））、リン酸水素カルシウム（フジカリン（富士化学工業））、乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトール等が挙げられ、崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）、クロスポビドン（PVPP）等が挙げられ、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸等が例示できる。
【００４２】
これら錠剤用添加物の配合量は、薬物の溶解度、薬物含量、錠剤重量によって適宜選択することが可能であるが、通常、錠剤中５〜９０重量％程度、好ましくは、２０〜６６重量％程度の割合で添加するのがよい。賦形剤等それぞれの配合量は、マルチプルユニット型錠剤の設計では、少ない方が薬物を多量に含有できるが、例えば、一般に、ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する場合は錠剤重量に対して０．５〜１重量％程度添加する。
【００４３】
特に、本発明においては、腸溶性顆粒を滑沢剤と崩壊剤とともに圧縮しても十分な腸溶性を示す錠剤が得られるが、この他に賦形剤を配合し圧縮すれば、錠剤服用時により崩壊分散性の優れた持続性錠剤を得ることができる。
【００４４】
本発明の腸溶性顆粒をカプセル剤とする場合には、顆粒に通常、カプセル剤に使用される賦形剤、滑沢剤などのカプセル剤用添加物を添加し、通常のカプセルに充填することが可能である。賦形剤は顆粒の量が少ないときに一定の用量にするために加えることができる。滑沢剤はカプセル充填物中０．１％〜１％のステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、０．５％〜１％のタルクなどを加えることができる。
【００４５】
徐放性製剤
本発明では、薬物を直接、腸溶性コーティング剤を含む液で噴霧することによって造粒・被覆を繰り返すため、強固な被膜を有する腸溶性顆粒を得ることができる。この顆粒は、打錠による圧縮の影響を受けにくく、圧縮成型時に破壊されたとしても、顆粒自身が薬物と腸溶性コーティング剤からなるマトリックスを形成しているために、徐放性を維持できる。即ち、本発明の顆粒にはその表面に腸溶性コーティング剤の被膜が存在するが、顆粒内部にも核粒子である薬物を被膜した腸溶性コーティング剤が存在するため、圧縮時に顆粒の外膜が破壊されたとしても薬物が腸溶性コーティング剤により被覆された状態にあるので徐放性を維持できる。
【００４６】
製剤設計システム
本発明の方法を用いれば、徐放性に優れた製剤を製造することができる。従って、本発明は、更に、製剤設計システムも提供するものであり、具体的には以下のとおりである。
（１）腸溶性コーティング剤の配合量の決定
薬物の溶解度が低ければ、腸溶性コーティング剤の配合量は少なくても、十分な徐放性を有する腸溶性顆粒を得ることができるが、薬物の溶解度が高い場合には、腸溶性コーティング剤の配合量をふやすことによって十分な徐放性を有する腸溶性顆粒を得ることができる。従って、薬物の溶解度に従って、腸溶性コーティング剤の配合量を決定する。
（２）腸溶性顆粒の製造
上記に記載したように、薬物を核粒子として、腸溶性コーティング剤を含む溶液を（１）で決定された量を上記記載の方法に従って噴霧することによって、本発明の腸溶性顆粒を製造する。
（３）製剤用添加物の量の決定
この量は、薬物の溶解度、薬物含量、製剤重量によって適宜選択することが可能である。
（４）錠剤の製造
（２）で得られた腸溶性顆粒と添加物を（３）で決定された量配合して、常法に従って製造する。
【００４７】
【発明の効果】
本発明の腸溶性顆粒は、打錠による圧縮の影響を受けにくく、圧縮成型時に破壊されたとしても、顆粒内部も薬物を核粒子として腸溶性コーティング剤で被覆されたものが造粒した形態を維持しているために徐放性を維持でき、安定した溶出速度を得ることができる。
【００４８】
また、本発明の腸溶性顆粒は、賦形剤を核とする通常の被膜法に比べ、核に薬物を用いることによって、薬物の投与量が多くても錠剤化できる製剤重量の腸溶性顆粒が得られる。
【００４９】
更に、本発明の腸溶性顆粒は、薬物と水溶解性物質または水分散性物質との混合物を核にする場合に比べ、同等またはそれ以上の耐一液性腸溶性を示す。
【００５０】
本発明の製造方法によれば、一般に供されている徐放性製剤のような特別な装置を用いた高度な技術や複雑な製造工程を必要とせず、薬物を直接、腸溶性高分子溶液で噴霧造粒・コーティングを繰り返すため、より簡便な方法で腸溶性顆粒を得ることができる。
【００５１】
また、本発明の腸溶性顆粒は、常法で圧縮成型しても、服用時にもとの顆粒に速やかに分散し、顆粒の機能を損なわないような錠剤を得ることができる。
【００５２】
更に、本発明によれば、腸溶性顆粒に対して添加する崩壊剤又は賦形剤と崩壊剤との混合物の量により徐放性製剤の溶出性がコントロールできる。
【００５３】
【実施例】
以下、実施例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、これらの限定されない。
【００５４】
実施例１
フェニトイン（水に対する溶解度25℃、0.03mg/ml）を、サンプルミル（ホソカワミクロン社製）を用いて粉砕し、薬物として用いた。そのレーザー回折散乱法により測定した体積基準の平均粒子径は、約８μｍであった。
【００５５】
得られたフェニトイン６００ｇを該薬物１００重量部に対して０．０２重量部の割合の軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル社製）と混合し、流動層造粒コーティング装置（フロイント社製、フローコーターＦＬＯ−５型）を用いて、腸溶性コーティング剤の一種であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、ＨＰＭＣＡＳ−Ｌと略す場合がある（AQOAT AS―LG、信越化学株式会社製））を５重量％含有する５０w/w％エタノール水溶液を表１に示す条件に従い及び表２に示す量を噴霧し腸溶性顆粒を製造した。得られた腸溶性顆粒の平均粒子径は、篩法で測定した結果を表２に示す。
【００５６】
【表１】
得られた腸溶性顆粒（実施例１−３）について、電子顕微鏡写真をとり、顆粒の形態を観察した。結果を図１及び図２に示す。図１に示すように、腸溶性顆粒の形態は不定形であり、腸溶性コーティング剤により被覆されたなめらかな表面を有していることがわかった。また、図２に示す断面図から、本発明の腸溶性顆粒は腸溶性コーティング剤により被覆された薬物が同剤によって粒化され、更にその造粒物が同剤によって被覆されていることが確認できた。
【００５８】
錠剤用添加物として、リン酸水素カルシウム（フジカリン、富士化学工業製）４５重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下「Ｌ−ＨＰＣ」と略す場合がある（LH-11、信越化学製））５０重量部、軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル製）１．５重量部、ステアリン酸マグネシウム（太平化学製）３．５重量部の混合物を調製し、得られた腸溶性顆粒１−３と以下の表２に記載の割合で加え、均一に混合した後、打圧約１００MPaで打錠することにより重量９０ｍｇの持続性錠剤を得た。
【００５９】
【表２】
実施例２
エテンザミド（水に対する溶解度25℃、0.8mg/ml）を、サンプルミル（ホソカワミクロン社製）を用いて粉砕し、薬物として用いた。そのレーザー回折散乱法により測定した体積基準の平均粒子径は、約９μｍであった。エテンザミド６００ｇを該薬物１００重量部に対して０．０２重量部の割合の軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル社製）と混合し、流動層造粒コーティング装置（フロイント社製、フローコーターＦＬＯ−５型）を用いて、腸溶性コーティング剤の一種であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、ＨＰＭＣＡＳ−Ｌと略す場合がある（AQOAT AS―LG、信越化学株式会社製））を５重量％含有する５０w/w％エタノール水溶液を表１に示す条件に従い及び表３に示す量噴霧し腸溶性顆粒を製造した。得られた腸溶性顆粒の平均粒子径を篩法で測定した結果を表３に示す。
【００６１】
腸溶性顆粒２−２を篩によって分級して、得られた分級品355〜500μｍを用いて、実施例１で調製した錠剤用添加物を表３に記載の割合で加え、均一に混合した後、打圧約１００MPaで打錠することにより重量９０ｍｇの持続性錠剤を得た。
【００６２】
【表３】
実施例３
無水カフェイン（水に対する溶解度25℃、24mg/ml）を、サンプルミル（ホソカワミクロン社製）を用いて粉砕し、薬物として用いた。そのレーザー回折散乱法により測定した体積基準の平均粒子径は、約７μｍであった。無水カフェイン６００ｇを該薬物１００重量部に対して０．０２重量部の割合の軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル社製）と混合し、流動層造粒コーティング装置（フロイント社製、フローコーターＦＬＯ−５型）を用いて、腸溶性コーティング剤の一種であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、ＨＰＭＣＡＳ−Ｌと略す場合がある（AQOAT AS―LG、信越化学株式会社製））を５重量％含有する５０w/w％エタノール水溶液を表１に示す条件に従い及び表４に示す量噴霧し腸溶性顆粒を製造した。得られた腸溶性顆粒の平均粒子径を篩法で測定した結果を表４に示す。
【００６４】
【表４】
比較例１
実施例１で粉砕した平均粒子径約８μｍのフェニトイン１００重量部に対して、HPMCAS-Lを３０重量部、アエロジルを０．０２重量部の割合で乳鉢を用いて混合した。
【００６６】
比較例２
実施例２で粉砕した平均粒子径約９μｍのエテンザミド１００重量部に対して、HPMCAS-Lを１００重量部、アエロジルを０．０２重量部の割合で乳鉢を用いて混合した。
【００６７】
比較例３
実施例３で粉砕した平均粒子径約７μｍの無水カフェイン１００重量部に対して、HPMCAS-Lを３００重量部、アエロジルを０．０２重量部の割合で乳鉢を用いて混合した。
【００６８】
比較例４
実施例１で粉砕した平均粒子径約８μｍのフェニトイン２０重量部に対して、錠剤用添加物として、リン酸水素カルシウム（フジカリン）４５重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）５０重量部、軽質無水ケイ酸（アエロジル）１．５重量部、ステアリン酸マグネシウム３．５重量部の混合物８０重量部を均一に混合した後、打圧約１００PMaで打錠することにより重量９０ｍｇの比較速溶性の錠剤を得た。
【００６９】
比較例５
実施例２で粉砕した平均粒子径約９μｍのエテンザミド２０重量部に対して、錠剤用添加物として、比較例４に記載の錠剤用混合物を８０重量部を均一に混合した後、打圧約１００MPaで打錠することにより重量９０ｍｇの比較速溶性の錠剤を得た。
【００７０】
比較例６
実施例１で粉砕したフェニトイン１００重量部と乳糖（粒子径約３０μｍ）２００重量部との混合物に対して、０．０２重量部の軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル社製）と混合し、流動層造粒コーティング装置（フロイント社製、フローコーターＦＬＯ−５型）を用いて、腸溶性コーティング剤の一種であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、ＨＰＭＣＡＳ−Ｌと略す場合がある（AQOAT AS―LG、信越化学株式会社製））１００重量部を５重量％含有する５０w/w％エタノール水溶液を表１に示す条件に従って噴霧し腸溶性顆粒を製造した。得られた腸溶性顆粒の平均粒子径は、篩法で測定した結果３９０μｍであった。
【００７１】
試験例１ 溶出試験１
溶出試験は、腸溶性顆粒が試験液中で均一に分散するように、第14改正日本薬局方の溶出試験法の第２法（パドル法）を改良しておこなった。具体的には、パドルの羽根上部を溶出液面付近に設定しパドル回転数を200rpmに変更した以外は、局方の試験法に準じておこなった。
（１）実施例１〜３で得た各腸溶性顆粒及び比較例１〜３で得た混合物を日本薬局方の第一液（ｐＨ１．２の人工胃液）に対して、おこなった。結果を図３〜図５に示す。
【００７２】
図３に示すように、フェニトイン１００重量部に対して、腸溶性コーティング剤を少なくとも３０重量部配合することで十分な徐放性が得られた。
【００７３】
図４に示すように、エテンザミド１００重量部に対して、腸溶性コーティング剤を少なくとも１００重量部配合することで十分な徐放性が得られた。
【００７４】
図５に示すように、カフェイン１００重量部に対して、腸溶性コーティング剤を少なくとも３００重量部配合することで十分な徐放性が得られた。
【００７５】
これらの違いは、薬物の溶解度の違いによるものと考えられる。従って、薬物の溶解度に合わせて腸溶性コーティング剤の配合量を適宜設定することで、十分な徐放性のある腸溶性顆粒を得ることができる。
【００７６】
次に、比較例６で得た薬物と水分解性物質の混合物を核にして得られた顆粒の溶出試験を行った。結果を図６に示す。
【００７７】
図６に示すように、薬物と水溶解性物質または水分散性物質との混合物を核にする場合に比べ、薬物のみを核とする本発明の腸溶性顆粒が同等またはそれ以上の耐一液性腸溶性を示すことが判明した。
【００７８】
試験例２ 溶出試験２
次に、錠剤について溶出試験をおこなった。該溶出試験は、第14改正日本薬局方の溶出試験法の第２法（パドル法）を改良しておこなった。具体的には、パドルの羽根上部を溶出液面付近に設定しパドル回転数を200rpmに変更した以外は、局方の試験法に準じておこなった。
（１）実施例１及び２で得た各錠剤を日本薬局方の第一液に対して、おこなった。結果を図７及び８に示す。
【００７９】
図７に示すように、フェニトイン製剤は錠剤用添加物の量の影響を受けにくく、錠剤用添加物量として２０％で十分な徐放性が得られた。
【００８０】
図８に示すように、エテンザミド製剤は錠剤用添加物の量の影響を受けにくく、錠剤用添加物量として２０％で十分な徐放性が得られた。
【００８１】
試験例３ 錠剤強度試験
錠剤強度σ（N／ｃｍ2）は、硬度計（６D型、Shleuniger）で直径方向に圧裂破断し得られた硬度W（N）と錠剤の直径D(ｃｍ)及び厚みL（ｃｍ）から下記式より圧裂引張強度として算出した。
【００８２】
σ＝２W／πDL
結果を表５に示す。
【００８３】
試験例４ 崩壊試験
崩壊試験は日局１４に準じて行い、試験液として日局１液１０００ｍｌを用い、補助板を用いずに３０ストロークの条件（標準）で測定した。結果を表５に示す。
【００８４】
【表５】
錠剤強度に関しては、いずれの錠剤も１１２（硬度３０N）以上を有し、好ましいものが得られた。また、崩壊時間に関してもいずれも１分以内に崩壊していることから、崩壊性に問題ないことが判明した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は実施例１で得た腸溶性顆粒の電子顕微鏡写真である。
【図２】 図２は実施例１で得た腸溶性顆粒の断面の電子顕微鏡写真である。
【図３】 図３は実施例１で得た薬物としてフェニトインを用いた腸溶性顆粒及び比較例１で得た混合物の溶出試験結果である。
【図４】 図４は実施例２で得た薬物としてエテンザミドを用いた腸溶性顆粒及び比較例２で得た混合物の溶出試験結果である。
【図５】 図５は実施例３で得た薬物としてカフェインを用いた腸溶性顆粒及び比較例３で得た混合物の溶出試験結果である。
【図６】 図６は実施例１で得た腸溶性顆粒及び比較例６で得た混合物の溶出試験結果である。
【図７】 図７は実施例１及び比較例４で得た錠剤の溶出試験結果である。
【図８】 図８は実施例２及び比較例５で得た錠剤の溶出試験結果である。
Claims (12)
- 平均粒子径が５０μｍ以下の薬物を核粒子として、核粒子の薬物１重量部に対して凝集防止剤を０．０００１〜０．０００３重量部の割合で含む薬物と凝集防止剤からなる混合物に、腸溶性コーティング剤を含む液を噴霧することにより、薬物が腸溶性コーティング剤により被覆されて顆粒状に造粒されてなる腸溶性顆粒。
- 薬物を核粒子として、腸溶性コーティング剤によって被覆及び造粒を繰り返すことにより被覆された顆粒状に造粒されてなる請求項１に記載の腸溶性顆粒。
- 薬物１重量部に対し、腸溶性コーティング剤を０．１〜５重量部含有する請求項１または２に記載の腸溶性顆粒。
- 腸溶性コーティング剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、メタクリル酸−アクリル酸エチルエステル共重合体及びメタクリル酸−メタクリル酸メチルエステル共重合体からなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜３のいずれかに記載の腸溶性顆粒。
- 腸溶性コーティング剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）およびカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）からなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項４に記載の腸溶性顆粒。
- 凝集防止剤が、軽質無水ケイ酸、タルク及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜５のいずれかに記載の腸溶性顆粒。
- 平均粒子径が５０μｍ以下の薬物を核粒子として、薬物１重量部に対して凝集防止剤を０．０００１〜０．０００３重量部の割合で含む薬物と凝集防止剤からなる混合物に腸溶性コーティング剤を含む液を噴霧することにより、造粒・被覆を一工程で行うことを特徴とする請求項１に記載の腸溶性顆粒の製造方法。
- 請求項１〜６のいずれかに記載の腸溶性顆粒を含む徐放性製剤。
- 該製剤が、錠剤又はカプセル剤である請求項８に記載の徐放性製剤。
- 請求項１〜６のいずれかに記載の腸溶性顆粒と錠剤用添加物を混合し圧縮することによって得られる徐放性錠剤。
- 徐放性製剤の製造方法であって、
（１）薬物の溶解度により腸溶性コーティング剤の配合量を決定し、
（２）平均粒子径が５０μｍ以下の薬物を核粒子として、核粒子の薬物１重量部に対して凝集防止剤を０．０００１〜０．０００３重量部の割合で含む薬物と凝集防止剤からなる混合物に、腸溶性コーティング剤を含む液を（１）で決定された量を噴霧することにより、核粒子の薬物が腸溶性コーティング剤により被覆されて顆粒状に造粒されてなる腸溶性顆粒を製造し、
（３）薬物の溶出速度を調節できる製剤用添加物の量を決定し、
（４）（２）で得られた腸溶性顆粒と（３）で決定した量の錠剤用添加物を混合し圧縮する
ことを含む製造方法。 - 請求項１１の方法によって得られる徐放性製剤。
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