JPH07291869A - 経口投与用製剤 - Google Patents
経口投与用製剤Info
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- JPH07291869A JPH07291869A JP8839694A JP8839694A JPH07291869A JP H07291869 A JPH07291869 A JP H07291869A JP 8839694 A JP8839694 A JP 8839694A JP 8839694 A JP8839694 A JP 8839694A JP H07291869 A JPH07291869 A JP H07291869A
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- oral administration
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Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は、例えばジエチル ４−〔（４−ブロ
モ−２−シアノフェニル）カルバモイル〕ベンジルホス
ホナートに代表される一般式 【化１】 〔式中Ｒは低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示
す。〕で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体の超微
粉末を有効成分として含有する経口投与用製剤を提供す
る。 【効果】本発明製剤は、ホスホン酸ジエステル誘導体の
薬効を効果的に発揮させるための、安定した高い生物学
的利用能を有しているので、高脂血症治療用製剤として
優れた性質を有するものである。
モ−２−シアノフェニル）カルバモイル〕ベンジルホス
ホナートに代表される一般式 【化１】 〔式中Ｒは低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示
す。〕で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体の超微
粉末を有効成分として含有する経口投与用製剤を提供す
る。 【効果】本発明製剤は、ホスホン酸ジエステル誘導体の
薬効を効果的に発揮させるための、安定した高い生物学
的利用能を有しているので、高脂血症治療用製剤として
優れた性質を有するものである。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、吸収性の改善された経
口投与用製剤、更に詳しくは特定のホスホン酸ジエステ
ル誘導体の超微粉末を有効成分とすることによって顕著
に改善された吸収性を付与した高脂質血症治療用の経口
投与用製剤に関する。
口投与用製剤、更に詳しくは特定のホスホン酸ジエステ
ル誘導体の超微粉末を有効成分とすることによって顕著
に改善された吸収性を付与した高脂質血症治療用の経口
投与用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明者らは先に高脂血症治療剤の有効
成分化合物として有用な後記一般式（１）で表わされる
ホスホン酸ジエステル誘導体を合成、開発するに成功
し、この化合物に係わる発明を特許出願した（特開平３
−６８８５９２号公報参照）。
成分化合物として有用な後記一般式（１）で表わされる
ホスホン酸ジエステル誘導体を合成、開発するに成功
し、この化合物に係わる発明を特許出願した（特開平３
−６８８５９２号公報参照）。
【０００３】該化合物は優れた脂質低下作用を有するも
のであったが、その経口投与した場合の吸収性には尚、
改善されるべき余地があった。
のであったが、その経口投与した場合の吸収性には尚、
改善されるべき余地があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、吸収性の改善された高脂質血症治療用経口投与剤を
提供する点にある。
は、吸収性の改善された高脂質血症治療用経口投与剤を
提供する点にある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記目的より
鋭意研究を重ねた結果、上記特定のホスホン酸ジエステ
ル誘導体を超微粒子粉末形態とすれば、生物学的利用能
が著しく増大することを見出し、ここに本発明を完成す
るに至った。
鋭意研究を重ねた結果、上記特定のホスホン酸ジエステ
ル誘導体を超微粒子粉末形態とすれば、生物学的利用能
が著しく増大することを見出し、ここに本発明を完成す
るに至った。
【０００６】即ち、本発明によれば、一般式（１）：
【０００７】
【化４】
【０００８】〔式中Ｒは低級アルキル基を、Ｘはハロゲ
ン原子を示す。〕で表わされるホスホン酸ジエステル誘
導体の超微粉末を有効成分として含有する経口投与用製
剤が提供される。
ン原子を示す。〕で表わされるホスホン酸ジエステル誘
導体の超微粉末を有効成分として含有する経口投与用製
剤が提供される。
【０００９】本発明経口投与用製剤の有効成分であるホ
スホン酸ジエステル誘導体を表わす上記一般式（１）に
おいて、Ｒで定義される低級アルキル基としては、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シル基等を例示でき、またＸで定義されるハロゲン原子
には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が包
含される。
スホン酸ジエステル誘導体を表わす上記一般式（１）に
おいて、Ｒで定義される低級アルキル基としては、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シル基等を例示でき、またＸで定義されるハロゲン原子
には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が包
含される。
【００１０】該本発明製剤の有効成分であるホスホン酸
ジエステル誘導体の内、好ましいものとしては、一般式
（２）：
ジエステル誘導体の内、好ましいものとしては、一般式
（２）：
【００１１】
【化５】
【００１２】〔式中Ｒ及びＸは前記に同じ。〕で表わさ
れるものを例示でき、特に好ましいものとしては、一般
式（３）：
れるものを例示でき、特に好ましいものとしては、一般
式（３）：
【００１３】
【化６】
【００１４】〔式中Ｒ及びＸは前記に同じ。〕で表わさ
れるホスホン酸ジエステル誘導体を例示できる。
れるホスホン酸ジエステル誘導体を例示できる。
【００１５】上記有効成分化合物中、最も好ましいもの
の具体例としては、 ジエチル ４−〔（４−ブロモ−２−シアノフェニ
ル）カルバモイル〕ベンジルホスホナート、 ジエチル ４−〔（４−クロロ−２−シアノフェニ
ル）カルバモイル〕ベンジルホスホナート、 ジエチル ４−〔（２−クロロ−４−シアノフェニ
ル）カルバモイル〕ベンジルホスホナート、 ジエチル ４−〔（４−ブロモ−２−シアノフェニ
ル）カルバモイル〕ベンジルホスホナート、 ジエチル ４−〔（２−ブロモ−４−シアノフェニ
ル）カルバモイル〕ベンジルホスホナート、 ジエチル ４−〔（４−ブロモ−３−シアノフェニ
ル）カルバモイル〕ベンジルホスホナート、 ジエチル ４−〔（４−シアノ−２−ヨードフェニ
ル）カルバモイル〕ベンジルホスホナート、 ジエチル ４−〔（２−シアノ−４−ヨードフェニ
ル）カルバモイル〕ベンジルホスホナート等を例示でき
る。
の具体例としては、 ジエチル ４−〔（４−ブロモ−２−シアノフェニ
ル）カルバモイル〕ベンジルホスホナート、 ジエチル ４−〔（４−クロロ−２−シアノフェニ
ル）カルバモイル〕ベンジルホスホナート、 ジエチル ４−〔（２−クロロ−４−シアノフェニ
ル）カルバモイル〕ベンジルホスホナート、 ジエチル ４−〔（４−ブロモ−２−シアノフェニ
ル）カルバモイル〕ベンジルホスホナート、 ジエチル ４−〔（２−ブロモ−４−シアノフェニ
ル）カルバモイル〕ベンジルホスホナート、 ジエチル ４−〔（４−ブロモ−３−シアノフェニ
ル）カルバモイル〕ベンジルホスホナート、 ジエチル ４−〔（４−シアノ−２−ヨードフェニ
ル）カルバモイル〕ベンジルホスホナート、 ジエチル ４−〔（２−シアノ−４−ヨードフェニ
ル）カルバモイル〕ベンジルホスホナート等を例示でき
る。
【００１６】上記有効成分化合物のとり得る超微粉末形
態としては、顕微鏡画像処理装置で測定した平均粒子径
が約１０μｍ以下、好ましくは約７μｍ以下、より好ま
しくは約５μｍ以下を挙げることができる。
態としては、顕微鏡画像処理装置で測定した平均粒子径
が約１０μｍ以下、好ましくは約７μｍ以下、より好ま
しくは約５μｍ以下を挙げることができる。
【００１７】かかる超微粒子粉末形態の調製は、例えば
通常約３０μｍ程度の大きさを有する結晶形態のホスホ
ン酸ジエステル誘導体を、適当な方法に従って粉砕、噴
霧乾燥することにより行い得る。
通常約３０μｍ程度の大きさを有する結晶形態のホスホ
ン酸ジエステル誘導体を、適当な方法に従って粉砕、噴
霧乾燥することにより行い得る。
【００１８】該粉砕は、所望の粒子径の微粉末が得られ
る限り限定されず、各種装置を用いた通常の方法により
行ない得る。その具体例としては、例えばジェットミ
ル、ハンマーミル、回転式ボールミル、振動ボールミ
ル、シェーカーミル、ロッドミル、チューブミル、ビー
ズーミル、サンプルミル等を用いる方法を例示できる。
上記ボールミルやビーズミル等を用いる場合、湿式粉砕
及び乾式粉砕のいずれの手段も同様に採用することがで
きる。
る限り限定されず、各種装置を用いた通常の方法により
行ない得る。その具体例としては、例えばジェットミ
ル、ハンマーミル、回転式ボールミル、振動ボールミ
ル、シェーカーミル、ロッドミル、チューブミル、ビー
ズーミル、サンプルミル等を用いる方法を例示できる。
上記ボールミルやビーズミル等を用いる場合、湿式粉砕
及び乾式粉砕のいずれの手段も同様に採用することがで
きる。
【００１９】より具体的には、上記粉砕は、例えばジェ
ットミルを用いる場合、約６ｋｇ／ｃｍ2 程度の圧縮空
気を噴射して原料結晶をセラミック製衝突板に衝突させ
て粉砕し、得られる微粉末を予め所定のクリアランスに
設定したサイクロンにより分級、回収する方法により実
施できる。サンプルミルによる粉砕は、例えばクリアラ
ンス１ｍｍ、スクリーンパンチ１ｍｍ、ハンマー回転数
約１２０００ｒｐｍの条件で粉砕し、スクリーンを通過
した微粉末を回収することにより実施できる。また、例
えば直径９ｍｍのステンレス製振動ボール４個を有する
内容量１００ｍｌのステンレス製振動ボールミルの場
合、振動数約１２００ｒｐｍで約３０分〜２時間程度粉
砕処理することにより、所望粒度の粉末を得ることがで
きる。更に、例えば磁製ボール約４０個をいれた内容量
１００ｍｌの磁製性回転ボールミルによる場合、回転数
約１２０ｒｐｍで約２０〜４０時間回転処理して所望の
粉砕を行い得る。
ットミルを用いる場合、約６ｋｇ／ｃｍ2 程度の圧縮空
気を噴射して原料結晶をセラミック製衝突板に衝突させ
て粉砕し、得られる微粉末を予め所定のクリアランスに
設定したサイクロンにより分級、回収する方法により実
施できる。サンプルミルによる粉砕は、例えばクリアラ
ンス１ｍｍ、スクリーンパンチ１ｍｍ、ハンマー回転数
約１２０００ｒｐｍの条件で粉砕し、スクリーンを通過
した微粉末を回収することにより実施できる。また、例
えば直径９ｍｍのステンレス製振動ボール４個を有する
内容量１００ｍｌのステンレス製振動ボールミルの場
合、振動数約１２００ｒｐｍで約３０分〜２時間程度粉
砕処理することにより、所望粒度の粉末を得ることがで
きる。更に、例えば磁製ボール約４０個をいれた内容量
１００ｍｌの磁製性回転ボールミルによる場合、回転数
約１２０ｒｐｍで約２０〜４０時間回転処理して所望の
粉砕を行い得る。
【００２０】上記粉砕に際して、原料結晶は、単味で粉
砕してもよく、また粉砕助剤と共に混合粉砕してもよ
く、本発明所望の超微粒子粉末の調製は、特に上記粉砕
助剤を用いた混合粉砕、より詳しくは振動ボールミル、
回転ボールミル等の摩砕型粉砕機を用いた上記混合粉砕
によるのが好ましい。ここで混合粉砕のために利用でき
る粉砕助剤としては、特に限定されるものではなく、公
知の各種のものの何れでもよいが、通常好ましくは例え
ばマンニトール、キシリトール、乳糖、ブドウ糖等の糖
類や、その他、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキ
シメチルスターチ等の加工澱粉類を使用するのがよく、
之等は一般には、原料とするホスホン酸ジエステル誘導
体１重量部に対して約１〜５０重量部程度用いるのが好
適である。
砕してもよく、また粉砕助剤と共に混合粉砕してもよ
く、本発明所望の超微粒子粉末の調製は、特に上記粉砕
助剤を用いた混合粉砕、より詳しくは振動ボールミル、
回転ボールミル等の摩砕型粉砕機を用いた上記混合粉砕
によるのが好ましい。ここで混合粉砕のために利用でき
る粉砕助剤としては、特に限定されるものではなく、公
知の各種のものの何れでもよいが、通常好ましくは例え
ばマンニトール、キシリトール、乳糖、ブドウ糖等の糖
類や、その他、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキ
シメチルスターチ等の加工澱粉類を使用するのがよく、
之等は一般には、原料とするホスホン酸ジエステル誘導
体１重量部に対して約１〜５０重量部程度用いるのが好
適である。
【００２１】かくして得られる混合粉砕物は、そのまま
本発明製剤の原料として利用することもでき、また該混
合粉砕物より粉砕助剤を水に溶解、除去して、微細化ホ
スホン酸ジエステル誘導体を単離し、これを本発明製剤
の原料として利用することもできる。
本発明製剤の原料として利用することもでき、また該混
合粉砕物より粉砕助剤を水に溶解、除去して、微細化ホ
スホン酸ジエステル誘導体を単離し、これを本発明製剤
の原料として利用することもできる。
【００２２】また、上記噴霧乾燥は、原料結晶を適当な
溶媒に溶解させ、これを通常の方法によりスプレーする
ことにより実施できる。
溶媒に溶解させ、これを通常の方法によりスプレーする
ことにより実施できる。
【００２３】本発明経口投与用製剤の好ましい一実施態
様によれば、これは平均粒子径約３０μｍの４−ジエチ
ル ４−〔（４−ブロモ−２−シアノフェニル）カルバ
モイルベンジルホスホナートをジェットミルで粉砕して
得られる、平均粒子径約５μｍのものを有効成分として
含有する製剤を挙げることができる。尚、上記平均粒子
径は顕微鏡画像処理装置で測定した場合の値（本明細書
を通じて平均粒子径の値は特記しない限りこの測定によ
る値を採用する）であり、このものの平均粒子径は、レ
ーザー光散乱法にて測定すれば約３μｍである。
様によれば、これは平均粒子径約３０μｍの４−ジエチ
ル ４−〔（４−ブロモ−２−シアノフェニル）カルバ
モイルベンジルホスホナートをジェットミルで粉砕して
得られる、平均粒子径約５μｍのものを有効成分として
含有する製剤を挙げることができる。尚、上記平均粒子
径は顕微鏡画像処理装置で測定した場合の値（本明細書
を通じて平均粒子径の値は特記しない限りこの測定によ
る値を採用する）であり、このものの平均粒子径は、レ
ーザー光散乱法にて測定すれば約３μｍである。
【００２４】上記のごとくして得られる所定の超微細粉
末形態を有する有効成分化合物は、通常使用される無毒
性担体、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤や、
必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等
と混合され、一般的な医薬製剤形態に賦形されて、本発
明製剤として実用される。
末形態を有する有効成分化合物は、通常使用される無毒
性担体、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤や、
必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等
と混合され、一般的な医薬製剤形態に賦形されて、本発
明製剤として実用される。
【００２５】上記医薬製剤としては各種の形態が治療目
的に応じて選択でき、その代表的なものとして散剤、細
粒剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、シロップ剤等が挙げ
られ、錠剤等の製剤は、常法に従い造粒して調製され
る。
的に応じて選択でき、その代表的なものとして散剤、細
粒剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、シロップ剤等が挙げ
られ、錠剤等の製剤は、常法に従い造粒して調製され
る。
【００２６】上記造粒操作は、通常の方法、例えば湿式
造粒法、乾式造粒法、噴霧造粒法等により実施できる。
湿式造粒法は、より具体的には、有効成分である微細粉
末形態のホスホン酸ジエステル誘導体に賦形剤、崩壊
剤、滑沢剤等を適宜配合した混合物を結合剤溶液を用い
て練合し、攪拌造粒法、流動層造粒法、押し出し造粒
法、転動造粒法等により造粒後、整粒、乾燥することに
より実施できる。また乾式造粒法は、通常の乾式造粒装
置を用い、必要に応じて適当な結合剤、賦形剤、崩壊剤
等を添加配合した微細化ホスホン酸ジエステル誘導体の
混合物に圧力を加えて塊状とし、これを粒子形態に粉砕
することにより実施できる。更に噴霧造粒法は上記微細
化ホスホン酸ジエステル誘導体の混合物を適当な溶媒に
溶解乃至懸濁させ、これをスプレーすることにより実施
できる。之等の各方法に用いる装置、操作条件は、いず
れもよく知られており、常法に従うことができる。
造粒法、乾式造粒法、噴霧造粒法等により実施できる。
湿式造粒法は、より具体的には、有効成分である微細粉
末形態のホスホン酸ジエステル誘導体に賦形剤、崩壊
剤、滑沢剤等を適宜配合した混合物を結合剤溶液を用い
て練合し、攪拌造粒法、流動層造粒法、押し出し造粒
法、転動造粒法等により造粒後、整粒、乾燥することに
より実施できる。また乾式造粒法は、通常の乾式造粒装
置を用い、必要に応じて適当な結合剤、賦形剤、崩壊剤
等を添加配合した微細化ホスホン酸ジエステル誘導体の
混合物に圧力を加えて塊状とし、これを粒子形態に粉砕
することにより実施できる。更に噴霧造粒法は上記微細
化ホスホン酸ジエステル誘導体の混合物を適当な溶媒に
溶解乃至懸濁させ、これをスプレーすることにより実施
できる。之等の各方法に用いる装置、操作条件は、いず
れもよく知られており、常法に従うことができる。
【００２７】上記各医薬製剤の調製に利用できる担体
は、経口投与用製剤に適すものであれば特に制限はな
い。例えば錠剤の場合、結晶セルロース、乳糖、白糖、
ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム等の賦形剤、セル
ロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース等）、ポリビニルピロリド
ン、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンノリ、白糖、ポ
リエチレングリコール等の結合剤、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース、内部架橋カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、カルボキシメチルセルロース又はその
カルシウム塩、結晶セルロース、デンプン等の崩壊剤、
ステアリン酸又はそのアルカリ金属塩、タルク、酸化ケ
イ素、酸化マグネシウム等の滑沢剤を用いて調製され
る。なお、結合剤を溶液として使用する場合は、溶媒と
しては、例えば水、エタノールなどを用いることができ
る。また、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えばフイルムコーテイング錠、糖衣錠とすることがで
きる。
は、経口投与用製剤に適すものであれば特に制限はな
い。例えば錠剤の場合、結晶セルロース、乳糖、白糖、
ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム等の賦形剤、セル
ロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース等）、ポリビニルピロリド
ン、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンノリ、白糖、ポ
リエチレングリコール等の結合剤、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース、内部架橋カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、カルボキシメチルセルロース又はその
カルシウム塩、結晶セルロース、デンプン等の崩壊剤、
ステアリン酸又はそのアルカリ金属塩、タルク、酸化ケ
イ素、酸化マグネシウム等の滑沢剤を用いて調製され
る。なお、結合剤を溶液として使用する場合は、溶媒と
しては、例えば水、エタノールなどを用いることができ
る。また、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えばフイルムコーテイング錠、糖衣錠とすることがで
きる。
【００２８】カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合
物を上記で例示した各種の担体と混合又は造粒してゼラ
チンカプセルに充填して調整される。
物を上記で例示した各種の担体と混合又は造粒してゼラ
チンカプセルに充填して調整される。
【００２９】シロップ剤は、白糖、その他の糖類若しく
は甘味剤の溶液に懸濁し、必要に応じて、懸濁化剤、安
定化剤、保存剤、着色剤、芳香剤などを加えて調製され
る。
は甘味剤の溶液に懸濁し、必要に応じて、懸濁化剤、安
定化剤、保存剤、着色剤、芳香剤などを加えて調製され
る。
【００３０】本発明医薬製剤中に含有されるべき超微細
ホスホン酸ジエステル誘導体粉末の量としては、特に限
定されず広範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中に
１〜７０重量％とするのがよい。
ホスホン酸ジエステル誘導体粉末の量としては、特に限
定されず広範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中に
１〜７０重量％とするのがよい。
【００３１】上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年
齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分化合物の量が１日当り体重１ｋｇ
当り約０．０５〜８０ｍｇ程度とするのがよく、該製剤
は１日に１〜４回に分けて投与することができる。
齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分化合物の量が１日当り体重１ｋｇ
当り約０．０５〜８０ｍｇ程度とするのがよく、該製剤
は１日に１〜４回に分けて投与することができる。
【００３２】
【実施例】以下、試験例及び実施例を挙げる。
【００３３】
【試験例１】粒子径の異なる薬物をビークル犬に投与
し、血漿中濃度を測定し、粒子径と血漿中薬物濃度との
関係を調べた。
し、血漿中濃度を測定し、粒子径と血漿中薬物濃度との
関係を調べた。
【００３４】〈薬物〉 ジエチル ４−〔（４−ブロモ
−２−シアノフェニル）カルバモイル〕ベンジルホスホ
ナートの未処理原末（平均粒子径約３０μｍ）及びこの
原末をジェットミル粉砕して得られる平均粒子径約５μ
ｍの超微粉末を使用した。
−２−シアノフェニル）カルバモイル〕ベンジルホスホ
ナートの未処理原末（平均粒子径約３０μｍ）及びこの
原末をジェットミル粉砕して得られる平均粒子径約５μ
ｍの超微粉末を使用した。
【００３５】〈実験方法〉 上記の薬物を５％アラビア
ゴム水溶液に懸濁して、ビーグル犬８匹に投与した。尚
各懸濁液中の有効成分化合物の濃度はいずれも０．１ｗ
／ｖ％であり、ビーグル犬への投与量は２．５ｍｇ／ｋ
ｇとした。
ゴム水溶液に懸濁して、ビーグル犬８匹に投与した。尚
各懸濁液中の有効成分化合物の濃度はいずれも０．１ｗ
／ｖ％であり、ビーグル犬への投与量は２．５ｍｇ／ｋ
ｇとした。
【００３６】〈結果及び考察〉 結果を図１及び下記表
１に示す。
１に示す。
【００３７】
【表１】
【００３８】之等より、平均粒子径３０μｍの未処理原
末を投与した場合より、５μｍの超微粉末を投与した場
合には、吸収性の指標である最高血漿中濃度（Ｃmax ）
及び血漿中濃度下面積（ＡＵＣ）はそれぞれ２．２倍、
１．５倍であり、非常に優れた吸収性を示すことが明ら
かである。従って、本薬物を超微粉末とする方法が高い
生物学的利用能を得るために極めて有効であることがわ
かった。
末を投与した場合より、５μｍの超微粉末を投与した場
合には、吸収性の指標である最高血漿中濃度（Ｃmax ）
及び血漿中濃度下面積（ＡＵＣ）はそれぞれ２．２倍、
１．５倍であり、非常に優れた吸収性を示すことが明ら
かである。従って、本薬物を超微粉末とする方法が高い
生物学的利用能を得るために極めて有効であることがわ
かった。
【００３９】
【実施例１】ジエチル 〔（４−ブロモ−２−シアノフ
ェニル）カルバモイル〕ベンジルホスホナートの結晶を
ジェットミルで空気圧約６ｋｇ／ｃｍ2 の条件下で粉砕
し、顕微鏡画像処理装置（日本レギュレーター株式会社
製ルーゼックス IIIＵ）で測定した平均粒子径が５μｍ
の粒子を得る。
ェニル）カルバモイル〕ベンジルホスホナートの結晶を
ジェットミルで空気圧約６ｋｇ／ｃｍ2 の条件下で粉砕
し、顕微鏡画像処理装置（日本レギュレーター株式会社
製ルーゼックス IIIＵ）で測定した平均粒子径が５μｍ
の粒子を得る。
【００４０】上記粉末を、以下の処方（重量比）により
製剤化し、カプセル剤形態の本発明製剤を調製した。
製剤化し、カプセル剤形態の本発明製剤を調製した。
【００４１】 本品 １００．０重量部 乳糖 ３４．４重量部 結晶セルロース １８．０重量部 クロスカルメロースナトリウム １８．０重量部 ヒドロキシプロピルセルロース ９．６重量部 上記処方の混合成分を湿式造粒法により造粒して、顆粒
剤形態の本発明製剤を得、またこれをカプセルに充填し
てカプセル剤形態の本発明製剤を得た。
剤形態の本発明製剤を得、またこれをカプセルに充填し
てカプセル剤形態の本発明製剤を得た。
【００４２】
【実施例２】ジエチル 〔（４−ブロモ−２−シアノフ
ェニル）カルバモイル〕ベンジルホスホナートの結晶を
ジェットミルで空気圧約４ｋｇ／ｃｍ2 の条件下で粉砕
し、平均粒子径が７μｍの粒子を得る。
ェニル）カルバモイル〕ベンジルホスホナートの結晶を
ジェットミルで空気圧約４ｋｇ／ｃｍ2 の条件下で粉砕
し、平均粒子径が７μｍの粒子を得る。
【００４３】上記粉末を、以下の処方（重量比）により
製剤化し、錠剤形態の本発明製剤を調製した。
製剤化し、錠剤形態の本発明製剤を調製した。
【００４４】 本品 １００．０重量部 乳糖 １９．１重量部 結晶セルロース １８．０重量部 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５４．０重量部 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６．０重量部 ステアリン酸ナトリウム ０．９重量部 上記処方の混合成分を湿式造粒法により造粒して、顆粒
剤形態の本発明製剤を得、これを打錠して錠剤形態の本
発明製剤を得た。
剤形態の本発明製剤を得、これを打錠して錠剤形態の本
発明製剤を得た。
【００４５】
【実施例３】 ジエチル 〔（４−ブロモ−２−シアノフェニル）カル
バモイル〕ベンジルホスホナートの結晶をジェットミル
で空気圧約３ｋｇ／ｃｍ2 の条件下で粉砕し、平均粒子
径が１０μｍの粒子を得る。
バモイル〕ベンジルホスホナートの結晶をジェットミル
で空気圧約３ｋｇ／ｃｍ2 の条件下で粉砕し、平均粒子
径が１０μｍの粒子を得る。
【００４６】上記粉末を、以下の処方（重量比）により
製剤化し、錠剤形態の本発明製剤を調製した。
製剤化し、錠剤形態の本発明製剤を調製した。
【００４７】 本品 １００．０重量部 乳糖 １９．１重量部 トウモロコシデンプン １８．０重量部 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ３６．０重量部 ヒドロキシプロピルセルロース ６．０重量部 ステアリン酸ナトリウム ０．９重量部 上記処方の混合成分を湿式造粒法により造粒して、顆粒
剤形態の本発明製剤を得、これを打錠して錠剤形態の本
発明製剤を得た。
剤形態の本発明製剤を得、これを打錠して錠剤形態の本
発明製剤を得た。
【図１】試験例１の試験に従う本発明製剤の吸収性を示
すグラフである。
すグラフである。
Claims (7)
- 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中Ｒは低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示
す。〕で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体の超微
粉末を有効成分として含有する経口投与用製剤。 - 【請求項２】一般式 【化２】 〔式中Ｒ及びＸは前記に同じ。〕で表わされるホスホン
酸ジエステル誘導体の超微粉末を有効成分として含有す
る請求項１に記載の経口投与用製剤。 - 【請求項３】一般式 【化３】 〔式中Ｒ及びＸは前記に同じ。〕で表わされるホスホン
酸ジエステル誘導体の超微粉末を有効成分として含有す
る請求項１に記載の経口投与用製剤。 - 【請求項４】ジエチル ４−〔（４−ブロモ−２−シア
ノフェニル）カルバモイル〕ベンジルホスホナートの超
微粉末を有効成分として含有する請求項１〜３のいずれ
かに記載の経口投与用製剤。 - 【請求項５】超微粉末が、顕微鏡画像処理装置で測定し
た平均粒子径が約１０μｍ以下のものである請求項１〜
４のいずれかに記載の経口投与用製剤。 - 【請求項６】超微粉末が、顕微鏡画像処理装置で測定し
た平均粒子径が約７μｍ以下のものである請求項１〜４
のいずれかに記載の経口投与用製剤。 - 【請求項７】超微粉末が、顕微鏡画像処理装置で測定し
た平均粒子径が約５μｍ以下のものである請求項１〜４
のいずれかに記載の経口投与用製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8839694A JPH07291869A (ja) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | 経口投与用製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8839694A JPH07291869A (ja) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | 経口投与用製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07291869A true JPH07291869A (ja) | 1995-11-07 |
Family
ID=13941640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8839694A Pending JPH07291869A (ja) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | 経口投与用製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07291869A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000057881A1 (en) * | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Cilostazol preparation |
| JP2004161653A (ja) * | 2002-11-12 | 2004-06-10 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | マルチプルユニット型徐放性製剤 |
-
1994
- 1994-04-26 JP JP8839694A patent/JPH07291869A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000057881A1 (en) * | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Cilostazol preparation |
| US7144585B1 (en) | 1999-03-25 | 2006-12-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Cilostazol preparation |
| JP2004161653A (ja) * | 2002-11-12 | 2004-06-10 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | マルチプルユニット型徐放性製剤 |
| JP4494712B2 (ja) * | 2002-11-12 | 2010-06-30 | 大日本住友製薬株式会社 | マルチプルユニット型徐放性製剤 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| A02 | Decision of refusal |
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