JP2021130618A - 核粒子を含む顆粒の製造方法、核粒子を含む顆粒、核粒子を含む顆粒を含む医薬組成物及び医薬組成物を含む製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
図1は、本発明の一実施形態に係る核粒子を含む顆粒を示す模式図であり、1つの核粒子11の表面に複数の原薬19が配置された核粒子を含む顆粒10の断面を示す模式図である。核粒子を含む顆粒10は、核粒子11の表面に、複数の原薬19が付着した構造を有する。なお、核粒子11としては、部分アルファー化デンプン、キサンタンガムやグアーガム等の増粘多糖類、又はカルボキシビニルポリマーを例示することができるが、本発明はこれに限定されない。
一実施形態によると、核粒子を含む顆粒10は、原薬19及び核粒子11を含む混合物に、核粒子11の粒子径(D50)以下のミスト径(D50)を有する造粒液を噴霧して、製造することができる。一実施形態において、造粒液のミスト径(D50)は、核粒子11の粒子径(D50)よりも小さいことが好ましく、核粒子11の粒子径(D50)に対して、90%以下、80%以下、70%以下、又は60%以下であることが好ましい。一例として、造粒液のミスト径(D50)は、100μm以下であってもよい。また、本明細書において「ミスト」とはスプレーミストのことであり、造粒液を噴射することにより生じる造粒液の微小液滴のことである。
図2は、本発明の一実施形態に係る核粒子を含む顆粒20を示す模式図である。顆粒20は、1つの核粒子11の表面に複数の原薬19及び複数の添加剤23が配置された核粒子を含む。
一実施形態によると、核粒子を含む顆粒20は、原薬19、添加剤23及び核粒子11を含む混合物に、核粒子11の粒子径(D50)以下のミスト径(D50)を有する造粒液を噴霧して、製造することができる。一実施形態において、造粒液のミスト径(D50)は、核粒子11の粒子径(D50)よりも小さいことが好ましく、核粒子11の粒子径(D50)に対して、90%以下、80%以下、70%以下、又は60%以下であることが好ましい。一例として、造粒液のミスト径(D50)は、100μm以下であってもよい。
一実施形態において、上述した実施形態1又は2に記載した核粒子を含む顆粒を含む医薬組成物が提供される。例えば、上述した実施形態1又は2に記載した核粒子を含む顆粒と、医薬的に許容される任意の1種類以上の添加剤を混合して、医薬組成物を製造することができる。医薬組成物においては、1種類以上の添加剤は、核粒子を含む顆粒の外部に配置した構成を有する。核粒子を含む顆粒の外部に配置した1種類以上の添加剤としては、例えば、公知の賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤から選択することができる。賦形剤としては、例えば乳糖水和物、マンニトール、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、エリスリトール、ソルビトール及びマルチトールからなる群から選択される1つ以上を用いることができる。
一実施形態において、上述した医薬組成物を含む製剤が提供される。製剤としては、普通錠、口腔内崩壊錠、散剤、カプセル錠等の公知の剤形から選択することができる。
実施例1として、エスシタロプラムシュウ酸塩を原薬として含有する、核粒子を含む顆粒を製造した。核粒子を含む顆粒を100重量%として、エスシタロプラムシュウ酸塩(粒子径(D50)が3.0μm)53.2重量%、部分アルファー化デンプン(カラコン社、スターチ1500G、粒子径D50:93μm)42.6重量%及びHPC(日本曹達株式会社、L)4.2重量%を高速撹拌造粒機(深江工業株式会社、FS−GS−5J)に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が34%となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、33μm未満であった。なお、本明細書において、造粒液のミスト径は、エアロトラック(マイクロトラック・ベル株式会社)に噴霧(測定距離約30cm)したミストの粒子径(D50)とし評価した。得られた核粒子を含む顆粒の倍率150倍のSEM画像を図3(a)に示し、倍率300倍のSEM画像を図3(b)に示し、核粒子を含む顆粒をメスで切断した断面の倍率600倍のSEM画像を図3(c)に示す。また、得られた核粒子を含む顆粒の粒度分布を表1に示す。なお、本明細書において、核粒子を含む顆粒の粒度分布は、レーザー回折・散乱法測定装置(ベックマン・コールター株式会社、LS 13 320)により評価した。また、本明細書において、原薬や核粒子の粒度分布も同様に評価した。
実施例2として、粒子径(D50)が21.0μmのエスシタロプラムシュウ酸塩に変更し、核粒子を含む顆粒を製造した。レイヤリング顆粒を100重量%として、エスシタロプラムシュウ酸塩63.9重量%、部分アルファー化デンプン(カラコン社、スターチ1500G、粒子径D50:93μm)31.2重量%及びHPC(日本曹達株式会社、L)5.0重量%を高速撹拌造粒機(深江工業株式会社、FS−GS−5J)に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が23%となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、33μm未満であった。得られた核粒子を含む顆粒の倍率150倍のSEM画像を図4(a)に示し、倍率300倍のSEM画像を図4(b)に示す。また、得られた核粒子を含む顆粒の粒度分布を表1に示す。
実施例3として、HPCを添加せずに、エスシタロプラムシュウ酸塩の核粒子を含む顆粒を製造した。核粒子を含む顆粒を100重量%として、エスシタロプラムシュウ酸塩(粒子径(D50)が3.0μm)60.8重量%及び部分アルファー化デンプン(カラコン社、スターチ1500G、粒子径D50:93μm)39.2重量%を高速撹拌造粒機(深江工業株式会社、FS−GS−5J)に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が51%となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、33μm未満であった。得られた核粒子を含む顆粒の倍率150倍のSEM画像を図5(a)に示し、倍率300倍のSEM画像を図5(b)に示す。また、得られた核粒子を含む顆粒の粒度分布を表1に示す。
比較例1として、実施例1と同じ組成で、原薬及び各添加剤を高速撹拌造粒機(深江工業株式会社、FS−GS−5J)に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が35%となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、104μmであった。得られた顆粒の倍率150倍のSEM画像を図6(a)に示す。また、得られた顆粒の粒度分布を表1に示す。
比較例2として、実施例1と同じ組成で、原薬及び各添加剤を高速撹拌造粒機(深江工業株式会社、FS−GS−5J)に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が35%となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、153μmであった。得られた顆粒の倍率150倍のSEM画像を図6(b)に示す。また、得られた顆粒の粒度分布を表1に示す。
実施例4として、シナカルセト塩酸塩を原薬として含有する核粒子を含む顆粒を製造した。核粒子を含む顆粒を100重量%として、シナカルセト塩酸塩(粒子径(D50)が10μm)50重量%と、部分アルファー化デンプン(カラコン社、スターチ1500G、粒子径D50:93μm)50重量%を高速撹拌造粒機(深江工業株式会社、FS−GS−5J)に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が56%となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、44μmであった。得られた核粒子を含む顆粒の光学顕微鏡像を図7(b)に示す。また、得られた核粒子を含む顆粒の粒度分布を表2に示す。
実施例5として、添加剤として、結晶セルロース、クロスポビドン及びヒドロキシプロピルセルロース(以下、HPCとも称する。)をさらに添加し、シナカルセト塩酸塩を原薬として含有する核粒子を含む顆粒を製造した。核粒子を含む顆粒を100重量%として、シナカルセト塩酸塩(粒子径(D50)が10μm)15.5重量%と、部分アルファー化デンプン(カラコン社、スターチ1500G、粒子径D50:93μm)25.4重量%、結晶セルロース(旭化成、PH−102)56.2重量%、クロスポビドン(BASFジャパン、Kollidon(登録商標)CL−F)2.2重量%及びHPC(日本曹達株式会社、L) 0.6重量%をハイスピードミキサ(株式会社アーステクニカ、FS25)に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が71%となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、56μmであった。得られた核粒子を含む顆粒の光学顕微鏡像を図7(c)に示す。また、得られた核粒子を含む顆粒の粒度分布を表2に示す。
実施例6として、シナカルセト塩酸塩、部分アルファー化デンプン及び結晶セルロースの添加量を実施例5から変更し、シナカルセト塩酸塩を原薬として含有する核粒子を含む顆粒を製造した。核粒子を含む顆粒を100重量%として、シナカルセト塩酸塩(粒子径(D50)が10μm)46.5重量%と、部分アルファー化デンプン(カラコン社、スターチ1500G、粒子径D50:93μm)45.1重量%、結晶セルロース(旭化成、PH−102)5.6重量%、クロスポビドン(BASFジャパン、Kollidon(登録商標)CL−F)2.2重量%及びHPC(日本曹達株式会社、L)0.6重量%をハイスピードミキサ(株式会社アーステクニカ、FS25)に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が71%となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、56μmであった。得られた核粒子を含む顆粒の光学顕微鏡像を図7(d)に示す。また、得られた核粒子を含む顆粒の粒度分布を表2に示す。
比較例3として、実施例5と同じ組成で、原薬及び各添加剤を高速撹拌造粒機(深江工業株式会社、FS−GS−5J)に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が47%となるようにロートで滴下しながら、造粒した。このとき、造粒液の液滴の径は、約2mm〜5mmであった。なお、液滴の径は、エアロトラックでは測定できないため、目測値とした。比較例3の製造方法においては、核粒子を含む顆粒を製造することはできず、粗大粒子と微粉の混合物となった。
実施例7として、メマンチン塩酸塩を原薬として含有する核粒子を含む顆粒を製造した。核粒子を含む顆粒を100重量%として、メマンチン塩酸塩(粒子径(D50)が8.4μm)39.2重量%、部分アルファー化デンプン(カラコン社、スターチ1500G、粒子径D50:93μm)39.2重量%、D−マンニトール(三菱商事フードテック株式会社、マンニットP)7.8重量%、結晶セルロース(旭化成、PH−102)10.2重量%、カルメロースカルシウム(五徳薬品株式会社、E.C.G(登録商標)−505)2.7重量%及びHPC(日本曹達株式会社、L)0.8重量%を高速撹拌造粒機(深江工業株式会社、FS−GS−5J)に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が43%となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、16μm未満であった。得られた核粒子を含む顆粒の光学顕微鏡像を図9(b)に示す。また、得られた核粒子を含む顆粒の粒度分布を表3に示す。
実施例8として、部分アルファー化デンプンを7.8重量%、D−マンニトールを39.2重量%に変更して、実施例7と同様の製造方法によりメマンチン塩酸塩を原薬として含有する核粒子を含む顆粒を製造した。精製水を造粒液として用い、固液比が46%となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、14μm未満であった。得られた核粒子を含む顆粒の光学顕微鏡像を図9(c)に示す。また、得られた核粒子を含む顆粒の粒度分布を表3に示す。
比較例4として、部分アルファー化デンプンを添加せずに造粒した。顆粒を100重量%として、メマンチン塩酸塩(粒子径(D50)が8.4μm)35.1重量%、D−マンニトール(三菱商事フードテック株式会社、マンニットP)52.3重量%、結晶セルロース(旭化成、PH−102)9.5重量%、カルメロースカルシウム(五徳薬品株式会社、E.C.G(登録商標)−505)2.5重量%及びHPC(日本曹達株式会社、L)0.7重量%をハイスピードミキサ(株式会社アーステクニカ、FS25)に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が33%となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、18μmであった。得られた顆粒の光学顕微鏡像を図9(d)に示す。また、得られた顆粒の粒度分布を表3に示す。
実施例9として、ラメルテオンを原薬として含有する核粒子を含む顆粒を製造した。核粒子を含む顆粒を100重量%として、ラメルテオン(粒子径(D50)が8.5μm)30重量%と部分アルファー化デンプン(カラコン社、スターチ1500G、粒子径D50:93μm)70重量%を高速撹拌造粒機(深江工業株式会社、FS−GS−5J)に投入して混合し、精製水を造粒液として用い、固液比が58%となるように噴霧しながら、造粒した。このとき、造粒液のミスト径は、16μm未満であった。得られた核粒子を含む顆粒の光学顕微鏡像を図10(b)に示す。また、得られた核粒子を含む顆粒の粒度分布を表4に示す。
上述した実施例においては核粒子として部分アルファー化デンプンを用いた例を示した。実施例10として、部分アルファー化デンプンの代わりにキサンタンガムを用いて核粒子を含む顆粒を製造した。部分アルファー化デンプンの代わりにキサンタンガム(CP Kelco社、XANTURAL180、粒子径D50:139μm)42.6重量%を用いたこと以外は、実施例1と同様の製造方法により、エスシタロプラムシュウ酸塩を原薬として含有する核粒子を含む顆粒を製造した。このとき、造粒液のミスト径は、33μm未満であった。得られた核粒子を含む顆粒の倍率300倍のSEM画像を図11(a)に示し、核粒子を含む顆粒をメスで切断した断面の倍率800倍のSEM画像を図11(b)及び図11(c)に示す。また、得られた核粒子を含む顆粒の粒度分布を表5に示す。なお、表5には、実施例1の粒度分布を再掲する。
23 添加剤
Claims (15)
- 原薬及び核粒子を含む混合物に、前記核粒子の粒子径(D50)以下のミスト径(D50)を有する造粒液を噴霧して、造粒することを特徴とする核粒子を含む顆粒の製造方法。
- 前記造粒液が水であることを特徴とする請求項1に記載の核粒子を含む顆粒の製造方法。
- 前記核粒子は、部分アルファー化デンプン、増粘多糖類及びカルボキシビニルポリマーからなる群から選択される1つであることを特徴とする請求項1又は2に記載の核粒子を含む顆粒の製造方法。
- 前記核粒子の粒子径(D50)は、前記原薬の粒子径(D50)よりも大きいことを特徴とする請求項3に記載の核粒子を含む顆粒の製造方法。
- 攪拌造粒法又は転動流動層造粒法により造粒することを特徴とする請求項1乃至4の何れか一に記載の核粒子を含む顆粒の製造方法。
- 核粒子と、前記核粒子の表面に配置された原薬を含むことを特徴とする核粒子を含む顆粒。
- 前記原薬を含む層に、添加剤をさらに含むことを特徴とする請求項6に記載の核粒子を含む顆粒。
- 前記核粒子は、部分アルファー化デンプン、増粘多糖類及びカルボキシビニルポリマーからなる群から選択される1つであることを特徴とする請求項6又は7に記載の核粒子を含む顆粒。
- 前記核粒子の粒子径(D50)は、前記原薬の粒子径(D50)よりも大きいことを特徴とする請求項8に記載の核粒子を含む顆粒。
- 原薬及び核粒子を含む混合物に、前記核粒子の粒子径(D50)以下のミスト径(D50)を有する造粒液を噴霧して、造粒したことを特徴とする核粒子を含む顆粒。
- 前記造粒液が水であることを特徴とする請求項10に記載の核粒子を含む顆粒。
- 前記核粒子は、部分アルファー化デンプン、増粘多糖類及びカルボキシビニルポリマーからなる群から選択される1つであることを特徴とする請求項10又は11に記載の核粒子を含む顆粒。
- 前記核粒子の粒子径(D50)は、前記原薬の粒子径(D50)よりも大きいことを特徴とする請求項12に記載の核粒子を含む顆粒。
- 請求項5乃至13の何れか一に記載の核粒子を含む顆粒と、医薬的に許容される1種類以上の添加剤と、を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項14に記載の医薬組成物を含むことを特徴とする製剤。
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