WO2024029599A1 - １－｛２－［（３ｓ，４ｒ）－１－｛［（３ｒ，４ｒ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペリジン－４－カルボン酸もしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を含有する医薬組成物 - Google Patents

１－｛２－［（３ｓ，４ｒ）－１－｛［（３ｒ，４ｒ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペリジン－４－カルボン酸もしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を含有する医薬組成物 Download PDF

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明広 鈴木
卓之 徳田
朋之 上原
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Definitions

  • the present invention provides 1- ⁇ 2-[(3S,4R)-1- ⁇ [(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl ⁇ -4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl ⁇ piperidine-4-carboxylic acid (hereinafter referred to as compound A) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof (hereinafter referred to as compound A) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof (hereinafter referred to as compound A) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof (hereinafter referred to as Compound A, etc.) as an active ingredient, and a method for producing the same.
  • Patent Document 1 discloses that a plurality of pyrrolidine compounds including Compound A, pharmaceutically acceptable salts thereof, or co-crystals thereof, etc. have an excellent melanocortin receptor (MCR) activating effect.
  • Patent Document 2 discloses a co-crystal of Compound A.
  • Compound A etc. exhibits an excellent MCR activating effect and is therefore expected to be an active ingredient in medicine. There was room for improvement in its formulation. Specifically, the present inventors' study revealed that when formulating Compound A, etc., granulation is difficult due to poor powder flowability during granulation and adhesion to the can body, and tablets are difficult to form. Problems such as sticking during tablet compression were discovered when the tablets were converted into tablets. In addition, it has been found that solving these problems becomes more important when the content of Compound A, etc. in one tablet is increased in order to miniaturize the tablet.
  • the present invention provides a new pharmaceutical composition containing Compound A as an active ingredient, and in particular, in producing the pharmaceutical composition, troubles during production during fluidized bed granulation and when making into tablets, To provide a formulation technology that overcomes problems such as the occurrence of sticking during tablet compression, and has a high yield and/or a reduced rate of defective products.
  • An object of the present invention is to provide a high-content pharmaceutical composition.
  • the present inventors conducted extensive studies to solve the above problems. As a result, it was found that powder fluidity could be improved by reducing the amount of Compound A etc. charged as powder into the fluidized bed in a fluidized bed granulator. In addition, by spraying a binding liquid containing Compound A, etc. and a binder onto the powder in the fluidized bed to perform granulation, sticking is reduced when the resulting granules are compressed into tablets. They discovered that the rate of defective products can be reduced, and have completed the present invention. Furthermore, especially when producing a preparation containing a high content of Compound A, etc., the above-mentioned 2. In addition to solving these problems, we also solved all other problems such as adhesion to the can body, and succeeded in increasing the content of Compound A and other substances.
  • the gist of the invention is as follows. [1] 1- ⁇ 2-[(3S,4R)-1- ⁇ [(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl as an active ingredient ]Carbonyl ⁇ -4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl ⁇ piperidine-4-carboxylic acid (compound A) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof.
  • a pharmaceutical composition in which the content of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof is 30% by weight or more based on the total weight of the pharmaceutical composition in terms of Compound A. .
  • the granulated product is a granulated product obtained by granulating a powder containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof by fluidized bed granulation, [14] The solid pharmaceutical composition described in .
  • the granules contain a portion containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof but do not substantially contain a binder, and a portion containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof. and a portion containing a binder, the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [15].
  • the granules may contain Compound A or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof, and a binder.
  • the granules include a powder containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof, and a binding liquid containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof and a binder.
  • a method comprising a granulation step of spraying a binding liquid to obtain a granulated product.
  • a method comprising a granulation step of obtaining granules by spraying a binding liquid containing a co-crystal and a binder.
  • a first mixing step in which Compound A or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof is mixed with an excipient and/or a disintegrant to obtain a mixture, or an excipient
  • the method according to any one of [27] to [30], comprising a first mixing step of mixing only a disintegrant and a disintegrant to obtain a mixture.
  • the content of Compound A or its pharmaceutically acceptable salt or co-crystal contained in the obtained solid pharmaceutical composition is based on the total weight of the pharmaceutical composition in terms of Compound A.
  • the content of Compound A or its pharmaceutically acceptable salt or co-crystal contained in the obtained pharmaceutical composition is 50% in terms of Compound A based on the total weight of the pharmaceutical composition. % by weight, which is the total weight of Compound A or its pharmaceutically acceptable salt or co-crystal in the powder and the total weight of Compound A or its pharmaceutically acceptable salt or co-crystal in the binding solution.
  • the ratio of weight is 50:50.
  • the content of Compound A or its pharmaceutically acceptable salt or co-crystal contained in the obtained pharmaceutical composition is 50% in terms of Compound A based on the total weight of the pharmaceutical composition. % by weight, which is the total weight of Compound A or its pharmaceutically acceptable salt or co-crystal in the powder and the total weight of Compound A or its pharmaceutically acceptable salt or co-crystal in the binding solution.
  • the method according to [37], wherein the ratio of weight is 30:70.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has the advantage that granules containing Compound A etc. and tablets containing the granules can be efficiently obtained without any trouble during production. Furthermore, since the pharmaceutical composition of the present invention can contain Compound A etc. in a high proportion, it has the advantage that it has an appropriate drug release property and can provide a smaller pharmaceutical composition that exhibits the expected medicinal efficacy. have
  • Example 2 fluidized bed granulation was performed by changing the weight ratio of Compound A, etc., which was introduced as a powder into a fluidized bed granulator and Compound A, etc., added to the binding liquid, and the resulting granules were pounded.
  • 2 is a graph showing changes over time in the color difference ( ⁇ E) of the punch measured by a color difference meter in the process of tableting and obtaining a tablet.
  • 7117-190201-J (0%), condition 2-1, 7117-190202-J (30%), condition 2-2, 7117-190203-J (50%), condition 2-3, 7117-181001-M2 (70%) shows conditions 2-4.
  • fluidized bed granulation was performed with the weight ratio of Compound A etc.
  • Example 7 fluidized bed granulation was performed with the weight ratio of Compound A etc. introduced as powder into a fluidized bed granulator and Compound A etc. added to the binding liquid to be 3:7, and the resulting granules were 2 is a graph showing changes over time in the color difference ( ⁇ E) of the punch measured by a color difference meter in the process of compressing and obtaining tablets.
  • Condition 7-1 is shown.
  • the pharmaceutical composition has a content in terms of Compound A of 30% by weight or more based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the content in terms of Compound A is from 30% by weight to 90% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition, more preferably from 30% to 80% by weight, even more preferably from 30% by weight. 70% by weight, particularly preferably from 30% to 60% by weight.
  • the content in terms of Compound A is 30% by weight to 40% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the content in terms of Compound A is 40% by weight or more based on the total weight of the pharmaceutical composition, preferably 40% by weight or more and 90% by weight or less, more preferably 40% by weight. % to 80% by weight, more preferably 40% to 70% by weight, particularly preferably 40% to 60% by weight.
  • Another preferred example is an example in which the content in terms of Compound A is 50% by weight or more based on the total weight of the pharmaceutical composition, preferably 50% by weight or more and 90% by weight or less, more preferably is 50% to 80% by weight, more preferably 50% to 70% by weight, particularly preferably 50% to 60% by weight.
  • conversion to compound A refers to conversion using the compound A itself, that is, the free form of the compound A, for example, conversion using the amount of the compound A itself.
  • Another embodiment of the pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical composition containing a granulated product obtained by fluidized bed granulation, in which the weight of Compound A etc. in the powder at the time of granulation and the amount of Compound A in the binding liquid are The weight ratio of these is preferably between 70:30 and 0:100, more preferably between 65:35 and 0:100. Particularly preferred is an example in which the weight ratio of Compound A, etc. in the powder during granulation to Compound A, etc. in the binding liquid is between 50:50 and 0:100.
  • the content in terms of Compound A is 30% by weight or more based on the total weight of the pharmaceutical composition, and when granulated
  • the weight ratio of the compound A, etc. in the powder to the compound A, etc. in the binding liquid is (1) between 65:35 and 0:100, (2) Between 60:40 and 0:100, (3) Between 50:50 and 0:100, (4) Between 65:35 and 30:70, (5) between 60:40 and 30:70, or (6) between 50:50 and 30:70.
  • the content of Compound A in terms of free form is 30% by weight or more and 90% by weight or less based on the total weight of the pharmaceutical composition, and the weight of Compound A, etc. in the powder at the time of granulation and in the binding liquid
  • the weight ratio of compound A, etc. of (1) is between 65:35 and 0:100, (2) Between 60:40 and 0:100, (3) Between 50:50 and 0:100, (4) Between 65:35 and 30:70, (5) between 60:40 and 30:70, or (6) between 50:50 and 30:70;
  • the content in terms of Compound A is 30% by weight or more and 80% by weight or less based on the total weight of the pharmaceutical composition, and the weight of Compound A, etc.
  • the weight ratio of (1) is between 65:35 and 0:100, (2) Between 60:40 and 0:100, (3) Between 50:50 and 0:100, (4) Between 65:35 and 30:70, (5) between 60:40 and 30:70, or (6) between 50:50 and 30:70;
  • the content in terms of Compound A is 30% by weight or more and 70% by weight or less based on the total weight of the pharmaceutical composition, and the weight of Compound A, etc. in the powder at the time of granulation and the Compound A in the binding liquid.
  • the weight ratio of (1) is between 65:35 and 0:100, (2) Between 60:40 and 0:100, (3) Between 50:50 and 0:100, (4) Between 65:35 and 30:70, (5) between 60:40 and 30:70, or (6) between 50:50 and 30:70;
  • the content in terms of Compound A is 30% by weight or more and 60% by weight or less based on the total weight of the pharmaceutical composition, and the weight of Compound A, etc. in the powder at the time of granulation and the Compound A in the binding liquid.
  • the weight ratio of (1) is between 65:35 and 0:100, (2) Between 60:40 and 0:100, (3) Between 50:50 and 0:100, (4) Between 65:35 and 30:70, (5) between 60:40 and 30:70; or (6) between 50:50 and 30:70;
  • the content in terms of Compound A is 30% by weight or more and 50% by weight or less based on the total weight of the pharmaceutical composition, and the weight of Compound A, etc. in the powder at the time of granulation and the Compound A in the binding liquid.
  • the weight ratio of (1) is between 65:35 and 0:100, (2) Between 60:40 and 0:100, (3) Between 50:50 and 0:100, (4) Between 65:35 and 30:70, (5) between 60:40 and 30:70; or (6) between 50:50 and 30:70;
  • the content in terms of Compound A is 30% by weight or more and 40% by weight or less based on the total weight of the pharmaceutical composition, and the weight of Compound A etc. in the powder at the time of granulation and the Compound A in the binding liquid.
  • the weight ratio of (1) is between 70:30 and 0:100, (2) Between 65:35 and 0:100, (3) Between 60:40 and 0:100, (4) Between 50:50 and 0:100, (5) Between 70:30 and 30:70, (6) Between 65:35 and 30:70, (7) between 60:40 and 30:70, or (8) between 50:50 and 30:70.
  • the content in terms of Compound A is 30% by weight or more and 60% by weight or less based on the total weight of the pharmaceutical composition, and the weight of Compound A, etc. in the powder at the time of granulation and the binding liquid are particularly preferably Examples in which the weight ratio of Compound A, etc.
  • any of the above pharmaceutical compositions is a granule containing a granule obtained by fluidized bed granulation, a capsule containing the granule, or a tablet obtained by compressing the granule. preferable.
  • the pharmaceutical composition contains a high proportion of Compound A, etc. as an active ingredient, and the content in terms of Compound A is 50% by weight or more based on the total weight of the pharmaceutical composition, and An example is given in which the weight ratio of Compound A, etc. in the powder at the time of granulation to Compound A, etc. in the binding liquid is between 50:50 and 30:70.
  • the content in terms of Compound A is 50% by weight or more based on the total weight of the pharmaceutical composition, and the weight ratio of Compound A, etc. in the powder to the weight of Compound A, etc. in the binding liquid at the time of granulation. Particularly preferred is an example in which the ratio is 50:50.
  • the content in terms of Compound A is 50% by weight or more based on the total weight of the pharmaceutical composition
  • the weight of Compound A, etc. in the powder at the time of granulation and the Compound A, etc. in the binding liquid are Examples in which the weight ratio of is 30:70 are also particularly preferred.
  • any of the above pharmaceutical compositions is a granule containing a granule obtained by fluidized bed granulation, a capsule containing the granule, or a tablet obtained by compressing the granule.
  • the surface of the pharmaceutical composition may be further coated.
  • the content in terms of Compound A is 50% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition, and when granulated
  • the weight ratio of the compound A, etc. in the powder to the compound A, etc. in the binding liquid is between 50:50 and 30:70.
  • the content in terms of Compound A is 50% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition, and the weight ratio of Compound A, etc. in the powder at the time of granulation and Compound A, etc. in the binding liquid is Particularly preferred examples are 50:50.
  • the content in terms of Compound A is 50% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition
  • the weight of Compound A, etc. in the powder at the time of granulation and the content of Compound A, etc. in the binding liquid are Particular preference is also given to examples in which the weight ratio is 30:70.
  • any of the above pharmaceutical compositions is a granule containing a granule obtained by fluidized bed granulation, a capsule containing the granule, or a tablet obtained by compressing the granule.
  • the surface of the pharmaceutical composition may be further coated.
  • the content when converted to Compound A is 30% by weight or more, preferably 50% by weight or more based on the total weight of the pharmaceutical composition. and the weight ratio of Compound A, etc. in the powder at the time of granulation to Compound A, etc. in the binding liquid is calculated in terms of Compound A, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the content is expressed as X weight %, examples include less than (100-(1.23X-15.79)): 1.23X-15.79 or more.
  • any of the above pharmaceutical compositions is a granule containing a granule obtained by fluidized bed granulation, a capsule containing the granule, or a tablet obtained by compressing the granule.
  • the surface of the pharmaceutical composition may be further coated.
  • Compound A that is, 1- ⁇ 2-[(3S,4R)-1- ⁇ [(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-( 4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl ⁇ -4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl ⁇ piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable thereof Salts or co-crystals are described in Patent Documents 1 and 2, and can be produced by the methods described in these documents.
  • Compound A may take the form of a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal.
  • Preferred embodiments include co-crystals of Compound A, and co-crystals with phosphoric acid, particularly 1 equivalent of phosphoric acid, are preferred.
  • a co-crystal of Compound A and phosphoric acid can be obtained by a conventional method, for example, by the method described in Patent Document 2.
  • the phosphoric acid co-crystal of Compound A can also be said to be a compound having a contact angle of 48 to 57°, preferably 50 to 55°.
  • the contact angle is a value obtained by the method described in Examples below.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain other components than Compound A or its pharmaceutically acceptable salt or co-crystal (hereinafter sometimes referred to as Compound A, etc.).
  • Other ingredients include pharmaceutically acceptable additives.
  • “Pharmaceutically acceptable additives” include excipients, disintegrants, binders, and lubricants commonly used in the field depending on the dosage form of the desired pharmaceutical composition, as well as Coating agents, coating aids, colorants, hiding agents, plasticizers, stabilizers, sweeteners, flavoring agents, antioxidants, brightening agents, flavoring agents, fragrances, antifoaming agents, masticating agents, Examples include cooling agents, sugar coating agents, foaming agents, disintegration aids, and fluidizing agents.
  • disintegrant common disintegrants added to pharmaceuticals can be used, and the type thereof is not particularly limited, but examples include low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, and carboxymethyl cellulose. Examples include loin calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, crospovidone, starch, crystalline cellulose, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch, and one or more of these can be used.
  • carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and croscarmellose sodium are preferred, and carmellose calcium and low-substituted hydroxypropyl cellulose are more preferred.
  • the disintegrant preferably has a water absorption of 4 mL/g or more, more preferably 6 mL/g or more. Specifically, carmellose calcium and low-substituted hydroxypropylcellulose are preferred.
  • the content of the disintegrant can be changed as appropriate depending on the dosage form, etc., but it is preferably 0.1% to 30% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition. More preferably, it is 1% to 15% by weight, 3% to 15% by weight, and particularly preferably 5% to 10% by weight.
  • excipients added to pharmaceuticals can be used, and the type thereof is not particularly limited, but examples include mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, maltitol, glucose, sucrose, lactose, Crystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, calcium phosphate, wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, sodium carboxymethyl starch, dextrin, ⁇ -dextrin, ⁇ -dextrin, carboxyvinyl polymer, light silicic anhydride, magnesium oxide, water Magnesium oxide, sodium hydrogen carbonate, magnesium aluminate metasilicate, polyethylene glycol, medium chain fatty acid triglyceride, etc., and one or more of these can be used, but lactose (hydrate or anhydride), D- Mannitol, crystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, and corn starch are preferred, lactose is more preferred, and
  • the content of excipients can be changed as appropriate depending on the dosage form, it is preferably 10% to 50% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition. More preferably, the amount is from 20% by weight to 50% by weight, from 20% by weight to 40% by weight, and particularly preferably from 20% by weight to 30% by weight.
  • binder common binders added to medicines can be used, and the type thereof is not particularly limited, but water-soluble polymers can be preferably used, such as carmellose, carmellose sodium, copolyvidone, Pregelatinized starch, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC), hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose), pullulan, polyvinylpyrrolidone (povidone), polyvinyl alcohol, gelatin, gum arabic, agar, taragant, sodium alginate, alginate propylene glycol ester, etc.
  • water-soluble polymers can be preferably used, such as carmellose, carmellose sodium, copolyvidone, Pregelatinized starch, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC), hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose), pullulan, polyvinylpyrrolidone (povidone), polyvinyl alcohol, gelatin, gum arabic, agar, taragant
  • HPC hypromellose
  • povidone povidone
  • polyvinyl alcohol it is preferable to use HPC.
  • the content of the binder can be changed as appropriate depending on the dosage form, it is preferably 1% to 15% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition. More preferably, it is 1% to 10% by weight, 2% to 10% by weight, and particularly preferably 2% to 5% by weight.
  • lubricant general lubricants added to pharmaceuticals can be used, and the type thereof is not particularly limited, but examples include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, polyoxyl stearate, and stearyl fumaric acid.
  • examples include sodium, magnesium aluminate metasilicate, cetanol, talc, hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester, glycerin behenate, light anhydrous silicic acid, hydrated silicon dioxide, dimethyl polysiloxane, microcrystalline wax, beeswax, white beeswax, etc.
  • magnesium stearate calcium stearate, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, talc, light anhydrous silicic acid, and hydrated silicon dioxide are preferred, and magnesium stearate is more preferred.
  • the content of the lubricant can be changed as appropriate depending on the dosage form, but it is preferably 0.1% to 5% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition. More preferably, it is 0.5% to 4% by weight, 1% to 4% by weight, and particularly preferably 1% to 3% by weight.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a solid preparation, and is not particularly limited as long as it is a solid preparation.
  • examples include granules, tablets, capsules, powders, fine granules, and troches. , capsules, and tablets are preferred, and granules containing granules containing Compound A etc., capsules containing the granules, or tablets obtained by compressing the granules are preferred.
  • tablets are preferred, and tablets obtained by compressing granules obtained by fluidized bed granulation are particularly preferred.
  • compositions containing Compound A, etc. include granules comprising a portion containing Compound A, etc. but substantially free of a binder, and a portion containing Compound A, etc. and a binder; It is more preferable to use capsules or tablets obtained by compressing the granulated product.
  • the pharmaceutical composition containing Compound A, etc. may include a granulated product composed of a portion containing Compound A, etc. but not substantially containing a binder, and a portion containing Compound A, etc. and a binder;
  • the pharmaceutical composition is preferably a capsule containing the compound or a tablet obtained by compressing the granulated product, and a pharmaceutical composition containing a high content of compound A or the like.
  • granules in which the chemical properties such as adhesiveness and water repellency of Compound A etc. are substantially masked by a binder, capsules containing the granules, or tablets of the granules are also available.
  • Pharmaceutical compositions containing Compound A and the like, which are the resulting tablets, are also preferred.
  • it is a tablet obtained by compressing the granulated product, and a pharmaceutical composition containing a high content of Compound A etc. is more preferable.
  • the solid preparation containing Compound A, etc. is a granulate suitable for tableting in which Compound A, etc. is not exposed as a powder on the surface of the granule, a capsule containing the granulate, or the granule. It is a tablet obtained by tabletting a product, and is more preferably a pharmaceutical composition containing a high content of Compound A and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical formulation composition containing granules containing Compound A etc.
  • the shape and properties of the granules are not particularly limited, but may have the following shapes and properties. preferable.
  • the particle size of the granulated product containing Compound A etc. is not particularly limited, but the median particle size (D 50 ) is preferably 1000 ⁇ m or less, more preferably within the range of 90 ⁇ m to 500 ⁇ m, and more preferably 90 ⁇ m to 400 ⁇ m. It is particularly preferable that it be within the range of .
  • the particle diameter of the granulated material can be measured, for example, by the sieving method described below. Weigh the tare weight of each sieve (openings 710 ⁇ m, 500 ⁇ m, 355 ⁇ m, 250 ⁇ m, 180 ⁇ m, 150 ⁇ m, 106 ⁇ m, 75 ⁇ m and bottom plate) to the nearest 0.1 g.
  • the granulated material containing Compound A etc. preferably has an angle of repose of 50 degrees or less.
  • the granulated material containing Compound A etc. preferably has fluidity with a minimum orifice diameter of 3.15 to 8 mm, more preferably 3.15 to 4 mm.
  • Bulk density is the ratio of the mass of a powder sample in an untapped (loose) state to the volume of the powder including the factor of interparticle void volume. Also, tapped density is the increased bulk density obtained after mechanically tapping a container containing a powder sample.
  • the Hausner ratio is 1.00 to 1.45.
  • Hausner ratio is a measure of compressibility and fluidity of powder, and when Hausner ratio is 1.00-1.11, 1.12-1.18, 1.19-1.25, 1.26-1.34, 1.35-1.45, 1.46-1.59, 1.60 or more, respectively.
  • the degree of flow accuracy is extremely good, good, somewhat good, fair, somewhat poor, poor, and extremely poor.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be a pharmaceutical composition containing coated granules obtained by coating granules with a coating agent.
  • a coating agent used for coating the granules general coating agents used in medicine can be used, and the type thereof is not particularly limited, but for example, water-soluble cellulose derivatives, water-soluble vinyl derivatives, Water-soluble acrylic acid derivatives, water-insoluble cellulose derivatives, water-insoluble vinyl derivatives, water-insoluble acrylic polymers, stomach-soluble vinyl derivatives, stomach-soluble acrylic polymers, enteric-coated cellulose derivatives, enteric-coated vinyl derivatives, enteric-coated acrylic acid derivatives
  • polymers, corn protein, shellac, waxes, etc. can be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be a capsule containing the above granulated product.
  • materials commonly used for encapsulating pharmaceuticals can be used, and for example, capsules made of materials such as gelatin, hypromellose, pullulan, etc. can be used.
  • the amount of Compound A, etc. in one capsule can be adjusted as appropriate depending on the type of disease, etc., and can be, for example, 10 mg to 500 mg in terms of Compound A.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be a tablet obtained by compressing the above granulated product. Tableting can be performed by a known method.
  • the amount of Compound A, etc. in one tablet can be adjusted as appropriate depending on the type of disease, etc., and for example, Compound A may be in the range of 0.1 to 1000 mg, preferably 0.1 to 500 mg. More preferably the range is 50 mg to 300 mg, especially 50 mg, 100 mg, 200 mg or 300 mg.
  • the tablet when the pharmaceutical composition of the present invention is a tablet, the tablet preferably has excellent stability and solubility, and has one or more of the following properties. 1) The hardness of the tablet is 30N or more. 2) 6.5 g of tablets are tested for 4 minutes at a drum rotation speed of 25 rpm using a drum described in the Japanese Pharmacopoeia tablet friability test method, and the friability after moisture absorption correction is 1% or less. 3) The amount of individual decomposition products in a stability test for 6 months at a temperature of 40°C and a relative humidity of 75% is 1% or less.
  • the surface of the obtained tablet may be coated.
  • coating agents commonly used in medicine can be used, and can be appropriately selected depending on the purpose, such as fast-dissolving, sustained-release, enteric-soluble, gastric-soluble, etc.
  • One or more types selected from derivatives, enteric vinyl derivatives, enteric acrylic acid polymers, corn protein, shellac, wax, etc. can be used.
  • the coating liquid may contain various additives, such as coating aids, colorants, hiding agents, plasticizers, and lubricants.
  • coating aids include hydrogenated oil, stearic acid and its salts, glyceryl monostearate, talc, kaolin, sucrose fatty acid ester, and higher alcohols such as cetanol.
  • coloring agent include food coloring, lake coloring, and all other colored substances that can be used in medicine.
  • the masking agent include titanium dioxide, precipitated calcium carbonate, dibasic calcium phosphate, calcium sulfate, and the like.
  • plasticizer examples include phthalic acid derivatives such as diethyl phthalate, polyethylene glycol, propylene glycol, triacetin, triethyl citrate, glycerin, glycerin fatty acid ester, silicone oil, and the like.
  • Examples of specific coating liquids include base materials such as hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer E, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, polyvinylpyrrolidone, and pullulan, and polyethylene glycol, propylene glycol, triacetin, and citric acid. It is prepared by adding additives such as titanium dioxide, talc, iron oxide, precipitated calcium carbonate, dibasic calcium phosphate, calcium sulfate, etc. to a combination of plasticizers such as triethyl acid, glycerin, and glycerin fatty acid ester, as necessary. Things can be mentioned.
  • the use of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is a disease for which Compound A etc. can exert a therapeutic or preventive effect as an active ingredient.
  • Diseases that can be treated or prevented through this method include autoimmune diseases, inflammation-related diseases, and fibrosis-related diseases.
  • Such diseases include, for example, rheumatoid arthritis, gouty arthritis, osteoarthritis, inflammatory bowel disease, systemic scleroderma, psoriasis, fibrosis, protoporphyria (e.g., erythroblastic protoporphyria).
  • the pharmaceutical composition of the present invention is also useful for treating or preventing photosensitive skin diseases (also called photosensitivity), hypopigmentary diseases, side effects of phototherapy, and the like.
  • Photoinduced skin diseases include photoallergic dermatitis, varicella-like bullosa, DNA repair disorders, and porphyrias.
  • photoallergic dermatitis include solar urticaria, polymorphic solar eruption, chronic photodermatitis, photoallergic contact dermatitis, and photoallergic photosensitivity type drug eruption.
  • DNA repair disorders include xeroderma pigmentosum, Bloom syndrome, Werner syndrome, Rothmund-Thomson syndrome, sulfur-deficiency trichodystrophy, and ultraviolet hypersensitivity syndrome.
  • porphyrias include congenital myeloid porphyria, atypical porphyria, acute intermittent porphyria, porphyria cutanea tarda, and hereditary coproporphyria.
  • Hypopigmentary diseases include oculocutaneous albinism, mottling, depigmented nevus, hypopigmentation (Ito vitiligo), phenylketonuria, tuberous sclerosis, hereditary contralateral pigmentary abnormality, and Waalden.
  • Congenital hypopigmentary diseases such as Burg syndrome, Hermansky-Pudlak syndrome, Chediak-Higashi syndrome, Griscelli syndrome, and Teets syndrome, as well as Sutton's vitiligo, Vogt-Koyanagi-Harada disease, senile vitiligo, post-bathing vitiligo, and syphilis.
  • Acquired hypopigmentary diseases such as vitiligo are included.
  • phototherapy is used to treat inflammatory skin diseases, vitiligo, alopecia areata, etc.
  • Narrowband UVB therapy, excimerite therapy, PUVA therapy, etc. are known, but they have side effects and are short-term.
  • Symptoms include photosensitivity and phototoxicity such as redness in the irradiated area, sunburn, and hot flashes, and long-term symptoms include cancer such as skin cancer and photoaging of age spots and wrinkles.
  • Compound A and the like can protect the skin and exert preventive and therapeutic effects against such side effects of phototherapy.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is also useful for treating or preventing diseases and symptoms associated with interstitial lung disease and scleroderma. It is particularly useful for the treatment or prevention of interstitial lung disease, fibrosis of skin and visceral tissues, vascular dysfunction, etc. in scleroderma patients.
  • interstitial lung diseases include interstitial pneumonia
  • examples of interstitial pneumonia include idiopathic interstitial pneumonia, and idiopathic interstitial pneumonia accompanied by idiopathic pulmonary fibrosis.
  • interstitial lung diseases include interstitial lung diseases associated with collagen diseases and interstitial lung diseases associated with scleroderma.
  • the scleroderma is preferably systemic scleroderma, and systemic scleroderma includes focal cutaneous sclerosis systemic scleroderma and diffuse cutaneous sclerosis systemic scleroderma.
  • Diseases and symptoms associated with scleroderma include those selected from skin fibrosis, flexion contracture, gastroesophageal reflux disease, dysphagia, Raynaud's phenomenon, digital ulcer, pulmonary hypertension, and renal crisis.
  • flexion contracture is a symptom caused by skin fibrosis in scleroderma, and can be improved by suppressing skin fibrosis.
  • Gastroesophageal reflux disease and dysphagia are symptoms caused by esophageal fibrosis in scleroderma, and can be improved by suppressing esophageal fibrosis.
  • pulmonary hypertension examples include, but are not limited to, pulmonary arterial hypertension.
  • the pharmaceutical composition obtained according to the present invention is particularly useful as an oral preparation.
  • the dose varies depending on the patient's symptoms, age, sex, intended duration, etc., but the specific dose per dose is in the range of 0.1 to 1000 mg in terms of Compound A, preferably 0.1 -500 mg. More preferably, the range is 10 mg to 300 mg, or 100 mg to 300 mg. For example, specifically, 50 mg, 100 mg, 200 mg, or 300 mg is preferable.
  • the manufacturing method of the present invention includes the following granulation step.
  • a powder substantially free of binder is sprayed with a binding liquid containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof (such as Compound A) and a binder.
  • Granulation process to obtain granules.
  • Compound A and the like may be included in the powder that does not substantially contain a binder.
  • One embodiment of the production method of the present invention includes the following granulation step.
  • a powder containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof (Compound A, etc.) and substantially free of a binder is combined with a binder containing Compound A, etc. and a binder.
  • a granulation process in which a granulated product is obtained by spraying a liquid.
  • the manufacturing method of the present invention according to this aspect is characterized in that the compound A etc. are included in both the powder and the binding liquid used for fluidized bed granulation.
  • the ratio of the total weight of compound A, etc. in the binding liquid is preferably between 70:30 and 0:100, more preferably between 65:35 and 0:100, Particularly preferred is between 50:50 and 30:70.
  • the preferred range of this weight ratio can be any of the ranges described above in the section of the pharmaceutical composition of the present invention.
  • compound A, etc. is mixed with an excipient and/or a disintegrant, or only an excipient and a disintegrant are mixed, and the resulting mixture is granulated. It is preferable to use it as a powder, or to use an excipient or a disintegrant alone as a powder. In particular, it is preferable to mix Compound A etc. with an excipient and/or a disintegrant and use the resulting mixture as a powder to be granulated. Therefore, the manufacturing method of the present invention preferably includes the following mixing step (first mixing step) before the granulation step.
  • a mixing step in which Compound A and the like are mixed with an excipient and/or a disintegrant to obtain a mixture.
  • components other than the excipient and/or disintegrant may be further mixed.
  • a more preferred example is one in which the powder to be granulated contains Compound A, etc., an excipient and/or a disintegrant, and does not substantially contain a binder.
  • the manufacturing method of the present invention preferably includes a drying step of drying the granulated material after the granulation step.
  • the obtained granules can be used as granules as they are or after being coated. Further, the obtained granules can be used as they are, or by being coated and encapsulated in capsules, they can be used as capsules.
  • the manufacturing method of the present invention may include a tableting step of compressing the obtained granules into tablets in order to obtain tablets.
  • a mixing step (second mixing step) of further mixing the disintegrant and the lubricant with the granules may be included.
  • the granules obtained by adding and mixing, for example, additives necessary for tabletting, to the granulated product obtained in the granulation step are sometimes referred to as mixed granules in this specification.
  • the preferable ranges of indicators such as the median particle diameter, angle of repose, minimum orifice diameter, Hausner ratio, etc. of the granules are This also applies to granules.
  • the manufacturing method of the present invention may further include a step of coating the tablet obtained in the tableting step.
  • drug granules are granulated while sprinkling a binding liquid containing Compound A, etc. on a powder that may contain Compound A, etc., the granules are compressed into tablets, and the tablets are further coated.
  • the manufacturing method for applying this will be explained in detail.
  • a powder for granulation is prepared by mixing Compound A etc. with an excipient and/or a disintegrant, or by mixing only an excipient and a disintegrant, or by mixing an excipient or a disintegrant alone. Use this to prepare powder for granulation.
  • compound A and the like are mixed with an excipient and/or a disintegrant to prepare a powder for granulation.
  • the binder is not substantially included as a component other than the excipient and/or disintegrant.
  • the shape of Compound A and the like used in this granulation is not particularly limited, and various shapes can be used, but crystals are preferable.
  • Crystals include co-crystals.
  • the crystal may be single crystal or polycrystalline.
  • the size of the powder such as Compound A to be used is not particularly limited as long as it can be granulated.
  • the median particle size obtained is preferably 0.1 ⁇ m to 100 ⁇ m, more preferably 1 ⁇ m to 10 ⁇ m.
  • excipients and disintegrants used are not particularly limited, and the excipients and/or disintegrants described above can be appropriately selected and used.
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof and an excipient are used in the first mixing step.
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof and an excipient are used.
  • the agents are mixed in a weight ratio of 0:100 to 50:50. More preferably, in the first mixing step, Compound A or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof and the excipient are mixed in a weight ratio of 25:75 to 50:50.
  • compound A or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof and a disintegrant when compound A or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof and a disintegrant are used in the first mixing step, compound A or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof and a disintegrant are used. Mix at a weight ratio of 0:100 to 50:50. More preferably, in the first mixing step, Compound A or its pharmaceutically acceptable salt or co-crystal and the disintegrant are mixed in a weight ratio of 25:75 to 50:50. In the first mixing step, when Compound A or its pharmaceutically acceptable salt or co-crystal is used in combination with an excipient and a disintegrant, Compound A or its pharmaceutically acceptable salt or co-crystal is used.
  • the weight of the crystals to the total weight of the excipient and disintegrant in a ratio of 0:100 to 50:50. More preferably, the weight of Compound A or its pharmaceutically acceptable salt or co-crystal and the total weight of excipient and disintegrant are mixed in a ratio of 25:75 to 50:50. It is more preferable to use an excipient and a disintegrant together. Particularly preferably, Compound A or its pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, excipient and disintegrant are mixed in a weight ratio of 47:45:8 or 35:55:10.
  • a container rotating type mixer can be used for mixing.
  • the container rotating type mixer include a tumble blender, a V blender, a double cone, and a bin tumble.
  • a binding liquid for granulation is prepared.
  • the solvent for the binding solution include water, alcoholic solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol, and mixed solvents thereof.
  • a preferable solvent is water, especially purified water.
  • a binding solution containing Compound A, etc. can be obtained by dissolving a binder in such a solvent to prepare a solution, and dispersing Compound A, etc. therein.
  • binder materials such as water-soluble polymers as mentioned above can be selected as appropriate.
  • concentration of the binder in the binding liquid is preferably 1 to 10% by weight, for example.
  • the concentration of Compound A, etc. in the binding liquid (spray liquid) is not particularly limited, but it is preferably 5% by weight or more, more preferably 10% to 60% by weight as the weight of Compound A, etc. , 30% to 50% by weight is particularly preferred.
  • the compound A to be dispersed is preferably finely pulverized by dry or wet pulverization in order to uniformly disperse the drug in the preparation.
  • the total weight of the binding liquid to be sprayed is preferably equal to or more than the total amount of powder used for granulation, more preferably 1 to 3 times the amount, and 1 to 3 times the amount. More preferably, the amount is between double and double. It is preferable that the weight ratio of the amount of Compound A, etc. in the powder used for granulation and the amount of Compound A, etc. in the binding liquid to be sprayed is adjusted to be between 70:30 and 0:100. It is more preferable to adjust the ratio between 65:35 and 0:100, and especially in a pharmaceutical composition with a high content of compound A, etc., the amount of compound A etc.
  • the amount of Compound A etc. in the binding liquid is between 65:35 and 30:70, more preferably between 50:50 and 30:70.
  • Pharmaceutical compositions produced by such methods are also preferred.
  • Granulation can be performed according to a general fluidized bed granulation procedure.
  • the granulator to be used is not particularly limited as long as it is a fluidized bed granulator.
  • the spray method any of the top spray type, bottom spray type, and tangential spray type may be used.
  • a fluidized bed granulation device usually consists of a fluidized bed body, a current plate, a blower, an intake filter, a heat exchanger, a spray device, a dust collector, an exhaust fan, and the like.
  • the air supplied from the blower fan is purified by an intake filter, heated by a heat exchanger, and sent to the main body of the device through a rectifier plate.
  • the mist adheres to the surface of the powder, and the mist is transferred through the binder mist. Powder fine particles repeat adhesion and agglomeration, and particle growth (granulation/coating) progresses gradually.
  • the supply air temperature during granulation is selected, for example, from the range of 50°C to 90°C, preferably from the range of 60°C to 80°C.
  • the liquid speed during granulation depends on the scale of the granulation equipment used, the amount of the mixture of Compound A and excipients and/or disintegrants, and the particle size of the desired granules; In this case, the amount of solution is selected from the range of 100 g/min to 300 g/min.
  • the air volume during granulation depends on the scale of the granulation equipment used, the amount of the mixture of compound A and excipients and/or disintegrants, and the particle size of the desired granules; for example, in the case of 10 kg of granulation.
  • the amount of spray air during granulation depends on the scale of the granulation device used, liquid speed, and spray nozzle position, but is selected from the range of 100 L/min to 500 L/min, for example, when charging 10 kg.
  • the diameter of the spray nozzle during granulation depends on the scale of the granulation equipment used, but for example, when 10 kg is charged and the flow rate is 200 g/min, the diameter of the spray nozzle is selected from the range of 0.5 mm to 2.0 mm.
  • the granules obtained in the granulation step are dried. Drying can be carried out under reduced pressure or normal pressure so that the loss on drying measured with an infrared moisture meter is, for example, 3% by weight or less. Drying can be performed within the granulator, but the drying operation may also be performed after taking out the granules from the granulator.
  • a disintegrant, a lubricant, etc. are mixed with the granulated material obtained in the drying step in order to be used for tabletting.
  • a mixing device for example, a container rotating type mixer can be used for mixing.
  • the container rotary mixer include a tumble blender, a V blender, a double cone, and a bin tumble.
  • the blending ratio of the disintegrant can be, for example, within the range of 0.1% to 10% by weight based on the total weight of the granules.
  • the blending ratio of the lubricant can be, for example, within the range of 0.1% to 10% by weight based on the total weight of the granules.
  • the mixture obtained in the second mixing step is compressed into tablets using a tableting device.
  • the tableting hardness is selected, for example, from the range of 20 to 100N.
  • a tableting machine classified as a rotary tableting machine can be used as the tableting device.
  • the tablets obtained here are referred to as uncoated tablets in this specification, and "total weight of the pharmaceutical composition" refers to the weight of the uncoated tablets. That is, the weight ratio of Compound A, etc. in one tablet is based on the weight of the uncoated tablet.
  • the tablets obtained in the tableting step are coated with an appropriate coating depending on the purpose.
  • the coating device for example, a device classified as a coating pan can be used, and for example, a device classified as a perforated coating system can be used.
  • the above-mentioned coating agents can be used, and can be appropriately selected depending on the purpose, such as fast-dissolving, sustained-release, enteric-coating, gastric-soluble, etc.
  • the amount of coating agent for the tablet may be any amount sufficient to coat the surface of the tablet, and can be varied depending on the desired release properties.
  • Drying can be carried out under reduced pressure or normal pressure so that the loss on drying measured with an infrared moisture meter is, for example, 3% by weight or less.
  • the drying may be performed within the coating device, or may be performed separately after the coated tablets are taken out from the coating device.
  • ⁇ Particle size distribution> Nine types of sieves are used: openings 710 ⁇ m, 500 ⁇ m, 355 ⁇ m, 250 ⁇ m, 180 ⁇ m, 150 ⁇ m, 106 ⁇ m, 75 ⁇ m and bottom plate method: The tare mass of each sieve was weighed to the nearest 0.1 g, and sieves with coarser openings were stacked one after another on top of the sieves with smaller openings. An accurately weighed sample of 5 g was placed on the top sieve, the lid was closed, and the sieve was shaken for 5 minutes. Each stage of sieves was carefully removed from the set of sieves to avoid sample loss, each sieve was weighed again, and the mass of the sample on the sieves was measured. The percentage of the sample on each sieve was calculated from the total amount of sample and the mass on each sieve.
  • ⁇ Bulk density> The sample was allowed to flow freely into a 100 mL stainless steel cylindrical container using a funnel until it overflowed. Excess powder was then carefully scraped off the top of the container. The mass (m 0 ) of the powder is determined by subtracting the mass of the empty measuring container that has been measured in advance. Bulk density (g/mL) was calculated by the formula m 0 /100.
  • ⁇ Tap density> An auxiliary cylinder was attached to the stainless steel 100 mL cylindrical container in which the bulk density was measured, and the sample was allowed to flow freely using a funnel until it overflowed. Thereafter, the measuring container with an auxiliary cylinder was tapped a total of 200 times at a rate of 50 to 60 times/min. After the tapping operation, the auxiliary cylinder was removed and excess powder was carefully scraped off from the top of the measuring container. The tapped density (g/mL) was calculated using the formula m f /100 (m f is the mass of powder in the measurement container after tapping and scraping).
  • Hausner ratio ⁇ t / ⁇ 0 ( ⁇ t : tap density, ⁇ 0 : bulk density)
  • Fluidized bed granulation was performed using the phosphoric acid co-crystal of Compound A under the following conditions to obtain tablets.
  • Condition 1-1 The ratio of the phosphoric acid co-crystal of Compound A to be added to the binding solution as powder to the fluidized bed granulator is 3:7 by weight.
  • Condition 1-2 The ratio of the phosphoric acid co-crystals of Compound A, which is introduced as a powder into the fluidized bed granulator, and the phosphoric acid co-crystals of Compound A, which is added to the binding solution, is 5:5 by weight.
  • the binding solution preparation process was performed according to the following procedure.
  • Granulation and drying were carried out according to the procedure shown below.
  • [1] 4.218 kg of lactose hydrate, 0.760 kg of carmellose calcium, and the remaining phosphoric acid co-crystal of compound A were charged in this order into a fluidized bed granulation dryer.
  • the coating liquid and coating were performed according to the following procedure. [1] While stirring purified water, the coating components were gradually added to the purified water so that the solid content concentration was 10 w/w%, and the mixture was stirred for 45 minutes or more. [2] A coating liquid was obtained by sieving through a sieve. [3] Tablets were coated using a vented coating system.
  • Fluidized bed granulation was performed using the phosphoric acid co-crystal of Compound A under the following conditions to obtain tablets.
  • Condition 2-1 The ratio of the phosphoric acid co-crystals of Compound A to be added as a powder to the fluidized bed granulator and the phosphoric acid co-crystals of Compound A added to the binding solution is 10:0 by weight.
  • Condition 2-2 The ratio of the phosphoric acid co-crystal of Compound A to be added to the binding solution as a powder to the fluidized bed granulator is 7:3 by weight.
  • Condition 2-3 The ratio of the phosphoric acid co-crystals of Compound A to be added as a powder to the fluidized bed granulator and the phosphoric acid co-crystals of Compound A added to the binding solution is 5:5 by weight.
  • Condition 2-4 The ratio of the phosphoric acid co-crystals of Compound A to be fed into the fluidized bed granulator as powder and the phosphoric acid co-crystals of Compound A added to the binding solution is 3:7 by weight.
  • the binding solution preparation process was performed according to the following procedure. [1] 30 g of hydroxypropylcellulose was gradually added to 470 g of purified water and stirred to dissolve. [2] The entire suspension prepared in [1] was passed through a sieve, and it was visually confirmed that there was no undissolved hydroxypropylcellulose, and a binding liquid was prepared. [3] 572.5 g of the phosphoric acid eutectic of Compound A was gradually added to the aqueous solution of [2] in an arbitrary proportion while stirring as necessary, and the mixture was stirred and dispersed for 20 minutes or more.
  • Granulation and drying were carried out according to the procedure shown below. [1] 277.5 g of lactose hydrate, 50 g of carmellose calcium, and the remaining phosphoric acid cocrystal of compound A were charged in this order into a fluidized bed granulation dryer. [2] After preheating and mixing at an intake air temperature set value of 70°C, the binding liquid spraying speed was adjusted to the target liquid speed and granulation was performed. [3] After the entire amount of the binding liquid was sprayed, the product was dried at an intake air temperature of 80°C until the product temperature reached about 35°C or higher to obtain a granulated product.
  • Figure 1 shows the changes in the punch over time as measured by a color difference meter.
  • the color difference measured with a color difference meter is expressed as ⁇ E, and when the value of ⁇ E of the color of the punch before tabletting is 0, the color from the initial stage changes when powder adheres to the punch during tableting, so the value of ⁇ E becomes larger.
  • granulation was performed by fluidized bed granulation by changing the ratio of the amount of phosphoric acid cocrystal of compound A introduced into the fluidized bed granulator and the amount dispersed in the binding liquid. The results were as described.
  • condition 2- where the ratio of the weight of the phosphoric acid co-crystal of Compound A charged into the fluidized bed granulator to the weight of the phosphoric acid co-crystal of Compound A dispersed in the binding liquid was 5:5 or 3:7. It was confirmed that the ⁇ E value for prescription system 3 or 2-4 was smaller than that for prescription system 2-1 or 2-2, such as 10:0 or 7:3. In other words, it was confirmed that by dispersing a portion of the phosphoric acid co-crystal of Compound A in the binding liquid and performing granulation as in Conditions 2-3 or 2-4, powder adhesion to the punch was reduced. Ta. This suggests that the degree of sticking can be improved by dispersing a portion of the phosphoric acid co-crystal of Compound A in the binding liquid and performing granulation. Note that the measurement conditions of the color difference meter are as shown in Table 3.
  • Fluidized bed granulation was performed using the phosphoric acid co-crystal of Compound A under the following conditions to obtain tablets.
  • Condition 3-1 The ratio of the phosphoric acid co-crystals of Compound A to be added as a powder to the fluidized bed granulator and the phosphoric acid co-crystals of Compound A added to the binding solution is 0:10 by weight.
  • the binding solution preparation process was performed according to the following procedure. [1] 27 g of hydroxypropylcellulose was gradually added to 473 g of purified water and stirred to dissolve. [2] The entire suspension prepared in [1] was passed through a sieve, and it was visually confirmed that there was no undissolved hydroxypropylcellulose, and a binding liquid was prepared. [3] 343.5 g of phosphoric acid eutectic of compound A was gradually added to the aqueous solution of [2] while stirring, and the mixture was stirred and dispersed for over 20 minutes. [4] Sieve the entire suspension prepared in [3] and visually confirm that there is no undissolved hydroxypropyl cellulose and no aggregates of the phosphoric acid eutectic of compound A added as necessary. did. [5] 100 g of purified water was added to the SUS container used in [3] to wash away the adhering drug substance, and the mixture was sieved to obtain a binding solution.
  • Granulation and drying were carried out according to the procedure shown below.
  • [1] Approximately 421.5 g of lactose hydrate and 30 g of carmellose calcium were charged in this order into a fluidized bed granulation dryer.
  • [2] After preheating and mixing at an intake air temperature set value of 70°C, the binding liquid spraying speed was adjusted to the target liquid speed and granulation was performed.
  • [3] After the entire amount of the binding liquid was sprayed, the product was dried at an intake air temperature of 80°C until the product temperature reached about 35°C or higher to obtain a granulated product.
  • Fluidized bed granulation was performed using the phosphoric acid co-crystal of Compound A under the following conditions to obtain tablets.
  • Condition 4-1 The ratio of the phosphoric acid co-crystals of Compound A to the fluidized bed granulator as a powder and the phosphoric acid co-crystals of Compound A added to the binding solution is 0:10 by weight.
  • the binding solution preparation process was performed according to the following procedure. [1] 18 g of hydroxypropylcellulose was gradually added to 282 g of purified water and stirred to dissolve. [2] The entire suspension prepared in [1] was passed through a sieve, and it was visually confirmed that there was no undissolved hydroxypropylcellulose, and a binding liquid was prepared. [3] 343.5 g of phosphoric acid eutectic of compound A was gradually added to the aqueous solution of [2] while stirring, and the mixture was stirred and dispersed for over 20 minutes. [4] Sieve the entire suspension prepared in [3] and visually confirm that there is no undissolved hydroxypropyl cellulose and no aggregates of the phosphoric acid eutectic of compound A added as necessary. did. [5] 100 g of purified water was added to the SUS container used in [3] to wash away the adhering drug substance, and the mixture was sieved to obtain a binding solution.
  • Granulation and drying were carried out according to the procedure shown below.
  • [1] Approximately 166.5 g of lactose hydrate and 30 g of carmellose calcium were charged in this order into a fluidized bed granulation dryer.
  • [2] After preheating and mixing at an intake air temperature set value of 70°C, the binding liquid spraying speed was adjusted to the target liquid speed and granulation was performed.
  • [3] After the entire amount of the binding liquid was sprayed, the product was dried at an intake air temperature of 80°C until the product temperature reached about 35°C or higher to obtain a granulated product.
  • Granulation and drying were carried out according to the procedure shown below. (Listed for 1 batch) [1] A portion of 401.8 g of lactose hydrate was put into a bag containing 320.6 g of phosphoric acid co-crystal of Compound A, mixed 50 times, passed through a sieve, and put into a granulator. Thereafter, the remaining lactose hydrate was charged into the granulator. [2] Pelletization was performed by adjusting the binding liquid spraying speed to the target liquid speed. [3] After the entire amount of the binding liquid was sprayed, it was dried at an intake air temperature of 80°C until the product temperature reached 45°C to obtain a granulated product.
  • the coating liquid and coating were performed according to the following procedure. (Listed for 1 lot) [1] While stirring purified water, the coating components were gradually added to the purified water so that the solid content concentration was 10 w/w%, and the mixture was stirred for 45 minutes or more. [2] A coating liquid was obtained by sieving through a sieve. [3] Tablets were coated using a vented coating system.
  • Fluidized bed granulation was performed using the phosphoric acid co-crystal of Compound A under the following conditions to obtain tablets.
  • Condition 6-1 The ratio of the phosphoric acid co-crystals of Compound A to be added as a powder to the fluidized bed granulator and the phosphoric acid co-crystals of Compound A added to the binding solution is 7:3 by weight.
  • the binding solution preparation process was performed according to the following procedure. [1] 36 g of hydroxypropyl cellulose was gradually added to 584 g of purified water and dissolved by stirring. [2] The entire suspension prepared in [1] was passed through a sieve, and it was visually confirmed that there was no undissolved hydroxypropylcellulose, and a binding liquid was prepared. [3] If necessary, 137.4 g of phosphoric acid eutectic of compound A was gradually added to the aqueous solution of [2] while stirring, and the mixture was stirred and dispersed for 20 minutes or more.
  • Granulation and drying were carried out according to the procedure shown below.
  • the product was dried at an intake air temperature of 80°C until the product temperature reached about 35°C or higher to obtain a granulated product.
  • Figure 2 shows the changes in the punch over time as measured by a color difference meter.
  • the content of phosphoric acid co-crystal of compound A in one tablet is 33% by weight in terms of compound A, and the amount of phosphoric acid co-crystal of compound A to be fed into the fluidized bed granulator and the binding liquid are
  • the results were as shown in FIG. 2.
  • the ⁇ E value was comparable to that of the prescription system under conditions 2-3 or 2-4, which is a prescription in which the degree of sticking is improved as shown in FIG. Note that the measurement conditions of the color difference meter are as shown in Table 3.
  • Fluidized bed granulation was performed using the phosphoric acid co-crystal of Compound A under the following conditions to obtain tablets.
  • Condition 7-1 The ratio of the phosphoric acid co-crystals of Compound A to be added to the binding solution as powder to the fluidized bed granulator is 3:7 by weight.
  • the binding solution preparation process was performed according to the following procedure. [1] 37.2 g of hydroxypropyl cellulose was gradually added to 606.8 g of purified water and stirred to dissolve. [2] The entire suspension prepared in [1] was passed through a sieve, and it was visually confirmed that there was no undissolved hydroxypropylcellulose, and a binding liquid was prepared. [3] If necessary, 320.6 g of phosphoric acid eutectic of compound A was gradually added to the aqueous solution of [2] while stirring, and the mixture was stirred and dispersed for 20 minutes or more.
  • Granulation and drying were carried out according to the procedure shown below.
  • the product was dried at an intake air temperature of 80°C until the product temperature reached about 35°C or higher to obtain a granulated product.
  • Figure 3 shows the changes in the punch over time as measured by a color difference meter.
  • the content of phosphoric acid co-crystals of compound A in one tablet is 65% by weight in terms of compound A, and the amount of phosphoric acid co-crystals of compound A fed into the fluidized bed granulator and the binding liquid are
  • the results were as shown in FIG. 3.
  • the ⁇ E value was comparable to that of the prescription system under conditions 2-3 or 2-4, which is a prescription in which the degree of sticking is improved as shown in FIG. Note that the measurement conditions of the color difference meter are as shown in Table 3.
  • a pharmaceutical composition in which the content of phosphoric acid cocrystals of Compound A in one tablet is 30% by weight or more in terms of Compound A can be produced without any trouble during granulation.
  • a portion of the phosphoric acid co-crystals of Compound A can be fluidized bed granulated. By dispersing the remainder in a binding liquid and granulating it in the machine, it is possible to avoid all problems in the manufacturing process such as sticking, poor flowability, and adhesion to the can body, improving productivity. I was able to confirm that it is possible.

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Abstract

有効成分としての１－｛２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペリジン－４－カルボン酸（化合物Ａ）もしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を含有する医薬組成物であって、化合物Ａの含有量が該医薬組成物の全重量を基準として３０重量％以上である医薬組成物であり、好ましくは、流動層造粒機中、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶を含む粉体に、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶および結合剤を含む結合液を噴霧して造粒物を得る造粒工程を含む製造方法によって得られる医薬組成物。

Description

１－｛２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペリジン－４－カルボン酸もしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を含有する医薬組成物
　本発明は、１－｛２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペリジン－４－カルボン酸（以下、化合物Ａと称する）もしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶（以下、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を化合物Ａ等と称する）を有効成分とする新規医薬組成物及びその製法に関する。
　特許文献１では、化合物Ａを含む複数のピロリジン化合物もしくはその医薬的に許容し得る塩、又はそれらの共結晶等が、優れたメラノコルチン受容体（ＭＣＲ）活性化作用を有することが開示されている。また、特許文献２には、化合物Ａの共結晶が開示されている。
WO2015/182723 WO2020/138481
　特許文献１に記載のように、化合物Ａ等は優れたＭＣＲ活性化作用を示すことから、医薬の有効成分として期待されているが、当該化合物の粉体は付着性および撥水性が高いという化学的性質を有し、その製剤化において、改善の余地があった。
　具体的には、本発明者らの検討により、化合物Ａ等の製剤化に際し、造粒時の粉体流動性の不良や缶体への付着のために造粒が困難であることや、錠剤化する際に打錠時のスティッキングが発生することなどの問題が判明した。加えて、小型化するために１錠中の化合物Ａ等の含有率を上げるとこれらの問題の解決がより重要になることもわかった。
　したがって、本発明は、有効成分である化合物Ａ等の新規医薬組成物を提供すること、特に、当該医薬組成物を製造するにあたり、流動層造粒における製造時のトラブルや錠剤とする場合は、打錠時のスティッキングの発生などの課題をそれぞれ克服し、収率がよくおよび／または不良品率を低減させた製剤化技術を提供すること、加えて製造時の課題を克服した化合物Ａ等の高含有率医薬組成物を提供することを課題とする。
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った。その結果、流動層造粒機中、流動層内に粉体として仕込む化合物Ａ等の量を減らすことで粉体流動性を改善できることがわかった。また、流動層内の粉体に化合物Ａ等および結合剤を含む結合液を噴霧して造粒を行うことで、得られた造粒物を打錠して錠剤化する際にもスティッキングが低減され、不良品率が低減することを見出し、本発明を完成させるに至った。さらに、特に化合物Ａ等を高含有量で含む製剤を製造する際には、化合物Ａ等を含む粉体に化合物Ａ等および結合剤を含む結合液を噴霧して造粒することで、上記２つの課題を解決した上でさらに缶体への付着などの課題も全て解決し、化合物Ａ等の高含有率化にも成功した。
　本発明の要旨は以下の通りである。
［１］有効成分としての１－｛２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペリジン－４－カルボン酸（化合物Ａ）もしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を含有する医薬組成物であって、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶の含有量が化合物Ａ換算で該医薬組成物の全重量を基準として３０重量％以上である、医薬組成物。
［２］さらに、崩壊剤、結合剤、および賦形剤から選択される1種以上を含有する、［１］に記載の医薬組成物。
［３］崩壊剤の含有量が医薬組成物の全重量を基準として０．１重量％～３０重量％である、［２］に記載の医薬組成物。
［４］崩壊剤がカルメロースカルシウムまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、［２］または［３］に記載の医薬組成物。
［５］結合剤の含有量が医薬組成物の全重量を基準として１重量％～１５重量％である、［２］～［４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［６］結合剤が水溶性高分子である、［２］～［５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［７］水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロースである、［６］に記載の医薬組成物。
［８］賦形剤の含有量が医薬組成物の全重量を基準として１０重量％～５０重量％である、［２］～［７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［９］賦形剤が乳糖水和物である、［２］～［８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１０］さらに滑沢剤を含有する、［１］～［９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１１］滑沢剤の含有量が医薬組成物の全重量を基準として０．１重量％～５重量％である、［１０］に記載の医薬組成物。
［１２］滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、［１０］または［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶の含有量が化合物Ａ換算で該医薬組成物の全重量を基準として５０重量％以上である、［１］から［１２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１４］化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶の造粒物、当該造粒物を含むカプセル剤または当該造粒物を打錠して得られる錠剤である、［１］～［１３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１５］前記造粒物が、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を含む粉体を流動層造粒により造粒することで得られた造粒物である、［１４］に記載の固形製剤医薬組成物。
［１６］前記造粒物が、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を含むが実質的に結合剤を含まない部分と化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶および結合剤を含む部分とで構成された造粒物である、［１］～［１５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１７］前記造粒物が、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶を含んでいてもよい粉体に、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶および結合剤を含む結合液を噴霧して得た造粒物である、［１］～［１６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１８］前記造粒物が、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶を含む粉体に、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶および結合剤を含む結合液を噴霧して得た造粒物である、［１］～［１７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１９］前記粉体中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量と、前記結合液中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量、の比が７０：３０～０：１００である、［１７］または［１８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２０］前記造粒物の粒子径の中央値が90μｍ～400μｍである、［１４］～［１９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２１］前記造粒物の安息角が50度以下である、［１４］～［２０］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２２］前記造粒物を打錠して得られる錠剤である、［１４］～［２１］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２３］前記錠剤の硬度が30N以上である、［２２］に記載の医薬組成物。
［２４］前記錠剤6.5 gを日本薬局方の錠剤の摩損度試験法記載のドラムを用いてドラム回転数25rpmにて4分間試験し、吸湿水分補正した後の摩損度が１%以下である、［２２］または［２３］に記載の医薬組成物。
［２５］前記錠剤は、温度40℃及び相対湿度75%の条件下で６箇月の安定性試験の個々の分解生成物量が１%以下を示す、［２２］～［２４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２６］化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶が、化合物Ａのリン酸共結晶である［１］～［２５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２７］［１］～［２６］のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法であって、流動層造粒によって造粒物を得る造粒工程、を含む方法。
［２８］［１］～［２６］のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法であって、
流動層造粒機中、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶を含んでいてもよい粉体に、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶および結合剤を含む結合液を噴霧して造粒物を得る造粒工程、を含む方法。
［２９］有効成分としての１－｛２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペリジン－４－カルボン酸（化合物Ａ）もしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を含有する医薬組成物の製造方法であって、流動層造粒機中、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶を含む粉体に、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶および結合剤を含む結合液を噴霧して造粒物を得る造粒工程、を含む方法。
［３０］［１］～［２６］のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法であって、
流動層造粒機中、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶を含む粉体に、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶および結合剤を含む結合液を噴霧して造粒物を得る造粒工程、を含む方法。
［３１］造粒工程の前に、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶を賦形剤および／または崩壊剤と混合して混合物を得る第１の混合工程、または賦形剤および崩壊剤のみを混合して混合物を得る第1の混合工程を含む、［２７］～［３０］のいずれかに記載の方法。
［３２］造粒工程の前に、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶を賦形剤および／または崩壊剤と混合して混合物を得る第１の混合工程、を含む、［３１］に記載の方法。
［３３］造粒工程で得られた造粒物にさらに崩壊剤および／または滑沢剤を混合する第２の混合工程、を含む、［２７］～［３２］のいずれかに記載の方法。
［３４］前記造粒工程において使用される、前記粉体中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量と、前記結合液中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量、の比が７０：３０～０：１００である、［２７］～［３３］のいずれかに記載の方法。
［３５］前記造粒工程において使用される、前記粉体中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量と、前記結合液中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量、の比が６５：３５～０：１００である、［２７］～［３４］のいずれかに記載の方法。
［３６］前記造粒工程において使用される、前記粉体中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量と、前記結合液中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量、の比が５０：５０～３０：７０である、［２７］～［３５］のいずれかに記載の方法。
［３７］前記造粒工程において、得られる固形製剤医薬組成物に含まれる化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶の含有量が化合物Ａ換算で該医薬組成物の全重量を基準として５０重量％以上である、［３６］に記載の方法。
［３８］前記造粒工程において、得られる医薬組成物に含まれる化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶の含有量が化合物Ａ換算で該医薬組成物の全重量を基準として５０重量％であり、前記粉体中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量と、前記結合液中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量、の比が５０：５０である、［３７］に記載の方法。
［３９］前記造粒工程において、得られる医薬組成物に含まれる化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶の含有量が化合物Ａ換算で該医薬組成物の全重量を基準として５０重量％であり、前記粉体中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量と、前記結合液中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量、の比が３０：７０である、［３７］に記載の方法。
［４０］さらに、前記造粒物を乾燥させる乾燥工程を含む、［２７］～［３９］のいずれかに記載の方法。
［４１］さらに、前記第２の混合工程で得られた造粒物を打錠する打錠工程を含む、［２７］～［４０］のいずれかに記載の方法。
［４２］さらに、打錠工程で得られた錠剤をコートするコート工程を含む、［４１］に記載の方法。
［４３］有効成分としての１－｛２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペリジン－４－カルボン酸（化合物Ａ）もしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を含有する医薬組成物であって、流動層造粒機中、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶を含む粉体に、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶および結合剤を含む結合液を噴霧して造粒物を得る造粒工程を含む方法で製造されたことを特徴とする医薬組成物。
　本発明の医薬組成物は、化合物Ａ等を含む造粒物および該造粒物を含む錠剤を製造時のトラブルなく効率よく得ることができるという利点を有する。また、本発明の医薬組成物は化合物Ａ等を高い比率で含有し得るため、適切な薬物の放出性を有し、期待される薬効を示す医薬組成物をより小型化して提供できるという利点も有する。
実施例２において、流動層造粒機に粉体として投入した化合物Ａ等と結合液に加えた化合物Ａ等の重量比を変化させて流動層造粒を行い、得られた造粒物を打錠して錠剤を得る工程における色差計によって測定した杵の色差（ΔＥ）の継時変化を示すグラフ。それぞれ、７１１７－１９０２０１－J（０％）は条件２－１を、７１１７－１９０２０２－J（３０％）は条件２－２を、７１１７－１９０２０３－J（５０％）は条件２－３を、７１１７－１８１００１－Ｍ２（７０％）は条件２－４を示す。 実施例６において、流動層造粒機に粉体として投入した化合物Ａ等と結合液に加えた化合物Ａ等の重量比を７：３として流動層造粒を行い、得られた造粒物を打錠して錠剤を得る工程における色差計によって測定した杵の色差（ΔＥ）の継時変化を示すグラフ。条件６－１を示す。 実施例７において、流動層造粒機に粉体として投入した化合物Ａ等と結合液に加えた化合物Ａ等の重量比を３：７として流動層造粒を行い、得られた造粒物を打錠して錠剤を得る工程における色差計によって測定した杵の色差（ΔＥ）の継時変化を示すグラフ。条件７－１を示す。
＜医薬組成物＞
　本発明の一つの特徴としては、医薬組成物は、化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として３０重量％以上であることを特徴とする。好ましくは、化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として３０重量％以上９０重量％以下であり、より好ましくは３０重量％から８０重量％、さらに好ましくは３０重量％から７０重量％、特に好ましくは３０重量％から６０重量％が挙げられる。ほかの態様として、化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として３０重量％から４０重量％が挙げられる。また、他の好ましい態様として、化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として４０重量％以上が挙げられ、好ましくは４０重量％以上９０重量％以下、より好ましくは４０重量％から８０重量％、さらに好ましくは４０重量％から７０重量％、特に好ましくは４０重量％から６０重量％が挙げられる。他に好ましくは、化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として５０重量％以上である例が挙げられ、５０重量％以上９０重量％以下であることが好ましく、より好ましくは５０重量％から８０重量％、さらに好ましくは５０重量％から７０重量％、特に好ましくは５０重量％から６０重量％が挙げられる。有効成分としての化合物Ａ等を高い比率で含有する医薬組成物としては、化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として５０重量％以上である例が挙げられ、５０重量％である医薬組成物が特に好ましい。
　本明細書において化合物Ａ換算とは、化合物Ａそのもの、すなわち、化合物Ａのフリー体で換算すること、例えば化合物Ａそのものの量で換算することを指す。
　本発明の医薬組成物の他の一態様は流動層造粒によって得られる造粒物を含む医薬組成物であり、造粒時の粉体中の化合物Ａ等の重量と結合液中の化合物Ａ等の重量比が７０：３０から０：１００の間であることが好ましく、６５：３５から０：１００の間であることがより好ましい。特に好ましくは、造粒時の粉体中の化合物Ａ等の重量と結合液中の化合物Ａ等の重量比が５０：５０から０：１００の間である例が挙げられる。
　さらに、有効成分としての化合物Ａ等を高い比率で含有する医薬組成物としては、化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として３０重量％以上であり、かつ造粒時の粉体中の化合物Ａ等の重量と結合液中の化合物Ａ等の重量比が
（１）６５：３５から０：１００の間、
（２）６０：４０から０：１００の間、
（３）５０：５０から０：１００の間、
（４）６５：３５から３０：７０の間、
（５）６０：４０から３０：７０の間、又は
（６）５０：５０から３０：７０の間であることを特徴とする。
他に好ましくは、
　化合物Ａのフリー体換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として３０重量％以上９０重量％以下であり、かつ造粒時の粉体中の化合物Ａ等の重量と結合液中の化合物Ａ等の重量比が
（１）６５：３５から０：１００の間、
（２）６０：４０から０：１００の間、
（３）５０：５０から０：１００の間、
（４）６５：３５から３０：７０の間、
（５）６０：４０から３０：７０の間、又は
（６）５０：５０から３０：７０の間であるか；
　化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として３０重量％以上８０重量％以下であり、かつ造粒時の粉体中の化合物Ａ等の重量と結合液中の化合物Ａ等の重量比が
（１）６５：３５から０：１００の間、
（２）６０：４０から０：１００の間、
（３）５０：５０から０：１００の間、
（４）６５：３５から３０：７０の間、
（５）６０：４０から３０：７０の間、又は
（６）５０：５０から３０：７０の間であるか；
　化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として３０重量％以上７０重量％以下であり、かつ造粒時の粉体中の化合物Ａ等の重量と結合液中の化合物Ａ等の重量比が
（１）６５：３５から０：１００の間、
（２）６０：４０から０：１００の間、
（３）５０：５０から０：１００の間、
（４）６５：３５から３０：７０の間、
（５）６０：４０から３０：７０の間、又は
（６）５０：５０から３０：７０の間であるか；
　化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として３０重量％以上６０重量％以下であり、かつ造粒時の粉体中の化合物Ａ等の重量と結合液中の化合物Ａ等の重量比が
（１）６５：３５から０：１００の間、
（２）６０：４０から０：１００の間、
（３）５０：５０から０：１００の間、
（４）６５：３５から３０：７０の間、
（５）６０：４０から３０：７０の間、又は
（６）５０：５０から３０：７０の間であるか、
　化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として３０重量％以上５０重量％以下であり、かつ造粒時の粉体中の化合物Ａ等の重量と結合液中の化合物Ａ等の重量比が
（１）６５：３５から０：１００の間、
（２）６０：４０から０：１００の間、
（３）５０：５０から０：１００の間、
（４）６５：３５から３０：７０の間、
（５）６０：４０から３０：７０の間、又は
（６）５０：５０から３０：７０の間であるか、
化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として３０重量％以上４０重量％以下であり、かつ造粒時の粉体中の化合物Ａ等の重量と結合液中の化合物Ａ等の重量比が
（１）７０：３０から０：１００の間、
（２）６５：３５から０：１００の間、
（３）６０：４０から０：１００の間、
（４）５０：５０から０：１００の間、
（５）７０：３０から３０：７０の間、
（６）６５：３５から３０：７０の間、
（７）６０：４０から３０：７０の間、又は
（８）５０：５０から３０：７０の間であることを特徴とする医薬組成物が挙げられる。
　特に好ましくは、化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として３０重量％以上６０重量％以下であり、かつ造粒時の粉体中の化合物Ａ等の重量と結合液中の化合物Ａ等の重量比が５０：５０から３０：７０の間である例、又は化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として３０重量％以上５０重量％以下であり、かつ造粒時の粉体中の化合物Ａ等の重量と結合液中の化合物Ａ等の重量比が５０：５０から３０：７０の間である例等が挙げられる。上記いずれかの医薬組成物が、流動層造粒により得られる造粒物を含む顆粒剤、または該造粒物を含むカプセル剤または当該造粒物を打錠して得られる錠剤である例も好ましい。
　他に好ましくは、有効成分としての化合物Ａ等を高い比率で含有する医薬組成物として、化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として５０重量％以上であり、かつ造粒時の粉体中の化合物Ａ等の重量と結合液中の化合物Ａ等の重量比が５０：５０から３０：７０の間である例が挙げられる。化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として５０重量％以上であり、かつ造粒時の粉体中の化合物Ａ等の重量と結合液中の化合物Ａ等の重量比が５０：５０である例がとりわけ好ましい。加えて、化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として５０重量％以上であり、かつ造粒時の粉体中の化合物Ａ等の重量と結合液中の化合物Ａ等の重量比が３０：７０である例もとりわけ好ましい。上記いずれかの医薬組成物が、流動層造粒により得られる造粒物を含む顆粒剤、または該造粒物を含むカプセル剤または当該造粒物を打錠して得られる錠剤である例も好ましく、また該医薬組成物に対して、さらに表面をコート処理してもよい。
　さらに好ましくは、有効成分としての化合物Ａ等を高い比率で含有する医薬組成物として、化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として５０重量％であり、かつ造粒時の粉体中の化合物Ａ等の重量と結合液中の化合物Ａ等の重量比が５０：５０から３０：７０の間である例が挙げられる。化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として５０重量％であり、かつ造粒時の粉体中の化合物Ａ等の重量と結合液中の化合物Ａ等の重量比が５０：５０である例がとりわけ好ましい。加えて、化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として５０重量％であり、かつ造粒時の粉体中の化合物Ａ等の重量と結合液中の化合物Ａ等の重量比が３０：７０である例もとりわけ好ましい。上記いずれかの医薬組成物が、流動層造粒により得られる造粒物を含む顆粒剤、または該造粒物を含むカプセル剤または当該造粒物を打錠して得られる錠剤である例も好ましく、また該医薬組成物に対し、さらに表面をコート処理してもよい。
　また、有効成分としての化合物Ａ等を高い比率で含有する医薬組成物としては、化合物Ａ換算時の含有量が該医薬組成物の全重量を基準として３０重量％以上、好ましくは５０重量％以上であり、かつ造粒時の粉体中の化合物Ａ等の重量と結合液中の化合物Ａ等との重量比が、該医薬組成物の全重量を基準として化合物Ａ等の化合物Ａ換算時の含有量をＸ重量％とした場合に、（１００－（１．２３Ｘ－１５．７９））未満：１．２３Ｘ－１５．７９以上である例が挙げられる。上記いずれかの医薬組成物が、流動層造粒により得られる造粒物を含む顆粒剤、または該造粒物を含むカプセル剤または当該造粒物を打錠して得られる錠剤である例も好ましく、また該医薬組成物に対し、さらに表面をコート処理してもよい。
　本発明の医薬組成物の有効成分である、化合物Ａ、すなわち、１－｛２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペリジン－４－カルボン酸もしくはその医薬的に許容しうる塩又は共結晶については特許文献１及び２に記載されており、これらの文献に記載の方法等で製造することができる。
　本発明において化合物Ａは医薬的に許容し得る塩または共結晶の形態をとり得る。好ましい態様としては化合物Ａの共結晶が挙げられ、リン酸、特に１当量のリン酸との共結晶が好ましい。化合物Ａとリン酸の共結晶は、常法により取得できるが、例えば、特許文献２に記載の方法によって得ることができる。
　本発明において化合物Ａのリン酸共結晶は接触角４８～５７°、好ましくは５０～５５°を有する化合物ということもできる。接触角は後述の実施例に記載の方法により得られる値である。
　本発明の医薬組成物は、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶（以下、化合物Ａ等と呼ぶことがある）以外の他の成分を含有してもよい。
　他の成分としては、製剤的に許容される添加剤が挙げられる。
　「製剤的に許容される添加剤」としては、所望の医薬組成物の剤型に応じて当該分野において一般的に使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、また必要に応じて、コーティング剤、コーティング助剤、着色剤、隠蔽剤、可塑剤、安定化剤、甘味料、矯味剤、抗酸化剤、光沢化剤、着香剤、香料、消泡剤、咀嚼剤、清涼化剤、糖衣剤、発泡剤、崩壊補助剤、流動化剤等が挙げられる。
　崩壊剤としては医薬に添加される一般的な崩壊剤を使用することができ、その種類は特に制限されないが、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプンなどが挙げられ、これらの１種類以上を使用することができるが、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムが好ましく、カルメロースカルシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
　また、崩壊剤としては吸水量が4 mL/g以上であることが好ましく、より好ましくは6 mL/g以上である。具体的にはカルメロースカルシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが好ましい。
　崩壊剤の含有量は剤型等によって適宜変更できるが、医薬組成物の全重量を基準として0.1重量％～30重量％であることが好ましい。より好ましくは、1重量％から15重量％、3重量％から15重量％であり、特に好ましくは、5重量％から10重量％である例が挙げられる。
　賦形剤としては医薬に添加される一般的な賦形剤を使用することができ、その種類は特に制限されないが、例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、ぶどう糖、白糖、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、α－デキストリン、β－デキストリン、カルボキシビニルポリマー、軽質無水ケイ酸、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリドなどがあげられ、これらの１種類以上を使用することができるが、乳糖（水和物または無水物）、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、トウモロコシデンプンが好ましく、乳糖がより好ましく、乳糖水和物がさらに好ましい。
　賦形剤の含有量は剤型によって適宜変更できるが、医薬組成物の全重量を基準として10重量％～50重量％であることが好ましい。より好ましくは、20重量％から50重量％、20重量％から40重量％であり、特に好ましくは、20重量％から30重量％である例が挙げられる。
　結合剤としては医薬に添加される一般的な結合剤を使用することができ、その種類は特に制限されないが、水溶性高分子を好ましく用いることができ、例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、コポリビドン、α化デンプン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、プルラン、ポリビニルピロリドン（ポピドン）、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴム、寒天、タラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等が挙げられ、これらの１種類以上を使用することができるが、ＨＰＣ、ヒプロメロース、ポビドン、ポリビニルアルコールを用いることが好ましく、ＨＰＣを用いることがより好ましい。
　結合剤の含有量は剤型によって適宜変更できるが、医薬組成物の全重量を基準として1重量％～15重量％であることが好ましい。より好ましくは、1重量％から10重量％、2重量％から10重量％であり、特に好ましくは、2重量％から5重量％である例が挙げられる。
　滑沢剤としては医薬に添加される一般的な滑沢剤を使用することができ、その種類は特に制限されないが、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリルフマル酸ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、セタノール、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ジメチルポリシロキサン、マイクロクリスタリンワックス、ミツロウ、サラシミツロウなどがあげられ、これらの１種類以上を使用することができるが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素が好ましく、ステアリン酸マグネシウムがより好ましい。
　滑沢剤の含有量は剤型によって適宜変更できるが、医薬組成物の全重量を基準として0.1重量％～5重量％であることが好ましい。より好ましくは、0.5重量％から4重量％、1重量％から4重量％であり、特に好ましくは、1重量％から3重量％である例が挙げられる。
　本発明の医薬組成物の剤型は固形製剤が好ましく、固形製剤であれば特に制限されず、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、トローチ剤等が例示されるが、顆粒剤、カプセル剤、錠剤が好ましく、化合物Ａ等を含む造粒物を含む顆粒剤、当該造粒物を含むカプセル剤、または当該造粒物を打錠して得られる錠剤であることが好ましい。なかでも錠剤が好ましく、流動層造粒により得られる造粒物を打錠して得られる錠剤がとりわけ好ましい。
　化合物Ａ等を含有する医薬組成物は、化合物Ａ等を含むが実質的に結合剤を含まない部分と化合物Ａ等および結合剤を含む部分とで構成された造粒物、当該造粒物を含むカプセル剤または当該造粒物を打錠して得られる錠剤であることがより好ましい。さらに、化合物Ａ等を含有する医薬組成物は、化合物Ａ等を含むが実質的に結合剤を含まない部分と化合物Ａ等および結合剤を含む部分とで構成された造粒物、当該造粒物を含むカプセル剤または当該造粒物を打錠して得られる錠剤であり、化合物Ａ等を高含有率で含む医薬組成物であることがより好ましい。
　他に、結合剤によって化合物Ａ等の有する付着性や撥水性などの化学的性質が実質的にマスクされた造粒物、当該造粒物を含むカプセル剤または当該造粒物を打錠して得られる錠剤である化合物Ａ等を含有する医薬組成物も好ましい。さらに、化合物Ａ等を含有する医薬組成物が、結合剤によって化合物Ａ等の有する付着性や撥水性などの化学的性質が実質的にマスクされた造粒物、当該造粒物を含むカプセル剤または当該造粒物を打錠して得られる錠剤であり、化合物Ａ等を高含有率で含む医薬組成物がより好ましい。
　また他にも、化合物Ａ等が造粒物の表面に粉体として露出していない打錠に適した造粒物、当該造粒物を含むカプセル剤または当該造粒物を打錠して得られる錠剤である化合物Ａ等を含有する医薬組成物も好ましい。さらに、化合物Ａ等を含有する固形製剤が、化合物Ａ等が造粒物の表面に粉体として露出していない打錠に適した造粒物、当該造粒物を含むカプセル剤または当該造粒物を打錠して得られる錠剤であり、化合物Ａ等を高含有率で含む医薬組成物であることがより好ましい。
　本発明の医薬組成物が化合物Ａ等を含む造粒物を含む医薬製剤組成物である場合、当該造粒物の形状や性質は特に制限されないが、以下のような形状や性質を有することが好ましい。
　化合物Ａ等を含む造粒物の粒子径は特に限定されないが、粒子径の中央値（Ｄ50）として1000μｍ以下であるのが好ましく、90μｍ～500μｍの範囲内であることがより好ましく90μｍ～400μｍの範囲内であるのが特に好ましい。なお、造粒物の粒子径は、例えば、以下に示す篩い分け法にて測定できる。
各ふるい（目開き710 μm，500 μm，355 μm，250 μm，180 μm，150 μm，106 μm，75 μm及び底皿）の風袋質量を0.1 gまで量る。目開きの小さなふるいの上により粗い目開きのふるいを順次積み重ね、最上段のふるいの上に質量5gを正確に量った試料を置き、蓋をする。ふるいを5分間振とうする。試料の損失がないように組ふるいから各段のふるいを注意深く外す。各ふるいの質量を再度量り、ふるい上の試料質量を測定する。試料全量と各ふるい上の質量から、各ふるいの上にある試料の割合を算出する。
　化合物Ａ等を含む造粒物は、安息角が50度以下であるであるものが好ましい。
　「安息角」とは、薬物顆粒を水平な面に静かに落下させた時に生ずる円錐体の母線と水平面のなす角度である。例えば、以下の手順で測定することができる。
粉体層を保持するための保持縁を持つ固定された円板上に安息角を形成させる。円板は振動しないようにする。対称性のある円すいを注意深く形成させるために，円すいの高さに応じて漏斗の高さを変えるのがよい。この場合、漏斗が動くので、振動しないように注意する。円すいの先端部に落下する粉体の衝撃を最小限にするために、漏斗脚部下端の高さは堆積体の頂点から約2～4cmの位置に保つ。円すいの高さを測定することによって、次式から安息角αを求める。
tan α ＝ 高さ／（0.5 × 円板の直径）
　化合物Ａ等を含む造粒物は、最小オリフィス径が3.15～8 mmの流動性を有することが好ましく、3.15～4 mmの流動性を有することがより好ましい。
　かさ密度とはタップしない(緩み)状態での粉体試料の質量と粒子間空隙容積の因子を含んだ粉体の体積との比である。
　また、タップ密度は粉体試料を入れた容器を機械的にタップした後に得られる、増大したかさ密度である。
　化合物Ａ等を含む造粒物において、Ｈａｕｓｎｅｒ比が1.00～1.45であることが好ましい。Ｈａｕｓｎｅｒ比は粉体の圧縮性、流動性の尺度であり、Ｈａｕｓｎｅｒ比が1.00～1.11、1.12～1.18、1.19～1.25、1.26～1.34、1.35～1.45、1.46～1.59、1.60以上であるとき、それぞれ流動精度の程度は、極めて良好、良好、やや良好、普通、やや不良、不良、極めて不良である。
　Ｈａｕｓｎｅｒ比は、化合物Ａ等を含む造粒物のかさ密度（V0）またはタップ密度（Vf）を測定し、式Hausner比＝V0／Vfにより算出することができる。
　本発明の医薬組成物は、コーティング剤で造粒物をコーティングして得られるコーティング顆粒を含む医薬組成物とすることもできる。造粒物のコーティングに使用されるコーティング剤としては医薬において使用される一般的なコーティング剤を使用することができ、その種類は特に制限されないが、例えば、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニル誘導体、水溶性アクリル酸誘導体、水不溶性セルロース誘導体、水不溶性ビニル誘導体、水不溶性アクリル酸系ポリマー、胃溶性ビニル誘導体、胃溶性アクリル酸系ポリマー、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性ビニル誘導体、腸溶性アクリル酸系ポリマー、トウモロコシタンパク質、セラックおよびワックス等の１種類以上が使用できる。
　本発明の医薬組成物は、上記造粒物をカプセルに包含させたカプセル剤であってもよい。
　カプセルとしては、医薬のカプセル化に使用される一般的な材料を使用することができるが、例えば、ゼラチン、ヒプロメロース、プルラン等の材料からなるカプセルを使用することができる。１つのカプセル剤中の化合物Ａ等の量は、疾患の種類等に応じて適宜調整できるが、例えば、化合物Ａ換算で１０ｍｇ～５００ｍｇとすることができる。
　本発明の医薬組成物は、上記造粒物を打錠して得られる錠剤であってもよい。
　錠剤化は公知の方法で行うことができる。錠剤１錠中の化合物Ａ等の量は、疾患の種類等に応じて適宜調整できるが、例えば、化合物Ａとして０．１～１０００ｍｇの範囲、好ましくは０．１～５００ｍｇの範囲が挙げられる。より好ましくは５０ｍｇ～３００ｍｇの範囲、とりわけ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は３００ｍｇが好ましい。
　また、本発明の医薬組成物が錠剤である場合、当該錠剤は安定性や溶解性に優れており、以下の1つ以上の性質を有することが好ましい。
１）錠剤の硬度は30N以上である。
２）錠剤6.5gを日本薬局方の錠剤の摩損度試験法記載のドラムを用いドラム回転数25rpmにて4分間試験し吸湿水分補正した後の摩損度が1%以下である。
３）温度40℃及び相対湿度75%の条件下で6箇月間の安定性試験の個々の分解生成物量が1%以下を示す。
　なお、得られた錠剤に対して表面をコート処理してもよい。
　コーティング剤としては、医薬において一般的に使用されるコーティング剤を使用することができ、速溶性、徐放性、腸溶性、胃溶性等、目的に応じて適宜選択できる。例えば、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニル誘導体、水溶性アクリル酸誘導体、水不溶性セルロース誘導体、水不溶性ビニル誘導体、水不溶性アクリル酸系ポリマー、胃溶性ビニル誘導体、胃溶性アクリル酸系ポリマー、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性ビニル誘導体、腸溶性アクリル酸系ポリマー、トウモロコシタンパク質、セラックおよびワックス等から選択される１種類以上を使用することができる。
　コーティング液には、コーティング剤に加えて、種々の添加剤を配合してもよく、このような添加剤としてはコーティング助剤、着色剤、隠蔽剤、可塑剤、滑沢剤等が挙げられる。コーティング助剤としては、例えば硬化油、ステアリン酸及びその塩、モノステアリン酸グリセリン、タルク、カオリン、ショ糖脂肪酸エステル、セタノール等の高級アルコール等が挙げられる。着色剤としては、食用色素、レーキ色素等のほか医薬に使用可能なすべての有色物質が挙げられる。隠蔽剤としては、二酸化チタン、沈降炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。可塑剤としては、ジエチルフタレート等のフタル酸誘導体のほか、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、シリコン油等が挙げられる。
　具体的なコーティング液の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、プルラン等の基材とポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル等の可塑剤を組み合わせたものに、必要に応じて、二酸化チタン、タルク、酸化鉄、沈降炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等の添加剤を加え調製されるものが挙げられる。
　本発明の医薬組成物の用途としては、化合物Ａ等が有効成分として治療又は予防効果を発揮しうる疾患であれば特に制限されないが、特許文献１に記載されたようなＭＣＲ特にＭＣ１Ｒ活性化を介して治療又は予防が可能な疾患、具体的には、自己免疫疾患や炎症に関する疾患、線維化に関する疾患が挙げられる。
　このような疾患としては、例えば、関節リウマチ、痛風性関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患、全身性強皮症、乾癬、線維症、プロトポルフィリン症（例えば、赤芽球性プロトポルフィリン症など）、全身性エリテマトーデス、黒色腫、皮膚癌、白斑症、脱毛、疼痛、虚血／再かん流傷害、脳の炎症性疾患、肝炎、敗血症／敗血症性ショック、腎炎、移植、ＨＩＶ疾患の増悪、血管炎、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、加齢黄斑変性、微生物感染、セリアック病、ネフローゼ症候群、メラノーマ浸潤などが挙げられる。 
　また、本発明の医薬組成物は、光線性皮膚疾患（光線過敏症とも呼ばれる）や低色素性疾患や光線療法の副作用などを治療又は予防するためにも有用である。
　光線性皮膚疾患としては、光アレルギー性皮膚炎、種痘様水疱症、DNA修復異常症、およびポルフィリン症が挙げられる。
　光アレルギー性皮膚炎としては、日光蕁麻疹、多形日光疹、慢性光線性皮膚炎、光アレルギー性接触皮膚炎、光アレルギー性光線過敏症型薬疹などが挙げられる。
　DNA修復異常症としては、色素性乾皮症、ブルーム症候群、ウェルナー症候群、ロスムンド・トムスン症候群、硫黄欠乏性毛髪発育異常症、紫外線高感受性症候群などが挙げられる。
　ポルフィリン症としては、先天性骨髄性ポルフィリン症、異型ポルフィリン症、急性間欠性ポルフィリン症、晩発性皮膚ポルフィリン症、遺伝性コプロポルフィリン症などが挙げられる。
　低色素性疾患としては、眼皮膚白皮症、まだら症、脱色素性母斑、低色素症（伊藤白斑）、フェニルケトン尿症、結節性硬化症、遺伝性対側性色素異常症、ワールデンブルグ症候群、ヘルマンスキー・プドラック症候群、チェディアックー東症候群、グリセリ症候群、ティーツ症候群などの先天性低色素性疾患、およびサットン白斑、フォークト－小柳－原田病、老人性白斑、海水浴後白斑、梅毒性白斑などの後天性低色素性疾患が挙げられる。
　一方、光線療法は炎症性の皮膚疾患や白斑や円形脱毛症などの治療目的で使用され、ナローバンドUVB療法、エキシマライト療法、PUVA療法などが知られているが、副作用として、短期的なものとしては照射した部分の赤みや日焼け、ほてりなどの光過敏症状や光毒性症状が挙げられ、長期的なものとしては、皮膚がん等のがんやシミ・シワの光老化などが挙げられる。このような光線療法の副作用に対しても、化合物A等は皮膚を保護して予防効果や治療効果を発揮することができる。
　また、本発明の医薬組成物は、間質性肺疾患や、強皮症に伴う疾患や症状を治療又は予防するためにも有用である。特に、強皮症患者における間質性肺疾患、皮膚や内臓組織の線維化、血管機能障害などの治療又は予防に有用である。
　間質性肺疾患としては、間質性肺炎が挙げられ、間質性肺炎としては、特発性間質性肺炎が挙げられ、特発性肺線維症を伴う特発性間質性肺炎が挙げられる。また、間質性肺疾患としては、膠原病に伴う間質性肺疾患や強皮症に伴う間質性肺疾患も挙げられる。ここで、強皮症は、全身性強皮症が好ましく、全身性強皮症には、限局皮膚硬化型全身性強皮症やびまん皮膚硬化型全身性強皮症が含まれる。
　強皮症に伴う疾患や症状としては、皮膚線維症、屈曲拘縮、胃食道逆流症、嚥下障害、レイノー現象、指尖潰瘍、肺高血圧症及び腎クリーゼから選択される疾患や症状が挙げられる。
　ここで、屈曲拘縮は強皮症における皮膚線維化によって生じる症状であり、皮膚線維化の抑制により改善することができる。胃食道逆流症や嚥下障害は強皮症における食道線維化によって生じる症状であり、食道線維化の抑制により改善することができる。レイノー現象、指尖潰瘍、肺高血圧症及び腎クリーゼは強皮症における血管機能障害によって生じる症状であり、血管障害障害の抑制により改善することができる。肺高血圧症としては、特に制限されないが、例えば、肺動脈性肺高血圧症が挙げられる。
　本発明で得られた医薬組成物は、特に経口剤として有用である。投与量は、患者の症状、年齢、性別、目的とする持続時間等によって異なるが、一回の投与量は具体的には、化合物Ａ換算で０．１～１０００ｍｇの範囲、好ましくは０．１～５００ｍｇの範囲が挙げられる。より好ましくは１０ｍｇ～３００ｍｇの範囲、または１００ｍｇ～３００ｍｇの範囲が挙げられる。例えば、具体的には、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は３００ｍｇなどが好ましい。
＜製造方法＞
　以下、本発明の一つの特徴として、化合物Ａ等を含む医薬組成物、好ましくは上記本発明の医薬組成物の製造方法について説明する。ただし、本発明の医薬組成物は以下の製造方法で製造されたものには限定されない。
　本発明の製造方法は以下の造粒工程を含む。
流動層造粒機中、結合剤を実質的に含まない粉体に、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶（化合物Ａ等）および結合剤を含む結合液を噴霧して造粒物を得る造粒工程。
結合剤を実質的に含まない粉体には化合物Ａ等が含まれていてもよい。
　本発明の製造方法の一態様は以下の造粒工程を含む。
流動層造粒機中、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶（化合物Ａ等）を含み、結合剤を実質的に含まない粉体に、化合物Ａ等および結合剤を含む結合液を噴霧して造粒物を得る造粒工程。
　この態様にかかる本発明の製造方法は流動層造粒に使用する粉体と結合液の両方に化合物Ａ等を包含させる点に特徴を有するが、
（１）前記粉体中の化合物Ａ等の総重量と、
（２）前記結合液中の化合物Ａ等の総重量と、の比が７０：３０から０：１００の間であることが好ましく、６５：３５から０：１００の間であることがより好ましく、５０：５０から３０：７０の間であることが特に好ましい。この重量比の好ましい範囲は上記の本発明の医薬組成物の項で記載されたいずれかの範囲とすることができる。
　上記の範囲に調整することで、造粒及び打錠時に発生するトラブルを回避し、化合物Ａ等を高含有する医薬組成物に適した造粒物を得ることができる。
　なお、造粒時に発生するトラブルを回避するため、化合物Ａ等に、賦形剤および／または崩壊剤を混合し、または賦形剤と崩壊剤のみを混合し、得られた混合物を造粒する粉体として用いるか、または賦形剤または崩壊剤を単独で粉体として用いることが好ましい。特に、化合物Ａ等に、賦形剤および／または崩壊剤を混合し、得られた混合物を造粒する粉体として用いることが好ましい。
　したがって、本発明の製造方法は、造粒工程の前に、以下の混合工程（第1の混合工程）を含むことが好ましい。
化合物Ａ等を賦形剤および／または崩壊剤と混合して混合物を得る混合工程。
なお、賦形剤および／または崩壊剤以外の成分をさらに混合してもよい。より好ましい例としては、造粒する粉体には化合物Ａ等と賦形剤および／または崩壊剤を含み、実質的に結合剤を含まない例が挙げられる。
　また、本発明の製造方法では、造粒工程の後に、造粒物を乾燥させる乾燥工程を含むことが好ましい。
　得られた造粒物はそのまま、またはコートされて顆粒剤として使用することができる。
　また、得られた造粒物はそのまま、またはコートされ、カプセルに包含させることにより、カプセル剤として使用することもできる。
　一方、本発明の製造方法では、錠剤を得るために、得られた造粒物を打錠して錠剤化する打錠工程を含んでもよい。
　ここで、打錠に際して、崩壊剤および滑沢剤を混合して用いる場合には、造粒物にさらに崩壊剤および滑沢剤を混合する混合工程（第２の混合工程）を含んでもよい。このように、造粒工程で得られた造粒物に、例えば打錠に必要な添加剤等を加えて混合し、取得される顆粒を本明細書では混合顆粒と称することがある。本明細書において、混合顆粒は造粒物と処方成分の違いがわずかであるため、上記造粒物の粒子径の中央値、安息角、最小オリフィス径、Hausner比等の指標の好ましい範囲は混合顆粒の場合にも当てはまる。
　本発明の製造方法においては、さらに、打錠工程で得られた錠剤をコートする工程を含んでもよい。
　以下、化合物Ａ等含有していてもよい粉体に化合物Ａ等含有する結合液を散布しながら薬物顆粒を造粒し、この造粒物を打錠して錠剤とし、さらにこの錠剤にコーティングを施す場合の製法を詳述する。
＜第1の混合工程＞
　まず、化合物Ａ等を賦形剤および／または崩壊剤と混合し、または賦形剤と崩壊剤のみを混合して造粒用の粉体を用意するか、または賦形剤または崩壊剤を単独で用いて造粒用の粉体を用意する。好ましくは、化合物Ａ等を賦形剤および／または崩壊剤と混合して造粒用の粉体を用意する。なお、賦形剤および／または崩壊剤以外の他の成分を混合してもよい。但し、賦形剤および／または崩壊剤以外の他の成分として結合剤は実質的に含まない。
　この造粒に用いる化合物Ａ等は、その形状に特に制限はなく種々の形状のものを用いることができるが、結晶が好ましい。結晶は共結晶を含む。結晶は単結晶であってもよく、多結晶であってもよい。使用する化合物Ａ等の粉末の大きさについても、造粒可能な大きさであれば特に限定はないが、例えば、顕微鏡観察による実測、電気的または光学的粒子径測定装置を用いる方法等で測定された粒子径の中央値が、0.1μｍ～100μｍであることが好ましく、1μｍ～10μｍであることがより好ましい。
　使用する賦形剤および崩壊剤の種類は特に制限されず、上述した賦形剤および／または崩壊剤を適宜選択して使用することができる。第１の混合工程において化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶と賦形剤を混合して用いる場合には、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶と賦形剤を0：100～50：50の重量比で混合する。より好ましくは、第１の混合工程においては、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶と賦形剤を25：75～50：50の重量比で混合する。また、第１の混合工程において化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶と崩壊剤を混合して用いる場合は、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶と崩壊剤を0：100～50：50の重量比で混合する。より好ましくは、第１の混合工程においては、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶と崩壊剤を25：75～50：50の重量比で混合する。第1の混合工程において、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶と賦形剤と崩壊剤を混合して用いる場合には、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の重量と、賦形剤及び崩壊剤の総和の重量の比を0：100～50：50で混合する。より好ましくは、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の重量と、賦形剤及び崩壊剤の総和の重量の比を25：75～50：50で混合する。賦形剤と崩壊剤を共に用いる場合がより好ましい。特に好ましくは、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶と賦形剤と崩壊剤を４７：４５：８あるいは３５：５５：１０の重量比で混合する。
　混合装置としては、例えば、容器回転型混合機を用いて混合することができる。容器回転型混合機としては、タンブラーブレンダー（Tumble blender）、Ｖ型混合機（V blender）、ダブルコーン（Double cone）、ビンタンブラー（Bin tumble）などが挙げられる。
＜造粒工程＞
　造粒工程に際しては、まず、造粒用の結合液を用意する。
　結合液用の溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。中でも好ましい溶媒としては水、特には精製水が挙げられる。
　このような溶媒に、結合剤を溶解して溶液を調製し、その中に化合物Ａ等を分散させることによって化合物Ａ等を含む結合液を得ることができる。
　結合剤としては上述したような水溶性高分子等の物質を適宜選択して使用できる。結合液中の結合剤の濃度は、例えば、1～10重量%とすることが好ましい。
　結合液（噴霧液）中の化合物Ａ等の濃度としては、特に限定されないが、化合物Ａ等の重量として５重量％以上であるのが好ましく、１０重量％～６０重量％であるのがより好ましく、３０重量％～５０重量％であるのが特に好ましい。なお、分散させる化合物Ａ等は、製剤中に薬物を均一に分散させるために、乾式あるいは湿式粉砕により微細に粉砕したものが好ましく用いられる。
　造粒工程において、噴霧する結合液の総重量は、造粒に使用する粉体の総量に対して等量以上であるのが好ましく、１倍量～3倍量であるのがより好ましく、1倍量～2倍量であるのがさらに好ましい。造粒に使用する粉体中の化合物Ａ等の量と、噴霧する結合液中の化合物Ａ等の量が重量比で、７０：３０から０：１００の間となるように調整することが好ましく、６５：３５から０：１００の間となるように調整することがより好ましく、特に化合物Ａ等の高含有医薬組成物においては造粒に使用する粉体中の化合物Ａ等の量と、噴霧する結合液中の化合物Ａ等の量が重量比で６５：３５から３０：７０、より好ましくは５０：５０から３０：７０の間となるように調整することが特に好ましい。また、このような方法で製造された医薬組成物も好ましい。
　造粒は、一般的な流動層造粒の手順に従って行うことができる。
　用いる造粒装置としては、流動層造粒装置であれば特に制限されない。スプレー方式は、トップスプレー型、底部スプレー型、接線スプレー型のいずれを使用してもよい。
　流動層造粒装置は、通常、流動層本体、整流板、送風機、吸気フィルター、熱交換機、スプレー装置、集塵装置、排風機等から構成されている。送風ファンから供給される空気は吸気フィルターで清浄化され、熱交換機で加温されて整流板を通じて装置本体に送入されるが、この熱風は、装置に仕込まれた化合物Ａ等と賦形剤および／または崩壊剤の混合物を流動状態に保ち、結合剤溶液に化合物Ａ等を縣濁した液を結合液として噴霧することにより、ミストは粉体の表面に付着し、この結合剤ミストを介して粉体微粒子は付着・凝集を繰り返し次第に粒子成長（造粒・コーティング）が進行する。
　造粒時の給気温度は、例えば、50℃～90℃の範囲から選択され、好ましくは60℃～80℃の範囲から選択される。造粒時の液速は、用いる造粒装置のスケールや化合物Ａと賦形剤および／または崩壊剤の混合物の仕込み量、所望する造粒物の粒子径にもよるが、例えば、10 kｇ仕込みの場合、溶液の量が、100ｇ／ｍｉｎ～300ｇ／ｍｉｎの範囲から選択される。造粒時の風量は、用いる造粒装置のスケールや化合物Ａと賦形剤および／または崩壊剤の混合物の仕込み量、所望する造粒物の粒子径にもよるが、例えば、10kｇ仕込みの場合は1ｍ3／min～１０ｍ3／minの範囲から選択される。造粒時のスプレーエアー量は、用いる造粒装置のスケール、液速、スプレーノズル位置にもよるが、例えば、10kｇ仕込みで、100Ｌ／ｍｉｎ～500Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択される。造粒時のスプレーノズル径は、用いる造粒装置のスケールにもよるが、例えば、10kｇ仕込みで流速200ｇ／ｍｉｎの場合、０．５ｍｍ～２．０ｍｍの範囲から選択される。
＜第１の乾燥工程＞
　次に、造粒工程で得られた造粒物を乾燥する。乾燥は、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば、３重量％以下になるように、減圧下または常圧下で行うことができる。乾燥は、造粒装置内で行うことができるが、造粒装置から顆粒を取り出してから乾燥操作を行ってもよい。
＜第２の混合工程＞
　次に、打錠に供するべく、乾燥工程で得られた造粒物に崩壊剤、滑沢剤等を混合する。混合装置としては、例えば、容器回転型混合機を用いて混合することができる。容器回転型混合機としては、タンブラーブレンダー（Tumble blender）、Ｖ型混合機（V blender）、ダブルコーン（Double cone）、ビンタンブラー（Bin tumble）などが挙げられる。
　崩壊剤の配合比率としては、造粒物の総重量に対し、例えば、0.1重量％～10重量％の範囲内とすることができる。滑沢剤の配合比率としては、造粒物の総重量に対し、例えば、0.1重量％～10重量％の範囲内とすることができる。
＜打錠工程＞
　本工程では、第２の混合工程で得られた混合物を打錠装置にて打錠し、錠剤化する。打錠硬度としては、例えば20～100Nの範囲から選択される。打錠装置としては、ロータリー式打錠機（Rotary tableting machine）に分類される打錠機を使用することができる。ここで得られる錠剤を本明細書中では素錠と呼び、「医薬組成物の全重量」などといった場合にはこの素錠の重量を指す。すなわち、１錠中の化合物Ａ等の重量の比率は素錠の重量を基準とする。
＜コーティング工程＞
　本工程では、打錠工程で得られた錠剤に、目的に応じて適宜のコーティングを施す。コーティング装置としては、例えば、コーティングパンに分類される装置を使用することができ、例えば、通気式コーティングシステム（Perforated Coating System）で分類される装置を使用することができる。
　コーティング剤としては、上述したようなコーティング剤を使用することができ、速溶性、徐放性、腸溶性、胃溶性等、目的に応じて適宜選択して使用できる。
　コーティング剤の錠剤に対する量は、錠剤の表面をコートするに足りる量であればよく、所望とする放出性に応じて変化させることができる。
＜第２の乾燥工程＞
　乾燥は、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば、３重量％以下になるように、減圧下または常圧下で行うことができる。該乾燥は、コーティング装置内で行ってもよいし、コーティング装置からコート錠を取り出してから別途行ってもよい。
　以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例の態様には限定されない。
　以下、実施例および比較例の各種試験項目は以下のように測定した。
＜粒度分布＞
使用する篩は9種類：目開き710 μm，500 μm，355 μm，250 μm，180 μm，150 μm，106 μm，75 μm及び底皿
方法：
各ふるいの風袋質量を0.1 gまで量り、目開きの小さなふるいの上により粗い目開きのふるいを順次積み重ねた。最上段のふるいの上に質量5gを正確に量った試料を置き、蓋をし、ふるいを5分間振とうした。試料の損失がないように組ふるいから各段のふるいを注意深く外し、各ふるいの質量を再度量り、ふるい上の試料質量を測定した。試料全量と各ふるい上の質量から、各ふるいの上にある試料の割合を算出した。
＜かさ密度＞
　ステンレス製の100mLの円筒形容器に試料をあふれるまで、ろうとを用いて自由に流入させた。その後、容器の上面から過剰の粉体を注意深くすり落とした。あらかじめ測定しておいた空の測定用容器の質量を差し引くことによって、粉体の質量（m0）を測定する。式m0／100によってかさ密度(g/mL)を計算した。
＜タップ密度＞
　かさ密度を測定したステンレス製の100mLの円筒形容器に補助円筒を装着し、試料をあふれるまで、ろうとを用いて自由に流入させた。その後、補助円筒付きの測定用容器を50～60回/分で計200回タップした。タップ操作後に補助円筒を取り外し、測定用容器の上面から過剰の粉体を注意深くすり落とした。式mf／100 (mfはタップしすり落とした後の測定用容器中の粉体質量)を用いてタップ密度(g/mL)を計算した。
＜Hausner比＞
 Hausner比は次の式より算出した。Hausner比＝ρt／ρ0（ρt：タップ密度，ρ0：かさ密度）
＜最小オリフィス径＞
測定可能なオリフィス径：3.15 mm, 4 mm, 5 mm, 6.3 mm, 8 mm, 10 mm, 12.5 mm, 16 mm, 20 mm, 25 mm
ろうとを用いて、試料を静かにオリフィス径測定用の円筒容器に入れ、試料が自由落下する最小のオリフィス径を、最小オリフィス径として測定した。
　化合物Ａのリン酸共結晶を、以下の条件で用いて流動層造粒を行い、錠剤を得た。
条件１－１：流動層造粒機に粉体として投入する化合物Ａのリン酸共結晶と結合液に加える化合物Ａのリン酸共結晶の比率が、重量として３：７
条件１－２：流動層造粒機に粉体として投入する化合物Ａのリン酸共結晶と結合液に加える化合物Ａのリン酸共結晶の比率が、重量として５：５
　結合液の調製工程は以下の手順で実施した。
［１］精製水7.164 kgにヒドロキシプロピルセルロース0.456 kgを徐々に加え、30分以上撹拌し溶解させた。
［２］［１］の水溶液に撹拌しながら8.702 kgのうちの任意の割合の化合物Ａのリン酸共結晶を徐々に加え、20分以上撹拌・分散した。
［３］［２］で調製した懸濁液を全量篩で篩過し、ヒドロキシプロピルセルロースの溶け残り及び化合物Ａのリン酸共結晶の凝集物がないことを目視で確認した。
［４］［３］に用いたSUS容器に精製水を1.5 kg加え、付着している原薬を洗い込み、篩で篩過し、結合液とした。
　造粒・乾燥は以下に示す手順で実施した。
［１］乳糖水和物4.218 kg、カルメロースカルシウム0.760 kg、残りの化合物Ａのリン酸共結晶の順に流動層造粒乾燥機に投入した。
［２］吸気温度設定値70℃で排気温度が40℃となるまで予熱混合した後、結合液噴霧速度が目標の液速度になるように調整し造粒した。 
［３］結合液を全量噴霧した後、吸気温度80℃で製品温度が45℃に達するまで乾燥し、造粒物を得た。
　混合・打錠は以下の手順で実施した。
［１］カルメロースカルシウム0.760 kg及びステアリン酸マグネシウム0.304 kgと造粒物を混合機に投入し混合機回転速度25 min-1で混合して混合顆粒を得た。なお、本工程に用いられるカルメロースカルシウムとステアリン酸マグネシウムの量は、上記を理論値とし、実際の造粒物の収量に応じて調整した。
［２］［１］の混合顆粒を打錠して、素錠を得た。なお、素錠中の化合物Ａのリン酸共結晶の重量割合は、化合物Ａ換算で50％である。
　コーティング液及びコーティングは以下の手順で実施した。
［１］固形分濃度が10 w/w%となるよう、精製水を撹拌しながらコーティング成分を徐々に加え、45分以上撹拌した。
［２］篩で篩過し、コーティング液を得た。
［３］通気式コーティングシステムにて錠剤をコーティングした。
　製造した結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 
　条件１－１、１－２いずれにおいても造粒中の流動性は良好であり、缶体への付着は認められずまた打錠時のスティッキングも認められなかった。
　化合物Ａのリン酸共結晶を、以下の条件で用いて流動層造粒を行い、錠剤を得た。
条件２－１：流動層造粒機に粉体として投入する化合物Ａのリン酸共結晶と結合液に加える化合物Ａのリン酸共結晶の比率が、重量として１０：０
条件２－２：流動層造粒機に粉体として投入する化合物Ａのリン酸共結晶と結合液に加える化合物Ａのリン酸共結晶の比率が、重量として７：３
条件２－３：流動層造粒機に粉体として投入する化合物Ａのリン酸共結晶と結合液に加える化合物Ａのリン酸共結晶の比率が、重量として５：５
条件２－４：流動層造粒機に粉体として投入する化合物Ａのリン酸共結晶と結合液に加える化合物Ａのリン酸共結晶の比率が、重量として３：７
　結合液の調製工程は以下の手順で実施した。
［１］精製水470 gにヒドロキシプロピルセルロース30 gを徐々に加え、撹拌し溶解させた。
［２］［１］で調製した懸濁液を全量篩で篩過し、ヒドロキシプロピルセルロースの溶け残りがないことを目視で確認し、結合液とした。
［３］必要に応じて［２］の水溶液に撹拌しながら572.5 gのうちの任意の割合の化合物Ａのリン酸共晶を徐々に加え、20分以上撹拌・分散した。
［４］［３］で調製した懸濁液を全量篩で篩過し、ヒドロキシプロピルセルロースの溶け残り及び必要に応じて加えた化合物Ａのリン酸共晶の凝集物がないことを目視で確認した。
［５］［３］に用いたSUS容器に精製水100 gを加え、付着している原薬を洗い込み、篩で篩過し、結合液とした。
　造粒・乾燥は以下に示す手順で実施した。
［１］乳糖水和物277.5 g、カルメロースカルシウム50 g、残りの化合物Ａのリン酸共結晶の順に流動層造粒乾燥機に投入した。
［２］吸気温度設定値70℃で予熱混合した後、結合液噴霧速度が目標の液速度になるように調整し造粒した。 
［３］結合液を全量噴霧した後、吸気温度80℃で製品温度が約35℃以上まで乾燥し、造粒物を得た。
　混合・打錠は以下の手順で実施した。
［１］カルメロースカルシウム50 g及びステアリン酸マグネシウム20 gと造粒物を袋混合で100回混合して混合顆粒を得た。なお、本工程に用いられるカルメロースカルシウムとステアリン酸マグネシウムの量は、上記を理論値とし、実際の造粒物の収量に応じて調整した。
［２］［１］の混合物を打錠して、素錠を得た。打錠時に、経時的に杵への粉付着を確認するため、打錠開始5分，10分，20分の時点で打錠を停止し、杵の色差計を用いた評価を行った。なお、素錠中の化合物Ａのリン酸共結晶の重量割合は、化合物Ａ換算で50％である。
　製造した結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　条件２－１から２－４のいずれにおいても造粒中の流動性は良好であり、缶体への付着も認められなかった。
　色差計による杵の継時変化を図1に示す。
色差計で測定した色差はΔＥで表され、打錠前の杵の色のΔEの値を0とした時、打錠に伴い杵に粉が付着すると初期からの色が変化するため、ΔEの値は大きくなる。
　上記のように、化合物Ａのリン酸共結晶を流動層造粒機中に投入する量と結合液に分散させる量の割合を変化させ、流動層造粒により造粒を行ったところ、図１に記載した通りの結果となった。すなわち、流動層造粒機中に投入する化合物Ａのリン酸共結晶の重量と結合液に分散させる化合物Ａのリン酸共結晶の重量の割合を5:5あるいは3:7とした条件２－３または２－４の処方系については、ΔEの値が10:0や7:3など条件２－１または２－２の処方系と比較して小さいことが確認できた。すなわち、条件２－３または２－４のように化合物Ａのリン酸共結晶の一部を結合液に分散させて造粒を行うことにより、杵への粉付着が低減されることを確認できた。このことは、化合物Ａのリン酸共結晶の一部を結合液に分散させて造粒を行うことによりスティッキングの度合いが改善することを示唆している。なお、色差計の測定条件は表3に示す通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
  
　化合物Ａのリン酸共結晶を、以下の条件で用いて流動層造粒を行い、錠剤を得た。
条件３－１：流動層造粒機に粉体として投入する化合物Ａのリン酸共結晶と結合液に加える化合物Ａのリン酸共結晶の比率が、重量として０：１０
　結合液の調製工程は以下の手順で実施した。
［１］精製水473 gにヒドロキシプロピルセルロース27 gを徐々に加え、撹拌し溶解させた。
［２］［１］で調製した懸濁液を全量篩で篩過し、ヒドロキシプロピルセルロースの溶け残りがないことを目視で確認し、結合液とした。
［３］［２］の水溶液に撹拌しながら343.5 gの化合物Ａのリン酸共晶を徐々に加え、20分以上撹拌・分散した。
［４］［３］で調製した懸濁液を全量篩で篩過し、ヒドロキシプロピルセルロースの溶け残り及び必要に応じて加えた化合物Ａのリン酸共晶の凝集物がないことを目視で確認した。
［５］［３］に用いたSUS容器に精製水100 gを加え、付着している原薬を洗い込み、篩で篩過し、結合液とした。
　造粒・乾燥は以下に示す手順で実施した。
［１］乳糖水和物約421.5 g、カルメロースカルシウム30 gの順に流動層造粒乾燥機に投入した。
［２］吸気温度設定値70℃で予熱混合した後、結合液噴霧速度が目標の液速度になるように調整し造粒した。 
［３］結合液を全量噴霧した後、吸気温度80℃で製品温度が約35℃以上まで乾燥し、造粒物を得た。
　混合・打錠は以下の手順で実施した。
［１］カルメロースカルシウム45 g及びステアリン酸マグネシウム18 gと造粒物を袋混合で100回混合して混合顆粒を得た。なお、本工程に用いられるカルメロースカルシウムとステアリン酸マグネシウムの量は、上記を理論値とし、実際の造粒物の収量に応じて調整した。
［２］［１］の混合物を打錠して、素錠を得た。なお、素錠中の化合物Ａのリン酸共結晶の重量割合は、化合物Ａ換算で３３．３％である。
　製造した結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
  
　造粒中の流動性は良好であり、缶体への付着も認められず、打錠時のスティッキングも認められなかった。
化合物Ａのリン酸共結晶を、以下の条件で用いて流動層造粒を行い、錠剤を得た。
条件４－１：流動層造粒機に粉体として投入する化合物Ａのリン酸共結晶と結合液に加える化合物Ａのリン酸共結晶の比率が、重量として０：１０
　結合液の調製工程は以下の手順で実施した。
［１］精製水282 gにヒドロキシプロピルセルロース18 gを徐々に加え、撹拌し溶解させた。
［２］［１］で調製した懸濁液を全量篩で篩過し、ヒドロキシプロピルセルロースの溶け残りがないことを目視で確認し、結合液とした。
［３］［２］の水溶液に撹拌しながら343.5 gの化合物Ａのリン酸共晶を徐々に加え、20分以上撹拌・分散した。
［４］［３］で調製した懸濁液を全量篩で篩過し、ヒドロキシプロピルセルロースの溶け残り及び必要に応じて加えた化合物Ａのリン酸共晶の凝集物がないことを目視で確認した。
［５］［３］に用いたSUS容器に精製水100 gを加え、付着している原薬を洗い込み、篩で篩過し、結合液とした。
　造粒・乾燥は以下に示す手順で実施した。
［１］乳糖水和物約166.5 g、カルメロースカルシウム30 gの順に流動層造粒乾燥機に投入した。
［２］吸気温度設定値70℃で予熱混合した後、結合液噴霧速度が目標の液速度になるように調整し造粒した。 
［３］結合液を全量噴霧した後、吸気温度80℃で製品温度が約35℃以上まで乾燥し、造粒物を得た。
　混合・打錠は以下の手順で実施した。
［１］カルメロースカルシウム30 g及びステアリン酸マグネシウム12 gと造粒物を袋混合で100回混合して混合顆粒を得た。なお、本工程に用いられるカルメロースカルシウムとステアリン酸マグネシウムの量は、上記を理論値とし、実際の造粒物の収量に応じて調整した。
［２］［１］の混合物を打錠して、素錠を得た。なお、素錠中の化合物Ａのリン酸共結晶の重量割合は、化合物Ａ換算で５０％である。
　製造した結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
  
　造粒中の流動性は良好であり、打錠時のスティッキングも認められなかった。
　化合物Ａのリン酸共結晶を、全て流動層造粒機に投入し、以下の通り流動層造粒を行い、錠剤を得た。なお、造粒工程の1回分を1バッチと定義し、繰り返し3回製造を行い取得した3バッチ分を混合工程でまとめてを混合した。また、混合工程の1回分を1ロットと定義し、以降の打錠工程及びコーティング工程を実施した。（1ロット = 3バッチ）
結合液の調製工程は以下の手順で実施した。（1バッチ分を記載）
［１］精製水434.7 gにヒドロキシプロピルセルロース37.80 gを徐々に加え、撹拌し溶解させた。工程中でのロス量を考慮し、理論仕込み量の150 %仕込み量とした。
［２］［１］で調製した懸濁液を全量篩で篩過し、ヒドロキシプロピルセルロースの溶け残りがないことを目視で確認した。
　造粒・乾燥は以下に示す手順で実施した。（1バッチ分を記載）
［１］化合物Ａのリン酸共結晶320.6 gが入った袋に乳糖水和物401.8 gのうちの一部投入し、50回混合した後に、篩で篩過し造粒機に投入した。その後、残りの乳糖水和物を造粒機に投入した。
［２］結合液噴霧速度が目標の液速度になるように調整し造粒した。 
［３］結合液を全量噴霧した後、吸気温度80℃で製品温度が45℃に達するまで乾燥し、造粒物を得た。
　混合・打錠は以下の手順で実施した。（1ロット分を記載）
［１］低置換度ヒドロキシプロピルセルロース252.0 g及びステアリン酸マグネシウム25.20 gと造粒物を混合機に投入し混合機回転速度36 min-1で混合して混合顆粒を得た。なお、本工程に用いられる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとステアリン酸マグネシウムの量は、上記を理論値とし、実際の造粒物の収量に応じて調整した。
［２］［１］の混合物を打錠して、４ロット分の素錠を得た。なお、素錠中の化合物Ａのリン酸共結晶の重量割合は、化合物Ａ換算で３３．３％である。
　コーティング液及びコーティングは以下の手順で実施した。（1ロット分を記載）
［１］固形分濃度が10 w/w%となるよう、精製水を撹拌しながらコーティング成分を徐々に加え、45分以上撹拌した。
［２］篩で篩過し、コーティング液を得た。
［３］通気式コーティングシステムにて錠剤をコーティングした。
　製造した結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　本実施例では、化合物Ａのリン酸共結晶の素錠中含有量が化合物Ａ換算で30重量%の医薬組成物を製造するために、化合物Ａのリン酸共結晶をすべて造粒機中に投入し、流動層造粒により造粒を行い、混合、打錠及びコーティングを行った。同一処方及び同一条件で複数ロット製造した際に、全てのロットで打錠工程におけるスティッキングに由来する外観不良錠がみとめられたが、造粒中の流動性は良好であり、缶体への付着も認められなかった。
　化合物Ａのリン酸共結晶を、以下の条件で用いて流動層造粒を行い、錠剤を得た。
条件６－１：流動層造粒機に粉体として投入する化合物Ａのリン酸共結晶と結合液に加える化合物Ａのリン酸共結晶の比率が、重量として７：３
　結合液の調製工程は以下の手順で実施した。
［１］精製水584 gにヒドロキシプロピルセルロース36 gを徐々に加え、撹拌し溶解させた。
［２］［１］で調製した懸濁液を全量篩で篩過し、ヒドロキシプロピルセルロースの溶け残りがないことを目視で確認し、結合液とした。
［３］必要に応じて［２］の水溶液に撹拌しながら137.4 gの化合物Ａのリン酸共晶を徐々に加え、20分以上撹拌・分散した。
［４］［３］で調製した懸濁液を全量篩で篩過し、ヒドロキシプロピルセルロースの溶け残り及び加えた化合物Ａのリン酸共晶の凝集物がないことを目視で確認した。
［５］［３］に用いたSUS容器に精製水100 gを加え、付着している原薬を洗い込み、篩で篩過し、結合液とした。
　造粒・乾燥は以下に示す手順で実施した。
［１］乳糖水和物602.0 g、カルメロースカルシウム40 g、化合物Ａのリン酸共結晶320.6 gの順に流動層造粒乾燥機に投入した。
［２］吸気温度設定値70℃で予熱混合した後、結合液噴霧速度が目標の液速度になるように調整し造粒した。 
［３］結合液を全量噴霧した後、吸気温度80℃で製品温度が約35℃以上まで乾燥し、造粒物を得た。
　混合・打錠は以下の手順で実施した。
［１］カルメロースカルシウム29.7 g及びステアリン酸マグネシウム18 gと造粒物を袋混合で50回混合して混合顆粒を得た。なお、本工程に用いられるカルメロースカルシウムとステアリン酸マグネシウムの量は、上記を理論値とし、実際の造粒物の収量に応じて調整した。
［２］［１］の混合物を打錠して、素錠を得た。打錠時に、経時的に杵への粉付着を確認するため、打錠開始5分，10分，20分の時点で打錠を停止し、杵の色差計を用いた評価を行った。なお、素錠中の化合物Ａのリン酸共結晶の重量割合は、化合物Ａ換算で33％である。
　製造した結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
  
　条件６－１においても造粒中の流動性は良好であり、缶体への付着も認められなかった。
　色差計による杵の継時変化を図２に示す。
　上記のように、1錠中の化合物Ａのリン酸共結晶の含有量が化合物Ａ換算で33重量％，化合物Ａのリン酸共結晶を流動層造粒機中に投入する量と結合液に分散させる量の重量割合を70:30として、流動層造粒により造粒を行ったところ、図２に記載した通りの結果となった。図1で示したスティッキングの度合いが改善している処方である条件２－３または２－４の処方系と同程度のΔEの値を示した。なお、色差計の測定条件は表3に示す通りである。
　化合物Ａのリン酸共結晶を、以下の条件で用いて流動層造粒を行い、錠剤を得た。
条件７－１：流動層造粒機に粉体として投入する化合物Ａのリン酸共結晶と結合液に加える化合物Ａのリン酸共結晶の比率が、重量として３：７
　結合液の調製工程は以下の手順で実施した。
［１］精製水606.8 gにヒドロキシプロピルセルロース37.2 gを徐々に加え、撹拌し溶解させた。
［２］［１］で調製した懸濁液を全量篩で篩過し、ヒドロキシプロピルセルロースの溶け残りがないことを目視で確認し、結合液とした。
［３］必要に応じて［２］の水溶液に撹拌しながら320.6 gの化合物Ａのリン酸共晶を徐々に加え、20分以上撹拌・分散した。
［４］［３］で調製した懸濁液を全量篩で篩過し、ヒドロキシプロピルセルロースの溶け残り及び加えた化合物Ａのリン酸共晶の凝集物がないことを目視で確認した。
［５］［３］に用いたSUS容器に精製水100 gを加え、付着している原薬を洗い込み、篩で篩過し、結合液とした。
　造粒・乾燥は以下に示す手順で実施した。
［１］乳糖水和物64.4 g、カルメロースカルシウム24.0 g、化合物Ａのリン酸共結晶137.4 gの順に流動層造粒乾燥機に投入した。
［２］吸気温度設定値70℃で予熱混合した後、結合液噴霧速度が目標の液速度になるように調整し造粒した。 
［３］結合液を全量噴霧した後、吸気温度80℃で製品温度が約35℃以上まで乾燥し、造粒物を得た。
　混合・打錠は以下の手順で実施した。
［１］カルメロースカルシウム19.8 g及びステアリン酸マグネシウム10.4 gと造粒物を袋混合で50回混合して混合顆粒を得た。なお、本工程に用いられるカルメロースカルシウムとステアリン酸マグネシウムの量は、上記を理論値とし、実際の造粒物の収量に応じて調整した。
［２］［１］の混合物を打錠して、素錠を得た。打錠時に、経時的に杵への粉付着を確認するため、打錠開始5分，10分，20分の時点で打錠を停止し、杵の色差計を用いた評価を行った。なお、素錠中の化合物Ａのリン酸共結晶の重量割合は、化合物Ａ換算で65％である。
　製造した結果を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
  
　条件７－１においても造粒中の流動性は良好であり、缶体への付着も認められなかった。
　色差計による杵の継時変化を図3に示す。
　上記のように、1錠中の化合物Ａのリン酸共結晶の含有量が化合物A換算で65重量％，化合物Ａのリン酸共結晶を流動層造粒機中に投入する量と結合液に分散させる量の重量割合を30:70として、流動層造粒により造粒を行ったところ、図3に記載した通りの結果となった。図1で示したスティッキングの度合いが改善している処方である条件２－３または２－４の処方系と同程度のΔEの値を示した。なお、色差計の測定条件は表3に示す通りである。
　このように、1錠中の化合物Ａのリン酸共結晶の含有量が化合物Ａ換算で30重量％以上の医薬組成物を造粒時のトラブルなどなく製造できることが示された。特に、化合物Ａのリン酸共結晶の一部または全部を結合液に分散させて造粒を行うことにより、スティッキングに由来する外観不良を改善できることも確認できた。さらに、1錠中の化合物Ａのリン酸共結晶の含有量が化合物Ａ換算で50重量%とより苛酷な条件の医薬組成物も、化合物Ａのリン酸共結晶の一部を流動層造粒機内に、残りを結合液に分散させ、造粒を行うことにより、スティッキングの他に流動性不良や缶体への付着など製造工程のトラブルも全て回避して製造でき、生産性の向上を実現できることが確認できた。
　上記に示したように、実施例２における条件２－３では条件２－２に対してスティッキングの度合いが改善され、製造工程のトラブルを回避して製造でき、実施例６における条件６－１、実施例７における条件７－１においても製造工程のトラブルを回避して製造できた。
　条件２－２、条件２－３、条件６－１、条件７－１の４点について、Ｘ軸に医薬組成物の全重量を基準とした際の化合物Ａ等の化合物Ａ換算時の含有量（％）を取り、Ｙ軸に造粒時の結合液中の化合物Ａ等の重量比（％）を取り、４点の関係を最小二乗法にて算出したところ、Ｙ＝１．２３Ｘ－１５．７９となった。造粒時の結合液中の化合物Ａ等の重量比（％）が本式より上の範囲には、製造工程のトラブルを回避して製造できた、実施例１の条件１－１、１－２、実施例３の条件２－１および実施例４の条件４－１の各条件も含まれ、好ましい範囲と考えられる。
　化合物Ａのリン酸共結晶の接触角を以下の手順で測定した。
［１］化合物Ａのリン酸共結晶を単発打錠機により圧縮を行い、表面が平らなペレットを作成した。
［２］ペレットの上に5 μLの精製水を滴下して、滴下から10秒後にCCDカメラにより画像を取得した。
［３］CCDカメラより取得した画像よりペレットと滴下した液滴がなす角度である静的接触角を測定した。
上記の手順で測定し，得られた化合物Ａのリン酸共結晶の静的接触角は，52.77°±2.72°（n=5）であった。なお，平均値及び標準偏差の算出は、JIS Z 8401に則って求めた。

Claims (43)

  1. 有効成分としての１－｛２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペリジン－４－カルボン酸（化合物Ａ）もしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を含有する医薬組成物であって、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶の含有量が化合物Ａ換算で該医薬組成物の全重量を基準として３０重量％以上である、医薬組成物。
  2. さらに、崩壊剤、結合剤、および賦形剤から選択される1種以上を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 崩壊剤の含有量が医薬組成物の全重量を基準として０．１重量％～３０重量％である、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 崩壊剤がカルメロースカルシウムまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項２または３に記載の医薬組成物。
  5. 結合剤の含有量が医薬組成物の全重量を基準として１重量％～１５重量％である、請求項２～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 結合剤が水溶性高分子である、請求項２～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 賦形剤の含有量が医薬組成物の全重量を基準として１０重量％～５０重量％である、請求項２～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 賦形剤が乳糖水和物である、請求項２～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. さらに滑沢剤を含有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 滑沢剤の含有量が医薬組成物の全重量を基準として０．１重量％～５重量％である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
  13. 化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶の含有量が化合物Ａ換算で該医薬組成物の全重量を基準として５０重量％以上である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶の造粒物、当該造粒物を含むカプセル剤または当該造粒物を打錠して得られる錠剤である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 前記造粒物が、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を含む粉体を流動層造粒により造粒することで得られた造粒物である、請求項１４に記載の固形製剤医薬組成物。
  16. 前記造粒物が、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を含むが実質的に結合剤を含まない部分と化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶および結合剤を含む部分とで構成された造粒物である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 前記造粒物が、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶を含んでいてもよい粉体に、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶および結合剤を含む結合液を噴霧して得た造粒物である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 前記造粒物が、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶を含む粉体に、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶および結合剤を含む結合液を噴霧して得た造粒物である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  19. 前記粉体中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量と、前記結合液中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量、の比が７０：３０～０：１００である、請求項１７または請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 前記造粒物の粒子径の中央値が90μｍ～400μｍである、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. 前記造粒物の安息角が50度以下である、請求項１４～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  22. 前記造粒物を打錠して得られる錠剤である、請求項１４～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. 前記錠剤の硬度が30N以上である、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 前記錠剤6.5 gを日本薬局方の錠剤の摩損度試験法記載のドラムを用いてドラム回転数25rpmにて4分間試験し、吸湿水分補正した後の摩損度が１%以下である、請求項２２または２３に記載の医薬組成物。
  25. 前記錠剤は、温度40℃及び相対湿度75%の条件下で６箇月の安定性試験の個々の分解生成物量が１%以下を示す、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  26. 化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶が、化合物Ａのリン酸共結晶である請求項１～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  27. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法であって、流動層造粒によって造粒物を得る造粒工程、を含む方法。
  28. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法であって、
    流動層造粒機中、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶を含んでいてもよい粉体に、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶および結合剤を含む結合液を噴霧して造粒物を得る造粒工程、を含む方法。
  29. 有効成分としての１－｛２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペリジン－４－カルボン酸（化合物Ａ）もしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を含有する医薬組成物の製造方法であって、流動層造粒機中、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶を含む粉体に、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶および結合剤を含む結合液を噴霧して造粒物を得る造粒工程、を含む方法。
  30. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法であって、
    流動層造粒機中、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶を含む粉体に、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶および結合剤を含む結合液を噴霧して造粒物を得る造粒工程、を含む方法。
  31. 造粒工程の前に、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶を賦形剤および／または崩壊剤と混合して混合物を得る第１の混合工程、または賦形剤および崩壊剤のみを混合して混合物を得る第1の混合工程を含む、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 造粒工程の前に、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶を賦形剤および／または崩壊剤と混合して混合物を得る第１の混合工程、を含む、請求項３１に記載の方法。
  33. 造粒工程で得られた造粒物にさらに崩壊剤および／または滑沢剤を混合する第２の混合工程、を含む、請求項２７～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記造粒工程において使用される、前記粉体中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量と、前記結合液中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量、の比が７０：３０～０：１００である、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記造粒工程において使用される、前記粉体中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量と、前記結合液中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量、の比が６５：３５～０：１００である、請求項２７～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記造粒工程において使用される、前記粉体中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量と、前記結合液中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量、の比が５０：５０～３０：７０である、請求項２７～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記造粒工程において、得られる固形製剤医薬組成物に含まれる化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶の含有量が化合物Ａ換算で該医薬組成物の全重量を基準として５０重量％以上である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記造粒工程において、得られる医薬組成物に含まれる化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶の含有量が化合物Ａ換算で該医薬組成物の全重量を基準として５０重量％であり、前記粉体中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量と、前記結合液中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量、の比が５０：５０である、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記造粒工程において、得られる医薬組成物に含まれる化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶の含有量が化合物Ａ換算で該医薬組成物の全重量を基準として５０重量％であり、前記粉体中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量と、前記結合液中の化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶の総重量、の比が３０：７０である、請求項３７に記載の方法。
  40. さらに、前記造粒物を乾燥させる乾燥工程を含む、請求項２７～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. さらに、前記第２の混合工程で得られた造粒物を打錠する打錠工程を含む、請求項２７～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. さらに、打錠工程で得られた錠剤をコートするコート工程を含む、請求項４１に記載の方法。
  43. 有効成分としての１－｛２－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペリジン－４－カルボン酸（化合物Ａ）もしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を含有する医薬組成物であって、流動層造粒機中、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶を含む粉体に、化合物Ａもしくはその医薬的に許容し得る塩または共結晶および結合剤を含む結合液を噴霧して造粒物を得る造粒工程を含む方法で製造されたことを特徴とする医薬組成物。
PCT/JP2023/028459 2022-08-03 2023-08-03 １－｛２－［（３ｓ，４ｒ）－１－｛［（３ｒ，４ｒ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペリジン－４－カルボン酸もしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を含有する医薬組成物 WO2024029599A1 (ja)

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