WO2015182723A1 - 新規ピロリジン化合物およびメラノコルチン受容体作動薬としての用途 - Google Patents

新規ピロリジン化合物およびメラノコルチン受容体作動薬としての用途 Download PDF

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康王 山元
篤史 佐藤
賢治 諸熊
裕晃 舌間
尊史 足立
昌彦 宮代
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田辺三菱製薬株式会社
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrrolidine compound having melanocortin receptor (MCR) agonistic activity (agonist activity).
  • MCR melanocortin receptor
  • ⁇ -melanocyte-stimulating hormone is a hormone derived from propiomelanocortin (POMC) (Non-patent Document 1), and along with ⁇ -MSH, ⁇ -MSH, and adrenocorticotropic hormone (ACTH) And is called melanocortin peptide.
  • POMC propiomelanocortin
  • ⁇ -MSH has been shown to suppress the production of inflammation and fibrosis-related mediators involved in various pathogenesis, and is known to be effective in autoimmune disease models such as colitis, uveoretinitis, and arthritis ( Non-patent document 2).
  • ⁇ -MSH analogs have been developed for the treatment of protoporphyria, acute renal failure, or postoperative pain.
  • MCR melanocortin receptor
  • GPCR G-protein coupled receptor
  • cAMP intracellular cyclic AMP
  • MC1R is a receptor activated mainly by ⁇ -MSH, and is expressed in melanocytes, immune / inflammatory cells, fibroblasts, keratinocytes, endothelial cells, glial cells and the like. Therefore, when MC1R is activated, cAMP levels are increased in cells expressing MC1R, maintaining homeostasis against melanogenesis and external stimulation in the skin (Non-Patent Document 4), anti-inflammatory action, and suppression of tissue fibrosis. It is known that there are effects such as action (Non-Patent Document 5).
  • MC2R has a low response to ⁇ -MSH, is a receptor mainly activated by ACTH, and is highly expressed in the adrenal cortex.
  • MC3R is a receptor activated mainly by ⁇ -MSH and ACTH, and is expressed in central nerves, macrophages and the like. Activation of MC3R is known to exert effects such as regulation of autonomic nervous function and anti-inflammatory action.
  • MC4R is a receptor activated mainly by ⁇ -MSH and ACTH, and is expressed in the central nerve and the like. Therefore, it is known that when MC4R is activated, effects such as suppression of eating and enhancement of erectile function are exhibited.
  • MC5R is a receptor activated mainly by ⁇ -MSH and is expressed in exocrine glands, lymphocytes and the like.
  • MCRs melanocortin receptors
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 are known as documents disclosing pyrrolidine compounds having a carbamoyl group at the 3-position of pyrrolidine.
  • the compound disclosed in Patent Document 1 is a compound having an anticancer activity by binding to HDM2 having an alkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group as a substituent at the 2-position of pyrrolidine.
  • HDM2 having an alkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group as a substituent at the 2-position of pyrrolidine.
  • the compound described in Patent Document 2 is a compound in which the 3-position of pyrrolidine is substituted only with a carbamoyl group, and has two substituents at the 3-position of pyrrolidine as in the compound of the present invention. 3-disubstituted pyrrolidine compounds are not disclosed.
  • the present invention relates to a novel pyrrolidine compound having melanocortin receptor (MCR), particularly melanocortin receptor 1 (MC1R) agonistic activity (agonist activity), or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • MCR melanocortin receptor
  • M1R melanocortin receptor 1
  • agonist activity agonist activity
  • a pharmacologically acceptable salt thereof a novel pyrrolidine compound having melanocortin receptor (MCR), particularly melanocortin receptor 1 (MC1R) agonistic activity (agonist activity), or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • MCR melanocortin receptor
  • M1R melanocortin receptor 1
  • ring A represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group
  • R 1 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, an optionally substituted or partially hydrogenated group.
  • R 2 represents a halogen atom, an alkyl group, or an optionally substituted alkoxy group;
  • R 3 is an alkyl group substituted with an optionally substituted aryl group, or an alkyl group substituted with an optionally substituted heteroaryl group, and
  • R 4 is a hydrogen atom or an alkyl group Or;
  • R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, and together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring that may partially contain a double bond or may be substituted.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof provided that the following formulas (a), (b), (c), (d) and (e): Except the compound represented by
  • the present invention also relates to various diseases involving the activation of MCR (particularly MC1R), comprising administering to a patient an effective amount of the compound represented by the above general formula [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof. Or it relates to a method for preventing or treating symptoms.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and the use of the compound [I] in the production thereof.
  • the present invention also provides Compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of various diseases or symptoms involving MCR (particularly MC1R), or a pharmaceutical comprising them as an active ingredient Relates to the composition.
  • the present invention also relates to a process for producing the compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention exhibits melanocortin receptor (MCR) agonistic activity (agonist activity), particularly MC1R agonist activity. Therefore, the compounds of the present invention are useful for the prevention or treatment of various diseases or symptoms involving MCR activation, particularly MC1R activation.
  • MCR melanocortin receptor
  • alkyl refers to a linear or branched saturated hydrocarbon chain group having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 ). Especially preferred groups of 1 to 4 carbon atoms (C 1-4). Specifically, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, 2-methyl-n-butyl, i-amyl (3-methyl-n-butyl), 2-methyl- and n-pentyl. In particular, methyl, ethyl, i-propyl or t-butyl is preferred.
  • Alkenyl refers to a straight or branched hydrocarbon chain group having 2 to 6 carbon atoms (C 2-6) having at least one double bond.
  • groups having 2 to 4 carbon atoms (C 2 to 4 ) can be mentioned.
  • Specific examples include vinyl, propenyl, butenyl and the like.
  • Cycloalkyl refers to a monocyclic saturated hydrocarbon group and adamantyl having 3-7 carbon atoms (C 3-7), specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and adamantyl.
  • the cycloalkenyl refers to a cyclic group having 3-7 carbon atoms (C 3-7) having at least one double bond. Specific examples include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like.
  • Alkoxy refers to a monovalent group in which the above alkyl is bonded to an oxygen atom, and examples thereof include linear or branched alkyl-O— having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 ). 4 (C 1-4 ) alkyl-O— is preferred. Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, t-butoxy, 2-methyl-n-propoxy, 3-methyl-n-butoxy and the like.
  • the alkanoyl refers to a group in which carbonyl (C ⁇ O) is bonded to the above alkyl, and examples thereof include linear or branched alkyl-C ( ⁇ O) — having 1 to 6 carbon atoms (C 1 to 6 ). And alkyl-C ( ⁇ O) — having 1 to 4 carbon atoms (C 1-4 ) is preferable. Specific examples include acetyl, propionyl, butyryl and the like.
  • Alkylene means a straight-chain or branched saturated hydrocarbon divalent group having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 ), and preferably a group having 1 to 4 carbon atoms (C 1-4 ). Specific examples include methylene, ethylene, trimethylene (propylene), tetramethylene (n-butylene), and the like.
  • Alkyleneoxy refers to a divalent group in which an oxygen atom is bonded to the above-mentioned alkylene, and specific examples include alkylene-O— having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 ), and 1 to 4 carbon atoms ( C 1-4 ) alkylene-O— is preferred.
  • the alkyleneoxy group may be substituted on two different atoms (for example, carbon atoms) at the same time, or may be substituted on the same atom (for example, carbon atoms) to form a spiro ring.
  • Haloalkyl refers to alkyl substituted with 1 to 3 halogen atoms, and specific examples thereof include difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoromethyl, 2-fluoroethyl and the like.
  • Haloalkoxy refers to alkyl-O— substituted with 1 to 3 halogen atoms, for example, trifluoromethoxy and the like.
  • Hydroxyalkyl refers to an alkyl substituted with one hydroxyl group, such as hydroxymethyl, hydroxyethyl, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl, 4-hydroxy-4-methyl-n-pentyl and the like. Take as an example. Cyanoalkyl refers to alkyl substituted with one cyano group, and specific examples include cyanomethyl and the like.
  • Alkoxyalkyl refers to an alkyl substituted with one alkoxy group, such as methoxymethyl, methoxyethyl, 2-methoxy-1,1-dimethylethyl, 4-methoxy-4-methyl-n-pentyl, and the like. A specific example is given.
  • Aryl includes 6 to 10 membered aromatic hydrocarbon cyclic groups.
  • Monocyclic or bicyclic aryl is preferable, and specific examples include phenyl and naphthyl, and phenyl is particularly preferable.
  • the aryl which may be partially hydrogenated includes both the above aryl and a partially hydrogenated aryl, for example, a cyclic group formed by condensation of a phenyl group and a cycloalkyl group, and A cyclic group formed by condensation of a phenyl group and a cycloalkenyl group is also included. Specific examples include phenyl, naphthyl, dihydrophenyl, indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl and the like.
  • the heteroaryl refers to a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic group containing 1 to 4 hetero atoms independently selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom.
  • the 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl containing at least one nitrogen atom and further containing a hetero atom independently selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom can be mentioned.
  • Another preferred one is a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 hetero atoms independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • Specific examples include pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, benzoimidazolyl and the like.
  • An aliphatic heterocyclic ring is a 4- to 8-membered saturated cyclic group containing 1 to 3 hetero atoms independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • the aliphatic heterocyclic ring may have a bicyclic group or a tricyclic group formed by crosslinking two carbon atoms constituting the ring with an alkylene group, and has a double bond in the ring. May be.
  • it is a 4- to 7-membered monocyclic aliphatic heterocycle containing at least one nitrogen atom and further containing one hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. It is.
  • Another preferred example is a 5- to 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic ring containing 1 to 2 hetero atoms independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. is there. Specifically, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridinyl, homopiperazinyl, homomorpholinyl, 3-azabicyclo [3.1.
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] -hexyl and the like are preferable.
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and the like are preferable, and pyrrolidinyl, piperidinyl and morpholinyl are particularly preferable.
  • tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl and the like are also preferred.
  • the aliphatic heterocyclic carbonyl is a group in which a carbonyl group is bonded to the aliphatic heterocyclic ring, and includes 1 to 3 hetero atoms independently selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom.
  • 4- to 7-membered monocyclic aliphatic heterocycle —C ( ⁇ O) — is preferred. More preferably, it is a 4- to 7-membered monocyclic aliphatic complex which contains at least one nitrogen atom and may further contain one heteroatom selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom.
  • Ring carbonyl In particular, a 5- to 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic carbonyl containing at least one nitrogen atom, in which a carbonyl group is bonded to the nitrogen atom in the ring, is preferable.
  • the aliphatic heterocyclic sulfonyl refers to a group in which a sulfonyl group is bonded to the aliphatic heterocyclic ring, and includes 1 to 3 hetero atoms independently selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom.
  • 4- to 7-membered monocyclic aliphatic heterocyclic ring — (SO 2 ) — can be mentioned.
  • a 4- to 7-membered monocyclic aliphatic heterocyclic ring that contains at least one nitrogen atom and may further contain one heteroatom selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom- ( SO 2 ) — is preferred.
  • a 5- to 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic ring — (SO 2 ) — containing at least one nitrogen atom and having a sulfonyl group bonded to the nitrogen atom is preferable.
  • Examples of the aryl moiety of the “optionally substituted aryl group” represented by ring A include 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl, and specific examples include phenyl or naphthyl. It is done. In particular, a phenyl group is preferable.
  • the heteroaryl moiety of the “optionally substituted heteroaryl group” represented by ring A contains at least one nitrogen atom, and is independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl which may contain 1 to 3 hetero atoms are preferred.
  • Specific examples include a pyrrolyl group, a furanyl group, a thienyl group, a pyridinyl group, a pyrimidinyl group, and a pyridazinyl group. Particularly preferred is a pyridinyl group.
  • the substituents in the “optionally substituted aryl group” and the “optionally substituted heteroaryl group” represented by ring A may be 1 to 3 groups each independently selected. , Halogen atoms, alkyl groups, haloalkyl groups, cycloalkyl groups, alkoxy groups, haloalkoxy groups, alkyleneoxy groups and the like. Specific examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, an i-propyl group, a trifluoromethyl group, a cyclopropyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a trifluoromethoxy group, and an ethyleneoxy group.
  • Ring A is, for example, substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • An aryl group which may be substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxy group.
  • an aryl group that may be substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group And a heteroaryl group which may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group.
  • the aryl optionally substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group And particularly preferably an aryl group which may be substituted with an alkoxy group.
  • phenyl substituted with an alkyleneoxy group among “aryl groups substituted with an alkyleneoxy group” includes, for example, the following structure.
  • Ring A may also be substituted with 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of halogen atoms, alkyl groups, haloalkyl groups, cycloalkyl groups, alkoxy groups, haloalkoxy groups, and alkyleneoxy groups.
  • 1 independently selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, an i-propyl group, a trifluoromethyl group, a cyclopropyl group, a methoxy group, an ethoxy group, and a trifluoromethoxy group.
  • alkyl of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 t-butyl is particularly preferable.
  • the cycloalkyl of the “optionally substituted cycloalkyl group” represented by R 1 is particularly preferably cyclopentyl or cyclohexyl.
  • the aliphatic heterocyclic ring of the “optionally substituted aliphatic heterocyclic group” represented by R 1 is 1-2 different groups independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. A 5- to 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing a term atom is preferred.
  • tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, or piperidinyl is preferable.
  • the aryl which may be partially hydrogenated of the “aryl group which may be substituted or partially hydrogenated” represented by R 1 include phenyl, naphthyl, indanyl and the like. . In particular, indanyl is preferred.
  • the heteroaryl of "optionally substituted heteroaryl group" represented by R 1, include an oxygen atom, a sulfur atom, and hetero atoms of 1 to 4 selected independently from the group consisting of nitrogen atom 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl groups are preferred.
  • a 5- to 6-membered monocyclic nitrogen-containing heteroaryl which contains at least one nitrogen atom and may further contain one hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom is preferable.
  • Specific examples include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazinyl, triazinyl and the like.
  • Particularly preferred are pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl and the like.
  • Optionally substituted alkyl group represented by R 1 , “optionally substituted cycloalkyl group”, “optionally substituted aliphatic heterocyclic group”, “optionally substituted”
  • the substituents of the “aryl group which may be partially hydrogenated”, “heteroaryl group which may be substituted”, and “carbamoyl group which may be substituted” may be the same or different.
  • An aliphatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with a group; an aliphatic heterocyclic sulfonyl group; a carbamoyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups; and an alkyleneoxy group.
  • a halogen atom a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxyalkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, an alkanoyl group, an alkylsulfonyl group, an aliphatic heterocyclic group
  • the aliphatic heterocyclic group is a 4- to 7-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing 1 to 2 hetero atoms independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • An aliphatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, and an alkoxyalkyl group (wherein The ring includes at least one nitrogen atom, and further includes one hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • An aliphatic heterocyclic sulfonyl group (wherein the aliphatic heterocyclic ring contains at least one nitrogen atom, and further includes an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom).
  • cycloalkyl group substituted with an alkyleneoxy group includes an alkyleneoxy group bonded to any same carbon atom on the cycloalkyl group (that is, a spiro ring), for example, trimethylene.
  • the cyclohexyl group substituted with an oxy group (propyleneoxy group) includes a group of the following formula.
  • the substituent of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 may be the same or different 1 to 3 groups, preferably 1 to 2 groups, halogen atom; hydroxyl group; An alkyl group; an alkoxy group; an aliphatic heterocyclic group; an aliphatic heterocyclic ring optionally substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, and an alkoxyalkyl group A carbonyl group; an aliphatic heterocyclic sulfonyl group; a carbamoyl group optionally substituted by 1 to 2 alkyl groups, and the like.
  • a 4- to 7-membered monocyclic aliphatic heterocyclic ring which may contain one hetero atom selected from the group consisting of atoms
  • Examples of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 include methyl group, ethyl group, i-propyl group, i-amyl group (3-methyl-n-butyl group), 3-methyl-n -Butyl group, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl group, t-butyl group, cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1,1-dimethyl-2-N, N-dimethylcarbamoyl -Ethyl group, 4-hydroxy-4-methyl-n-pentyl group, 1,1-dimethyl-2-methoxyethyl group, 4-methoxy-4-methyl-n-pentyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl Group, 2-N, N-dimethylaminocarbonylethyl group, 1,1-dimethyl-2-N, N-dimethylaminocarbonyl-ethyl group
  • the substituent of the “optionally substituted cycloalkyl group” represented by R 1 may be the same or different 1 to 3 groups, and may be a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, an alkyl group, Examples include an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, and an alkyleneoxy group.
  • the alkyleneoxy group may be a substituent on the same carbon of cycloalkyl.
  • the substituent is one or two groups independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, and an alkyleneoxy group. Is mentioned. More specifically, it is independent of the group consisting of fluorine atom, hydroxyl group, oxo group, cyano group, methyl group, methoxy group, ethoxy group, isopropoxy group, methoxymethyl group, and trimethyleneoxy group (propyleneoxy group). 1 or 2 groups selected by In particular, a methoxy group, an ethoxy group, and a cyano group are preferable.
  • the “optionally substituted cycloalkyl group” represented by R 1 is independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, and an alkyleneoxy group.
  • a cycloalkyl group which may be substituted with one or two groups selected as above. More specifically, it may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxyl groups, oxo groups, cyano groups, alkyl groups, alkoxy groups, alkoxyalkyl groups, and alkyleneoxy groups.
  • Examples thereof include a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group and an adamantyl group optionally substituted with a hydroxyl group. More specifically, it is independently selected from the group consisting of cyclopropyl group; cyclobutyl group; fluorine atom, hydroxyl group, oxo group, cyano group, methyl group, methoxy group, ethoxy group, i-propoxy group, and methoxymethyl group A cyclopentyl group optionally substituted by 1 to 3 groups; a fluorine atom, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, a methyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an i-propoxy group, and a trimethyleneoxy group (propyleneoxy group) And a cyclohexyl group optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of; In particular, a cyclopentyl group which may
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted aliphatic heterocyclic group” represented by R 1 include an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a haloalkyl group, an alkanoyl group, and an alkylsulfonyl group. More specifically, a methyl group, a hydroxymethyl group, a 2-fluoro-1-fluoromethyl-ethyl group, an acetyl group, an ethylcarbonyl group, an ethylsulfonyl group, and the like.
  • a tetrahydrofuranyl group optionally substituted with an alkyl group, a hydroxy group, or a hydroxyalkyl group; a hydroxyl group, an alkyl group, or Examples thereof include a tetrahydropyranyl group which may be substituted with a hydroxyalkyl group; a piperidinyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of a haloalkyl group, an alkanoyl group and an alkylsulfonyl group.
  • tetrahydrofuranyl group tetrahydropyranyl group optionally substituted with methyl group or hydroxymethyl group
  • 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl group acetyl group, ethylcarbonyl group, and ethyl
  • Examples include a piperidinyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of sulfonyl groups, and a tetrahydropyranyl group is preferred.
  • the “aryl group that may be substituted or partially hydrogenated” represented by R 1 is preferably an indanyl group (particularly, a 1-indanyl group, a 2-indanyl group, etc.).
  • the substituent of the “optionally substituted heteroaryl group” represented by R 1 may be the same or different 1 to 3 groups, and includes a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, a carbamoyl group, and the like. It is done. More specifically, a cyano group, a methyl group, a methoxy group, a carbamoyl group, and the like. In particular, a methyl group is preferable.
  • the “optionally substituted heteroaryl group” represented by R 1 is a pyridazinyl group optionally substituted with one group selected from the group consisting of a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, and a carbamoyl group.
  • a pyridinyl group which may be substituted with 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of a cyano group, an alkyl group and an alkoxy group; a pyrimidinyl group which may be substituted with an alkyl group; More specifically, a pyridazinyl group optionally substituted with one group selected from the group consisting of a cyano group, a methyl group, a methoxy group, and a carbamoyl group; from the group consisting of a cyano group, a methyl group, and a methoxy group
  • a pyridinyl group which may be substituted with 1 or 2 groups independently selected; a pyrimidinyl group which may be substituted with a methyl group, and a pyrimidinyl group which may be substituted with a methyl group; and Pyridinyl groups substituted with methyl groups are preferred.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted carbamoyl group” represented by R 1 include an alkyl group. More specifically, a methyl group, an ethyl group, an i-propyl group and the like can be mentioned, and a methyl group is particularly preferable.
  • Examples of the “optionally substituted carbamoyl group” represented by R 1 include a carbamoyl group, a monomethylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, and the like, and a carbamoyl group and a monomethylcarbamoyl group are preferable.
  • R 1 is preferably an alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an aliphatic heterocyclic group, or an optionally substituted heteroaryl group. More specifically, an alkyl group; a cycloalkyl group optionally substituted with a cyano group or an alkoxy group; one or two hetero atoms independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom A heteroaryl group optionally substituted with an alkyl group (wherein the heteroaryl group is selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom) It is preferably a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 hetero atoms selected independently.
  • R 1 is preferably an optionally substituted cycloalkyl group or an optionally substituted aliphatic heterocyclic group. More specifically, a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group which may be substituted with a cyano group or an alkoxy group; an aliphatic heterocycle which may be substituted with an alkyl group, a haloalkyl group or a hydroxyalkyl group A group (wherein the aliphatic heterocyclic group is a group selected from the group consisting of a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, a pyrrolidinyl group, and a piperidinyl group) is preferable.
  • a cyclopentyl group a cyclohexyl group which may be substituted with a methoxy group, an ethoxy group or a cyano group; a piperidinyl group which may be substituted with a haloalkyl group; or an alkyl group or a hydroxyalkyl group
  • a cyclopentyl group which may be present is preferred.
  • R 1 is particularly preferably an optionally substituted cycloalkyl group. More specifically, a cycloalkyl group which may be substituted with a cyano group or an alkoxy group is preferable. Specifically, a cyclopentyl group; or a cyclohexyl group optionally substituted with a group selected from the group consisting of a methoxy group, an ethoxy group, and a cyano group is preferable.
  • the alkyl of the “alkyl group” represented by R 2 is preferably C 1-3 alkyl, and specifically, methyl, ethyl, i-propyl and the like are preferable.
  • the alkoxy of the “optionally substituted alkoxy group” represented by R 2 is preferably a C 1-4 alkoxy, and specifically includes methoxy, ethoxy, i-propoxy, n-butoxy and the like.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted alkoxy group” represented by R 2 include a halogen atom, a hydroxyl group, and an alkoxy group. More specifically, they are a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, a methoxy group, and the like.
  • Examples of the “optionally substituted alkoxy group” represented by R 2 include a methoxy group, an ethoxy group, a trifluoromethoxy group, and a difluoromethoxy group, and a methoxy group is preferable.
  • R 2 examples include a halogen atom, an alkyl group, and an alkoxy group, and a halogen atom and an alkoxy group are more preferable.
  • a fluorine atom or a methoxy group is particularly preferred.
  • the alkyl in the “alkyl group substituted with an optionally substituted aryl group or an alkyl group substituted with an optionally substituted heteroaryl group” represented by R 3 is a straight chain of C 1-4. Chain or branched alkyl is preferred.
  • the aryl moiety includes monocyclic or bicyclic aryl, specifically phenyl, naphthyl and the like. In particular, phenyl is preferred.
  • the heteroaryl moiety includes a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl group containing 1 to 4 hetero atoms independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • a 5- to 6-membered monocyclic nitrogen-containing heteroaryl containing at least one nitrogen atom and further containing one hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom Can be mentioned.
  • pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazinyl, triazinyl and the like are preferable.
  • a particularly preferred example is a pyridinyl group.
  • substituents of the “optionally substituted aryl group” and “optionally substituted heteroaryl group” in R 3 include (1) an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, and (2) The alkyl group which may be substituted is mentioned.
  • a 4- to 8-membered monocyclic or bicyclic aliphatic heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom and further containing one hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom Is preferred.
  • azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexyl and the like are preferable.
  • a particularly preferred example is piperidinyl.
  • the substituent of the aliphatic heterocyclic group a hydroxyl group; an oxo group; a cyano group; an alkyl group optionally substituted with a carboxyl group; an alkoxy group; an alkanoyl group; a carboxyl group; an alkoxycarbonyl group;
  • the alkyl may be substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group, or a carboxyl group), and a carbamoyl group optionally substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of a hydroxyl group;
  • a group; an aliphatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with a carboxyl group (wherein the aliphatic heterocyclic ring contains at least one nitrogen atom, and is independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom);
  • a 4- to 7-membered monocyclic group which may contain one hetero atom selected from An amino group optionally substituted with
  • the above (2) “optionally substituted alkyl group” is preferably a haloalkyl group, and particularly preferred examples include a trifluoromethyl group and a difluoromethyl group.
  • Examples of the “alkyl group substituted with an optionally substituted aryl group or an alkyl group substituted with an optionally substituted heteroaryl group” represented by R 3 include, for example, substituted with a substituted phenyl group (Wherein the phenyl group is substituted with a piperidinyl group substituted with a carboxyl group and a trifluoromethyl group).
  • the “alkyl group” represented by R 4 is preferably a C 1-4 linear or branched alkyl.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an i-propyl group, or the like.
  • R 3 and R 4 , R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, and together with the nitrogen atom to which they are bonded, an aliphatic heterocyclic ring which may contain a double bond or may be substituted is formed. It is preferable.
  • R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, and formed together with the nitrogen atom to which they are bonded, the following formula [II]
  • ring B represents a nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may partially contain a double bond
  • Ring C represents an aryl group or a heteroaryl group
  • R 5 and R 6 are each independently substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cyanoalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxyalkyl group, a carboxyl group, or one or two alkyl groups.
  • R 7 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group, Substituted by optionally substituted heteroaryl group, optionally substituted aliphatic heterocyclic group, optionally substituted alkoxy group, 1 to 2 alkyl groups optionally substituted by carboxyl group
  • R 8 and R 9 each independently represents a group represented by a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, or a haloalkoxy group.
  • R 7 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, or an optionally substituted group.
  • the substituent in the alkyl group which may be substituted is a hydroxyl group; an oxo group; a cyano group; an alkoxy group; an alkanoyl group; a carboxyl group; an alkoxycarbonyl group; an aliphatic heterocyclic ring which
  • an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group The substituent in the aliphatic heterocyclic group which may be substituted and the alkoxy group which may be substituted is a hydroxyl group; an oxo group; a cyano group; an alkyl group which may be substituted with a carboxyl group; an alkoxy group; an alkanoyl A carboxyl group; an alkoxycarbonyl group; an aliphatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with a carboxyl group; a heteroaryl group optionally substituted with a hydroxyl group or an oxo group; substituted with 1 to 2 oxo groups
  • nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group optionally containing a double bond represented by ring B include, in addition to the nitrogen atom represented by the formula [II], oxygen atom, sulfur A 4- to 8-membered monocyclic or bicyclic aliphatic heterocyclic ring which may contain one hetero atom selected from the group consisting of an atom and a nitrogen atom is preferable.
  • Examples include [3.1.0] -hexyl group or octahydropyrrolo [3,4-c] pyrrolyl group.
  • Preferred examples include azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, tetrahydropyridinyl group, piperazinyl group, homopiperazinyl group, octahydropyrrolo [3,4-c] pyrrolyl group and the like. Further preferred examples include pyrrolidinyl group, piperidinyl group and the like, and pyrrolidinyl is particularly preferred.
  • aryl group represented by ring C examples include monocyclic or bicyclic aryl, specifically phenyl or naphthyl, and phenyl is preferable.
  • the “heteroaryl group” represented by ring C is a 5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 hetero atoms independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • Aryl is mentioned. More specifically, pyridinyl is preferable.
  • R 5 and R 6 are each substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cyanoalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxyalkyl group, a carboxyl group, or one or two alkyl groups. And a group independently selected from the group consisting of a good carbamoyl group and an alkoxy group.
  • R 5 is a carbamoyl optionally substituted with a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cyanoalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxyalkyl group, a carboxyl group, or one or two alkyl groups.
  • a group selected from the group consisting of a group and an alkoxy group, and R 6 is a hydrogen atom;
  • R 5 is an alkoxyalkyl group, and R 6 is a halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group.
  • R 5 and R 6 are both halogen atoms; R 5 and R 6 are both alkyl groups; and R 5 and R 6 are both hydrogen atoms. More specifically, R 5 is a fluorine atom, cyano group, methyl group, fluoromethyl group, cyanomethyl group, hydroxymethyl group, 1-hydroxy-1-methylethyl group, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, carboxyl group, Is a group selected from the group consisting of a dimethylcarbamoyl group and a methoxy group, and R 6 is a hydrogen atom; R 5 is a methoxymethyl group, and R 6 is a fluorine atom, a methyl group, or a methoxy group R 5 and R 6 are both fluorine atoms; R 5 and R 6 are both methyl groups; and R 5 and R 6 are both hydrogen atoms.
  • the alkyl of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 7 is preferably ethyl, n-butyl or the like.
  • the cycloalkyl of the “optionally substituted cycloalkyl group” represented by R 7 is preferably cyclohexyl.
  • the cycloalkenyl of the “optionally substituted cycloalkenyl group” represented by R 7 is particularly preferably cyclohexenyl.
  • Examples of the aryl moiety of the “optionally substituted aryl group” represented by R 7 include phenyl and naphthyl, and phenyl is particularly preferable.
  • the heteroaryl part of the “optionally substituted heteroaryl group” represented by R 7 contains at least one nitrogen atom, and further one heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl which may contain Specifically, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazinyl, triazinyl and the like are preferable. In particular, pyrazolyl and oxazolyl are preferable.
  • the aliphatic heterocyclic ring of the “optionally substituted aliphatic heterocyclic group” represented by R 7 contains at least one nitrogen atom, and is further selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • a 4- to 8-membered monocyclic or bicyclic aliphatic heterocyclic ring which may contain one hetero atom described above is preferred. Specifically, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexyl group and the like are preferable. Particularly preferred examples include piperidinyl and the like.
  • alkoxy of the “optionally substituted alkoxy group” represented by R 7 methoxy, n-propoxy, 2-methyl-n-propoxy, 3-methyl-n-butoxy and the like are preferable.
  • amino group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups optionally substituted with a carboxyl group represented by R 7
  • R 7 Specific examples of the “amino group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups optionally substituted with a carboxyl group” represented by R 7 include N-methyl-N-3-carboxyl. And -n-propylamino group.
  • the “carbamoyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups optionally substituted with a carboxyl group” represented by R 7 is preferably a carbamoyl group.
  • Optionally substituted alkyl group “optionally substituted alkenyl group”, “optionally substituted cycloalkyl group”, “optionally substituted cycloalkenyl” represented by R 7 Group ",” optionally substituted aryl group “,” optionally substituted heteroaryl group “,” optionally substituted aliphatic heterocyclic group “, and” optionally substituted alkoxy group "
  • the substituents in the above formula may be the same or different 1 to 2 groups, and are a hydroxyl group; an oxo group; a cyano group; an alkyl group optionally substituted with a carboxyl group; an alkoxy group; an alkanoyl group; A carbonyl group; an aliphatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with a carboxyl group (wherein the aliphatic heterocyclic ring is preferably at least one nitrogen atom) And a 4- to 7-membered monocyclic aliphatic heterocyclic ring which may further contain one hetero
  • a cyclic group, more preferably a 5-6 membered monocyclic aliphatic A carbamoyl group optionally substituted by 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of an alkyl group and a hydroxyl group (wherein the alkyl is a hydroxyl group, an alkoxy group, or a carboxyl group) Alkylsulfonyl group; aminosulfonyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups; alkylsulfonylaminocarbonyl group; substituted with 1 to 2 alkyl groups; An aminosulfonylaminocarbonyl group; and an amino group optionally selected from the group consisting of an alkyl group, an alkanoyl group, and an alkylsulfonyl group; And 1 to 2 groups.
  • examples of the substituent include a hydroxyl group, oxo group, cyano group, methyl group, carboxymethyl group, methoxy group, carboxyl group, carbamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N- 1-carboxylmethylcarbamoyl group, N-2-hydroxyethylcarbamoyl group, N-2-methoxyethylcarbamoyl group, N-hydroxycarbamoyl group, N-methyl-N-1-carboxylmethylcarbamoyl group, N-methyl-N- 2-hydroxyethylcarbamoyl group, N-methyl-N-2-methoxyethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, t-butoxycarbonyl group, acetyl group, N, N-dimethylaminosulfonylaminocarbonyl group, t-
  • R 7 (1) an alkyl group which may be substituted with a carboxyl group, (2) an alkenyl group optionally substituted with a carboxyl group, (3) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group which may be substituted with a carboxyl group, (4) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkenyl group which may be substituted with a carboxyl group, (5) a phenyl group optionally substituted with a carboxyl group, (6) a heteroaryl group that may be substituted with a carboxyl group or an alkyl group that may be substituted with a carboxyl group, (7) hydroxyl group; oxo group; cyano group; alkyl group optionally substituted by carboxyl group; alkoxy group; alkanoyl group; carboxyl group; alkoxycarbonyl group; independently selected from the group consisting of alkyl group and hydroxyl group A carbamoyl group which may be
  • the heteroaryl group includes an oxygen atom, a sulfur atom, and nitrogen.
  • hexyl group octahydropyrrolo [3,4-c] pyrrolyl group and the like. More preferred are azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, and 3-azabicyclo [3.1.0] hexyl group.
  • the aliphatic heterocyclic ring of the “aliphatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with a carboxyl group” preferably contains at least one nitrogen atom, and further comprises an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • a pyrrolidinyl group is particularly preferred.
  • the aliphatic heterocyclic group of the “aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 2 oxo groups” is preferably independently from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • a pyrrolidinyl group or an isothiazolidinyl group is particularly preferred.
  • heteroaryl group in the “alkoxy group optionally substituted with a group selected from the group consisting of carbonyl groups” is preferably 1 to 1 independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 4 hetero atoms specifically, for example, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, tetrazolyl group, oxadiazolyl group, Pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazinyl, and Azinyl group, and the like. Particularly preferred are a tetrazolyl group, an oxadiazolyl group, and an isoxazolyl group.
  • R 7 include an alkyl group substituted with a carboxyl group, an alkenyl group substituted with a carboxyl group, a cycloalkyl group substituted with a carboxyl group, a cycloalkenyl group substituted with a carboxyl group, and a carboxyl group.
  • Examples thereof include an amino group which may be substituted with a group, a carbamoyl group and the like.
  • an aliphatic heterocyclic group substituted with a carboxyl group is preferred, and a piperidinyl group substituted with a carboxyl group is particularly preferred.
  • the halogen atom in the “hydrogen atom, halogen atom, cyano group, alkyl group, haloalkyl group, and haloalkoxy group” represented by R 8 or R 9 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Preferred examples of the “alkyl group” include a methyl group, an ethyl group, and an i-propyl group.
  • a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group and the like are preferable.
  • As the “haloalkoxy group”, a trifluoromethoxy group and the like are preferable.
  • R 8 and R 9 are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, an i-propyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or the like.
  • R 8 is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an i-propyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, or a trifluoromethoxy group
  • R 9 is a hydrogen atom
  • R 8 is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, or a trifluoromethyl group
  • R 9 is a hydrogen atom. It is also preferred that R 8 and R 9 are both fluorine atoms.
  • ring A is an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group
  • the substituent in the aryl group which may be substituted and the heteroaryl group which may be substituted includes a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • R 1 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, an optionally substituted or partially hydrogenated group.
  • the substituent in the alkyl group which may be substituted is a halogen atom; a hydroxyl group; an oxo group; a cyano group; a cycloalkyl group; an alkoxy group; an alkanoyl group;
  • an optionally substituted cycloalkyl group an optional
  • R 2 is a halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group
  • R 3 is an alkyl group substituted with a substituted aryl group, or an alkyl group substituted with a substituted heteroaryl group
  • the substituent in the substituted aryl group and the substituted heteroaryl group is an aliphatic heterocyclic group which may be substituted with a carboxyl group, and the aryl group and the heteroaryl group are further haloalkyl.
  • R 4 is a hydrogen atom or an alkyl group, or R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, together with the nitrogen atom to which they are bonded, together with the formula [II]
  • ring B represents a nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may partially contain a double bond
  • Ring C represents an aryl group or a heteroaryl group
  • R 5 and R 6 are each independently substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cyanoalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxyalkyl group, a carboxyl group, or one or two alkyl groups.
  • R 7 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group, Substituted by optionally substituted heteroaryl group, optionally substituted aliphatic heterocyclic group, optionally substituted alkoxy group, 1 to 2 alkyl groups optionally substituted by carboxyl group An optionally substituted amino group or a carbamoyl group optionally substituted by 1 to 2 alkyl groups optionally substituted by a carboxyl group,
  • the substituent in the alkyl group which may be substituted is a hydroxyl group; an oxo group; a cyano group; an alkoxy group; an alkanoyl group; a carboxyl group; an alkoxycarbonyl group; an
  • an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group The substituent in the aliphatic heterocyclic group which may be substituted and the alkoxy group which may be substituted is a hydroxyl group; an oxo group; a cyano group; an alkyl group which may be substituted with a carboxyl group; an alkoxy group; an alkanoyl A carboxyl group; an alkoxycarbonyl group; an aliphatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with a carboxyl group; a heteroaryl group optionally substituted with a hydroxyl group or an oxo group; substituted with 1 to 2 oxo groups
  • R 8 and R 9 each independently represents a group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, and a haloalkoxy group), Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • ring A is an aryl group which may be substituted, or a heteroaryl group which may be substituted.
  • the substituent in the aryl group which may be substituted and the heteroaryl group which may be substituted includes a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • the aryl part of the optionally substituted aryl group represented by ring A is monocyclic or bicyclic aryl
  • the heteroaryl part of the optionally substituted heteroaryl group represented by ring A contains 1 to 4 hetero atoms independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • R 1 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, an optionally substituted or partially hydrogenated group.
  • the substituent in the alkyl group which may be substituted is a halogen atom; a hydroxyl group; an oxo group; a cyano group; a cycloalkyl group; an alkoxy group; an alkanoyl group; A good carbamoyl group; a 4- to 7-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing 1 to 2 hetero atoms independently selected from the group consisting of oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom; halogen atom, alkyl group An aliphatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of haloalkyl group, and alkoxyalkyl group; alkylsulfonyl group; aliphatic heterocyclic sulfonyl group; and alkyleneoxy 1
  • a 4- to 7-membered monocyclic aliphatic heterocyclic ring which may contain one hetero atom selected from the group,
  • the aliphatic heterocyclic moiety in the optionally substituted aliphatic heterocyclic group represented by R 1 is one or two hetero atoms independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • a 4- to 7-membered monocyclic aliphatic heterocyclic ring containing The heteroaryl moiety in the optionally substituted heteroaryl group represented by R 1 includes 1 to 4 hetero atoms independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • R 2 is a halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group
  • R 3 is an alkyl group substituted with a substituted aryl group
  • the substituent in the substituted aryl group is an aliphatic heterocyclic group which may be substituted with a carboxyl group (wherein the aliphatic heterocyclic group is selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom).
  • R 4 is a hydrogen atom or an alkyl group, or R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, and together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a group represented by formula [II]
  • ring B contains, in addition to the nitrogen atom shown in formula [II], one heterogeneous atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • Ring C is a monocyclic aryl group or a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 hetero atoms independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom
  • R 5 and R 6 are each independently substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cyanoalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxyalkyl group, a carboxyl group, or one or two alkyl groups.
  • R 7 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group, Substituted by optionally substituted heteroaryl group, optionally substituted aliphatic heterocyclic group, optionally substituted alkoxy group, 1 to 2 alkyl groups optionally substituted by carboxyl group An optionally substituted amino group, or a carbamoyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups optionally substituted with a carboxyl group,
  • the substituent in the alkyl group which may be substituted is a hydroxyl group; an oxo group; a cyano group; an alkoxy group; an alkanoyl group; a carboxyl group; an alkoxycarbonyl group; an aliphatic
  • 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of amino groups optionally substituted with 1 to 2 groups independently selected;
  • an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group The substituent in the aliphatic heterocyclic group which may be substituted and the alkoxy group which may be substituted is a hydroxyl group; an oxo group; a cyano group; an alkyl group which may be substituted with a carboxyl group; an alkoxy group; an alkanoyl A carboxyl group; an alkoxycarbonyl group; an aliphatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with a carboxyl group; a heteroaryl group optionally substituted with a hydroxyl group or an oxo group; substituted with 1 to 2 oxo groups 1 to 2 hetero atoms independently selected from the group consist
  • the aliphatic heterocyclic moiety in the aliphatic heterocyclic carbonyl group substituted on R 7 contains at least one nitrogen atom, and further one hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • a 4- to 7-membered monocyclic aliphatic heterocyclic ring which may contain
  • the heteroaryl group substituted on R 7 is a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 hetero atoms independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom
  • the heteroaryl moiety in the optionally substituted heteroaryl group represented by R 7 contains 1 to 4 hetero atoms independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • a 6-membered monocyclic heteroaryl The aliphatic heterocyclic moiety in the optionally substituted aliphatic heterocyclic group represented by R 7 is one or two hetero atoms independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • ring A is an aryl group which may be substituted, or a heteroaryl group which may be substituted.
  • the substituent in the aryl group which may be substituted and the heteroaryl group which may be substituted includes a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • the aryl moiety in the optionally substituted aryl group represented by ring A is a group selected from the group consisting of phenyl and naphthyl
  • the heteroaryl moiety in the optionally substituted heteroaryl group represented by ring A is pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazinyl , A group selected from the group consisting of triazinyl, indolyl, isoindolyl, and benzimidazolyl; R 1 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aliphatic hetero
  • the substituent in the alkyl group which may be substituted is a halogen atom; a hydroxyl group; an oxo group; a cyano group; a cycloalkyl group; an alkoxy group; an alkanoyl group;
  • an optionally substituted cycloalkyl group an optional
  • the aliphatic heterocyclic carbonyl group substituted on R 1 and the aliphatic heterocyclic moiety in the aliphatic heterocyclic sulfonyl group are azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, A group selected from the group consisting of homopiperazinyl and homomorpholinyl;
  • the aryl moiety in the optionally substituted or partially hydrogenated aryl group represented by R 1 is a group selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, dihydrophenyl, indanyl, and tetrahydronaphthyl.
  • the aliphatic heterocyclic moiety in the optionally substituted aliphatic heterocyclic group represented by R 1 is azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydro A group selected from the group consisting of pyranyl, homopiperazinyl, and homomorpholinyl;
  • the heteroaryl moiety in the optionally substituted heteroaryl group represented by R 1 is pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrida
  • R 7 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group, Substituted by optionally substituted heteroaryl group, optionally substituted aliphatic heterocyclic group, optionally substituted alkoxy group, 1 to 2 alkyl groups optionally substituted by carboxyl group An optionally substituted amino group, or a carbamoyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups optionally substituted with a carboxyl group,
  • the substituent in the alkyl group which may be substituted is a hydroxyl group; an oxo group; a cyano group; an alkoxy group; an alkanoyl group; a carboxyl group; an alkoxycarbonyl group; an aliphatic
  • the aliphatic heterocyclic moiety in the aliphatic heterocyclic carbonyl group substituted on R 7 is a group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, and homomorpholinyl.
  • a group selected from Heteroaryl groups substituted on R 7 are pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, A group selected from the group consisting of a pyridazinyl group, a thiazinyl group, and a triazinyl group;
  • the aliphatic heterocyclic group substituted on R 7 is azetidinyl group, pyrrolidinyl group, tetrahydrofuranyl group, imidazolinyl group, thiazolidinyl group, isothiazolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, tetrahydropyr
  • the heteroaryl moiety in the optionally substituted heteroaryl group represented by R 7 is pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazinyl And a group selected from the group consisting of triazinyl,
  • the aliphatic heterocyclic moiety of the optionally substituted aliphatic heterocyclic group represented by R 7 is azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl,
  • ring A is a group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • a phenyl group or a naphthyl group which may be substituted with 1 to 2 groups selected more independently, or 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxy group;
  • An optionally substituted heteroaryl group are pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazinyl
  • R 1 is selected from the group consisting of (1) a halogen atom; a hydroxyl group; a benzimi
  • an alkyl group optionally substituted by two groups wherein the aliphatic heterocyclic group is an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a tetrahydrofuranyl group, an imidazolinyl group, a thiazolidinyl group, an isothiazolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group) Group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, tetrahydropyranyl group, homopiperazinyl group, and homo A group selected from the group consisting of a ruphorinyl group,
  • the aliphatic heterocyclic moiety in the aliphatic heterocyclic carbonyl group and the aliphatic heterocyclic sulfonyl group is a group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, thiazolidinyl, isothiazo
  • Ring C is phenyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazinyl
  • R 7 is (1) an alkyl group which may be substituted with a carboxyl group, (2) an alkenyl group optionally substituted with a carboxyl group, (3) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group which may be substituted with a carboxyl group, (4) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkenyl group which may be substituted
  • a cyano group; a carboxyl group; a heteroaryl group optionally substituted with a hydroxyl group or an oxo group (wherein the heteroaryl group is a pyrrolyl group, a furanyl group, a thienyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, A group selected from the group consisting of isoxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazinyl and triazinyl groups); substituted with 1 to 2 alkyl groups An optionally substituted aminosulfonylaminocarbonyl group; and an alkoxy group optionally substituted with a group selected from the group consisting of alkylsulfonylaminocarbonyl groups; (9) an amino group optionally
  • R 3 and R 4 are bonded to each other at a terminal, and together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a group represented by the formula [II], or a pharmacological thereof Include acceptable salts.
  • R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, and together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a group represented by the formula [II], and ring B is a pyrrolidinyl group
  • R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, and together with the nitrogen atom to which they are bonded form a group represented by the formula [II], and ring B is a pyrrolidinyl group And ring C is a phenyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is independently from the group consisting of (1) a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, and an alkyleneoxy group.
  • a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group which may be substituted with one or two selected groups; (2) an adamantyl group optionally substituted with a hydroxyl group; or (3) optionally substituted with a group selected from the group consisting of an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a haloalkyl group, an alkanoyl group, and an alkylsulfonyl group.
  • An aliphatic heterocyclic group (wherein the aliphatic heterocyclic group is a group selected from the group consisting of a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, and a piperidinyl group), or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the salt obtained is mentioned.
  • R 1 is independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, and an alkyleneoxy group.
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 2 groups.
  • R 1 is independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, and an alkyleneoxy group.
  • ring B is a pyrrolidinyl group, and
  • ring C is a phenyl group, Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • ring A is a group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • a pyridinyl group that may be substituted with 1 or 2 groups selected more independently, or a phenyl group, or a group selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxy group; Yes; R 1 is independently selected from the group consisting of (1) a halogen atom; a hydroxyl group; a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group; an alkoxy group; a tetrahydropyranyl group; a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, and an alkoxyalkyl group.
  • An aliphatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with one or two selected groups (wherein the aliphatic heterocyclic ring is a group selected from the group consisting of pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl); pyrrolidinylsulfonyl
  • R 8 and R 9 are each independently a compound selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an
  • ring A is a group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • a pyridinyl group that may be substituted with 1 or 2 groups selected more independently, or a phenyl group, or a group selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxy group; Yes; R 1 is independently selected from the group consisting of (1) a halogen atom; a hydroxyl group; a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group; an alkoxy group; a tetrahydropyranyl group; a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, and an alkoxyalkyl group.
  • An aliphatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with one or two selected groups (wherein the aliphatic heterocyclic ring is a group selected from the group consisting of pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl); pyrrolidinylsulfonyl
  • An aliphatic heterocyclic group optionally substituted with an oxo group (wherein the aliphatic heterocyclic group is a group selected from the group consisting of pyrrolidinyl group and isothiazolidinyl group); alkylsulfonyl group; tetrazolyl
  • An aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of an aminosulfonyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups;
  • the aliphatic heterocyclic group is a group
  • R 8 and R 9 are each independently a compound selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an
  • ring A is a group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • a pyridinyl group that may be substituted with 1 or 2 groups selected more independently, or a phenyl group, or a group selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxy group; Yes; R 1 is independently selected from the group consisting of (1) a halogen atom; a hydroxyl group; a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group; an alkoxy group; a tetrahydropyranyl group; a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, and an alkoxyalkyl group.
  • An aliphatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with one or two selected groups (wherein the aliphatic heterocyclic ring is a group selected from the group consisting of pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl); pyrrolidinylsulfonyl
  • To 7-membered monocyclic cycloalkyl group (3) an adamantyl group optionally substituted with a hydroxyl group, (4) an aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a group selected from the group consisting of
  • R 8 and R 9 are each independently a compound selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an
  • ring A is a group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • a pyridinyl group that may be substituted with 1 or 2 groups selected more independently, or a phenyl group, or a group selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxy group; Yes; R 1 is substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of (1) a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, and an alkyleneoxy group.
  • a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group (2) an adamantyl group which may be substituted with a hydroxyl group, or (3) a group selected from the group consisting of an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a haloalkyl group, an alkanoyl group and an alkylsulfonyl group.
  • An aliphatic heterocyclic group (wherein the aliphatic heterocyclic group is a group selected from the group consisting of a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, and a piperidinyl group); R 2 is a halogen atom, a C 1-3 alkyl group, or an alkoxy group; R 3 is an alkyl group substituted with a substituted phenyl group, wherein the substituent of the substituted phenyl group is a piperidinyl group substituted with a carboxyl group, and a haloalkyl group; R 4 is an alkyl group, or R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, and together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a group represented by formula [II] In the formula [II], ring B is a group selected from the group consisting of an azetidinyl group, a tetrahydropyridin
  • R 8 and R 9 are each independently a compound selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an
  • ring A is a group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • a pyridinyl group that may be substituted with 1 or 2 groups selected more independently, or a phenyl group, or a group selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxy group; Yes; R 1 may be substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group and an alkyleneoxy group; A 7-membered monocyclic cycloalkyl group; R 2 is a halogen atom, a C 1-3 alkyl group, or an alkoxy group; R 3 is an alkyl group substituted with a substituted phenyl group, wherein the substituent of the substituted phenyl group is a piperidinyl group substituted with a carboxyl group, and a haloalkyl group; R 4 is an alkyl group, or
  • Ring C is a phenyl group or a pyridinyl group
  • R 7 is (1) an alkyl group which may be substituted with a carboxyl group, (2) an alkenyl group optionally substituted with a carboxyl group, (3) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group which may be substituted with a carboxyl group, (4) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkenyl group which may be substituted with a carboxyl group, (5) a phenyl group optionally substituted with a carboxyl group, (6) a heteroaryl group optionally substituted with a carboxyl group or an alkyl group optionally substituted with a carboxyl group (wherein the heteroaryl group is a group selected from the group consisting of an oxazolyl group and a pyrazolyl group) ),
  • R 8 and R 9 are each independently a compound selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an
  • ring A is a group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • a pyridinyl group that may be substituted with 1 or 2 groups selected more independently, or a phenyl group, or a group selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxy group; Yes; R 1 may be substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of (1) halogen atom, hydroxyl group, oxo group, cyano group, alkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group and alkyleneoxy group.
  • a preferred 3 to 7-membered monocyclic cycloalkyl group (2) an adamantyl group which may be substituted with a hydroxyl group, or (3) a group selected from the group consisting of an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a haloalkyl group, an alkanoyl group and an alkylsulfonyl group.
  • aliphatic heterocyclic group (wherein the aliphatic heterocyclic group is a group selected from the group consisting of a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, and a piperidinyl group); R 2 is a halogen atom, a C 1-3 alkyl group, or an alkoxy group; R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, and together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a group represented by formula [II]
  • ring B is a group selected from the group consisting of an azetidinyl group, a tetrahydropyridinyl group, a piperazinyl group, a homopiperazinyl group, and an octahydropyrrolo [3,4-c] pyrrolyl group, and R 5 and R 6 both represent a hydrogen atom
  • Ring B is a piperidinyl group and R 5
  • R 8 and R 9 are each independently a compound selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an
  • ring A is a group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • a pyridinyl group that may be substituted with 1 or 2 groups selected more independently, or a phenyl group, or a group selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxy group; Yes; R 1 may be substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group and an alkyleneoxy group; A 7-membered monocyclic cycloalkyl group; R 2 is a halogen atom, a C 1-3 alkyl group, or an alkoxy group; R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, and together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a group represented by formula [II] In the formula [II], ring B is a group selected from the group consisting of an azetidinyl group, a
  • An aliphatic heterocyclic group which may be substituted with a group (wherein the aliphatic heterocyclic group is an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, a piperazinyl group, and a 3-azabicyclo [3.
  • R 8 and R 9 are each independently a compound selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an
  • ring A is a group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • a pyridinyl group that may be substituted with 1 or 2 groups selected more independently, or a phenyl group, or a group selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxy group; Yes; R 1 is independently selected from the group consisting of (1) a halogen atom; a hydroxyl group; a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group; an alkoxy group; a tetrahydropyranyl group; a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, and an alkoxyalkyl group.
  • An aliphatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with one or two selected groups (wherein the aliphatic heterocyclic ring is a group selected from the group consisting of pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl); pyrrolidinylsulfonyl
  • Ring C is a phenyl group or a pyridinyl group
  • R 7 is (1) an alkyl group which may be substituted with a carboxyl group, (2) an alkenyl group optionally substituted with a carboxyl group, (3) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group which may be substituted with a carboxyl group, (4) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkenyl group which may be substituted with a carboxyl group, (5) a phenyl group optionally substituted with a carboxyl group, (6) a heteroaryl group which may be substituted with a carboxyl group or an alkyl group which may be substituted with a carboxyl group (wherein the heteroaryl group is a group selected from the group consisting of an
  • R 8 and R 9 are each independently a compound selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an
  • ring A is a group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • a pyridinyl group that may be substituted with 1 or 2 groups selected more independently, or a phenyl group, or a group selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxy group; Yes; R 1 is substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of (1) a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, and an alkyleneoxy group.
  • a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group (2) an adamantyl group which may be substituted with a hydroxyl group, or (3) a group selected from the group consisting of an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a haloalkyl group, an alkanoyl group and an alkylsulfonyl group.
  • An aliphatic heterocyclic group (wherein the aliphatic heterocyclic group is a group selected from the group consisting of a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, and a piperidinyl group); R 2 is a halogen atom, a C 1-3 alkyl group, or an alkoxy group; R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, and together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a group represented by formula [II] In the formula [II], ring B is a pyrrolidinyl group, and R 5 and R 6 are each a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cyanoalkyl group, a hydroxyalkyl group, or an alkoxyalkyl group.
  • Ring C is a phenyl group or a pyridinyl group
  • R 7 is (1) an alkyl group which may be substituted with a carboxyl group, (2) an alkenyl group optionally substituted with a carboxyl group, (3) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group which may be substituted with a carboxyl group, (4) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkenyl group which may be substituted with a carboxyl group, (5) a phenyl group optionally substituted with a carboxyl group, (6) a heteroaryl group which may be substituted with a carboxyl group or an alkyl group which may be substituted with a carboxyl group (wherein the heteroaryl group is a group selected from the group consisting of an
  • R 8 and R 9 are each independently a compound selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an
  • ring A is a group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • a pyridinyl group that may be substituted with 1 or 2 groups selected more independently, or a phenyl group, or a group selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxy group; Yes; R 1 may be substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxyl groups, oxo groups, cyano groups, alkyl groups, alkoxy groups, alkoxyalkyl groups, and alkyleneoxy groups.
  • R 2 is a halogen atom, a C 1-3 alkyl group, or an alkoxy group;
  • R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, and together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a group represented by formula [II]
  • ring B is a pyrrolidinyl group, and
  • R 5 and R 6 are each a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cyanoalkyl group, a hydroxyalkyl group, or an alkoxyalkyl group.
  • Ring C is a phenyl group or a pyridinyl group
  • R 7 is (1) an alkyl group which may be substituted with a carboxyl group, (2) an alkenyl group optionally substituted with a carboxyl group, (3) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group which may be substituted with a carboxyl group, (4) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkenyl group which may be substituted with a carboxyl group, (5) a phenyl group optionally substituted with a carboxyl group, (6) a heteroaryl group which may be substituted with a carboxyl group or an alkyl group which may be substituted with a carboxyl group (wherein the heteroaryl group is a group selected from the group consisting of an
  • R 8 and R 9 are each independently a compound selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an
  • ring A is a group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • R 1 is independently selected from the group consisting of (1) a halogen atom; a hydroxyl group; a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group; an alkoxy group; a tetrahydropyranyl group; a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, and an alkoxyalkyl group.
  • An aliphatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with one or two selected groups (wherein the aliphatic heterocyclic ring is a group selected from the group consisting of pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl); pyrrolidinylsulfonyl
  • Ring C is a phenyl group
  • R 7 is (1) an alkyl group which may be substituted with a carboxyl group, (2) an alkenyl group optionally substituted with a carboxyl group, (3) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group which may be substituted with a carboxyl group, (4) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkenyl group which may be substituted with a carboxyl group, (5) a phenyl group optionally substituted with a carboxyl group, (6) a heteroaryl group which may be substituted with a carboxyl group or an alkyl group which may be substituted with a carboxyl group (wherein the heteroaryl group is a group selected from the group consisting of an oxazolyl group and a pyrazolyl group) is there), (7) hydroxyl group;
  • R 8 and R 9 are each independently a compound selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an
  • ring A is a group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • a phenyl group optionally substituted with 1-2 groups selected more independently;
  • R 1 is substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of (1) a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, and an alkyleneoxy group.
  • a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group (2) an adamantyl group which may be substituted with a hydroxyl group, or (3) a group selected from the group consisting of an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a haloalkyl group, an alkanoyl group and an alkylsulfonyl group.
  • An aliphatic heterocyclic group (wherein the aliphatic heterocyclic group is a group selected from the group consisting of a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, and a piperidinyl group); R 2 is a halogen atom or an alkoxy group; R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, and together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a group represented by formula [II]
  • ring B is a group selected from the group consisting of an azetidinyl group, a tetrahydropyridinyl group, a piperazinyl group, a homopiperazinyl group, and an octahydropyrrolo [3,4-c] pyrrolyl group, and R 5 and R 6 both represent a hydrogen atom
  • Ring B is a piperidinyl group and R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of
  • Ring C is a phenyl group
  • R 7 is (1) an alkyl group which may be substituted with a carboxyl group, (2) an alkenyl group optionally substituted with a carboxyl group, (3) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group which may be substituted with a carboxyl group, (4) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkenyl group which may be substituted with a carboxyl group, (5) a phenyl group optionally substituted with a carboxyl group, (6) a heteroaryl group which may be substituted with a carboxyl group or an alkyl group which may be substituted with a carboxyl group (wherein the heteroaryl group is a group selected from the group consisting of an oxazolyl group and a pyrazolyl group) is there), (7) hydroxyl group;
  • R 8 and R 9 are each independently a compound selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an
  • ring A is a group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • a phenyl group optionally substituted with 1-2 groups selected more independently;
  • R 1 is substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of (1) a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, and an alkyleneoxy group.
  • a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group (2) an adamantyl group which may be substituted with a hydroxyl group, or (3) a group selected from the group consisting of an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a haloalkyl group, an alkanoyl group and an alkylsulfonyl group.
  • An aliphatic heterocyclic group (wherein the aliphatic heterocyclic group is a group selected from the group consisting of a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, and a piperidinyl group); R 2 is a halogen atom or an alkoxy group; R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, and together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a group represented by formula [II] In the formula [II], ring B is a pyrrolidinyl group, and R 5 and R 6 are each a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cyanoalkyl group, a hydroxyalkyl group, or an alkoxyalkyl group.
  • Ring C is a phenyl group
  • R 7 is (1) an alkyl group which may be substituted with a carboxyl group, (2) an alkenyl group optionally substituted with a carboxyl group, (3) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group which may be substituted with a carboxyl group, (4) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkenyl group which may be substituted with a carboxyl group, (5) a phenyl group optionally substituted with a carboxyl group, (6) a heteroaryl group which may be substituted with a carboxyl group or an alkyl group which may be substituted with a carboxyl group (wherein the heteroaryl group is a group selected from the group consisting of an oxazolyl group and a
  • R 8 and R 9 are each independently a compound selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an
  • ring A is a group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • R 1 may be substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group and an alkyleneoxy group;
  • R 2 is a halogen atom or an alkoxy group;
  • R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, and together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a group represented by formula [II]
  • ring B is a pyrrolidinyl group, and R 5 and R 6 are each a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cyanoalkyl group, a hydroxyalkyl group
  • Ring C is a phenyl group
  • R 7 is (1) an alkyl group which may be substituted with a carboxyl group, (2) an alkenyl group optionally substituted with a carboxyl group, (3) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group which may be substituted with a carboxyl group, (4) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkenyl group which may be substituted with a carboxyl group, (5) a phenyl group optionally substituted with a carboxyl group, (6) a heteroaryl group which may be substituted with a carboxyl group or an alkyl group which may be substituted with a carboxyl group (wherein the heteroaryl group is a group selected from the group consisting of an oxazolyl group and a
  • R 8 and R 9 are each independently a compound selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an
  • ring A is a group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • a phenyl group optionally substituted with 1-2 groups selected more independently;
  • R 1 may be substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxyl groups, oxo groups, cyano groups, alkyl groups, alkoxy groups, alkoxyalkyl groups, and alkyleneoxy groups.
  • R 2 is a halogen atom or an alkoxy group;
  • R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, and together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a group represented by formula [II]
  • ring B is a pyrrolidinyl group
  • R 5 and R 6 are each a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cyanoalkyl group, a hydroxyalkyl group, or an alkoxyalkyl group.
  • Ring C is a phenyl group
  • R 7 is a hydroxyl group; an oxo group; a cyano group; an alkyl group optionally substituted with a carboxyl group; an alkoxy group; an alkanoyl group; a carboxyl group; an alkoxycarbonyl group; an alkyl group (the alkyl is a hydroxyl group, an alkoxy group, or a carboxyl group)
  • a carbamoyl group which may be substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of a hydroxyl group; an alkylsulfonylaminocarbonyl group; which may be substituted with a carboxyl group
  • An aliphatic heterocyclic group which may be substituted with a group (wherein the aliphatic heterocyclic group is an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, a piperazinyl group, and a 3-azabicyclo [3.
  • R 8 and R 9 are each independently a group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, and a haloalkoxy group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Is included.
  • ring A is a group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • R 1 is independently selected from the group consisting of (1) a halogen atom; a hydroxyl group; a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group; an alkoxy group; a tetrahydropyranyl group; a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, and an alkoxyalkyl group.
  • An aliphatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with one or two selected groups (wherein the aliphatic heterocyclic ring is a group selected from the group consisting of pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl); pyrrolidinylsulfonyl
  • Ring C is a phenyl group or a pyridinyl group
  • R 7 is (1) an alkyl group substituted with a carboxyl group, (2) an alkenyl group substituted with a carboxyl group, (3) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group substituted with a carboxyl group, (4) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkenyl group substituted with a carboxyl group, (5) a phenyl group substituted with a carboxyl group, (6) a heteroaryl group substituted with a carboxyl group or an alkyl group substituted with a carboxyl group (wherein the heteroaryl group is a group selected from the group consisting of an oxazolyl group and a pyrazolyl group), (7) an aliphatic heterocyclic group substituted with one or two groups independently selected
  • ring A is a group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkyleneoxy group.
  • R 1 may be substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group and an alkyleneoxy group;
  • R 2 is a halogen atom or an alkoxy group;
  • R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, and together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a group represented by formula [II]
  • ring B is a pyrrolidinyl group, and R 5 and R 6 are each a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cyanoalkyl group, a hydroxyalkyl group
  • Ring C is a phenyl group
  • An aliphatic heterocyclic group in which R 7 may be substituted with a carboxyl group (wherein the aliphatic heterocyclic group is an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, a piperazinyl group, and a 3-azabicyclo group; [3.1.0] a group selected from the group consisting of hexyl groups), R 8 and R 9 are each independently a compound selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, and a haloalkoxy group, or a
  • ring A is a phenyl group optionally substituted with an alkoxy group
  • R 1 is an alkyl group
  • an aliphatic heterocyclic group wherein the aliphatic heterocyclic group is a group selected from the group consisting of a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, and a piperidinyl group
  • an alkoxy group and a cyano group A 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group optionally substituted with a group selected from the group consisting of: or a heteroaryl group optionally substituted with an alkyl group
  • the heteroaryl group is a pyridazinyl group, A group selected from the group consisting of a pyridinyl group and a pyrimidinyl group).
  • R 2 is a halogen atom or an alkoxy group
  • R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, together with the nitrogen atom to which they are bonded, together with the formula [II]
  • a group represented by Ring B is selected from the group consisting of an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a tetrahydropyridinyl group, and a piperazinyl group
  • R 5 and R 6 are hydrogen atoms
  • Ring B is a pyrrolidinyl group
  • R 5 is an alkoxyalkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • Ring C is a phenyl group
  • An aliphatic heterocyclic group in which R 7 is substituted with a carboxyl group wherein the aliphatic heterocyclic group includes an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group,
  • ring A is a phenyl group optionally substituted with an alkoxy group
  • R 1 is a tetrahydropyranyl group; or a 5- to 6-membered monocyclic cycloalkyl group optionally substituted with a group selected from the group consisting of an alkoxy group and a cyano group
  • R 2 is a halogen atom or an alkoxy group
  • R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, together with the nitrogen atom to which they are bonded, together with the formula [II]
  • a group represented by Ring B is a pyrrolidinyl group
  • R 5 is an alkoxyalkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • Ring C is a phenyl group
  • R 7 is a piperidinyl group substituted with a carboxyl group
  • R 8 is a halogen atom or a haloalkyl group
  • ring A is a phenyl group optionally substituted with an alkoxy group
  • R 1 is a 5- to 6-membered monocyclic cycloalkyl group optionally substituted with a group selected from the group consisting of an alkoxy group and a cyano group
  • R 2 is a halogen atom or an alkoxy group
  • R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, together with the nitrogen atom to which they are bonded, together with the formula [II]
  • a group represented by Ring B is a pyrrolidinyl group
  • R 5 is an alkoxyalkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • Ring C is a phenyl group
  • R 7 is a piperidinyl group substituted with a carboxyl group
  • R 8 is a halogen atom or a haloalkyl group
  • the compound whose R ⁇ 9 > is a hydrogen atom
  • R 1 is independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group and an alkyleneoxy group.
  • a compound which is a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group which may be substituted with the above group is preferable.
  • R 3 and R 4 are bonded to each other at the end, form a group represented by the formula [II] together with the nitrogen atom to which they are bonded, ring B is a pyrrolidinyl group, and ring C is a phenyl group Is more preferable.
  • the present invention as another preferred embodiment, 1- ⁇ 2-[(3S, 5S) -1- ⁇ [(3R, 4R) -1- (trans-4-ethoxycyclohexyl) -3-methoxy-4- (4-methoxyphenyl) pyrrolidin-3-yl ] Carbonyl ⁇ -5- (ethoxymethyl) pyrrolidin-3-yl] -5- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ piperidine-4-carboxylic acid; 1- ⁇ 2-[(3S, 5S) -1- ⁇ [(3R, 4R) -3-fluoro-4- (4-methoxyphenyl) -1- (2-methylpyridin-4-yl) pyrrolidine-3 -Yl] carbonyl ⁇ -5- (methoxymethyl) pyrrolidin-3-yl] -5- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ piperidine-4-carboxylic acid; 1- ⁇ 2-[(3S, 5S) -1
  • the present invention as another preferred embodiment, 1- ⁇ 2-[(3S, 5S) -1- ⁇ [(3R, 4R) -1- (trans-4-ethoxycyclohexyl) -3-methoxy-4- (4-methoxyphenyl) pyrrolidin-3-yl ] Carbonyl ⁇ -5- (ethoxymethyl) pyrrolidin-3-yl] -5- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ piperidine-4-carboxylic acid; 1- ⁇ 5-Fluoro-2-[(3S, 5S) -1- ⁇ [(3R, 4R) -3-fluoro-1- (trans-4-methoxycyclohexyl) -4- (4-methoxyphenyl) pyrrolidine -3-yl] carbonyl ⁇ -5- (methoxymethyl) pyrrolidin-3-yl] phenyl ⁇ piperidine-4-carboxylic acid; 1- ⁇ 2-[(3S, 5S)
  • the present invention as another preferred embodiment, 1- ⁇ 5-Fluoro-2-[(3S, 5S) -1- ⁇ [(3R, 4R) -3-fluoro-1- (trans-4-methoxycyclohexyl) -4- (4-methoxyphenyl) pyrrolidine -3-yl] carbonyl ⁇ -5- (methoxymethyl) pyrrolidin-3-yl] phenyl ⁇ piperidine-4-carboxylic acid; 1- ⁇ 2-[(3S, 5S) -1- ⁇ [(3R, 4R) -1- (trans-4-ethoxycyclohexyl) -3-methoxy-4- (4-methoxyphenyl) pyrrolidin-3-yl ] Carbonyl ⁇ -5- (methoxymethyl) pyrrolidin-3-yl] -5- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ piperidine-4-carboxylic acid; 1- ⁇ 2-[(3S, 5S)
  • the compound [I] of the present invention When the compound [I] of the present invention has an asymmetric carbon atom in the molecule, it can exist as a plurality of stereoisomers based on the asymmetric carbon atom (that is, diastereomeric isomer, optical isomer).
  • the present invention includes any one of these stereoisomers or a mixture thereof.
  • the compound [I] of the present invention may be represented using a bond shown by the following wavy line.
  • the compound [I] of the present invention may contain cis- and trans-isomers as geometrical isomers, and may further include isomers based on axial asymmetry when it has axial asymmetry in the molecule. Any one of these isomers or a mixture thereof is included.
  • the compound [I] of the present invention includes a compound labeled with an isotope (eg, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F, 32 P, 35 S, 125 I, etc.) and a deuterium converter. Is included.
  • an isotope eg, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F, 32 P, 35 S, 125 I, etc.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has particularly excellent MC1R agonist activity.
  • the target compound of the present invention and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient are used for the treatment or prevention of various autoimmune diseases, diseases related to inflammation, and diseases related to fibrosis, which are expected to be improved by agonistic activity of MC1R. Useful.
  • diseases include rheumatoid arthritis, gouty arthritis, osteoarthritis, inflammatory bowel disease, systemic scleroderma, psoriasis, fibrosis, protoporphyria (eg, erythroblastic protoporphyria) Systemic lupus erythematosus, melanoma, skin cancer, vitiligo, hair loss, pain, ischemia / reperfusion injury, brain inflammatory disease, hepatitis, septic / septic shock, nephritis, transplantation, exacerbation of HIV disease , Vasculitis, uveitis, retinitis pigmentosa, age-related macular degeneration, microbial infection, celiac disease, nephrotic syndrome, melanoma infiltration and the like.
  • protoporphyria eg, erythroblastic protoporphyria
  • systemic scleroderma psoriasis, protoporphyria, melanoma
  • skin cancer vitiligo, hair loss, retinitis pigmentosa, age-related macular degeneration, nephrotic syndrome and the like.
  • vitiligo hair loss, retinitis pigmentosa, age-related macular degeneration, nephrotic syndrome and the like.
  • systemic scleroderma, protoporphyria, melanoma vitiligo, retinitis pigmentosa, age-related macular degeneration, nephrotic syndrome and the like.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent agonist activity against MC1R as described above, and the compounds described in the Examples of the present invention are the assays described in Experimental Example 1 described later. As a result of examining the agonist activity against human MC1R according to the method, all EC 50 values were 1000 nM or less.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a bleomycin-induced inflammation model (Arthritis and Rheumatology, 2009; 60: pp. 592-603). In the method according to the method described in 1), the medicinal effect was also observed.
  • the compound [I] of the present invention includes compounds showing high selectivity for MC1R.
  • Example 147 of the present application (chemical name: 1- ⁇ 5-fluoro-2-[(3S, 5S) -1- ⁇ [(3R, 4R) -3-fluoro-1- (trans- 4-methoxycyclohexyl) -4- (4-methoxyphenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl ⁇ -5- (methoxymethyl) pyrrolidin-3-yl] phenyl ⁇ piperidine-4-carboxylic acid dihydrochloride) a ratio of about 200 times the EC 50 values (341 nm) the EC 50 values and (1.7 nM) in human MC4R agonist activity in MC1R agonist activity, which is one of the compounds that exhibit high selectivity for MC1R.
  • the compound [I] of the present invention can be used for pharmaceutical use in a free form or in the form of a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, and hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, citrate, methanesulfone, and the like.
  • organic acid salts such as acid salts, benzenesulfonic acid salts, tosyl salts and maleic acid salts.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes any of its internal salts and adducts, solvates or hydrates thereof, cocrystals and the like.
  • One or more compounds of the formula [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may be administered to a patient as they are, but preferably the compound of the formula [I] of the present invention or a compound thereof
  • a pharmacologically acceptable salt and a pharmacologically and pharmaceutically acceptable additive may be mixed and provided as a preparation in a form well known to those skilled in the art.
  • Examples of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include suitable excipients, disintegrants, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, bases commonly used in the manufacture of pharmaceuticals, And an isotonic agent etc. can be used.
  • the compound of the present invention is prepared in an appropriate dosage form (powder, injection, tablet, capsule, topical preparation, etc.) together with the above-mentioned additives, and then an appropriate administration method according to the dosage form (for example, It can be administered to a patient (human or animal) by intravenous administration, oral administration, transdermal administration or topical administration.
  • an appropriate dosage form for example, It can be administered to a patient (human or animal) by intravenous administration, oral administration, transdermal administration or topical administration.
  • Dosage should take into account these and other factors depending on age, weight, general health, sex, diet, administration time, administration method, excretion rate, combination of drugs, and the condition of the patient being treated at the time of administration Can be decided.
  • the compound of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof, can be safely used with low toxicity, and the daily dose varies depending on the patient's condition, body weight, type of compound, route of administration, etc.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be produced, for example, as follows.
  • the symbol used in this specification represents the following meaning, respectively.
  • R 1 is a general formula [1] which is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, or an optionally substituted aliphatic heterocyclic group.
  • Ia] (wherein R 11 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, or an optionally substituted aliphatic heterocyclic group; other symbols are the same as above)
  • the compound represented by (having meaning) can be produced, for example, as follows.
  • a compound represented by the general formula [a] (wherein the symbols have the same meaning as described above) or a salt thereof is represented by the general formula [b] (wherein R a1 represents an optionally substituted alkyl group). Or a carbonyl equivalent thereof, or a general formula [c] (wherein R a2 and R a3 each independently represents an optionally substituted alkyl group, or R a2 and R a3 are A compound which is bonded to each other and forms an optionally substituted cycloalkyl group or an optionally substituted aliphatic heterocyclic group together with the carbon atom to which R a2 and R a3 are bonded, or
  • the target compound [Ia] or a pharmacologically acceptable salt thereof can be obtained by subjecting the product to a pharmacologically acceptable salt, if desired, by subjecting it to a reductive amination reaction with the carbonyl equivalent. it can .
  • carbonyl equivalents examples include ketals, and specific examples include alkoxy-trialkylsilyloxy-ketals.
  • the carbonyl equivalent of compound [c] includes 1-ethyloxy-1- (trimethylsilyloxy) cyclopropane and the like.
  • salt of the compound [a] for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid or a salt with a carboxylic acid such as acetic acid can be used.
  • the reductive amination reaction of compound [a] or a salt thereof with compound [b], compound [c], or each carbonyl equivalent is carried out according to a conventional method in an appropriate solvent, for example, the presence of a reducing agent and an acid.
  • a reducing agent and an acid can be implemented below. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, alcohols such as methanol, ethers such as tetrahydrofuran, and aromatic hydrocarbons such as toluene. Or a mixture thereof.
  • the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, hydrogen and a palladium catalyst (for example, a palladium catalyst supported on activated carbon).
  • Examples of the acid include acetic acid and the like.
  • the amount of compound [b], compound [c], or their carbonyl equivalents used can be 0.1-10 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound [a].
  • the amount of the reducing agent to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound [a].
  • the amount of the acid to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound [a].
  • This reaction can be carried out at ⁇ 10 to 100 ° C., preferably 10 to 50 ° C.
  • R 1 is an alkyl group which may be substituted, and the general formula [Ib] (wherein R 12 represents an alkyl group which may be substituted;
  • R 12 represents an alkyl group which may be substituted;
  • the compound represented by (having the same meaning) can also be produced, for example, as follows.
  • a compound [a] or a salt thereof is reacted with a compound represented by the general formula [d] (wherein R a4 represents an optionally substituted alkyl group and X 1 represents a leaving group), By converting the product into a pharmacologically acceptable salt, the target compound [Ib] can be obtained.
  • a compound represented by the compound [a] or a salt thereof and a general formula [e] (wherein R a5 represents an electron-withdrawing group (for example, an alkoxycarbonyl group, a cyano group, a sulfonyl group, etc.))
  • R a5 represents an electron-withdrawing group (for example, an alkoxycarbonyl group, a cyano group, a sulfonyl group, etc.)
  • Compound [Ib] or a pharmacologically acceptable salt thereof can also be obtained by subjecting it to an addition reaction and, if desired, making the product a pharmacologically acceptable salt.
  • Examples of the leaving group represented by X 1 include a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), methylsulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group and the like.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • methylsulfonyloxy group e.g, methylsulfonyloxy group
  • p-toluenesulfonyloxy group e.g, a halogen atom is preferable.
  • the reaction of the compound [a] or a salt thereof and the compound [d] can be performed, for example, in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a suitable solvent Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction.
  • nitriles such as acetonitrile, halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, ethers such as tetrahydrofuran, and aromatic hydrocarbons such as toluene.
  • Amides such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or a mixture thereof.
  • the base include amines such as diisopropylethylamine, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, and the like.
  • a reaction aid may be added to promote the reaction.
  • the reaction aid include inorganic salts such as sodium iodide and potassium iodide.
  • the amount of compound [d] to be used can be 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, relative to compound [a].
  • the amount of the base to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound [a].
  • the amount of the reaction aid used can be 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 1 equivalent, relative to compound [a]. This reaction can be carried out at 0 to 150 ° C., preferably 20 to 100 ° C.
  • the Michael addition reaction of compound [a] or a salt thereof and compound [e] can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent, for example, in the presence of a base.
  • a base Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • examples thereof include alcohols such as ethanol, aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as tetrahydrofuran, and halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride.
  • Amides such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, nitriles such as acetonitrile, and mixtures thereof.
  • the base include amines such as triethylamine, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, and the like.
  • the amount of compound [e] to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound [a].
  • the amount of the base to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound [a]. This reaction can be carried out at 0 to 150 ° C., preferably 20 to 100 ° C.
  • R 1 is an aryl group which may be substituted, or a general formula [Ic] which is an optionally substituted heteroaryl group (wherein R 13 may be substituted)
  • a compound represented by an aryl group or an optionally substituted heteroaryl group (other symbols have the same meanings as described above) can be produced as follows.
  • a compound represented by the compound [a] or a salt thereof and the general formula [f] (wherein X 2 represents a leaving group, and other symbols have the same meaning as described above) is subjected to a coupling reaction to obtain a desired compound
  • the target compound [Ic] or a pharmacologically acceptable salt thereof can be obtained.
  • Examples of the leaving group represented by X 2 include a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.), a trifluoromethylsulfonyloxy group, and the like.
  • a halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.
  • a trifluoromethylsulfonyloxy group and the like.
  • a halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.
  • a trifluoromethylsulfonyloxy group and the like.
  • a halogen atom is preferable.
  • the coupling reaction of the compound [a] or a salt thereof and the compound [f] can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent, for example, in the presence of a base and optionally in the presence of a palladium catalyst.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran
  • amides such as N, N-dimethylformamide
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • examples thereof include alcohols such as t-butanol or mixtures thereof.
  • Examples of the palladium catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride, dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloromethane
  • Examples include adducts.
  • Examples of the base include t-butoxy sodium, t-butoxy potassium, cesium carbonate, tripotassium phosphate, diisopropylethylamine and the like. In this reaction, a ligand may be added to accelerate the reaction.
  • Examples of the ligand include 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2-di-t-butylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 2-dicyclohexyl-phosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl, 2-di-t-butylphosphino-3,4,5,6-tetramethyl-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1, Examples include 1'-biphenyl and 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene.
  • the amount of compound [f] to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound [a].
  • the amount of the palladium catalyst to be used can be 0.001 to 0.5 equivalent, preferably 0.01 to 0.3 equivalent, relative to compound [a].
  • the amount of the base to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound [a].
  • the amount of the ligand used can be 0.001 to 0.5 equivalent, preferably 0.01 to 0.3 equivalent, relative to compound [a]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C.
  • R 1 is a carbamoyl group which may be substituted with 1 to 2 alkyl groups, wherein R 14 is substituted with 1 to 2 alkyl groups
  • R 14 is substituted with 1 to 2 alkyl groups
  • reaction of compound [a] or a salt thereof and compound [g] or [h] can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent in the presence of a base.
  • a base Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • examples thereof include halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene, and mixtures thereof. Is mentioned.
  • the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and alkali metal carbonates such as potassium carbonate.
  • the amount of compound [g] or [h] to be used can be 0.5 to 30 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, relative to compound [a].
  • the amount of the base to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound [a]. This reaction can be carried out at ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 10 to 50 ° C.
  • Synthesis method B The object compound [I] of the present invention (wherein the symbols have the same meaning as described above) can also be produced, for example, as follows.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof can be condensed to produce a pharmacologically acceptable salt of the product, if desired, to produce the target compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the condensation reaction between compound [i] or a salt thereof and compound [j] or a salt thereof can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent, for example, in the presence of a condensing agent.
  • a salt of compound [i] for example, a salt with sodium or potassium can be used.
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloride or sulfate can be used.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • amides such as N, N-dimethylformamide, halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, ethers such as tetrahydrofuran, water, or Examples thereof include a mixture thereof.
  • the condensing agent for example, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDAC), o- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′— And tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride (DMT-MM), and the like.
  • a base may be added to accelerate the reaction.
  • the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and alkali metal carbonates such as potassium carbonate.
  • reaction adjuvant examples include 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • the amount of compound [j] to be used can be 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.5 to 5 equivalents, relative to compound [i].
  • the amount of the condensing agent to be used can be 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound [i].
  • the amount of the base to be used can be 0 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound [i].
  • the amount of the reaction aid used can be 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound [i]. This reaction can be carried out at ⁇ 10 to 100 ° C., preferably 10 to 80 ° C.
  • the condensation reaction between the acid chloride of compound [i] and compound [j] or a salt thereof can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent in the presence of a base.
  • the acid chloride of compound [i] can be produced by treating compound [i] with a conventional reagent such as thionyl chloride or oxalyl chloride according to a conventional method.
  • a conventional reagent such as thionyl chloride or oxalyl chloride according to a conventional method.
  • the solvent or base those exemplified in the condensation reaction of compound [i] or a salt thereof and compound [j] or a salt thereof can be preferably used.
  • a compound represented by the general formula [1] (wherein X 3 represents an amino group-protecting group, and other symbols have the same meaning as described above) and the compound [j] are subjected to a condensation reaction, and the general formula [2 ] (Wherein the symbols have the same meaning as described above).
  • the compound [a] can be obtained by removing the amino group protecting group of the obtained compound [2].
  • Examples of the amino protecting group represented by X 3 include a benzyl group and a t-butoxycarbonyl group.
  • the condensation reaction of compound [1] and compound [j] can be carried out in the same manner as the condensation reaction of compound [i] and compound [j] described in Synthesis Method B.
  • the removal reaction of the amino-protecting group of compound [2] can be carried out according to a conventional method.
  • X 3 is a benzyl group
  • the reaction can be performed in a suitable solvent in the presence of hydrogen and a palladium catalyst. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, esters such as ethyl acetate, and mixtures thereof.
  • the palladium catalyst include a palladium catalyst supported on activated carbon.
  • the reaction can be performed in a suitable solvent in the presence of an acid.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with this reaction, and examples thereof include halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, ethers such as 1,4-dioxane, and mixtures thereof.
  • the acid include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
  • a compound represented by the general formula [5] (wherein the symbols have the same meaning as described above) is obtained by subjecting the compound represented by the same meaning as described above to an addition reaction.
  • Compound [5] is subjected to a reduction reaction and a cyclization reaction to obtain a compound represented by the general formula [6] (wherein the symbols have the same meaning as described above).
  • Compound [6] is subjected to a reduction reaction to obtain a compound represented by the general formula [7] (wherein the symbols have the same meaning as described above).
  • Substituent R 1 is introduced into the amino group of compound [7] to obtain a compound represented by general formula [8] (wherein the symbols have the same meanings as described above).
  • Compound [i] can be obtained by removing the protecting group of the carboxyl group of the obtained compound [8].
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group represented by X 4 and X 5 include an alkyl group.
  • the addition reaction of compound [3] and compound [4] can be carried out in a suitable solvent according to a conventional method.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction.
  • Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as toluene, halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, nitriles such as acetonitrile, and mixtures thereof. Is mentioned.
  • an addition reaction can be performed stereoselectively by adding a chiral catalyst to the reaction system.
  • Examples of chiral catalysts include 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(1R, 2R)-( ⁇ )-2- (dimethylamino) cyclohexyl] thiourea, 6′-hydroxy. Examples include cinchonine.
  • the reduction reaction and cyclization reaction of compound [5] can be carried out according to a conventional method by treating with a reducing agent in an appropriate solvent and then treating with a base as desired.
  • the solvent include alcohols such as methanol, halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene, and mixtures thereof.
  • the reducing agent hydrogen and a palladium catalyst (for example, a palladium catalyst supported on activated carbon), sodium borohydride, nickel chloride, and the like can be used.
  • an acid may be added to promote the reduction reaction.
  • the acid include hydrochloric acid and acetic acid.
  • a cyclization reaction can be carried out by allowing a base to act.
  • the base include 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene.
  • the reduction reaction of compound [6] can be carried out by treating compound [6] with an alkylating agent, if desired, and then treating with a reducing agent in an appropriate solvent, if necessary in the presence of an acid.
  • a reducing agent include halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, alcohols such as methanol, ethers such as tetrahydrofuran, and aromatic hydrocarbons such as toluene. Or a mixture thereof.
  • the reducing agent include sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, borane-pyridine complex, and the like.
  • the acid include acetic acid and trifluoroacetic acid.
  • the alkylating agent include trimethyloxonium tetrafluoroborate and methyl trifluoromethanesulfonate.
  • the substituent (R 1 ) introduction reaction into the amino group of compound [7] is carried out, for example, from compound [a] to compound [Ia], compound [Ib], compound shown in the synthesis methods A-1 to A-4.
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the conversion reaction to [Ic] or compound [Id].
  • the removal reaction of the carboxyl protecting group from compound [8] to compound [i] can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent, for example, in the presence of a base.
  • a base Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction, and examples thereof include alcohols such as methanol, water, and mixtures thereof.
  • the base include sodium hydroxide.
  • This reaction can also be carried out in a suitable solvent in the presence of an acid. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, ethers such as 1,4-dioxane, and mixtures thereof.
  • the acid include trifluoroacetic acid and hydrochloric acid.
  • a compound represented by the general formula [9] (wherein X 6 represents an asymmetric auxiliary group, and other symbols have the same meaning as described above), and a general formula [10] (wherein the symbols are the same as those described above)
  • a compound represented by the general formula [11] (wherein the symbols have the same meaning as described above) are obtained.
  • Compound [i] can be obtained by removing the asymmetric auxiliary group of compound [11].
  • Examples of the asymmetric auxiliary group represented by X 6 include chiral 4-benzyl-2-oxazolidinone, chiral 4-phenyl-2-oxazolidinone, and chiral 10,2-camphor sultam.
  • the reaction of compound [9] and compound [10] can be carried out in a suitable solvent in the presence of an acid.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • Examples thereof include halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, aromatic hydrocarbons such as toluene, nitriles such as acetonitrile, and ethers such as tetrahydrofuran. Or a mixture thereof.
  • the acid include trifluoroacetic acid.
  • the asymmetric auxiliary group removal reaction of compound [11] can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent, for example, in the presence of water in the presence of a base. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, and mixtures thereof.
  • Examples of the base include sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • the compound [7] is obtained by removing the amino group-protecting group from the obtained compound [15] and protecting the carboxyl group.
  • the amino-protecting group represented by X 7 is preferably an amino-protecting group that is not removed under acidic conditions, and examples thereof include a benzyl group.
  • the reaction of compound [9] and compound [12] can be carried out in the same manner as the reaction of compound [9] and compound [10] in the intermediate production method b-2.
  • the substitution reaction of the amino-protecting group from compound [13] to compound [14] can be carried out according to a conventional method.
  • X 7 is a benzyl group
  • the reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence of hydrogen, a palladium catalyst, and a donor of an amino group protecting group. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, alcohols such as ethanol, and mixtures thereof.
  • the palladium catalyst include a palladium catalyst supported on activated carbon.
  • Examples of the donor of the amino group-protecting group include di-t-butyl dicarbonate when X 8 is a t-butoxycarbonyl group.
  • the asymmetric auxiliary group removal reaction of compound [14] can be carried out in the same manner as the asymmetric auxiliary group removal reaction of compound [11] in the intermediate production method b-2.
  • the conversion reaction from compound [15] to compound [7] can be carried out in a suitable solvent in the presence of an acid.
  • Examples of the solvent include alcohols such as methanol.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid.
  • this reaction can also be carried out by combining alcohols such as methanol and thionyl chloride.
  • a compound represented by the general formula [16] (wherein X 9 represents an amino group-protecting group, and other symbols have the same meaning as described above) and the general formula [17] (wherein X 10 represents a leaving group) And the other symbols have the same meaning as described above) are subjected to a coupling reaction to obtain a compound represented by the general formula [18] (wherein the symbols have the same meaning as described above).
  • Compound [18] is subjected to a catalytic hydrogenation reaction to obtain a compound represented by the general formula [19] (wherein the symbols have the same meaning as described above).
  • Compound [20] can be obtained by removing the amino protecting group of compound [19].
  • Examples of the amino protecting group represented by X 9 include a benzyl group and a t-butoxycarbonyl group.
  • the coupling reaction of compound [16] and compound [17] can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent, for example, in the presence of a palladium catalyst and a base.
  • a palladium catalyst and a base Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • amides such as N, N-dimethylformamide, ethers such as dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene, and alcohols such as t-butanol.
  • the palladium catalyst include dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloromethane adduct and the like.
  • the base include sodium carbonate.
  • the catalytic hydrogenation reaction of compound [18] can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent, for example, in the presence of hydrogen gas and a palladium catalyst.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction.
  • examples thereof include alcohols such as ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate, and mixtures thereof.
  • the palladium catalyst include a palladium catalyst supported on activated carbon.
  • the removal reaction of the amino group protecting group of the compound [19] can be carried out in the same manner as the removal reaction of the amino group protecting group of the compound [2] in the intermediate production method a.
  • the reaction of compound [21] and compound [22] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a suitable solvent Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as tetrahydrofuran, and mixtures thereof.
  • the base examples include potassium bis (trimethylsilyl) amide.
  • the removal reaction of the amino group protecting group of compound [23] can be carried out in the same manner as the removal reaction of the amino group protecting group of compound [2] in the intermediate production method a.
  • a compound represented by the general formula [25] (wherein the symbols have the same meaning as described above) and the general formula [26] (wherein X 13 and X 14 each independently represent a protecting group for a carboxyl group); , And other symbols have the same meanings as described above) are subjected to an addition reaction to produce a compound represented by the general formula [27] (wherein the symbols have the same meanings as described above).
  • the compound [27] is subjected to a reduction reaction and a cyclization reaction to produce a compound represented by the general formula [28] (wherein the symbols have the same meaning as described above).
  • a compound represented by the general formula [29] (wherein the symbols have the same meaning as described above) is produced.
  • the obtained compound [29] is converted into a compound represented by the general formula [30] (wherein X 15 represents an amino group-protecting group, and other symbols have the same meaning as described above).
  • the hydroxyl group of the obtained compound [30] is alkylated to produce a compound represented by the general formula [31] (wherein the symbols have the same meaning as described above).
  • Compound [32] can be obtained by removing the amino protecting group of compound [31].
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group represented by X 13 and X 14 include an alkyl group. Specific examples include a methyl group and an ethyl group.
  • Examples of the amino protecting group represented by X 15 include a t-butoxycarbonyl group.
  • the addition reaction of compound [25] and compound [26] can be carried out in the same manner as the reaction of compound [3] and compound [4] in the intermediate production method b-1. Also in this reaction, an addition reaction can be performed stereoselectively by adding a chiral catalyst.
  • Examples of the chiral catalyst include 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(1R, 2R)-( ⁇ )-2- (dimethylamino) cyclohexyl] thiourea, 1- [3 , 5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(1S, 2S)-( ⁇ )-2- (dimethylamino) cyclohexyl] thiourea, 6′-hydroxycinchonine and the like.
  • the reduction reaction and cyclization reaction of compound [27] can be carried out in the same manner as the reaction from compound [5] to compound [6] in the intermediate production method b-1.
  • the reduction reaction of compound [28] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a reducing agent according to a conventional method.
  • a suitable solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include alcohols such as ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, and mixtures thereof.
  • the reducing agent include sodium borohydride.
  • the conversion reaction of compound [29] to compound [30] can be carried out in a suitable solvent in the presence of an alkylating agent, a reducing agent, and a protecting group donor.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • examples thereof include halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, alcohols such as methanol, ethers such as tetrahydrofuran, and aromatic hydrocarbons such as toluene. Or a mixture thereof.
  • the alkylating agent include trialkyloxonium tetrafluoroborate such as trimethyloxonium tetrafluoroborate, methyl trifluoromethanesulfonate, and the like.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride and borane-pyridine complex.
  • Examples of the protective group donor include di-t-butyl dicarbonate.
  • the alkylation reaction of the hydroxyl group in compound [30] can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent, for example, in the presence of a base and an alkylating agent. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, and mixtures thereof.
  • Examples of the base include sodium hydride, sodium hydroxide, potassium carbonate and the like.
  • alkylating agent examples include alkyl halides (for example, methyl iodide, ethyl iodide, etc.).
  • the removal reaction of the amino group protecting group of compound [31] can be carried out in the same manner as the removal reaction of the amino group protecting group of compound [23] in the intermediate production method d.
  • a compound represented by the general formula [33a] (wherein X 16 represents an asymmetric auxiliary group, and other symbols have the same meaning as described above), and a general formula [34] (wherein X 17 represents an amino group)
  • a general formula [34] (wherein X 17 represents an amino group)
  • X 17 represents an amino group
  • the symbols have the same meaning as described above.
  • Examples of the asymmetric auxiliary group represented by X 16 include chiral 4-benzyl-2-oxazolidinone, chiral 4-phenyl-2-oxazolidinone, and chiral 10,2-camphorsultam.
  • Examples of the amino group protecting group represented by X 17 include a benzyl group.
  • the amino group-protecting group represented by X 18 may be any group different from X 17 and preferably includes a t-butoxycarbonyl group.
  • Each reaction in the intermediate production method e-2 can be carried out as follows.
  • the reaction of compound [33a] and compound [34] can be carried out in the same manner as the reaction of compound [9] and compound [12] in the intermediate production method b-3.
  • the conversion reaction from compound [35a] to compound [36a] or from compound [35a ′] to compound [36a ′] is the same as the conversion reaction from compound [13] to compound [14] in the intermediate production method b-3.
  • the same can be done.
  • the reduction reaction of compound [36a] or compound [36a ′] can be carried out in an appropriate solvent in the presence of a reducing agent according to a conventional method.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include alcohols such as ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, water, and mixtures thereof.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride.
  • the compound described in the intermediate production method e-1 when R e3 is an alkoxy group, the compound described in the intermediate production method e-1
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the conversion reaction from [30] to compound [31].
  • the conversion reaction from the compound [37a] to the compound [38a] or the compound [37a ′] to the compound [38a ′] can be carried out by reacting azodicarboxylic acid derivative, phosphine in a suitable solvent when R e3 is a cyano group. It can be carried out in the presence of a derivative and a cyano group donor. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene, halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, and mixtures thereof. Is mentioned.
  • Examples of the azodicarboxylic acid derivative include diethyl azodicarboxylate.
  • Examples of the phosphine derivative include triphenylphosphine.
  • Examples of the cyano group donor include acetone cyanohydrin.
  • the conversion reaction from the compound [37a] to the compound [38a] or the compound [37a ′] to the compound [38a ′] can be carried out by reacting azodicarboxylic acid derivative, phosphine in a suitable solvent when R e3 is a hydrogen atom. It can be carried out in the presence of a derivative and a deoxygenating agent. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene, halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, and mixtures thereof. Is mentioned.
  • Examples of the azodicarboxylic acid derivative include diethyl azodicarboxylate.
  • Examples of the phosphine derivative include triphenylphosphine.
  • Examples of the deoxygenating agent include N′-isopropylidene-2-nitrobenzenesulfonohydrazide.
  • each diastereomer may be separated in any step after the next step. In that case, the separation can be carried out by an ordinary method such as silica gel column chromatography or liquid chromatography.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction.
  • examples thereof include aromatic hydrocarbons such as toluene, amides such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and mixtures thereof.
  • a reaction aid may be added to promote the reaction.
  • the reaction aid include acetic acid.
  • the compound [50] or compound [50 ′] can be obtained by removing the amino-protecting group of the obtained compound [49] or compound [49 ′].
  • the amino protecting group represented by X 19 include a t-butoxycarbonyl group.
  • the leaving group represented by X 20, and the like trifluoromethylsulfonyloxy group.
  • the hydroxy protecting group represented by X 21 include trialkylsilyl groups such as t-butyldimethylsilyl group.
  • Examples of the leaving group represented by X 22 include a halogen atom and a trifluoromethylsulfonyloxy group.
  • the conversion reaction of compound [43] to compound [44] can be performed by reacting with a boronic acid ester donor in the presence of a palladium catalyst, a base, and a ligand in an appropriate solvent.
  • a palladium catalyst such as 1,4-dioxane, amides such as N, N-dimethylformamide, aromatic hydrocarbons such as toluene, t- Examples thereof include alcohols such as butanol or a mixture thereof.
  • the palladium catalyst include dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloromethane adduct.
  • the ligand include 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene.
  • the base include potassium acetate.
  • the boronic acid ester donor include bis (pinacolato) diborane.
  • the coupling reaction of compound [44] and compound [45] can be carried out in the same manner as the coupling reaction of compound [16] and compound [17] in the intermediate production method c.
  • Removal of the hydroxy-protecting group of compound [46] can be carried out in a suitable solvent, for example, in the presence of a deprotecting agent, according to a conventional method, depending on the kind of the protecting group to be removed. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, alcohols such as methanol, and mixtures thereof. .
  • Examples of the deprotecting agent include tetra-n-butylammonium fluoride.
  • the stereoselective reduction reaction of compound [47] can be carried out in a suitable solvent in the presence of hydrogen gas and a catalyst according to a conventional method.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as toluene, halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, alcohols such as methanol, and ethers such as tetrahydrofuran. , Esters such as ethyl acetate, or a mixture thereof.
  • a palladium catalyst supported on activated carbon can be used in order to obtain a cis form (for example, (2R, 4S) form or (2S, 4R) form) such as compound [48].
  • a Crabtree catalyst or the like can be used.
  • the intermediate production method e-2 can be carried out in the same manner as in the conversion reaction from compound [37] to compound [38] or from compound [37 ′] to compound [38 ′].
  • the conversion reaction from compound [48] to compound [49] or from compound [48 ′] to compound [49 ′] is carried out by reacting with a fluorinating agent in a suitable solvent when R f is a fluorine atom. Can be done. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride.
  • the fluorinating agent for example, (diethylamino) sulfur trifluoride can be used.
  • the removal reaction of the amino group protecting group of compound [49] or compound [49 ′] can be carried out in the same manner as the removal reaction of the amino group protecting group of compound [2] in the intermediate production method a. When compound [48] and compound [48 ′] are obtained as a mixture, they may be separated in this step or subsequent steps. Separation can be performed by an ordinary method such as silica gel column chromatography or liquid chromatography.
  • a compound represented by the general formula [51] (wherein X 23 represents an amino-protecting group) is iodinated to give a compound represented by the general formula [52] (wherein the symbols have the same meaning as described above). Can be obtained.
  • a compound represented by the general formula [53] (wherein X 24 represents a leaving group and other symbols have the same meanings as described above)
  • a compound represented by the general formula [54] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • Compound [55] can be obtained by removing the amino protecting group of compound [54].
  • Examples of the leaving group represented by X 24 include a halogen atom (for example, a bromine atom).
  • the iodination reaction from compound [51] to compound [52] can be performed in a suitable solvent in the presence of iodine.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, and mixtures thereof. Is mentioned.
  • a reaction aid may be added to accelerate the reaction. Examples of the reaction aid include triphenylphosphine and imidazole.
  • the coupling reaction of compound [52] and compound [53] can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent, for example, in the presence of a zinc reagent and a palladium catalyst.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with this reaction, and examples thereof include amides such as dimethylacetamide, aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as tetrahydrofuran, and mixtures thereof.
  • the zinc reagent include zinc powder and zinc chloride (II).
  • the palladium catalyst include dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloromethane adduct.
  • reaction auxiliary agent can be added to accelerate the reaction.
  • reaction aid include copper iodide.
  • a compound represented by the general formula [56] (wherein X 25 represents an amino group-protecting group) and a compound represented by the general formula [57] (wherein the symbols have the same meaning as described above) were subjected to a substitution reaction.
  • a compound represented by the general formula [58] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • Compound [59] can be obtained by removing the amino protecting group of compound [58].
  • Examples of the amino protecting group represented by X 25 include a t-butoxycarbonyl group.
  • the substitution reaction of compound [56] and compound [57] can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent in the presence of a base. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • amides such as N-methylpyrrolidone, nitriles such as acetonitrile, ethers such as 1,4-dioxane, dimethyl sulfoxide, or a mixture thereof.
  • Etc. examples of the base include potassium carbonate.
  • R 3 is an alkyl group substituted with an optionally substituted aryl group, or an alkyl group substituted with an optionally substituted heteroaryl group.
  • R 4 is a hydrogen atom or an alkyl group, [63] (wherein R i represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, t is 1; Can be produced, for example, as follows.
  • a compound represented by the general formula [62] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • compound [63] can be obtained by removing the amino protecting group of compound [62].
  • the reductive amination reaction between compound [60] and compound [61] is carried out in the same manner as the reductive amination reaction between compound [a] and compound [b] or compound [c] in Synthesis Method A-1. Can do.
  • the removal reaction of the amino group protecting group of compound [62] can be carried out in the same manner as the removal reaction of the amino group protecting group of compound [2] in the intermediate production method a.
  • a compound represented by the general formula [64] (wherein X 27 represents a leaving group, X 28 represents a hydroxy protecting group, and other symbols have the same meaning as described above) and the general formula [65] ( In the formula, X 29 represents an amino group-protecting group, and a compound represented by the general formula [66] (wherein the symbols have the same meaning as described above) is obtained.
  • a compound represented by the general formula [67] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • R j represents an optionally substituted alkoxy group, and other symbols have the same meanings as described above).
  • Compound [69] can be obtained by removing the amino protecting group of compound [68].
  • the hydroxy protecting group represented by X 28, benzyl group is preferred.
  • Examples of the amino-protecting group represented by X 29 include a t-butoxycarbonyl group and a benzyl group.
  • the reaction of compound [64] and compound [65] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a metallizing reagent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with this reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, aliphatic hydrocarbons such as hexane, and mixtures thereof.
  • the metallizing reagent include n-butyllithium.
  • the conversion reaction from compound [66] to compound [67] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a trialkylsilane, an acid, hydrogen, and a palladium catalyst. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • Examples thereof include halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, aromatic hydrocarbons such as toluene, and mixtures thereof.
  • Examples of the trialkylsilane include triethylsilane.
  • Examples of the acid include trifluoroacetic acid.
  • Examples of the palladium catalyst include a palladium catalyst supported on activated carbon.
  • a compound represented by the general formula [71] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • Compound [72] can be obtained by removing the amino-protecting group of compound [71].
  • the reaction of compound [70] and compound [12] can be carried out in a suitable solvent in the presence of an acid. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • Examples thereof include halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, aromatic hydrocarbons such as toluene, nitriles such as acetonitrile, and ethers such as tetrahydrofuran. Or a mixture thereof.
  • Examples of the acid include trifluoroacetic acid.
  • the general formula [74] (wherein X 30 represents a protective group for the lactam group). And other symbols have the same meaning as described above).
  • a compound represented by the general formula [75] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • a compound represented by general formula [76] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • Compound [77] can be obtained by subjecting compound [76] to a reduction reaction.
  • the protecting group for the lactam group represented by X 30 include a t-butoxycarbonyl group.
  • the reaction for introducing the protecting group for the lactam group of compound [73] can be carried out in the presence of a protecting group donor for the lactam group in an appropriate solvent according to a conventional method.
  • a protecting group donor for the lactam group in an appropriate solvent according to a conventional method.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • examples thereof include nitriles such as acetonitrile, halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, aromatic hydrocarbons such as toluene, and ethers such as tetrahydrofuran. Or a mixture thereof.
  • the protecting group donor include di-t-butyl dicarbonate.
  • a reaction aid may be added to promote the reaction. Examples of the reaction aid include 4-dimethylaminopyridine.
  • the fluorination reaction of compound [74] can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent, for example, in the presence of a fluorinating agent and a base. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, and mixtures thereof. Examples of the fluorinating agent include N-fluorobenzenesulfonimide. Examples of the base include lithium bis (trimethylsilyl) amide.
  • the removal reaction of the amino group protecting group of compound [75] can be carried out in the same manner as the removal reaction of the amino group protecting group of compound [2] in the intermediate production method a.
  • the reduction reaction of compound [76] can be carried out in the same manner as the reduction reaction of compound [6] in intermediate production method b-1.
  • a compound represented by the general formula [25] (wherein the symbols have the same meaning as described above) and a compound represented by the general formula [78] (where the symbols have the same meaning as described above) are subjected to an addition reaction.
  • a compound represented by the general formula [79] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • compound [80] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • a compound represented by the general formula [81] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • the addition reaction of compound [25] and compound [78] can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent, for example, in the presence of an alkylating agent and a base.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, aliphatic hydrocarbons such as hexane, and mixtures thereof.
  • the alkylating agent include ethyl isobutyrate.
  • Examples of the base include lithium diisopropylamide.
  • the reduction reaction and cyclization reaction of compound [79] can be carried out in the same manner as the cyclization reaction of compound [5] in the intermediate production method b-1.
  • the reduction reaction of compound [80] can be carried out in the same manner as the reduction reaction of compound [6] in the intermediate production method b-1.
  • the compound [i] used in the synthesis method B can also be produced, for example, as follows.
  • a compound [82] (wherein the symbols have the same meaning as described above) and a compound represented by the general formula [10] (wherein the symbols have the same meaning as described above) are allowed to react with each other, and then the general formula [8] ( (Wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • Compound [i] can be obtained by removing the protecting group of the carboxyl group of the obtained compound [8].
  • reaction of compound [82] and compound [10] can be carried out in the same manner as the reaction of compound [9] and compound [10] in the intermediate production method b-2.
  • removal reaction of the carboxyl protecting group from compound [8] to compound [i] can be carried out in the same manner as the reaction from compound [8] to compound [i] in the intermediate production method b-1.
  • a compound represented by the general formula [64] (wherein the symbols have the same meaning as described above) and a compound represented by the general formula [83] (where the symbols have the same meaning as described above) are subjected to the coupling reaction.
  • a compound represented by the general formula [84] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • a compound represented by the general formula [85] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • the compound By converting the hydroxy group of the obtained compound [85] into a leaving group (for example, trifluoromethanesulfonyloxy group), the compound is represented by the general formula [86] (wherein the symbols have the same meaning as described above).
  • a compound can be obtained.
  • a compound represented by the general formula [87] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • compound [88] (wherein the symbols have the same meanings as described above) can be obtained.
  • the coupling reaction of compound [64] and compound [83] can be carried out in the same manner as the reaction from compound [a] to compound [Ic] in Synthesis Method A-3.
  • the conversion reaction from compound [84] to compound [85] can be performed, for example, according to a conventional method, in an appropriate solvent, in the presence of hydrogen and a palladium catalyst. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, esters such as ethyl acetate, and mixtures thereof.
  • the palladium catalyst include a palladium catalyst supported on activated carbon.
  • the conversion reaction from compound [85] to compound [86] can be carried out according to a conventional method, for example, by reacting with an acid anhydride in the presence of a base in a suitable solvent.
  • a suitable solvent Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, nitriles such as acetonitrile, and aromatic hydrocarbons such as toluene.
  • the base include amines such as diisopropylethylamine, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, and the like.
  • Examples of the acid anhydride include trifluoromethanesulfonic acid anhydride.
  • the step of converting compound [86] to compound [87] is carried out by a conventional method, for example, by reacting with a desired boronic acid compound or an ester thereof in the presence of a palladium catalyst and a base in an appropriate solvent. Can do. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • ethers such as 1,4-dioxane, amides such as N, N-dimethylformamide, aromatic hydrocarbons such as toluene, t- Examples thereof include alcohols such as butanol or a mixture thereof.
  • Examples of the palladium catalyst include dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloromethane adduct.
  • Examples of the base include sodium carbonate and potassium acetate.
  • a compound represented by the general formula [89] (wherein the symbols have the same meaning as described above) and a compound represented by the general formula [90] (where the symbols have the same meaning as described above) are subjected to the coupling reaction.
  • a compound represented by the general formula [91] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • a compound represented by the general formula [92] By halogenating the obtained compound [91], a compound represented by the general formula [92] (wherein X 31 represents a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described above) can be obtained. .
  • the coupling reaction of compound [89] and compound [90] can be carried out in the same manner as the reaction from compound [a] to compound [Ic] in Synthesis Method A-3.
  • the halogenation reaction from compound [91] to compound [92] can be performed by reacting a halogenating agent in a suitable solvent according to a conventional method. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, and mixtures thereof. Examples of the halogenating agent include N-bromosuccinimide.
  • the reaction for converting compound [92] to the compound [93] by reacting with a desired boronic acid compound or an ester thereof is carried out in the same manner as the reaction from compound [86] to compound [87] in the intermediate production method o. be able to.
  • the removal reaction of the amino group protecting group of compound [93] can be carried out in the same manner as the removal reaction of the amino group protecting group of compound [2] in the intermediate production method a.
  • a compound represented by the general formula [99] By converting the hydroxy group of the obtained compound [98] into a leaving group, a compound represented by the general formula [99] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • a compound represented by the general formula [100] By reacting the obtained compound [99] with a desired boronic acid compound or an ester thereof, a compound represented by the general formula [100] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • compound [101] By removing the amino-protecting group of the obtained compound [100], compound [101] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • the reaction of compound [95] and compound [64] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a metallizing reagent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with this reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, aliphatic hydrocarbons such as hexane, and mixtures thereof.
  • examples of the metallizing reagent include isopropyl magnesium bromide.
  • a reaction auxiliary agent can be added to accelerate the reaction.
  • examples of the reaction aid include copper iodide.
  • the conversion reaction of compound [97] to compound [98] can be carried out in the same manner as the reaction from compound [84] to compound [85] in the intermediate production method o.
  • the conversion reaction of compound [98] to compound [99] can be carried out in the same manner as the reaction from compound [85] to compound [86] in the intermediate production method o.
  • the conversion reaction of compound [99] to compound [100] can be carried out in the same manner as the reaction from compound [86] to compound [87] in the intermediate production method o.
  • the removal reaction of the amino group protecting group of the compound [100] can be carried out in the same manner as the removal reaction of the amino group protecting group of the compound [2] in the intermediate production method a.
  • Example 340 The raw material of Example 340 can be manufactured as follows, for example, according to the above scheme.
  • a compound represented by the general formula [102] (wherein the symbols have the same meaning as described above) is subjected to a reduction reaction to give a compound represented by the general formula [103] (wherein the symbols have the same meaning as described above). Can be obtained.
  • the general formula [104] (wherein, X r1 is a leaving group and the other symbols are the same as defined above) can be obtained compound represented by the.
  • a compound represented by the general formula [105] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • a compound represented by the general formula [106] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • compound [107] (wherein the symbols have the same meanings as described above) can be obtained.
  • the leaving group represented by Xr1 include a methylsulfonyloxy group.
  • the reduction reaction of compound [102] can be performed by reacting a reducing agent in an appropriate solvent according to a conventional method. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, water, and mixtures thereof. Examples of the reducing agent include sodium borohydride.
  • the conversion reaction from compound [103] to compound [104] can be performed in a suitable solvent in the presence of a sulfonylating agent and a base. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile, halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, and mixtures thereof.
  • Examples of the sulfonylating agent include methanesulfonyl chloride.
  • Examples of the base include diisopropylethylamine.
  • Ethers such as tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile, halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, aromatic hydrocarbons such as toluene, or A mixture thereof may be mentioned.
  • Examples of the base include 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene.
  • the catalytic hydrogenation reaction of compound [105] can be carried out in the same manner as the catalytic hydrogenation reaction of compound [18] in the intermediate production method c.
  • the removal reaction of the amino group protecting group of compound [106] can be carried out in the same manner as the removal reaction of the amino group protecting group of compound [2] in the intermediate production method a.
  • a compound represented by the general formula [108] (wherein the symbols have the same meaning as described above) is subjected to a reduction reaction to give a general formula [109] (wherein the symbols have the same meaning as described above). Can be obtained.
  • a compound represented by the general formula [110] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • a compound represented by the general formula [111] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • a compound represented by the general formula [43] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • the reduction reaction of compound [108] can be performed in a suitable solvent in the presence of a reducing agent according to a conventional method.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, and mixtures thereof.
  • the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride and the like.
  • the conversion reaction from compound [109] to compound [110] can be carried out by a conventional method depending on the kind of the protecting group. For example, the conversion to a compound having a trialkylsilyl group as X 21 can be performed in a suitable solvent in the presence of a silylating agent and a base.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • examples thereof include halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, nitriles such as acetonitrile, amides such as N, N-dimethylformamide, and tetrahydrofuran.
  • examples thereof include ethers or mixtures thereof.
  • the silylating agent include t-butyldimethylsilyl chloride.
  • Examples thereof include halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, nitriles such as acetonitrile, water, and mixtures thereof.
  • Examples of the radical reactant include 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl.
  • Examples of the oxidizing agent include trichloroisocyanuric acid and metachlorobenzoic acid.
  • the conversion reaction from compound [111] to compound [43] can be performed in a suitable solvent in the presence of a sulfonylating agent and a base. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene, and mixtures thereof.
  • Examples of the sulfonylating agent include N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide).
  • Examples of the base include sodium bis (trimethylsilyl) amide.
  • a compound represented by the general formula [112] (wherein the symbols have the same meaning as described above) is subjected to a reduction reaction to give a compound represented by the general formula [113] (where the symbols have the same meaning as described above). Can be obtained.
  • a compound represented by the general formula [114] (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • the reduction reaction of compound [112] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a reducing agent according to a conventional method.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, and mixtures thereof.
  • the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride and the like.
  • the conversion reaction from compound [113] to compound [114] can be carried out in the same manner as the conversion reaction from compound [13] to compound [14] in the intermediate production method b-3.
  • Intermediate manufacturing method u Of the compounds represented by [53] in the intermediate production method g, the compound represented by the general formula [116] (wherein X 24a represents a halogen atom, and R u1 and R u2 are alkyls optionally substituted with R u1 ).
  • R u2 is a hydrogen atom or an alkyl group, or R u1 and R u2 are bonded to each other at the end, and together with the nitrogen atom to which they are bonded, an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring And the other symbols have the same meaning as described above) can be produced, for example, as follows.
  • the halogenation reaction of Compound [115] can be performed by reacting a halogenating agent in a suitable solvent according to a conventional method.
  • a suitable solvent Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, and mixtures thereof.
  • the halogenating agent include N-bromosuccinimide.
  • the raw material compound in the above method can be produced in the same manner as the known method and / or the method described in the later Examples.
  • the introduction of the protecting group into the functional group and the removal of the functional group protecting group can be carried out with reference to known methods (such as PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS (by Theodora W. Greene, Peter GMWuts)).
  • the compound of the present invention and the intermediate compound produced by the above method are further converted into another target compound or intermediate by the method described in the later examples and / or known methods or combinations thereof. be able to. Specifically, the following methods are mentioned.
  • Conversion from carbonyl group to amino group The carbonyl group can be converted to an amino group by reacting the desired amine in the presence of a reducing agent.
  • Conversion from a halogen atom to an alkyl group For example, a compound having a halogen atom is coupled with an alkyl boronic acid derivative or the like, or is coupled with an alkenyl boronic acid derivative and then reduced with hydrogen, palladium carbon, or the like. By doing so, it can be converted into a corresponding alkyl group.
  • the resulting hydroxy group can be converted to the corresponding alkyl group by reduction with a trialkylsilane or the like in the presence of an acid.
  • a fluorinating agent such as bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride
  • the corresponding dihalogenated alkyl group is obtained. Can be converted.
  • the compound of the present invention or the raw material compound produced as described above is isolated and purified in its free form or as a salt thereof.
  • the salt can be produced by subjecting it to a commonly used salt formation treatment. Isolation and purification can be performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatography.
  • optical resolution can be carried out by ordinary optical resolution means (for example, fractional crystallization, resolution using a chiral column). It can be separated into isomers.
  • Optical isomers can also be synthesized using optically pure starting materials.
  • optical isomers can also be synthesized by stereoselectively performing each reaction using an asymmetric auxiliary group or an asymmetric catalyst.
  • Example 1 Acetic acid (20 ⁇ L) was added to a dichloromethane solution (2 mL) of compound 1 (142 mg) and compound 2 (26 ⁇ L) and stirred at room temperature for 10 minutes, and then sodium triacetoxyborohydride (74 mg) was added. Stir for 16 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water were added and stirred, followed by extraction with dichloromethane. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2 Acetic acid (76 ⁇ L) and sodium triacetoxyborohydride (336 mg) were added to a solution of compound 1 (80 mg) and compound 2 (528 ⁇ L) in dichloromethane (2 mL), and the mixture was stirred for 16 hours with heating under reflux. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water were added and stirred, followed by extraction with dichloromethane. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 3 A suspension of Compound 1 (150 mg), t-butyl bromoacetate (44 ⁇ L), diisopropylethylamine (66 ⁇ L) and sodium iodide (19 mg) in acetonitrile (2 mL) at 80 ° C. under nitrogen atmosphere for 16 hours. Stir. The reaction mixture was cooled to room temperature, added with water and stirred, and then extracted with dichloromethane. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 4 A mixture of Compound 1 (150 mg), t-butyl acrylate (44 ⁇ L) and triethylamine (53 ⁇ L) in ethanol (2 mL) was stirred at 80 ° C. for 16 hours. T-butyl acrylate (88 ⁇ L) and triethylamine (106 ⁇ L) were added, and the mixture was further stirred for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, added with water and stirred, and then extracted with dichloromethane. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 5 Compound 1 (100 mg), Compound 2 (31 mg), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (15 mg), ( ⁇ ) -2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1 '
  • a toluene mixture (2 mL) of -binaphthyl (20 mg) and t-butoxy sodium (46 mg) was stirred at 110 ° C. for 21 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Compound 2 (21 mg) was added, and the mixture was further stirred for 6 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was stirred and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 7 A sodium hydroxide aqueous solution (1 mol / L, 1.03 mL) and water were added to a chloroform mixture of compound 1 (300 mg) and stirred, followed by extraction with chloroform. The obtained organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. Residue, Compound 2 (333 mg), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (95 mg), ( ⁇ ) -2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (129 mg ) And t-butoxy sodium (299 mg) in toluene (4 mL) were stirred at 100 ° C. for 15 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Example 8 To a solution of compound 1 (90 mg) and diisopropylethylamine (40 ⁇ L) in dichloromethane (2 mL), a suspension of methylaminoformyl chloride (17 mg) in dichloromethane (1 mL) was added dropwise at room temperature. Stir for 1 hour. Tetrahydrofuran (1 mL), acetonitrile (1 mL), methylaminoformyl chloride (51 mg) and diisopropylethylamine (120 ⁇ L) were added, and the mixture was further stirred for 2 hr. Water was added to the reaction mixture and stirred, followed by extraction with ethyl acetate.
  • Example 9 Trimethylsilyl isocyanate (894 ⁇ L) was added to a dichloromethane solution (8 mL) of compound 1 (200 mg) and triethylamine (157 ⁇ L) with stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. A saturated aqueous sodium carbonate solution (5 mL) and water (80 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and extracted with dichloromethane. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 10 Compound 1 (116 mg), Compound 2 (120 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (85.5 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (60.7 mg) and triethylamine (109.7 ⁇ L) was added to N, N-dimethylformamide (2.4 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added and stirred, and then the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 40 The corresponding starting materials were treated in the same manner as in Example 2 and then in Example 11 to obtain the compounds shown in Table 2 below.
  • Example 41 Compound 1 (150 mg) and Compound 2 (45 mg) were treated in the same manner as in Example 1 to obtain Compound 3 (180 mg) as a colorless powder.
  • Hydrochloric acid (2 mol / L, 1.2 mL) was added dropwise to a tetrahydrofuran solution (1.2 mL) of compound 3 (180 mg) at room temperature, followed by stirring for 15 hours.
  • An aqueous sodium hydroxide solution (2 mol / L, 2.4 mL) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 69 The corresponding starting materials were treated in the same manner as in Example 8 and then in Example 11 to obtain the compounds shown in Table 7 below.
  • Example 70 The corresponding starting materials were treated in the same manner as in Example 9 and then Example 11 to obtain the compounds shown in Table 8 below.
  • Examples 203-211 The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Example 10, and 2 or 3 equivalents or more of a hydrochloric acid-ethyl acetate solution (4 mol / L) was added to a dichloromethane solution of the obtained compound. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was pulverized with diisopropyl ether or the like, collected by filtration, and dried under reduced pressure to obtain the compounds shown in Table 10 below.
  • Example 222 (1) Compound 3 (138 mg) was obtained by treating Compound 1 and Compound 2 in the same manner as in Example 10. (ESI): m / z 727 [M + H] +) (2) To a solution of compound 3 in methanol (6 mL) was added 10% palladium carbon (containing about 50% water, 41 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours in a hydrogen atmosphere (1 atm). After the reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure. A hydrochloric acid-ethyl acetate solution (4 mol / L, 100 ⁇ L) was added to a dichloromethane solution (1 mL) of the obtained compound.
  • Example 223 (1) Compound 3 (300 mg) was obtained by treating Compound 1 and Compound 2 in the same manner as in Example 10. MS (ESI): m / z 879 [M + H] + (2) To a tetrahydrofuran solution (2 mL) of compound 3 was added an aqueous solution (1 mL) of lithium hydroxide (monohydrate) (17 mg) at room temperature, and the mixture was stirred for 20 hours. To the reaction mixture was added aqueous hydrochloric acid (1 mol / L, 410 ⁇ L), and then water and dichloromethane were added and stirred. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 224 (1) To a 1,2-dimethoxyethane solution (2 mL) of Compound 1 (116 mg), N-methylmorpholine (20 ⁇ L) and isobutyl chloroformate (23 ⁇ L) were added while cooling with ice in a nitrogen stream. Stir at temperature for 1 hour. The precipitated insoluble material was removed by filtration, and an aqueous solution (1 mL) of sodium borohydride (9 mg) was added to the filtrate while cooling with ice under a nitrogen stream, followed by stirring at the same temperature for 2 hours. After adding water and ethyl acetate to the reaction mixture and stirring, the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 225 The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Example 224 to give the compounds shown in Table 12 below.
  • Example 226 (1) N, N-dimethylformamide solution (2 mL) of Compound 1 (80 mg) in dimethylamine (2 mol / L tetrahydrofuran solution, 220 ⁇ L), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide Hydrochloride (84 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (60 mg) and triethylamine (61 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture and stirred, and then the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 227 (1) N, N-dimethylformamide solution (2 mL) of Compound 1 (140 mg) in ammonium chloride (20 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (73 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (52 mg) and triethylamine (106 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 64 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture and stirred, and then the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 229 (1) Compound 3 (93 mg) was obtained by treating Compound 1 and Compound 2 in the same manner as in Example 10. (MS (APCI) m / z 819 [M + H] + (2) A hydrochloric acid-1,4-dioxane solution (4 mol / L, 500 ⁇ L) was added to a 1,4-dioxane solution (1 mL) of compound 3 . After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was made alkaline by adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 230 The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Example 229 to obtain the compounds shown in Table 13 below.
  • Example 231 Compound 1 (101 mg) in dichloromethane (2 mL) was added to methylamine hydrochloride (21 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (61 mg), 1-hydroxy-7- Azabenzotriazole (65 mg) and triethylamine (111 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Methylamine hydrochloride (21 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (61 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (44 mg) and triethylamine (111 ⁇ L)
  • the mixture was added and stirred at room temperature for 15 hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture and stirred, and then the organic layer was separated.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 268 (1) Compound 1 (60 mg), glycine methyl ester hydrochloride (15 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (31 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (22 mg) and triethylamine (45 ⁇ L) were added to N, N-dimethylformamide (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture and stirred, and then the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 277 (1) Compound 1 (200 mg), t-butyl carbazate (66 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (127 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (90 mg) and an N, N-dimethylformamide solution (2 mL) of triethylamine (138 ⁇ L) were stirred at room temperature for 65 hours. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture and stirred, and then the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 278 Cyanuric chloride (166 mg) was added to a solution of compound 1 (310 mg) in N, N-dimethylformamide (4.5 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. Ice water and ethyl acetate were added to the reaction mixture and stirred, and then the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 281 Compound 3 (500 mg) was obtained by treating Compound 1 and Compound 2 in the same manner as in Example 10. (2) To a solution of Compound 3 in methanol (10 mL) / tetrahydrofuran (10 mL), 10% palladium carbon (containing about 50% water, 250 mg) was added, and hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature for 3 hours. Stir. Acetic acid (10 mL) and 10% palladium carbon (containing about 50% water, 125 mg) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour in a hydrogen atmosphere (1 atm). The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 282 To a dichloromethane solution (2 mL) of compound 1 (90 mg) and diisopropylethylamine (52 ⁇ L) was added acetyl chloride (16 ⁇ L) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water and dichloromethane were added to the reaction mixture and stirred, and then the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure.
  • Examples 286a, 286b (1) Compound 1 (430 mg) and Compound 2 (343 mg) were treated in the same manner as in Example 10 to obtain Compound 3 (492 mg) as a diastereomer mixture.
  • Separation and purification of Compound 3 (420 mg) by chiral HPLC (Daicel CHIRALPAK IA (20 x 250 mm), mobile phase: hexane / ethanol / diethylamine 60/40 / 0.1, flow rate: 10 mL / min) Then, optically active compound 4 (184 mg) and optically active compound 5 (169 mg) were obtained as colorless powders.
  • Examples 287-294 The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Example 286 to obtain an ester compound as an intermediate, and then treated in the same manner as in Example 11 to obtain the compounds shown in Table 17 below.
  • the HPLC analysis of the ester intermediate was carried out using a Daicel HPLC column (4.6 ⁇ 150 mm) at a flow rate of 0.500 mL / min and a column temperature of 25 ° C. under the conditions described below.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water and chloroform were added to the residue and stirred, and then the organic layer was separated.
  • Examples 297a, 297b, 297c (1) Add triethylamine (422 ⁇ L) and N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (204 ⁇ L) to N, N-dimethylformamide solution (15 mL) of compound 1 (348 mg) at room temperature for 30 minutes Stir. Add Compound 2 (349 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (290 mg) and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (206 mg), and stir at room temperature for 15 hours. did. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture and stirred, and then the organic layer was separated.
  • the reaction mixture was neutralized with an aqueous citric acid solution, and water and ethyl acetate were added and stirred.
  • the organic layer was separated, and the resulting organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 302 (1) To a 1,4-dioxane solution (1.5 mL) of compound 1 (152 mg), a hydrochloric acid-1,4-dioxane solution (4 mol / L, 1.5 mL) was added, followed by stirring at room temperature for 22 hours. did.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was mixed with N, N-dimethylformamide (2 mL), aqueous dimethylamine (50%, 38 ⁇ L), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (81 mg ), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (57 mg) and triethylamine (117 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and ethyl acetate were added to the reaction mixture and stirred, and then the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 319 Bromine (18 ⁇ L) was added to a diethyl ether solution (1 mL) of cyclopentanecarboxaldehyde (51 ⁇ L) under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour. Bromine (18 ⁇ L) was added, and the mixture was further stirred for 30 minutes. Ice water was added to the reaction mixture, the mixture was stirred, extracted with ethyl acetate, dried and concentrated under reduced pressure. To the residue were added 1,2-dimethoxyethane (2 mL), potassium carbonate (100 mg) and compound 1 (150 mg), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 15 hours.
  • Examples 320-322 The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Example 319 to obtain the compounds shown in Table 20 below.
  • Example 323 (1) To a chloroform solution (3.9 mL) of compound 1 (312 mg), trifluoroacetic acid (1.9 mL) was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Chloroform was added to the reaction mixture for dilution, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to make it alkaline, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with chloroform, and the organic layers were combined, washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried and concentrated under reduced pressure to obtain compound 2 (280 mg) as a yellow viscous body.
  • Examples 326-328 The compounds described in Example 22 were obtained by treating the compounds described in Example 323, Example 324, and Example 325 in the same manner as in Example 11.
  • Examples 346, 347 The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Example 286 to obtain an intermediate ester compound, and then treated in the same manner as in Example 11 to obtain the compounds shown in Table 25 below.
  • Example 348 (1) 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (96 mg) was added to a mixed solution of compound 1 (100 mg) and compound 2 (124 mg) in N, N-dimethylformamide (3 mL). 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (68 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture and stirred, and then the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Reference example 1 (1) Under a nitrogen atmosphere, add a solution of triethyl 2-fluoro-2-phosphonoacetate (55.6 g) in tetrahydrofuran (100 mL) under ice-cooling, magnesium bromide-diethyl ether complex (71.3 g) and triethylamine (35.3 mL). And stirred at room temperature for 1.5 hours. A solution of compound 1 (25 g) in tetrahydrofuran (375 mL) was added dropwise to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • the reaction mixture was concentrated to about half the volume, and water (400 mL) and ethyl acetate (500 mL) were added and stirred. Insoluble material was removed by filtration, and the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • tetrahydrofuran 210 mL
  • ethanol 210 mL
  • an aqueous sodium hydroxide solution (2 mol / L, 188 mL) was added at room temperature.
  • Ethanol (300 mL) and tetrahydrofuran (100 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred.
  • Trifluoroacetic acid (215 ⁇ L) was added to a suspension of Compound 4 (10 g) and Compound 5 (13.3 g) in dichloromethane (100 mL) at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 1 hour in a nitrogen atmosphere.
  • Compound 5 (3.34 g) and trifluoroacetic acid (54 ⁇ L) were added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was further heated under reflux for 30 minutes.
  • the reaction mixture was poured into an aqueous citric acid solution (35 g of citric acid + 350 mL of water) under ice cooling, and extracted with dichloromethane.
  • the Rf value of Compound 3 was approximately 0.35 and the Rf value of Compound 4 was approximately 0.45 by TLC (developing solvent: ethyl acetate) (TLLC plate 1.05715.0001 TLC Silica gel 60 F 254 manufactured by Merck KGaA was used). Using crystals obtained from diisopropyl ether solution of Compound 3 subjected to X-ray crystal structure analysis, Compound 3 and Compound 4 was confirmed to be a three-dimensional structure of each notation.
  • a sodium hydroxide aqueous solution (1 mol / mL, 27 mL) was added dropwise to the reaction solution under ice-cooling, ethyl acetate and water were added, and the organic layer was separated. The obtained organic layer was dried and concentrated under reduced pressure to obtain a crude compound 4 (671 mg) as a brown viscous body.
  • a mixed solution of concentrated hydrochloric acid (3.05 mL) and water (5.5 mL) was added to a solution of compound 4 (665 mg) in tetrahydrofuran (55 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of Compound 5 (558 mg) as a light brown powder.
  • reaction solution B acetic acid (1167 ⁇ L) was added to a solution of sodium cyanoborohydride (1026 mg) in methanol (11 mL) and cooled to 0 ° C.
  • reaction solution A was added dropwise to the reaction solution B at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water were added to the reaction mixture and stirred, followed by extraction with chloroform.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 65 The raw material of Reference Example 56 was synthesized by the following method. (1) in dichloromethane (10 mL) solution of compound 1 (1574 mg), under ice-cooling aqueous solution of dimethylamine (50% aqueous solution, 2 mL) was added, and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. Hydrochloric acid (0.5 mol / L) and chloroform were added to the reaction mixture and stirred, and then the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure to give Compound 2 (1.609 g) colorless. Obtained as a viscous body.
  • Reference Example 66 The raw material of Reference Example 57 was synthesized by the following method. A solution of compound 1 (2 g), compound 2 (2.01 g), magnesium sulfate (950 mg) and triethylamine (2.75 mL) in tetrahydrofuran (40 mL) was stirred at room temperature for 15 hours. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Bromotrichloromethane (2.33 mL) and then 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (3.55 mL) were added to a dichloromethane (40 mL) solution of the residue under ice-cooling, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • Reference Example 67 The raw material of Reference Example 58 was synthesized by the following method. (1) Compound 1 (3 g) and Compound 2 (2.47 mL) were treated in the same manner as in Reference Example 52 to give Compound 3 (1.71 g) as a yellow viscous body. (2) Oxone (Sigma-Aldrich, 4.8 g) was added to a solution of compound 3 (1.7 g) in N-methylpyrrolidone (30 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture and stirred, and then the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure.
  • Oxone Sigma-Aldrich, 4.8 g
  • Reference Example 68 The raw material of Reference Example 60 was synthesized by the following method. (1) Diethyl azodicarboxylate (40 wt% toluene solution, 3.722 mL) was added dropwise to a solution of compound 1 (1 g), compound 2 (794 ⁇ L) and triphenylphosphine (2.177 g) in tetrahydrofuran (20 mL) with stirring. did. After heating at 70 ° C. for 4 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the residue and stirred, and then the precipitated insoluble material was removed by filtration. After concentrating the filtrate, the same operation was repeated again.
  • Diethyl azodicarboxylate 40 wt% toluene solution, 3.722 mL
  • Reference Example 74 The raw material of Reference Example 73 was synthesized as follows. (1) Compound 1 (1385 mg) and Compound 2 (740 mg) of a compound treated in the same manner as in Reference Example 52 3 (1104 mg) as a colorless powder. MS (ESI) m / z 310/312 [M + H] + (2) To a solution of oxalyl chloride (525 ⁇ L) in dichloromethane (20 mL) was added dropwise a solution of dimethyl sulfoxide (652 ⁇ L) in dichloromethane (15 mL) at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes.
  • Reference Example 79 (1) was treated in the same manner as compound 1 of Reference Example 52 Step (1) to give Compound 2 (393 mg).
  • Platinum (IV) oxide (99 mg) was added to a solution of compound 2 (393 mg) in ethanol (4 mL) / acetic acid (4 mL), and the mixture was stirred at room temperature in a hydrogen atmosphere (1 atm) for 16 hours. Insoluble material was removed by filtration, water and ethyl acetate were added to the filtrate, and the mixture was made alkaline with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure.
  • Compound 4 was obtained as a colorless powder by treating Compound 3 in the same manner as Example 10.
  • the compound 4 was treated in the same manner as in Example 11 to obtain the compound 5 as a colorless powder.
  • Reference Example 90 (1) Add sodium triacetoxyborohydride (224 mg) to 1,2-dichloroethane (3.5 mL) solution of Compound 1 (300 mg) and methylamine-methanol solution (40%, 90 ⁇ L) and stir for 2 hours did. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water were added to the reaction mixture and stirred, followed by extraction with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 2 (307 mg) as a colorless viscous body.
  • Triethylamine (540 ⁇ L) was added dropwise to the reaction mixture at the same temperature, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and extracted with dichloromethane. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and evaporated under reduced pressure to give Compound 2 (263 mg) as a pale yellow viscous body. (3) After addition of Compound 2 (262 mg) in toluene (1.4 mL) was added compound 3 (262 mg), the mixture was heated under reflux for 2.5 hours at 70 ° C.. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diisopropyl ether was added to the residue, and the mixture was stirred.
  • Reference Example 100 An aqueous solution (0.7 mL) of lithium hydroxide (monohydrate) (36 mg) was added dropwise to a solution of compound 1 (500 mg) in tetrahydrofuran (7.2 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. did. Tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, chloroform and water were added to the residue, and then the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted twice with chloroform, and the obtained organic layers were combined, washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • lithium hydroxide monohydrate
  • N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (61 mg) and ethanol (0.15 mL) were added to a solution of the residue in N, N-dimethylformamide (2.5 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 108 (1) Compound 1 (600 mg), acetone cyanohydrin (228 ⁇ L) and triphenylphosphine (648 mg) in tetrahydrofuran (2 mL) under ice-cooling, diethyl azodicarboxylate (40 wt% toluene solution, 1.12 mL) After stirring at room temperature for 30 minutes, acetone cyanohydrin (228 ⁇ L), triphenylphosphine (648 mg) and diethyl azodicarboxylate (40 wt% toluene solution, 1.12 mL) were added and stirred at room temperature for 14 hours. did.
  • Reference Example 110 (1) Compound 1 under ice-cooling tetrahydrofuran (10 mL) solution of (500 mg), triphenylphosphine (484 mg), N'-isopropylidene-2-nitrobenzenesulfonyl Roh hydrazide (474 mg) and diethyl azodicarboxylate (40 wt% toluene solution, 833 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Phenylhydrazine (564 ⁇ L) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • Reference Example 115 (1) Compound 2 (100 mg) prepared from Compound 1 according to Reference Example 112, 4-methoxycarbonylphenylboronic acid (47 mg), dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II ) A mixture of dichloromethane adduct (20 mg), aqueous sodium carbonate (2 mol / L, 300 ⁇ L) and N, N-dimethylformamide (2 mL) was stirred at 80 ° C. for 20 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate and water were added, and the mixture was stirred and extracted with ethyl acetate.
  • Reference Example 121 A suspension of compound 1 (20 g), piperidine-4-carboxylic acid (15.9 g) and potassium carbonate (34.12 g) in N-methylpyrrolidone (160 mL) at 190 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere Stir. The reaction mixture was poured into ice-cooled aqueous hydrochloric acid (1 mol / L, 480 mL), neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, diluted with water, and extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layers were combined, washed with water and saturated brine, magnesium sulfate and activated carbon were added, and the mixture was stirred and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 126 (1) Compound 1 (2.25 g) prepared according to the method described in the literature (J. Org. Chem. 2012, 77, 5286-5296), bis (pinacolato) diboron (1.83 g), dichloro [1,1′-bis (Diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloromethane adduct (245 mg), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (166 mg) and potassium acetate (1.77 g) in 1,4-dioxane (60 mL) The suspension was stirred at 80 ° C. under nitrogen atmosphere for 1.5 hours.
  • Reference Example 128 (1) The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example 126 to obtain Compound 1 (260 mg). (2) Sodium borohydride (71 mg) and lithium chloride (79 mg) were added to a solution of compound 1 (260 mg) in tetrahydrofuran (4 mL) / methanol (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 130 A suspension of compound 1 (5.52 g), potassium carbonate (6.28 g) and compound 2 (4.65 g) in N-methylpyrrolidone (70 mL) was stirred at 190 ° C. for 3 hours, then at room temperature. Di-t-butyl carbonate (4.96 g) was added and stirred at the same temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure. Hexane was added and stirred, the precipitate was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was concentrated to half volume under reduced pressure, ethyl acetate and saturated aqueous ammonium chloride solution were added and stirred, and then the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was pulverized with hexane, collected by filtration and dried to give cis isomer 9 (747 mg) as a colorless powder.
  • Reference Example 137 (1) Sodium hydride (60% in oil, 381 mg) was added to a solution of diphenylphosphonoacetic acid ethyl ester (3.05 g) in tetrahydrofuran (143 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes under a nitrogen atmosphere. . The reaction solution was cooled to ⁇ 78 ° C., a solution of Compound 1 (3.40 g), which is the intermediate of Reference Example 99 (Compound 2), in tetrahydrofuran (48 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours.
  • Reference Example 148 (1) Compound 1 (565 mg) produced in the same manner as the method described in the literature (Chemistry Letters 2008, 37, 809-810) was treated in the same manner as in Reference Example 1 to give compound 2 (341 mg) as a colorless powder. Got as a body. MS (APCI): m / z 186 [M + H] + (2) Compound 4 (529 mg) was obtained as a gray powder by treating Compound 2 (320 mg) and Compound 3 (310 mg) in the same manner as in Reference Example 1.
  • reaction mixture was allowed to cool to room temperature, compound 6 (3.16 g) and aqueous sodium carbonate solution (2 mol / L, 11.6 mL) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1.5 hr.
  • the reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water was added, and the mixture was stirred and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 153 The intermediate of Reference Example 152 was synthesized by the following method. (1) A solution of compound 1 (15 g) in ethanol (150 mL) was ice-cooled, sodium borohydride (2.0 g) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 min and then at room temperature for 30 min. The reaction mixture was ice-cooled, aqueous hydrochloric acid (1.0 mol / L) was added, and the mixture was stirred and concentrated under reduced pressure. Extracted with chloroform, dried and concentrated under reduced pressure.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred, extracted with ethyl acetate, dried, and concentrated under reduced pressure.
  • 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (5.0 mL) was added to a solution of the residue in tetrahydrofuran (130 mL), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 30 minutes.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the mixture was stirred and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 155 (1) 4-iodobenzotrifluoride (1015 mg), palladium (II) dibenzylideneacetone (67 mg), ( ⁇ ) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (92 mg) and t-butoxy sodium (565 mg) in a toluene (20 mL) suspension was added Compound 1 (1000 mg) and stirred at 85 ° C. for 6 hours. After allowing to cool to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Trimethylsilylcyanide (44 ⁇ L) and tetrafluoroammonium fluoride-tetrahydrofuran solution (1 mol / L, 354 ⁇ L) were added, and the mixture was further stirred at 80 ° C. for 2 hours.
  • the reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water was added and the mixture was stirred and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • HBL is suspended in cAMP assay buffer containing 0.5 mM IBMX so that the concentration is 5 ⁇ 10 4 / mL, dispensed into the above 96-well plate, mixed, and allowed to stand at 37 ° C for 30 minutes. It was measured by the fluorescence method used (ex. 320 nm, em. 590 nm and 665 nm).
  • the quantitative value of cAMP concentration was calculated using Prism 5.02, and the induction% value (vehicle cAMP concentration average value was 0%, % of each sample when the average value of cAMP concentration at 10 ⁇ 6 M of ⁇ MSH was defined as 100%, and EC 50 value and Intrinsic Activity (IA)% value were calculated.
  • the target compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent MCR agonist activity, in particular, MC1R agonist activity, and various diseases and / or symptoms for which pathological conditions can be improved by activating MC1R.

Abstract

　本発明は、メラノコルチン受容体作動活性を有する新規ピロリジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩及びその医薬用途に関する。本発明は、一般式〔Ｉ〕 〔式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基等を表し；Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基等を表し；Ｒ２はハロゲン原子等を表し；Ｒ３は置換されていてもよいアリール基で置換されたアルキル基等であり、かつ、Ｒ４は水素原子等であるか、あるいは；Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、部分的に二重結合を含んでいてもよく置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環を形成する〕で示されるピロリジン誘導体、又はその薬理的に許容し得る塩に関する。

Description

新規ピロリジン化合物およびメラノコルチン受容体作動薬としての用途
　本発明は、メラノコルチン受容体（ＭＣＲ）作動活性（アゴニスト活性）を有する新規ピロリジン化合物に関する。
　α－メラノサイト刺激ホルモン（α－ＭＳＨ）は、プロピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）から誘導されるホルモンであり（非特許文献１）、β－ＭＳＨ、γ－ＭＳＨ、及び副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）と並んでメラノコルチンペプチドと称される。α－ＭＳＨは種々の病態形成に関わる炎症・線維化関連メディエーターの産生抑制作用を示し、大腸炎、ぶどう膜網膜炎、関節炎等の自己免疫疾患モデルで有効性を示すことが知られている（非特許文献２）。また、α－ＭＳＨのアナログはプロトポルフィリン症、急性腎不全、又は術後疼痛の治療用途にて開発されている。
　α－ＭＳＨの受容体であるメラノコルチン受容体（ＭＣＲ）は７回膜貫通型Ｇ－タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、その活性化により細胞内のサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）を上昇させる（非特許文献３）。ＭＣＲにはＭＣ１ＲからＭＣ５Ｒまで５種のサブタイプが存在する。
　ＭＣ１Ｒは主にα－ＭＳＨにより活性化される受容体であり、メラニン細胞、免疫・炎症細胞、線維芽細胞、ケラチン生成細胞、内皮細胞、グリア細胞などに発現している。従って、ＭＣ１Ｒを活性化すると、ＭＣ１Ｒが発現している細胞内でｃＡＭＰレベルが上昇し、皮膚におけるメラニン形成や外部刺激に対する恒常性維持（非特許文献４）、抗炎症作用、組織の線維化抑制作用（非特許文献５）などの効果を奏することが知られている。ＭＣ２Ｒはα－ＭＳＨに対する応答は低く、主にＡＣＴＨにより活性化される受容体であり、副腎皮質に多く発現している。ＭＣ２Ｒを活性化すると、ステロイド産生効果があることが知られている。ＭＣ３Ｒは主にγ－ＭＳＨとＡＣＴＨにより活性化される受容体であり、中枢神経、マクロファージなどに発現している。ＭＣ３Ｒを活性化すると、自律神経機能の調節、抗炎症作用などの効果を奏することが知られている。ＭＣ４Ｒは主にα－ＭＳＨとＡＣＴＨにより活性化される受容体であり、中枢神経などに発現している。従って、ＭＣ４Ｒを活性化すると、摂食抑制、勃起機能亢進などの効果を奏することが知られている。ＭＣ５Ｒは主にα－ＭＳＨにより活性化される受容体であり、外分泌腺、リンパ球などに発現している。ＭＣ５Ｒを活性化すると、外分泌液の調整、免疫機能調整などの効果を奏することが知られている。このように、これらのメラノコルチン受容体（ＭＣＲｓ）を活性化することにより、ｃＡＭＰの形成を通じて免疫調節、抗炎症、組織の線維化抑制などの効果が得られることが期待される。
　ピロリジンの３－位にカルバモイル基を有するピロリジン化合物を開示した文献としては、例えば、特許文献１と特許文献２が知られている。しかし、特許文献１に開示されている化合物は、ピロリジンの２－位にもアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を置換基として有する、ＨＤＭ２に結合して抗ガン作用を示す化合物であって、本発明の化合物のような、１－位、３－位及び４－位に置換基を有するピロリジン化合物は開示されていない。
　また、特許文献２に記載された化合物は、ピロリジンの３－位がカルバモイル基のみで置換された化合物であり、本発明の化合物のような、ピロリジン３位に置換基を２つ有する、３，３－二置換ピロリジン化合物は開示されていない。
ＷＯ２０１０／０２８８６２ ＷＯ２００８／００７９３０
アンナルズ・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンス（Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅ），１９９９；８８５：ｐ．１－２１ ファーマコロジカル・レビュー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ），２００４；５６：ｐ．１－２９ エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ），１９９６；１３７：ｐ．１６２７－１６３３ フィジオロジカル・レビュー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ），２０００；８０：ｐ．９７９－１０２０ ニューロイミュノモジュレーション（Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ），１９９４；１：ｐ．２８－３２
　本発明は、メラノコルチン受容体（ＭＣＲ）、特にメラノコルチン受容体１（ＭＣ１Ｒ）作動活性（アゴニスト活性）を有する新規ピロリジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。本発明の化合物は、このため、ＭＣＲ、特にＭＣ１Ｒの活性化が関与する各種疾患又は症状の予防又は治療に有用である。
　本発明は一般式〔Ｉ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 〔式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
　Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は置換されていてもよいカルバモイル基を表し；
　Ｒ２はハロゲン原子、アルキル基、又は置換されていてもよいアルコキシ基を表し；
　Ｒ３は置換されていてもよいアリール基で置換されたアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたアルキル基であり、かつ、Ｒ４は水素原子、又はアルキル基であるか、あるいは；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、部分的に二重結合を含んでいてもよく置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環を形成する〕
で示されるピロリジン誘導体、又はその薬理的に許容し得る塩〔但し、下式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で示される化合物を除く〕に関する。
　また、本発明は前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物、又はその薬理的に許容し得る塩の有効量を患者に投与することからなる、ＭＣＲ（特にＭＣ１Ｒ）の活性化が関与する各種疾患又は症状の予防又は治療方法に関する。また、本発明は前記化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含む医薬組成物ならびにその製造における化合物〔Ｉ〕の使用に関する。また、本発明は、ＭＣＲ（特にＭＣ１Ｒ）が関与する各種疾患又は症状の予防又は治療において使用するための、化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩、又はそれらを有効成分として含む医薬組成物に関する。また、本発明は前記化合物〔Ｉ〕又はそれらの薬理的に許容し得る塩の製造方法に関する。
　本発明の化合物は、メラノコルチン受容体（ＭＣＲ）作動活性（アゴニスト活性）、とりわけＭＣ１Ｒアゴニスト活性を奏する。このため、本発明の化合物は、ＭＣＲの活性化、特にＭＣ１Ｒの活性化が関与する各種疾患又は症状の予防又は治療に有用である。
　本明細書における各基の定義は、特に明記しない限り、自由に組み合わせることができる。
　本明細書において、アルキルとは、炭素数１～６（Ｃ１～６）の直鎖又は分岐鎖状の飽和炭化水素鎖基をいう。とりわけ炭素数１～４（Ｃ１～４）の基が好ましい。具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、２－メチル－ｎ－ブチル、ｉ－アミル（３－メチル－ｎ－ブチル）、２－メチル－ｎ－ペンチルなどが挙げられる。とりわけ、メチル、エチル、ｉ－プロピル、又はｔ－ブチルが好ましい。
　アルケニルとは、少なくとも１の二重結合を有する炭素数２～６（Ｃ２～６）の直鎖又は分岐鎖状の炭化水素鎖基をいう。とりわけ、炭素数２～４（Ｃ２～４）の基が挙げられる。具体的には、ビニル、プロペニル、ブテニルなどがあげられる。
　シクロアルキルとは、炭素数３～７（Ｃ３～７）の単環飽和炭化水素基およびアダマンチルをいい、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチルが挙げられる。
　シクロアルケニルとは、少なくとも１の二重結合を有する炭素数３～７（Ｃ３～７）の環状基をいう。具体的には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどがあげられる。
　アルコキシとは、前記のアルキルが酸素原子と結合した１価基をいい、炭素数１～６（Ｃ１～６）の直鎖又は分岐鎖状のアルキル－Ｏ－が挙げられ、炭素数１～４（Ｃ１～４）のアルキル－Ｏ－が好ましい。具体的にはメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、２－メチル－ｎ－プロポキシ、３－メチル－ｎ－ブトキシなどが挙げられる。
　アルカノイルとは、前記のアルキルにカルボニル（Ｃ＝Ｏ）が結合した基をいい、炭素数１～６（Ｃ１～６）の直鎖又は分岐鎖状のアルキル－Ｃ（＝Ｏ）－が挙げられ、炭素数１～４（Ｃ１～４）のアルキル－Ｃ（＝Ｏ）－が好ましい。具体的には、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が挙げられる。
　アルキレンとは、炭素数１～６（Ｃ１～６）の直鎖又は分岐鎖状の飽和炭化水素２価基をいい、炭素数１～４（Ｃ１～４）の基が好ましい。具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン（プロピレン）、テトラメチレン（ｎ－ブチレン）などがあげられる。
　アルキレンオキシとは、前記のアルキレンに酸素原子が結合した２価基をいい、具体的には炭素数１～６（Ｃ１～６）のアルキレン－Ｏ－があげられ、炭素数１～４（Ｃ１～４）のアルキレン－Ｏ－が好ましい。アルキレンオキシ基は異なる２つの原子（例えば、炭素原子）上に同時に置換していてもよく、同一原子（例えば、炭素原子）上に置換してスピロ環形成していてもよい。
　ハロゲンまたはハロとしては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。とりわけ、フッ素原子及び塩素原子が挙げられる。
　ハロアルキルとは、１～３個のハロゲン原子で置換されたアルキルをいい、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－フルオロメチル、２－フルオロエチルなどが具体例として挙げられる。
　ハロアルコキシとは、１～３個のハロゲン原子で置換されたアルキル－Ｏ－をいい、例えば、トリフルオロメトキシなどが具体例として挙げられる。
　ヒドロキシアルキルとは、１個の水酸基で置換されたアルキルをいい、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル、４－ヒドロキシ－４－メチル－ｎ－ペンチルなどが具体例として挙げられる。
　シアノアルキルとは、１個のシアノ基で置換されたアルキルをいい、例えば、シアノメチルなどが具体例として挙げられる。
　アルコキシアルキルとは、１個のアルコキシ基で置換されたアルキルをいい、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、２－メトキシ－１，１－ジメチルエチル、４－メトキシ－４－メチル－ｎ－ペンチルなどが具体例として挙げられる。
　アリールとしては、６～１０員の芳香族炭化水素環式基が挙げられる。単環又は二環式のアリールが好ましく、具体的には、フェニル、ナフチルが挙げられ、とりわけフェニルが好ましい。
　部分的に水素化されていてもよいアリールとは、前記のアリール及び前記アリールが部分的に水素化されたものの両者を含み、例えばフェニル基とシクロアルキル基が縮合して形成する環状基、及びフェニル基とシクロアルケニル基が縮合して形成する環状基なども含まれる。具体的には、フェニル、ナフチル、ジヒドロフェニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
　ヘテロアリールとは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む５～１０員単環式または二環式基をいう。好ましくは、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる異項原子を含んでいてもよい５～６員単環式のヘテロアリールが挙げられる。また、別の好ましいものは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む５～６員単環式のヘテロアリール基である。具体的には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリルなどが挙げられる。
　脂肪族複素環とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～３の異項原子を含む４～８員の飽和環式基をいう。また、脂肪族複素環は、環を構成する２個の炭素原子がアルキレン基で架橋されて二環式基又は三環式基を形成してもよく、環内に二重結合を有していてもよい。好ましくは、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４～７員単環式の脂肪族複素環である。また、別の好ましい例としては、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、５～６員単環式の脂肪族複素環である。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］－ヘキシル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリルなどが挙げられる。アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］－ヘキシルなどが好ましい。また、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどが好ましく、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルが特に好ましい。また、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルなども好ましい。
　脂肪族複素環カルボニルとは、前記脂肪族複素環にカルボニル基が結合した基をいい、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～３の異項原子を含む４～７員単環式脂肪族複素環－Ｃ（＝Ｏ）－が好ましい。より好ましくは、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４～７員単環式の脂肪族複素環カルボニルである。特に、少なくとも１の窒素原子を含む５～６員単環式の脂肪族複素環カルボニルであって、環中の窒素原子にカルボニル基が結合しているものが好ましい。
　脂肪族複素環スルホニルとは、前記脂肪族複素環にスルホニル基が結合した基を言い、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～３の異項原子を含む４～７員単環式脂肪族複素環－（ＳＯ２）－が挙げられる。とりわけ、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４～７員単環式脂肪族複素環－（ＳＯ２）－が好ましい。特に、少なくとも１の窒素原子を含み、窒素原子にスルホニル基が結合した５～６員単環式脂肪族複素環－（ＳＯ２）－が好ましい。
　本発明の化合物〔Ｉ〕における、各記号について、以下に説明する。
　環Ａで表される「置換されていてもよいアリール基」のアリール部分としては、６～１０員の単環又は二環式アリールが挙げられ、具体的には、フェニル、又はナフチルなどが挙げられる。とりわけ、フェニル基が好ましい。
　環Ａで表される「置換されていてもよいヘテロアリール基」のヘテロアリール部分としては、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～３の異項原子を含んでいてもよい５～６員単環式のヘテロアリールが好ましい。具体的にはピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基などが挙げられる。特に好ましくはピリジニル基である。
　環Ａで表される「置換されていてもよいアリール基」、及び「置換されていてもよいヘテロアリール基」における置換基としては、各々独立して選ばれる１～３の基であってよく、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキレンオキシ基などが挙げられる。具体的には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ｉ－プロピル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エチレンオキシ基などが挙げられる。
　環Ａとしては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアリール基；ハロゲン原子、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいヘテロアリール基などが挙げられる。好ましくは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアリール基、及びハロゲン原子又はアルコキシ基で置換されていてもよいヘテロアリール基である。より好ましくは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアリール基であり、特に好ましくは、アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基である。
　ここにおいて、「アルキレンオキシ基で置換されたアリール基」のうち「アルキレンオキシ基で置換されたフェニル」には、例えば、下式構造が含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　環Ａとしてはまた、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアリール基；ハロゲン原子、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいヘテロアリール基などが挙げられ、より具体的には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ｉ－プロピル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びトリフルオロメトキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいフェニル基；ジヒドロベンゾフラニル基；フッ素原子で置換されていてもよいピリジニル基；メトキシ基で置換されていてもよいピリジニル基などが挙げられる。好ましくは、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ｉ－プロピル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びトリフルオロメトキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいフェニル基であり、より好ましくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基である。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよいアルキル基」のアルキルとしては、とりわけｔ－ブチルが好ましい。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよいシクロアルキル基」のシクロアルキルとしては、とりわけ、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが好ましい。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよい脂肪族複素環基」の脂肪族複素環としては、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、５～６員単環式脂肪族複素環基が好ましい。具体的には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はピペリジニルが好ましい。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基」の部分的に水素化されていてもよいアリールとしては、フェニル、ナフチル、インダニルなどが挙げられる。とりわけ、インダニルが好ましい。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよいヘテロアリール基」のヘテロアリールとしては、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む５～６員単環式のヘテロアリール基が好ましい。とりわけ、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい５～６員単環式含窒素ヘテロアリールが好ましい。具体的には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニルなどが挙げられる。特に好ましくは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルなどが挙げられる。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいシクロアルキル基」、「置換されていてもよい脂肪族複素環基」、「置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基」、「置換されていてもよいヘテロアリール基」、及び「置換されていてもよいカルバモイル基」の置換基としては、同一又は異なる、１～３の基、好ましくは１～２の基であってよく、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；シアノ基；アルキル基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基；ハロアルキル基；シクロアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；アルキルスルホニル基；脂肪族複素環基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；脂肪族複素環スルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキレンオキシ基などが挙げられる。
　より詳細には、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；シアノ基；アルキル基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基；ハロアルキル基；シクロアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；アルキルスルホニル基；脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、４～７員単環式脂肪族複素環基である）；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基（ここにおいて、脂肪族複素環は少なくとも１の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４～７員単環式脂肪族複素環である）；脂肪族複素環スルホニル基（ここにおいて、脂肪族複素環は少なくとも１の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４～７員単環式脂肪族複素環である）；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキレンオキシ基などが挙げられる。
　ここにおいて、「アルキレンオキシ基で置換されたシクロアルキル基」には、シクロアルキル基上の任意の同一炭素原子にアルキレンオキシ基が結合したもの（すなわち、スピロ環）が含まれ、例えば、トリメチレンオキシ基（プロピレンオキシ基）で置換されたシクロヘキシル基には下式の基が含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　Ｒ１で表される「置換されていてもよいアルキル基」の置換基としては、同一又は異なる、１～３の基、好ましくは１～２の基であってよく、ハロゲン原子；水酸基；シクロアルキル基；アルコキシ基；脂肪族複素環基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；脂肪族複素環スルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基などが挙げられる。
　より詳細には、ハロゲン原子；水酸基；シクロアルキル基；アルコキシ基；脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基は少なくとも１の酸素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４～７員単環式の脂肪族複素環基である）；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基（ここにおいて、脂肪族複素環は少なくとも１の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいても良い４～７員単環式の脂肪族複素環である）；脂肪族複素環スルホニル基（ここにおいて、脂肪族複素環は少なくとも１の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４～７員単環式の脂肪族複素環基である）；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基が挙げられる。
　より具体的には、フッ素原子；水酸基；シクロプロピル基；シクロブチル基；メトキシ基；テトラヒドロピラニル基；フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、及びメトキシメチル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；１～２個のフッ素原子で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基；モルホリニルカルボニル基；ピロリジニルスルホニル基；ジメチルカルバモイル基などである。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよいアルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｉ－プロピル基、ｉ－アミル基（３－メチル－ｎ－ブチル基）、３－メチル－ｎ－ブチル基、１－フルオロメチル－２－フルオロエチル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、２－ヒドロキシエチル基、１，１－ジメチル－２－Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル－エチル基、４－ヒドロキシ－４－メチル－ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチル－２－メトキシエチル基、４－メトキシ－４－メチル－ｎ－ペンチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル基、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルエチル基、１，１－ジメチル－２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル－エチル基、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル－ｎ－プロピル基、テトラヒドロピラニルメチル基、ピペラジニルカルボニルメチル基、ピロリジニルカルボニル基、２－メチル－ピロリジニルカルボニルメチル基、２－トリフルオロメチル－ピロリジニルカルボニルメチル基、２－メトキシメチル－ピロリジニルカルボニル基、３－フルオロ－ピロリジニルカルボニルメチル基、モルホリニルカルボニルメチル基、４，４－ジフルオロ－ピペリジニルカルボニルメチル基、３－ピロリジニルスルホニルプロピル基などが挙げられ、とりわけ、ｔ－ブチル基が好ましい。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の置換基としては、同一又は異なる１～３の基であってよく、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルキレンオキシ基などが挙げられる。ここにおいて、アルキレンオキシ基はシクロアルキルの同一炭素上の置換基であってよい。
　当該置換基として、より詳細には、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基などが挙げられる。より具体的には、フッ素原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、メトキシメチル基、及びトリメチレンオキシ基（プロピレンオキシ基）からなる群より独立して選ばれる１～２の基などである。とりわけ、メトキシ基、エトキシ基、及びシアノ基が好ましい。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよいシクロアルキル基」としては、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基が挙げられる。
　より詳細には、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい３～７員単環式シクロアルキル基、及び水酸基で置換されていてもよいアダマンチル基などが挙げられる。
　より具体的には、シクロプロピル基；シクロブチル基；フッ素原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｉ－プロポキシ基、及びメトキシメチル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよいシクロペンチル基；フッ素原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｉ－プロポキシ基、及びトリメチレンオキシ基（プロピレンオキシ基）からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよいシクロヘキシル基；シクロヘプチル基などが挙げられる。
　とりわけ、メトキシ基、エトキシ基、及びシアノ基からなる群より選ばれる１の基で置換されていてもよいシクロペンチル基；メトキシ基、エトキシ基、及びシアノ基からなる群より選ばれる１の基で置換されていてもよいシクロヘキシル基などが好ましい。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよい脂肪族複素環基」の置換基としては、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルカノイル基、アルキルスルホニル基などが挙げられる。より具体的には、メチル基、ヒドロキシメチル基、２－フルオロ－１－フルオロメチル－エチル基、アセチル基、エチルカルボニル基、エチルスルホニル基などである。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよい脂肪族複素環基」としては、アルキル基、ヒドロキシ基、又はヒドロキシアルキル基で置換されていてもよい、テトラヒドロフラニル基；水酸基、アルキル基、又はヒドロキシアルキル基で置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基；ハロアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ピペリジニル基などが挙げられる。
　より具体的には、テトラヒドロフラニル基；メチル基、又はヒドロキシメチル基で置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基；１－フルオロメチル－２－フルオロエチル基、アセチル基、エチルカルボニル基、及びエチルスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ピペリジニル基などが挙げられ、テトラヒドロピラニル基が好ましい。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基」としては、インダニル基（とりわけ、１－インダニル基、２－インダニル基など）が好ましい。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよいヘテロアリール基」の置換基としては、同一又は異なる１～３の基であってよく、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、カルバモイル基などが挙げられる。より具体的には、シアノ基、メチル基、メトキシ基、カルバモイル基などである。とりわけ、メチル基が好ましい。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよいヘテロアリール基」としては、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、及びカルバモイル基からなる群より選ばれる１の基で置換されていてもよいピリダジニル基；シアノ基、アルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいピリジニル基；アルキル基で置換されていてもよいピリミジニル基などが挙げられる。
　より具体的には、シアノ基、メチル基、メトキシ基、及びカルバモイル基からなる群より選ばれる１の基で置換されていてもよいピリダジニル基；シアノ基、メチル基、及びメトキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいピリジニル基；メチル基で置換されていてもよいピリミジニル基などが挙げられ、とりわけメチル基で置換されていてもよいピリミジニル基、及びメチル基で置換されたピリジニル基が好ましい。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよいカルバモイル基」の置換基としては、アルキル基が挙げられる。より具体的にはメチル基、エチル基、ｉ－プロピル基などが挙げられ、とりわけメチル基が好ましい。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、カルバモイル基、モノメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基などが挙げられ、カルバモイル基、及びモノメチルカルバモイル基が好ましい。
　Ｒ１としては、アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、脂肪族複素環基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基が好ましい。より詳細には、アルキル基；シアノ基、又はアルコキシ基で置換されていてもよいシクロアルキル基；酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、５～６員単環式脂肪族複素環基；又はアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む５～６員単環式のヘテロアリール基である）が好ましい。具体的には、ｔ－ブチル基；シクロペンチル基；メトキシ基、エトキシ基、又はシアノ基で置換されていてもよいシクロヘキシル基；テトラヒドロピラニル基；又はメチル基で置換されていてもよいピリジニル基が好ましい。
　Ｒ１としては、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよい脂肪族複素環基が好ましい。より詳細には、シアノ基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい３～７員単環式シクロアルキル基；アルキル基、ハロアルキル基、又はヒドロキシアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、及びピペリジニル基からなる群より選ばれる基である）が好ましい。具体的には、シクロペンチル基；メトキシ基、エトキシ基、又はシアノ基で置換されていてもよいシクロヘキシル基；ハロアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基；又はアルキル基、又はヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基が好ましい。
　Ｒ１としては、置換されていてもよいシクロアルキル基が特に好ましい。より詳細には、シアノ基、又はアルコキシ基で置換されていてもよいシクロアルキル基が好ましい。具体的には、シクロペンチル基；又はメトキシ基、エトキシ基、及びシアノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいシクロヘキシル基が好ましい。
　Ｒ２で表される「アルキル基」のアルキルとしては、Ｃ１～３のアルキルが好ましく、具体的には、メチル、エチル、ｉ－プロピルなどが好ましい。
　Ｒ２で表される「置換されていてもよいアルコキシ基」のアルコキシとしては、Ｃ１～４のアルコキシが好ましく、具体的にはメトキシ、エトキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシなどである。
　Ｒ２で表される「置換されていてもよいアルコキシ基」の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基などが挙げられる。より具体的にはフッ素原子、塩素原子、水酸基、メトキシ基などである。
　Ｒ２で表される「置換されていてもよいアルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基などが挙げられ、メトキシ基が好ましい。
　Ｒ２としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基などが好適な例として挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基がより好ましい。フッ素原子、またはメトキシ基がとりわけ好ましい。
　Ｒ３で表される「置換されていてもよいアリール基で置換されたアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたアルキル基」におけるアルキルとしては、Ｃ１～４の直鎖又は分岐鎖状のアルキルが好ましい。
　アリール部分としては、単環又は二環式のアリール、具体的にはフェニル、ナフチルなどが挙げられる。とりわけ、フェニルが好ましい。
　ヘテロアリール部分としては、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む５～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基が挙げられる。とりわけ、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい、５～６員単環式含窒素ヘテロアリールが挙げられる。具体的には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニルなどが好ましい。特に好適な例としてピリジニル基などが挙げられる。
　Ｒ３における「置換されていてもよいアリール基」及び「置換されていてもよいヘテロアリール基」の置換基としては、（１）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（２）置換されていてもよいアルキル基が挙げられる。
　上記（１）「置換されていてもよい脂肪族複素環基」の脂肪族複素環としては、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、４～８員の単環又は二環式の脂肪族複素環が挙げられる。少なくとも１の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４～８員単環又は二環式の脂肪族複素環が好ましい。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルなどが好ましい。特に好適な例として、ピペリジニルが挙げられる。ここにおいて、脂肪族複素環基の置換基としては、水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基（ここにおいて、脂肪族複素環は少なくとも１の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい、４～７員単環式基である）；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、４～７員単環式基である）；アルキルスルホニル基；ヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む５～６員単環式基である）；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基が挙げられる。カルボキシル基、及びカルバモイル基が好ましく、とりわけカルボキシル基が好ましい。
　上記（２）「置換されていてもよいアルキル基」としてはハロアルキル基が好ましく、とりわけ、トリフルオロメチル基、及びジフルオロメチル基が好適な例として挙げられる。
　Ｒ３で表される「置換されていてもよいアリール基で置換されたアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたアルキル基」としては、例えば置換されたフェニル基で置換されたメチル基（ここにおいて、フェニル基はカルボキシル基で置換されたピペリジニル基及びトリフルオロメチル基で置換されている）が挙げられる。
　Ｒ４で表される「アルキル基」としては、Ｃ１～４の直鎖又は分岐鎖状のアルキルが好ましい。
　Ｒ４としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｉ－プロピル基などが好ましい。
　Ｒ３及びＲ４としては、Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に二重結合を含んでいてもよく置換されていてもよい脂肪族複素環を形成している場合が好ましい。
　具体的には、Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、下式〔ＩＩ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、環Ｂは、部分的に二重結合を含んでいてもよい含窒素脂肪族複素環基を表し、
　環Ｃはアリール基、又はヘテロアリール基を表し、
　Ｒ５及びＲ６は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基を表し、
　Ｒ７は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基を表し、
　Ｒ８及びＲ９は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基を表す）で示される基が好ましい。
　さらに好ましくは、Ｒ７が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基を表し、
　ここにおいて、置換されていてもよいアルキル基における置換基は、水酸基；オキソ基；シアノ基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルキル基（該アルキル部分は水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
　また、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び置換されていてもよいアルコキシ基における置換基は、水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルキル基（該アルキル部分は水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基である、前記一般式〔ＩＩ〕で示される基が挙げられる。
　環Ｂで表される「部分的に二重結合を含んでいてもよい含窒素脂肪族複素環基」としては、式〔ＩＩ〕に示されている窒素原子の他に、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４～８員単環又は二環式の脂肪族複素環が好ましい。具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピリジニル基、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基、３－アザビシクロ［３．１．０］－ヘキシル基、又はオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基などがあげられる。好ましくは、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基などが挙げられる。さらに好適な例として、ピロリジニル基、ピペリジニル基などが挙げられ、ピロリジニルがとりわけ好ましい。
　環Ｃで表される「アリール基」としては、単環又は二環式アリールがあげられる、具体的にはフェニル、又はナフチルが挙げられ、フェニルが好ましい。
　環Ｃで表される「ヘテロアリール基」としては、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む５～６員単環式のヘテロアリールが挙げられる。より具体的にはピリジニルが好ましい。
　Ｒ５及びＲ６としては、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基などが挙げられる。より具体的には、水素原子、フッ素原子、シアノ基、メチル基、フルオロメチル基、シアノメチル基、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシ－１－メチルエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、カルボキシル基、ジメチルカルバモイル基、及びメトキシ基からなる群より独立して選ばれる基などが挙げられる。
　好適な例として、Ｒ５がハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基であり、かつ、Ｒ６が水素原子であるか；Ｒ５がアルコキシアルキル基であり、かつ、Ｒ６がハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基であるか；Ｒ５及びＲ６が共にハロゲン原子であるか；Ｒ５及びＲ６が共にアルキル基であるか；Ｒ５及びＲ６が共に水素原子である例などが挙げられる。より具体的には、Ｒ５がフッ素原子、シアノ基、メチル基、フルオロメチル基、シアノメチル基、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシ－１－メチルエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、カルボキシル基、ジメチルカルバモイル基、及びメトキシ基からなる群より選ばれる基であり、かつ、Ｒ６が水素原子であるか；Ｒ５がメトキシメチル基であり、かつ、Ｒ６がフッ素原子、メチル基、又はメトキシ基であるか；Ｒ５及びＲ６が共にフッ素原子であるか；Ｒ５及びＲ６が共にメチル基であるか；Ｒ５及びＲ６が共に水素原子である例などが挙げられる。
　Ｒ７で表される「置換されていてもよいアルキル基」のアルキルとしては、エチル、ｎ－ブチルなどが好ましい。
　Ｒ７で表される「置換されていてもよいアルケニル基」のアルケニルとしては、ｎ－ブテニルなどが好ましい。
　Ｒ７で表される「置換されていてもよいシクロアルキル基」のシクロアルキルとしては、シクロヘキシルが好ましい。
　Ｒ７で表される「置換されていてもよいシクロアルケニル基」のシクロアルケニルとしては、とりわけ、シクロヘキセニルが好ましい。
　Ｒ７で表される「置換されていてもよいアリール基」のアリール部分としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、とりわけフェニルが好ましい。
　Ｒ７で表される「置換されていてもよいヘテロアリール基」のヘテロアリール部分としては、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子から選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい５～６員単環式ヘテロアリールが好ましい。具体的には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニルなどが好ましい。とりわけピラゾリル及びオキサゾリルが好ましい。
　Ｒ７で表される「置換されていてもよい脂肪族複素環基」の脂肪族複素環としては、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４～８員単環又は二環式の脂肪族複素環が好ましい。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基などが好ましい。特に好適な例としては、ピペリジニルなどが挙げられる。
　Ｒ７で表される「置換されていてもよいアルコキシ基」のアルコキシとしては、メトキシ、ｎ－プロポキシ、２－メチル－ｎ－プロポキシ、３－メチル－ｎ－ブトキシなどが好ましい。
　Ｒ７で表される「カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基」としては、具体的には、Ｎ－メチル－Ｎ－３－カルボキシル－ｎ－プロピルアミノ基などが挙げられる。
　Ｒ７で表される「カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基」としては、好ましくは、カルバモイル基が挙げられる。
　Ｒ７で表される、「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいアルケニル基」、「置換されていてもよいシクロアルキル基」、「置換されていてもよいシクロアルケニル基」、「置換されていてもよいアリール基」、「置換されていてもよいヘテロアリール基」、「置換されていてもよい脂肪族複素環基」、及び「置換されていてもよいアルコキシ基」における置換基としては、同一又は異なる１～２の基であってよく、水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基（ここにおいて、脂肪族複素環は好ましくは、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４～７員単環式脂肪族複素環であり、より好ましくは５～６員単環式脂肪族複素環である）；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基は好ましくは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む、５～６員単環式のヘテロアリール基である）；１～２のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基は好ましくは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、４～７員単環式脂肪族複素環基であり、より好ましくは５～６員単環式脂肪族複素環基である）；アルキル基、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基（ここにおいて、該アルキルは、水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基が挙げられる。
　該置換基としては、より具体的には、水酸基、オキソ基、シアノ基、メチル基、カルボキシメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｎ－メチルカルバモイル基、Ｎ－エチルカルバモイル基、Ｎ－１－カルボキシルメチルカルバモイル基、Ｎ－２－ヒドロキシエチルカルバモイル基、Ｎ－２－メトキシエチルカルバモイル基、Ｎ－ヒドロキシカルバモイル基、Ｎ－メチル－Ｎ－１－カルボキシルメチルカルバモイル基、Ｎ－メチル－Ｎ－２－ヒドロキシエチルカルバモイル基、Ｎ－メチル－Ｎ－２－メトキシエチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、アセチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノスルホニルアミノカルボニル基、メチルスルホニル基、メチルスルホニルアミノカルボニル基、アミノスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－アセチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－メチルスルホニルアミノ基、テトラゾリル基、４Ｈ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オン－２－イル基、５－ヒドロキシ－イソキサゾリル基、ピロリジンカルボニル基、２－カルボキシルピロリジンカルボニル基、２－オキソピロリジニル基、１，１’－ジオキソイソチアゾリジン－２－イル基などが挙げられる。とりわけ、カルバモイル基、及びカルボキシル基が好ましく、カルボキシル基が特に好ましい。
　Ｒ７としては、
（１）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルケニル基、
（３）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（４）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルケニル基、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよい、フェニル基、
（６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基、
（７）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基（ここにおいて、該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基；テトラゾリル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基、
（８）シアノ基；カルボキシル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、アルコキシ基、
（９）カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、アミノ基、又は
（１０）カルバモイル基などが挙げられる。
　具体的には、「（６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基」において、ヘテロアリール基は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む５～６員単環式ヘテロアリール基である。例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、又はトリアジニル基であり、好ましくは、ピロリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、又はピリミジニル基であり、より好ましくは、オキサゾリル基、又はピラゾリル基である。
　「（７）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基（ここにおいて、該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基」における脂肪族複素環部分としては好ましくは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む４～７員単環式の脂肪族複素環基であり、具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基などである。より好ましくは、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基である。
　ここにおいて、「カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基」の該脂肪族複素環は好ましくは、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４～７員単環式の脂肪族複素環であり、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基、又はホモモルホリニル基が挙げられる。ピロリジニル基が特に好ましい。また「１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基」の該脂肪族複素環基は、好ましくは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、４～７員単環式の脂肪族複素環基であり、具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ホモピペラジニル基、又はホモモルホリニル基が挙げられる。ピロリジニル基、又はイソチアゾリジニル基が特に好ましい。
　「（８）シアノ基；カルボキシル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、アルコキシ基」における、ヘテロアリール基は、好ましくは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む５～６員単環式のヘテロアリール基であり、具体的には例えばピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、及びトリアジニル基が挙げられる。特に好ましくはテトラゾリル基、オキサジアゾリル基、及びイソオキサゾリル基である。
　Ｒ７の特に好適な例としては、カルボキシル基で置換されたアルキル基、カルボキシル基で置換されたアルケニル基、カルボキシル基で置換されたシクロアルキル基、カルボキシル基で置換されたシクロアルケニル基、カルボキシル基で置換されたアリール基、カルボキシル基で置換されたヘテロアリール基、カルボキシル基で置換された脂肪族複素環基、カルボキシル基で置換されたアルコキシ基、カルボキシル基で置換された１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又はカルバモイル基などが挙げられる。とりわけ、カルボキシル基で置換された脂肪族複素環基が好ましく、カルボキシル基で置換されたピペリジニル基が特に好ましい。
　Ｒ８又はＲ９で表される「水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基」におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、又は塩素原子が好ましい。「アルキル基」としては、メチル基、エチル基、及びｉ－プロピル基などが好適な例として挙げられる。「ハロアルキル基」としては、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基などが好ましい。「ハロアルコキシ基」としては、トリフルオロメトキシ基などが好ましい。
　Ｒ８及びＲ９としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ｉ－プロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基などが好ましい。
　特に、Ｒ８がフッ素原子、塩素原子、メチル基、ｉ－プロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、又はトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ９が水素原子である場合が好ましい。また、Ｒ８がフッ素原子、塩素原子、メチル基、又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ９が水素原子である場合がとりわけ好ましい。また、Ｒ８及びＲ９が共にフッ素原子である場合も好ましい。
　本発明は、好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａが置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　ここにおいて、置換されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり；
　Ｒ１が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基であり、
　ここにおいて、置換されていてもよいアルキル基における置換基は、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；シアノ基；シクロアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；脂肪族複素環基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基；脂肪族複素環スルホニル基；及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
　また、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；シアノ基；アルキル基；ハロアルキル基；シクロアルキル基；アルコキシ基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基；アルカノイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；脂肪族複素環基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基；脂肪族複素環スルホニル基；及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり；
　Ｒ２がハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基であり；
　Ｒ３が置換されたアリール基で置換されたアルキル基、又は置換されたヘテロアリール基で置換されたアルキル基であり、
　ここにおいて、置換されたアリール基、及び置換されたヘテロアリール基における置換基は、カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基であり、該アリール基及び該ヘテロアリール基は、さらにハロアルキル基で置換されていてもよく、かつ；
　Ｒ４が水素原子、又はアルキル基であるか、あるいは；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、環Ｂは、部分的に二重結合を含んでいてもよい含窒素脂肪族複素環基を表し、
　環Ｃはアリール基、又はヘテロアリール基を表し、
　Ｒ５及びＲ６は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基を表し、
　Ｒ７は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基を表し、
　ここにおいて、置換されていてもよいアルキル基における置換基は、水酸基；オキソ基；シアノ基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルキル基（該アルキル部分は水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
　また、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び置換されていてもよいアルコキシ基における置換基は、水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルキル基（該アルキル部分は水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
　Ｒ８及びＲ９は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基を表す）で示される基を形成する、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａが置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　ここにおいて、置換されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
　環Ａで表される置換されていてもよいアリール基のアリール部分は、単環又は二環式のアリールであり、
　環Ａで表される置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリール部分は、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む５～１０員単環又は二環式のヘテロアリールであり；
　Ｒ１が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基であり、
　ここにおいて、置換されていてもよいアルキル基における置換基は、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；シアノ基；シクロアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、４～７員単環式脂肪族複素環基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基；脂肪族複素環スルホニル基；及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
　また、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；シアノ基；アルキル基；ハロアルキル基；シクロアルキル基；アルコキシ基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基；アルカノイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、４～７員単環式脂肪族複素環基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基；脂肪族複素環スルホニル基；及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
　さらにＲ１上に置換する、脂肪族複素環カルボニル基、及び脂肪族複素環スルホニル基における脂肪族複素環部分は、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４～７員単環式脂肪族複素環であり、
　Ｒ１で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基における脂肪族複素環部分は、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、４～７員単環式脂肪族複素環であり、
　Ｒ１で表される置換されていてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール部分は、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む、５～６員単環式ヘテロアリールであり；
　Ｒ２がハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基であり；
　Ｒ３が置換されたアリール基で置換されたアルキル基であり、
　ここにおいて、置換されたアリール基における置換基は、カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む４～８員単環又は二環式脂肪族複素環基である）、及びハロアルキル基であり、かつ；
　Ｒ４が水素原子、又はアルキル基であるか、あるいは；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
　式〔ＩＩ〕中、環Ｂが、式〔ＩＩ〕に示されている窒素原子の他に、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよく、部分的に二重結合を含んでいてもよい、４～８員単環又は二環式脂肪族複素環基であり、
　環Ｃが単環式アリール基、又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む、５～６員単環式ヘテロアリール基であり、
　Ｒ５及びＲ６が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基であり、
　Ｒ７が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基であり、
　ここにおいて、置換されていてもよいアルキル基における置換基は、水酸基；オキソ基；シアノ基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよく、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、４～７員単環式脂肪族複素環基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
　また、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び置換されていてもよいアルコキシ基における置換基は、水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよく、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、４～７員単環式脂肪族複素環基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
　さらにＲ７上に置換する脂肪族複素環カルボニル基における脂肪族複素環部分は、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４～７員単環式脂肪族複素環であり、
　Ｒ７上に置換するヘテロアリール基は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む５～６員単環式ヘテロアリール基であり、
　Ｒ７で表される置換されていてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール部分は、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む、５～６員単環式ヘテロアリールであり、
　Ｒ７で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基における脂肪族複素環部分は、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、４～８員単環又は二環式脂肪族複素環であり、
　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａが置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　ここにおいて、置換されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
　環Ａで表される置換されていてもよいアリール基におけるアリール部分は、フェニル及びナフチルからなる群より選ばれる基であり、
　環Ａで表される置換されていてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール部分は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、及びベンゾイミダゾリルからなる群より選ばれる基であり；
　Ｒ１が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基であり、
　ここにおいて、置換されていてもよいアルキル基における置換基は、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；シアノ基；シクロアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；脂肪族複素環基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基；脂肪族複素環スルホニル基；及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
　また、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよく、部分的に水素化されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；シアノ基；アルキル基；ハロアルキル基；シクロアルキル基；アルコキシ基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基；アルカノイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；脂肪族複素環基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基；脂肪族複素環スルホニル基；及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
　さらにＲ１上に置換する脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ホモピペラジニル基、及びホモモルホリニル基からなる群より選ばれる基であり、
　Ｒ１上に置換する、脂肪族複素環カルボニル基、及び脂肪族複素環スルホニル基における脂肪族複素環部分は、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、及びホモモルホリニルからなる群より選ばれる基であり、
　Ｒ１で表される置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基におけるアリール部分は、フェニル、ナフチル、ジヒドロフェニル、インダニル、及びテトラヒドロナフチルからなる群より選ばれる基であり、
　Ｒ１で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基における脂肪族複素環部分は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、及びホモモルホリニルからなる群より選ばれる基であり、
　Ｒ１で表される置換されていてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール部分は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、及びトリアジニルからなる群より選ばれる基であり；
　Ｒ２がハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基であり；
　Ｒ３が置換されたアリール基で置換されたアルキル基であり、
　ここにおいて、置換されたアリール基における置換基は、カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基、３－アザビシクロ［３．１．０］－ヘキシル基、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基である）、及びハロアルキル基であり、かつ；
　Ｒ４が水素原子、又はアルキル基であるか、あるいは；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
　式〔ＩＩ〕中、環Ｂが、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピリジニル基、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基、３－アザビシクロ［３．１．０］－ヘキシル基、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基であり、
　環Ｃがフェニル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、及びトリアジニル基からなる群より選ばれる基であり、
　Ｒ５及びＲ６が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基であり、
　Ｒ７が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基であり、
　ここにおいて、置換されていてもよいアルキル基における置換基は、水酸基；オキソ基；シアノ基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
　また、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び置換されていてもよいアルコキシ基における置換基は、水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
　さらに、Ｒ７上に置換する脂肪族複素環カルボニル基における脂肪族複素環部分は、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、及びホモモルホリニルからなる群より選ばれる基であり、
　Ｒ７上に置換するヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、及びトリアジニル基からなる群より選ばれる基であり、
　Ｒ７上に置換する脂肪族複素環基は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ホモピペラジニル基、及びホモモルホリニル基からなる群より選ばれる基であり、
　Ｒ７で表される置換されていてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール部分は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、及びトリアジニルからなる群より選ばれる基であり、
　Ｒ７で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］－ヘキシル、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリルからなる群より選ばれる基であり、
　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基又はナフチル基であるか、又は、ハロゲン原子及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　ここにおいて、ヘテロアリール基はピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、及びベンゾイミダゾリル基からなる群より選ばれる基であり、
　Ｒ１が
（１）ハロゲン原子；水酸基；シクロアルキル基；アルコキシ基；脂肪族複素環基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；脂肪族複素環スルホニル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アルキル基
（ここにおいて、脂肪族複素環基は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ホモピペラジニル基、及びホモモルホリニル基からなる群より選ばれる基であり、
　脂肪族複素環カルボニル基、及び脂肪族複素環スルホニル基における脂肪族複素環部分は、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、及びホモモルホリニルからなる群より選ばれる基である）、
（２）ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、単環式シクロアルキル基、
（３）水酸基で置換されていてもよい、アダマンチル基、
（４）アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ホモピペラジニル基、及びホモモルホリニル基からなる群より選ばれる基である）、
（５）フェニル基、ナフチル基、ジヒドロフェニル基、インダニル基、及びテトラヒドロナフチル基からなる群より選ばれる基、
（６）シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、及びカルバモイル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、及びトリアジニル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）カルバモイル基、又は
（８）モノ－アルキルカルバモイル基であり、
　Ｒ２がハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基であり、
　Ｒ３が置換されたフェニル基で置換されたアルキル基であり、ここにおいて、置換されたフェニル基の置換基は、カルボキシル基で置換された脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基、３－アザビシクロ［３．１．０］－ヘキシル基、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基である）、及びハロアルキル基であり、かつ
　Ｒ４がアルキル基であるか、
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがアゼチジニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピリジニル基、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基、３－アザビシクロ［３．１．０］－ヘキシル基、又はオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が共に水素原子を表すか、
　環Ｂがピペリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、シアノ基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる基であるか、あるいは
　環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
　環Ｃがフェニル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、及びトリアジニル基からなる群より選ばれる基であり、
　Ｒ７が
（１）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルケニル基、
（３）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（４）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルケニル基、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよい、フェニル基、
（６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、及びトリアジニル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基（ここにおいて、脂肪族複素環はアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、及びホモモルホリニルからなる群より選ばれる基である）；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ホモピペラジニル基、及びホモモルホリニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；ヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、及びトリアジニル基からなる群より選ばれる基である）；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基、３－アザビシクロ［３．１．０］－ヘキシル基、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基である）、
（８）シアノ基；カルボキシル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、及びトリアジニル基からなる群より選ばれる基である）；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、アルコキシ基、
（９）カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、アミノ基、又は
（１０）カルバモイル基であり、
　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　より好ましくは、前記一般式〔Ｉ〕において、Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成する、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　さらに好ましくは、前記一般式〔Ｉ〕において、Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、環Ｂがピロリジニル基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　より一層好ましくは、前記一般式〔Ｉ〕において、Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、環Ｂがピロリジニル基であり、環Ｃがフェニル基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　他に好ましくは、前記一般式〔Ｉ〕において、Ｒ１が
（１）ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基；
（２）水酸基で置換されていてもよい、アダマンチル基；又は
（３）アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、及びピペリジニル基からなる群より選ばれる基である）である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　さらに好ましくは、前記一般式〔Ｉ〕において、Ｒ１がハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　他に好ましくは、前記一般式〔Ｉ〕において、Ｒ１がハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基であり、
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、環Ｂがピロリジニル基であり、環Ｃがフェニル基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基であるか、又は、ハロゲン原子及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ピリジニル基であり；
　Ｒ１が
（１）ハロゲン原子；水酸基；３～７員単環式シクロアルキル基；アルコキシ基；テトラヒドロピラニル基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基（ここにおいて、脂肪族複素環はピロリジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルからなる群より選ばれる基である）；ピロリジニルスルホニル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（３）水酸基で置換されていてもよい、アダマンチル基、
（４）アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、及びピペリジニル基からなる群より選ばれる基である）、
（５）インダニル基、
（６）シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、及びカルバモイル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はピリダジニル基、ピリジニル基、及びピリミジニル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）カルバモイル基、又は
（８）モノ－アルキルカルバモイル基であり；
　Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１-３アルキル基、又はアルコキシ基であり；
　Ｒ３が置換されたフェニル基で置換されたアルキル基であり、ここにおいて、置換されたフェニル基の置換基は、カルボキシル基で置換されたピペリジニル基、及びハロアルキル基であり、かつ；
　Ｒ４がアルキル基であるか、あるいは；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがアゼチジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が共に水素原子を表すか、
　環Ｂがピペリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、シアノ基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる基であるか、あるいは
　環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
　環Ｃがフェニル基、又はピリジニル基であり、
　Ｒ７が
（１）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルケニル基、
（３）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（４）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルケニル基、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよい、フェニル基、
（６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はオキサゾリル基及びピラゾリル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はピロリジニル基及びイソチアゾリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；テトラゾリル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）、
（８）シアノ基；カルボキシル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はイソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、及びテトラゾリル基からなる群より選ばれる基である）；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、アルコキシ基、
（９）カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、アミノ基、又は
（１０）カルバモイル基であり、
　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基であるか、又は、ハロゲン原子及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ピリジニル基であり；
　Ｒ１が
（１）ハロゲン原子；水酸基；３～７員単環式シクロアルキル基；アルコキシ基；テトラヒドロピラニル基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基（ここにおいて、脂肪族複素環はピロリジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルからなる群より選ばれる基である）；ピロリジニルスルホニル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（３）水酸基で置換されていてもよい、アダマンチル基、
（４）アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、及びピペリジニル基からなる群より選ばれる基である）、
（５）インダニル基、
（６）シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、及びカルバモイル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はピリダジニル基、ピリジニル基、及びピリミジニル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）カルバモイル基、又は
（８）モノ－アルキルカルバモイル基であり；
　Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１-３アルキル基、又はアルコキシ基であり；
　Ｒ３が置換されたフェニル基で置換されたアルキル基であり、ここにおいて、置換されたフェニル基の置換基は、（１）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、カルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はピロリジニル基、及びイソチアゾリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；テトラゾリル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）、及び（２）ハロアルキル基であり、かつ；
　Ｒ４がアルキル基であるか、あるいは；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがアゼチジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が共に水素原子を表すか、
　環Ｂがピペリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、シアノ基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる基であるか、あるいは
　環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
　環Ｃがフェニル基、又はピリジニル基であり、
　Ｒ７が
（１）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルケニル基、
（３）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（４）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルケニル基、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよい、フェニル基、
（６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はオキサゾリル基及びピラゾリル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はピロリジニル基及びイソチアゾリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；テトラゾリル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）、
（８）シアノ基；カルボキシル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はイソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、及びテトラゾリル基からなる群より選ばれる基である）；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、アルコキシ基、
（９）カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、アミノ基、又は
（１０）カルバモイル基であり、
　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基であるか、又は、ハロゲン原子及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ピリジニル基であり；
　Ｒ１が
（１）ハロゲン原子；水酸基；３～７員単環式シクロアルキル基；アルコキシ基；テトラヒドロピラニル基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基（ここにおいて、脂肪族複素環はピロリジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルからなる群より選ばれる基である）；ピロリジニルスルホニル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（３）水酸基で置換されていてもよい、アダマンチル基、
（４）アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、及びピペリジニル基からなる群より選ばれる基である）、
（５）インダニル基、
（６）シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、及びカルバモイル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はピリダジニル基、ピリジニル基、及びピリミジニル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）カルバモイル基、又は
（８）モノ－アルキルカルバモイル基であり；
　Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１-３アルキル基、又はアルコキシ基であり；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがアゼチジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が共に水素原子を表すか、
　環Ｂがピペリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、シアノ基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる基であるか、あるいは
　環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
　環Ｃがフェニル基、又はピリジニル基であり、
　Ｒ７が
（１）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルケニル基、
（３）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（４）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルケニル基、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよい、フェニル基、
（６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はオキサゾリル基及びピラゾリル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はピロリジニル基及びイソチアゾリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；テトラゾリル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）、
（８）シアノ基；カルボキシル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はイソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、及びテトラゾリル基からなる群より選ばれる基である）；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、アルコキシ基、
（９）カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、アミノ基、又は
（１０）カルバモイル基であり、
　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基であるか、又は、ハロゲン原子及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ピリジニル基であり；
　Ｒ１が
（１）ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（２）水酸基で置換されていてもよい、アダマンチル基、又は
（３）アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、及びピペリジニル基からなる群より選ばれる基である）であり；
　Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１-３アルキル基、又はアルコキシ基であり；
　Ｒ３が置換されたフェニル基で置換されたアルキル基であり、ここにおいて、置換されたフェニル基の置換基は、カルボキシル基で置換されたピペリジニル基、及びハロアルキル基であり、かつ；
　Ｒ４がアルキル基であるか、あるいは；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがアゼチジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が共に水素原子を表すか、
　環Ｂがピペリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、シアノ基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる基であるか、あるいは
　環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
　環Ｃがフェニル基、又はピリジニル基であり、
　Ｒ７が
（１）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルケニル基、
（３）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（４）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルケニル基、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよい、フェニル基、
（６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はオキサゾリル基及びピラゾリル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はピロリジニル基及びイソチアゾリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；テトラゾリル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）、
（８）シアノ基；カルボキシル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はイソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、及びテトラゾリル基からなる群より選ばれる基である）；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、アルコキシ基、
（９）カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、アミノ基、又は
（１０）カルバモイル基であり、
　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基であるか、又は、ハロゲン原子及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ピリジニル基であり；
　Ｒ１がハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基であり；
　Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１-３アルキル基、又はアルコキシ基であり；
　Ｒ３が置換されたフェニル基で置換されたアルキル基であり、ここにおいて、置換されたフェニル基の置換基は、カルボキシル基で置換されたピペリジニル基、及びハロアルキル基であり、かつ；
　Ｒ４がアルキル基であるか、あるいは；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがアゼチジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が共に水素原子を表すか、
　環Ｂがピペリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、シアノ基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる基であるか、あるいは
　環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
　環Ｃがフェニル基、又はピリジニル基であり、
　Ｒ７が
（１）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルケニル基、
（３）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（４）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルケニル基、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよい、フェニル基、
（６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はオキサゾリル基、及びピラゾリル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はピロリジニル基及びイソチアゾリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；テトラゾリル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）、
（８）シアノ基；カルボキシル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はイソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、及びテトラゾリル基からなる群より選ばれる基である）；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、アルコキシ基、
（９）カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、アミノ基、又は
（１０）カルバモイル基であり、
　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基であるか、又は、ハロゲン原子及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ピリジニル基であり；
　Ｒ１が
（１）ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（２）水酸基で置換されていてもよい、アダマンチル基、又は
（３）アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、及びピペリジニル基からなる群より選ばれる基である）であり；
　Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１-３アルキル基、又はアルコキシ基であり；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがアゼチジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が共に水素原子を表すか、
　環Ｂがピペリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、シアノ基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる基であるか、あるいは
　環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
　環Ｃがフェニル基、又はピリジニル基であり、
　Ｒ７が
（１）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルケニル基、
（３）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（４）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルケニル基、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよい、フェニル基、
（６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はオキサゾリル基及びピラゾリル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はピロリジニル基及びイソチアゾリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；テトラゾリル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）、
（８）シアノ基；カルボキシル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はイソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、及びテトラゾリル基からなる群より選ばれる基である）；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、アルコキシ基、
（９）カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、アミノ基、又は
（１０）カルバモイル基であり、
　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基であるか、又は、ハロゲン原子及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ピリジニル基であり；
　Ｒ１がハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基であり；
　Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１-３アルキル基、又はアルコキシ基であり；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがアゼチジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が共に水素原子を表すか、
　環Ｂがピペリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、シアノ基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる基であるか、あるいは
　環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
　環Ｃがフェニル基、又はピリジニル基であり、
　Ｒ７が
（１）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルケニル基、
（３）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（４）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルケニル基、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよい、フェニル基、
（６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はオキサゾリル基及びピラゾリル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はピロリジニル基、及びイソチアゾリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；テトラゾリル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）、
（８）シアノ基；カルボキシル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はイソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、及びテトラゾリル基からなる群より選ばれる基である）；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、アルコキシ基、
（９）カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、アミノ基、又は
（１０）カルバモイル基であり、
　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基であるか、又は、ハロゲン原子及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ピリジニル基であり；
　Ｒ１が
（１）ハロゲン原子；水酸基；３～７員単環式シクロアルキル基；アルコキシ基；テトラヒドロピラニル基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基（ここにおいて、脂肪族複素環はピロリジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルからなる群より選ばれる基である）；ピロリジニルスルホニル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（３）水酸基で置換されていてもよい、アダマンチル基、
（４）アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、及びピペリジニル基からなる群より選ばれる基である）、
（５）インダニル基、
（６）シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、及びカルバモイル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はピリダジニル基、ピリジニル基、及びピリミジニル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）カルバモイル基、又は
（８）モノ－アルキルカルバモイル基であり；
　Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１-３アルキル基、又はアルコキシ基であり；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
　環Ｃがフェニル基、又はピリジニル基であり、
　Ｒ７が
（１）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルケニル基、
（３）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（４）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルケニル基、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよい、フェニル基、
（６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はオキサゾリル基及びピラゾリル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はピロリジニル基及びイソチアゾリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；テトラゾリル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）、
（８）シアノ基；カルボキシル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はイソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、及びテトラゾリル基からなる群より選ばれる基である）；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、アルコキシ基、
（９）カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、アミノ基、又は
（１０）カルバモイル基であり、
　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基であるか、又は、ハロゲン原子及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ピリジニル基であり；
　Ｒ１が
（１）ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（２）水酸基で置換されていてもよい、アダマンチル基、又は
（３）アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、及びピペリジニル基からなる群より選ばれる基である）であり；
　Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１-３アルキル基、又はアルコキシ基であり；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
　環Ｃがフェニル基、又はピリジニル基であり、
　Ｒ７が
（１）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルケニル基、
（３）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（４）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルケニル基、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよい、フェニル基、
（６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はオキサゾリル基及びピラゾリル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はピロリジニル基及びイソチアゾリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；テトラゾリル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）、
（８）シアノ基；カルボキシル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はイソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、及びテトラゾリル基からなる群より選ばれる基である）；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、アルコキシ基、
（９）カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、アミノ基、又は
（１０）カルバモイル基であり、
　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基であるか、又は、ハロゲン原子及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ピリジニル基であり；
　Ｒ１がハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基であり；
　Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１-３アルキル基、又はアルコキシ基であり；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
　環Ｃがフェニル基、又はピリジニル基であり、
　Ｒ７が
（１）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルケニル基、
（３）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（４）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルケニル基、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよい、フェニル基、
（６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はオキサゾリル基及びピラゾリル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はピロリジニル基及びイソチアゾリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；テトラゾリル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）、
（８）シアノ基；カルボキシル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はイソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、及びテトラゾリル基からなる群より選ばれる基である）；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、アルコキシ基、
（９）カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、アミノ基、又は
（１０）カルバモイル基であり、
　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基であり；
　Ｒ１が
（１）ハロゲン原子；水酸基；３～７員単環式シクロアルキル基；アルコキシ基；テトラヒドロピラニル基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基（ここにおいて、脂肪族複素環はピロリジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルからなる群より選ばれる基である）；ピロリジニルスルホニル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（３）水酸基で置換されていてもよい、アダマンチル基、
（４）アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、及びピペリジニル基からなる群より選ばれる基である）、
（５）インダニル基、
（６）シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、及びカルバモイル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はピリダジニル基、ピリジニル基、及びピリミジニル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）カルバモイル基、又は
（８）モノ－アルキルカルバモイル基であり；
　Ｒ２がハロゲン原子、又はアルコキシ基であり；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがアゼチジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が共に水素原子を表すか、
　環Ｂがピペリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、シアノ基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる基であるか、あるいは
　環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
　環Ｃがフェニル基であり、
　Ｒ７が
（１）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルケニル基、
（３）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（４）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルケニル基、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよい、フェニル基、
（６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はオキサゾリル基及びピラゾリル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はピロリジニル基及びイソチアゾリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；テトラゾリル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）、
（８）シアノ基；カルボキシル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はイソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、及びテトラゾリル基からなる群より選ばれる基である）；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、アルコキシ基、
（９）カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、アミノ基、又は
（１０）カルバモイル基であり、
　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基であり；
　Ｒ１が
（１）ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（２）水酸基で置換されていてもよい、アダマンチル基、又は
（３）アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、及びピペリジニル基からなる群より選ばれる基である）であり；
　Ｒ２がハロゲン原子、又はアルコキシ基であり；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがアゼチジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が共に水素原子を表すか、
　環Ｂがピペリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、シアノ基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる基であるか、あるいは
　環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
　環Ｃがフェニル基であり、
　Ｒ７が
（１）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルケニル基、
（３）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（４）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルケニル基、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよい、フェニル基、
（６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はオキサゾリル基及びピラゾリル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はピロリジニル基及びイソチアゾリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；テトラゾリル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）、
（８）シアノ基；カルボキシル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はイソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、及びテトラゾリル基からなる群より選ばれる基である）；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、アルコキシ基、
（９）カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、アミノ基、又は
（１０）カルバモイル基であり、
　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基であり；
　Ｒ１が
（１）ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（２）水酸基で置換されていてもよい、アダマンチル基、又は
（３）アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、及びピペリジニル基からなる群より選ばれる基である）であり；
　Ｒ２がハロゲン原子、又はアルコキシ基であり；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
　環Ｃがフェニル基であり、
　Ｒ７が
（１）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルケニル基、
（３）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（４）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルケニル基、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよい、フェニル基、
（６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はオキサゾリル基及びピラゾリル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はピロリジニル基及びイソチアゾリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；テトラゾリル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）、
（８）シアノ基；カルボキシル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はイソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、及びテトラゾリル基からなる群より選ばれる基である）；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、アルコキシ基、
（９）カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、アミノ基、又は
（１０）カルバモイル基であり、
　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基であり；
　Ｒ１がハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基であり；
　Ｒ２がハロゲン原子、又はアルコキシ基であり；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
　環Ｃがフェニル基であり、
　Ｒ７が
（１）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルケニル基、
（３）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（４）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルケニル基、
（５）カルボキシル基で置換されていてもよい、フェニル基、
（６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はオキサゾリル基及びピラゾリル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はピロリジニル基及びイソチアゾリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；テトラゾリル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）、
（８）シアノ基；カルボキシル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はイソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、及びテトラゾリル基からなる群より選ばれる基である）；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、アルコキシ基、
（９）カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、アミノ基、又は
（１０）カルバモイル基であり、
　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基であり；
　Ｒ１がハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基であり；
　Ｒ２がハロゲン原子、又はアルコキシ基であり；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
　環Ｃがフェニル基であり、
　Ｒ７が水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はピロリジニル基及びイソチアゾリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；テトラゾリル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）であり、
　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基であるか、又は、ハロゲン原子及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、ピリジニル基であり；
　Ｒ１が
（１）ハロゲン原子；水酸基；３～７員単環式シクロアルキル基；アルコキシ基；テトラヒドロピラニル基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基（ここにおいて、脂肪族複素環はピロリジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルからなる群より選ばれる基である）；ピロリジニルスルホニル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アルキル基、
（２）ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
（３）水酸基で置換されていてもよい、アダマンチル基、
（４）アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、及びピペリジニル基からなる群より選ばれる基である）、
（５）インダニル基、
（６）シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、及びカルバモイル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はピリダジニル基、ピリジニル基、及びピリミジニル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）カルバモイル基、又は
（８）モノ－アルキルカルバモイル基であり；
　Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１-３アルキル基、又はアルコキシ基であり；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがアゼチジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が共に水素原子を表すか、
　環Ｂがピペリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、シアノ基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる基であるか、あるいは
　環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
　環Ｃがフェニル基、又はピリジニル基であり、
　Ｒ７が
（１）カルボキシル基で置換された、アルキル基、
（２）カルボキシル基で置換された、アルケニル基、
（３）カルボキシル基で置換された、３～７員単環式シクロアルキル基、
（４）カルボキシル基で置換された、３～７員単環式シクロアルケニル基、
（５）カルボキシル基で置換された、フェニル基、
（６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されたアルキル基で置換された、ヘテロアリール基
（ここにおいて、ヘテロアリール基はオキサゾリル基及びピラゾリル基からなる群より選ばれる基である）、
（７）カルボキシル基で置換されたアルキル基、及びカルボキシル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換された、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）、又は
（８）カルボキシル基で置換された、アルコキシ基であり、
　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基であり；
　Ｒ１がハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基であり；
　Ｒ２がハロゲン原子、又はアルコキシ基であり；
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
　環Ｃがフェニル基であり、
　Ｒ７がカルボキシル基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）であり、
　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり、
　Ｒ１がアルキル基；脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、及びピペリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基；又はアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はピリダジニル基、ピリジニル基、及びピリミジニル基からなる群より選ばれる基である）であり、
　Ｒ２がハロゲン原子、又はアルコキシ基であり、
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 で表される基を形成し、
　環Ｂがアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、及びピペラジニル基からなる群より選ばれ、かつＲ５及びＲ６が水素原子であるか、あるいは、
　環Ｂがピロリジニル基であり、かつＲ５がアルコキシアルキル基であり、Ｒ６が水素原子、又はハロゲン原子であり、
　環Ｃがフェニル基であり、
　Ｒ７がカルボキシル基で置換された脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）であり、
　Ｒ８がハロゲン原子、又はハロアルキル基であり、
　Ｒ９が水素原子である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり、
　Ｒ１がテトラヒドロピラニル基；又は、アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい５～６員単環式シクロアルキル基であり、
　Ｒ２がハロゲン原子、又はアルコキシ基であり、
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 で表される基を形成し、
　環Ｂがピロリジニル基であり、かつＲ５がアルコキシアルキル基であり、Ｒ６が水素原子、又はハロゲン原子であり、
　環Ｃがフェニル基であり、
　Ｒ７がカルボキシル基で置換されたピペリジニル基であり、
　Ｒ８がハロゲン原子、又はハロアルキル基であり、
　Ｒ９が水素原子である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他にも好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、環Ａがアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり、
　Ｒ１がアルコキシ基及びシアノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい５～６員単環式シクロアルキル基であり、
　Ｒ２がハロゲン原子、又はアルコキシ基であり、
　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 で表される基を形成し、
　環Ｂがピロリジニル基であり、かつＲ５がアルコキシアルキル基であり、Ｒ６が水素原子、又はハロゲン原子であり、
　環Ｃがフェニル基であり、
　Ｒ７がカルボキシル基で置換されたピペリジニル基であり、
　Ｒ８がハロゲン原子、又はハロアルキル基であり、
　Ｒ９が水素原子である、化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明の化合物〔Ｉ〕において、Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成する化合物が好ましい。ここにおいて、化合物〔Ｉ〕における他の置換基の定義は、本明細書に記載される本発明のいずれかの実施態様において定義されるものと同一である。
　また、本発明の化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１がハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基である化合物が好ましい。
　さらに、Ｒ３及びＲ４が、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式［ＩＩ］で示される基を形成し、環Ｂがピロリジニル基であり、環Ｃがフェニル基である化合物がより好ましい。
　本発明は、他の好ましい実施態様として、
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(エトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)-1-(2-メチルピリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)-1-(2-メチルピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{5-フルオロ-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-シアノシクロヘキシル)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,4S)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-フルオロ-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-シクロヘキシル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)-1-(2-メチルピリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,4S)-4-フルオロ-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{5-クロロ-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,4R)-4-(シアノメチル)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；及び
1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
　本発明は、他の好ましい実施態様として、
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(エトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{5-フルオロ-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-シアノシクロヘキシル)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,4S)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-フルオロ-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-シクロヘキシル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,4S)-4-フルオロ-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{5-クロロ-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,4R)-4-(シアノメチル)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；及び
1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
　本発明は、他の好ましい実施態様として、
1-{5-フルオロ-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,4S)-4-フルオロ-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{5-クロロ-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；及び
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
　本発明の化合物〔Ｉ〕は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子にもとづく複数の立体異性体（すなわち、ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在し得るが、本発明はこれらの内のいずれか１個の立体異性体又はその混合物をいずれも包含するものである。本発明の化合物〔Ｉ〕は複数の立体異性体の混合物であることを示すために以下の波線で示される結合を用いて表してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　また、本発明の化合物〔Ｉ〕は、幾何異性体としてcis-およびtrans-異性体を含み得て、更に分子内に軸不斉を有する場合には軸不斉に基づく異性体を含み得て、これらの内のいずれか１個の異性体又はその混合物をいずれも包含するものである。
　本発明の化合物〔Ｉ〕は、同位元素（例えば、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物および重水素変換体を包含する。
　本発明の化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、特に優れたＭＣ１Ｒアゴニスト活性を有する。本発明の目的化合物及びこれを有効成分として含有する医薬組成物は、ＭＣ１Ｒのアゴニスト活性により病態の改善が見込まれる様々な自己免疫疾患や炎症に関する疾患、線維化に関する疾患の治療又は予防のために有用である。このような疾患としては、例えば、関節リウマチ、痛風性関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患、全身性強皮症、乾癬、線維症、プロトポルフィリン症（例えば、赤芽球性プロトポルフィリン症など）、全身性エリテマトーデス、黒色腫、皮膚癌、白斑症、脱毛、疼痛、虚血／再かん流傷害、脳の炎症性疾患、肝炎、敗血症／敗血症性ショック、腎炎、移植、ＨＩＶ疾患の増悪、血管炎、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、加齢黄斑変性、微生物感染、セリアック病、ネフローゼ症候群、メラノーマ浸潤などが挙げられる。
　とりわけ、全身性強皮症、乾癬、プロトポルフィリン症、黒色腫、皮膚癌、白斑症、脱毛、網膜色素変性症、加齢黄斑変性、ネフローゼ症候群などの治療又は予防のために有用である。特に、全身性強皮症、プロトポルフィリン症、黒色腫、白斑症、網膜色素変性症、加齢黄斑変性、ネフローゼ症候群などの治療又は予防のために有用である。
　本発明の化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、上記の通り、ＭＣ１Ｒに対する優れたアゴニスト活性を有するものであり、本願実施例に記載された化合物は後記実験例１記載のアッセイ方法に従い、ヒトＭＣ１Ｒに対するアゴニスト活性を検討した結果、ＥＣ５０値はいずれも１０００ｎＭ以下であった。また、本発明の化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、ブレオマイシンで誘発した炎症モデル（アースリティス・アンド・リューマトロジー（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ），２００９；６０：ｐ．５９２－６０３に記載の方法に準ずる方法）においても薬効が認められた。加えて、本発明の化合物〔Ｉ〕には、ＭＣ１Ｒに対して高い選択性を示す化合物が包含される。例えば、本願実施例１４７に記載された化合物（化学名：1-{5-フルオロ-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸　２塩酸塩）は、ヒトＭＣ１Ｒアゴニスト活性におけるＥＣ５０値（１．７ｎＭ）とヒトＭＣ４Ｒアゴニスト活性におけるＥＣ５０値（３４１ｎＭ）の比が約２００倍であり、ＭＣ１Ｒに対して高い選択性を示す化合物の一つである。
　本発明の化合物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に供することができる。薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等があげられる。
　本発明の化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物、共結晶等をいずれも含むものである。
　本発明の式［Ｉ］の化合物又はその薬理的に許容し得る塩の１種又は２種以上をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、本発明の式［Ｉ］の化合物又はその薬理的に許容し得る塩と薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物を混合し、当業者に周知な形態の製剤として提供されうる。
　薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、医薬の製造に通常用いられる適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、及び等張化剤等を用いることができる。
　そして本発明の化合物は、上述の添加物とともに適当な投与形態（粉末剤、注射剤、錠剤、カプセル剤又は局所外用剤など）に調製した後、その投与形態に応じた適当な投与方法（例えば静脈内投与、経口投与、経皮投与又は局所投与など）によって、患者（ヒト又は動物）に投与することができる。
　投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、投与時に治療されている患者の病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物、またはその薬理学的に許容し得る塩は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約０．０００１～１０００ｍｇ／人／日、好ましくは約０．００１～１０００ｍｇ／人／日、特に好ましくは０．０１～５００ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０００１～１０００ｍｇ／人／日、好ましくは０．０１～５００ｍｇ／人／日投与されることが望ましい。
　本発明の化合物又はその薬理的に許容し得る塩は、例えば、以下のようにして製造することができる。なお、本明細書において使用される略号は、それぞれ以下の意味を表す。
　Ｍｅ：メチル
　Ｅｔ：エチル
合成法Ａ－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよい脂肪族複素環基である一般式［Ｉａ］（式中、Ｒ１１は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよい脂肪族複素環基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　一般式［ａ］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物又はその塩を、一般式［ｂ］（式中、Ｒａ１は置換されていてもよいアルキル基を表す）で示される化合物、若しくはそのカルボニル等価体、又は一般式［ｃ］（式中、Ｒａ２及びＲａ３は各々独立して置換されていてもよいアルキル基を表すか、あるいはＲａ２及びＲａ３が互いに末端で結合し、Ｒａ２とＲａ３が結合する炭素原子と共に、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成する）で示される化合物、若しくはそのカルボニル等価体との還元的アミノ化反応に付し、所望により生成物を薬理的に許容し得る塩とすることによって、目的化合物［Ｉａ］またはその薬理的に許容し得る塩を得ることができる。
　カルボニル等価体としては、例えば、ケタールを挙げることができ、具体的にはアルコキシ－トリアルキルシリルオキシ－ケタールなどがあげられる。好ましくは化合物［ｃ］のカルボニル等価体として、１－エチルオキシ－１－（トリメチルシリルオキシ）シクロプロパンなどが挙げられる。
　化合物［ａ］の塩としては、例えば、塩酸などの無機酸との塩や酢酸のようなカルボン酸との塩などが使用できる。
　化合物［ａ］又はその塩と、化合物［ｂ］、化合物［ｃ］、又は各々のカルボニル等価体との還元的アミノ化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば還元剤と酸の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、メタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はこれらの混合物などが挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素及びパラジウム触媒（例えば、活性炭に担持されたパラジウム触媒など）などが挙げられる。酸としては、例えば、酢酸などが挙げられる。化合物［ｂ］、化合物［ｃ］、又はそれらのカルボニル等価体の使用量は、化合物［ａ］に対して０．１～１０当量、好ましくは１～５当量とすることができる。還元剤の使用量は、化合物［ａ］に対して１～１０当量、好ましくは１～３当量とすることができる。酸の使用量は、化合物［ａ］に対して１～１０当量、好ましくは１～３当量とすることができる。本反応は、－１０～１００℃、好ましくは１０～５０℃で実施することができる。
合成法Ａ－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が置換されていてもよいアルキル基である一般式［Ｉｂ］（式中、Ｒ１２は置換されていてもよいアルキル基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにしても製造することができる。
　化合物［ａ］又はその塩と、一般式［ｄ］（式中、Ｒａ４は置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｘ１は脱離基を表す）で示される化合物を反応させ、所望により生成物を薬理的に許容し得る塩とすることによって、目的化合物［Ｉｂ］を得ることができる。
　また、化合物［ａ］又はその塩と、一般式［ｅ］（式中、Ｒａ５は電子吸引性基（例えば、アルコキシカルボニル基、シアノ基、スルホニル基など）を表す）で示される化合物をマイケル付加反応に付し、所望により生成物を薬理的に許容し得る塩とすることによっても、化合物［Ｉｂ］またはその薬理的に許容し得る塩を得ることができる。
　Ｘ１で表される脱離基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、メチルスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基などが挙げられる。とりわけ、ハロゲン原子が好適である。
　化合物［ａ］又はその塩と化合物［ｄ］の反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、アセトニトリルの如きニトリル類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの如きアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合物などが挙げられる。塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの如きアミン類、炭酸カリウムの如きアルカリ金属炭酸塩類などが挙げられる。本反応においては、反応を促進させるために反応補助剤を添加してもよい。反応補助剤としては、ヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウムの如き無機塩などが挙げられる。化合物［ｄ］の使用量は、化合物［ａ］に対して０．１～１０当量、好ましくは０．８～２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ａ］に対して１～１０当量、好ましくは１～３当量とすることができる。反応補助剤の使用量は、化合物［ａ］に対して０．０１～１０当量、好ましくは０．１～１当量とすることができる。本反応は、０～１５０℃、好ましくは２０～１００℃で実施することができる。
　化合物［ａ］又はその塩と化合物［ｅ］のマイケル付加反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば塩基の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、エタノールの如きアルコール類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの如きアミド類、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルの如きニトリル類、又はこれらの混合物などが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミンの如きアミン類、炭酸カリウムの如きアルカリ金属炭酸塩類などが挙げられる。化合物［ｅ］の使用量は、化合物［ａ］に対して１～１０当量、好ましくは１～３当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ａ］に対して１～１０当量、好ましくは１～３当量とすることができる。本反応は、０～１５０℃、好ましくは２０～１００℃で実施することができる。
合成法Ａ－３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基である一般式［Ｉｃ］（式中、Ｒ１３は置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、以下のようにして製造することができる。
　化合物［ａ］又はその塩と一般式［ｆ］（式中、Ｘ２は脱離基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物をカップリング反応に付し、所望により生成物を薬理的に許容し得る塩とすることによって、目的化合物［Ｉｃ］またはその薬理的に許容し得る塩を得ることができる。
　Ｘ２で示される脱離基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子など）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基などが挙げられる。とりわけ、ハロゲン原子が好適である。
　化合物［ａ］又はその塩と化合物［ｆ］のカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば塩基の存在下さらに所望によりパラジウム触媒の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、１，４－ジオキサンやテトラヒドロフランの如きエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの如きアミド類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、t－ブタノールの如きアルコール類、又はこれらの混合物などが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物などが挙げられる。塩基としては、例えば、ｔ－ブトキシナトリウム、t－ブトキシカリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。本反応においては、反応を促進するため、配位子を添加してもよい。配位子としては、例えば、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－ジ－ｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－ジシクロヘキシル－ホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジ－ｔ－ブチルホスフィノ－３，４，５，６－テトラメチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどが挙げられる。化合物［ｆ］の使用量は、化合物［ａ］に対して１～１０当量、好ましくは１～３当量とすることができる。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ａ］に対して０．００１～０．５当量、好ましくは０．０１～０．３当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ａ］に対して１～１０当量、好ましくは１～３当量とすることができる。配位子の使用量は、化合物［ａ］に対して０．００１～０．５当量、好ましくは０．０１～０．３当量とすることができる。本反応は、０℃～２００℃、好ましくは５０℃～１５０℃で実施することができる。
合成法Ａ－４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基である一般式［Ｉｄ］（式中、Ｒ１４は１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、以下のようにして製造することができる。
　化合物［ａ］又はその塩と一般式［ｇ］（式中、Ｒａ６はアルキル基、又はトリアルキルシリル基を表す）又は一般式［ｈ］（式中、Ｒａ７及びＲａ８は各々独立してアルキル基であるか、又はその一方がアルキル基であり、他方が水素原子を表す）で示される化合物を反応させ、所望により生成物を薬理的に許容し得る塩とすることによって、目的化合物［Ｉｄ］またはその薬理的に許容し得る塩を得ることができる。
　化合物［ａ］又はその塩と化合物［ｇ］又は［ｈ］の反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はこれらの混合物などが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の如きアミン類、炭酸カリウムの如きアルカリ金属炭酸塩類などが挙げられる。化合物［ｇ］又は［ｈ］の使用量は、化合物［ａ］に対して０．５～３０当量、好ましくは１～２０当量とすることができる。塩基の使用量としては、化合物［ａ］に対して１～１０当量、好ましくは１～５当量とすることができる。本反応は、－２０～１００℃、好ましくは１０～５０℃で実施することができる。
合成法Ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　本発明の目的化合物［Ｉ］（式中、記号は前記と同一意味を有する）は、例えば、以下のようにしても製造することができる。
　一般式［ｉ］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物、その塩、又はその酸塩化物と、一般式［ｊ］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物又はその塩を縮合させ、所望により生成物を薬理的に許容し得る塩とすることにより、目的化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩を製造することができる。
　化合物［ｉ］又はその塩と化合物［ｊ］又はその塩との縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば、縮合剤の存在下で実施することができる。化合物［ｉ］の塩としては、例えば、ナトリウムやカリウムとの塩が使用できる。化合物［ｊ］の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩が使用できる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの如きアミド類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、水、又はこれらの混合物などが挙げられる。縮合剤としては、例えば１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）などが挙げられる。本反応においては、反応を促進するため、塩基を添加してもよい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の如きアミン類、炭酸カリウムの如きアルカリ金属炭酸塩類などが挙げられる。また、反応を促進するため、反応補助剤を添加してもよい。かかる反応補助剤としては、例えば１－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。化合物［ｊ］の使用量は、化合物［ｉ］に対して０．１～１０当量、好ましくは０．５～５当量とすることができる。縮合剤の使用量は、化合物［ｉ］に対して０．５～１０当量、好ましくは１～３当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｉ］に対して０～１０当量、好ましくは１～５当量とすることができる。反応補助剤の使用量は、化合物［ｉ］に対して０．５～１０当量、好ましくは１～３当量とすることができる。本反応は、－１０～１００℃、好ましくは１０～８０℃で実施することができる。また、化合物［ｉ］の酸塩化物と化合物［ｊ］又はその塩との縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
　化合物［ｉ］の酸塩化物は、常法に従い、化合物［ｉ］をチオニルクロリド、オキザリルクロリド等慣用の試薬で処理することにより製造することができる。溶媒や塩基としては、化合物［ｉ］又はその塩と化合物［ｊ］又はその塩との縮合反応であげたものを好適に用いることができる。
　中間体製法ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　前記、合成法Ａ－１～Ａ－４で用いられる化合物［ａ］は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　一般式［１］（式中、Ｘ３はアミノ基保護基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と化合物［ｊ］を縮合反応に付し、一般式［２］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得る。
　得られた化合物［２］のアミノ基保護基を除去することにより、化合物［ａ］を得ることができる。
　Ｘ３で表されるアミノ基保護基としては、ベンジル基、ｔ－ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
　化合物［１］と化合物［ｊ］の縮合反応は、前記合成法Ｂに記載の化合物［ｉ］と化合物［ｊ］の縮合反応と同様にして実施することができる。
　化合物［２］のアミノ基保護基の除去反応は、常法に従い、実施することができる。例えばＸ３がベンジル基である場合には、適当な溶媒中、水素、及びパラジウム触媒の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類、酢酸エチルの如きエステル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、活性炭に担持されたパラジウム触媒などが挙げられる。また、例えばＸ３がｔ－ブトキシカルボニル基である場合には、適当な溶媒中、酸の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、１，４－ジオキサンの如きエーテル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
　中間体製法ｂ－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　前記、合成法Ｂで用いられる化合物［ｉ］は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　一般式［３］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と一般式［４］（式中、Ｘ４及びＸ５はカルボキシル基の保護基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を付加反応に付すことにより、一般式［５］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得る。
　化合物［５］を還元反応及び環化反応に付し、一般式［６］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得る。
　化合物［６］を還元反応に付し、一般式［７］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得る。
　化合物［７］のアミノ基に置換基Ｒ１を導入し、一般式［８］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得る。
　得られた化合物［８］のカルボキシル基の保護基を除去することで、化合物［ｉ］を得ることができる。
　Ｘ４及びＸ５で表されるカルボキシル基の保護基としては、例えば、アルキル基などが挙げられる。
　化合物［３］と化合物［４］の付加反応は、常法に従い、適当な溶媒中、行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、アセトニトリルの如きニトリル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。本反応においては、反応系内にキラル触媒を添加することで立体選択的に付加反応を行うことができる。キラル触媒としては、例えば、１－［３，５－ビス(トリフルオロメチル)フェニル］－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－(ジメチルアミノ)シクロヘキシル］チオウレア、６’－ヒドロキシシンコニンなどが挙げられる。
　化合物［５］の還元反応及び環化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、還元剤で処理した後、所望により塩基で処理することにより実施することができる。溶媒としては、例えば、メタノールの如きアルコール類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。還元剤としては、水素及びパラジウム触媒（例えば、活性炭に担持されたパラジウム触媒など）、水素化ホウ素ナトリウム及び塩化ニッケルなどを用いることができる。本反応においては、還元反応を促進するために、酸を添加してもよい。酸としては、塩酸、酢酸などが挙げられる。次いで、所望により塩基を作用させることで環化反応を行うことができる。塩基としては、例えば、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセンなどが挙げられる。
　化合物［６］の還元反応は、所望により化合物［６］をアルキル化剤で処理した後、適当な溶媒中、要すれば酸の共存下に還元剤で処理することにより実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、メタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。還元剤としては、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素ナトリウム、ボラン－ピリジン錯体などが挙げられる。酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。アルキル化剤としては、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートやトリフルオロメタンスルホン酸メチルなどが挙げられる。
　化合物［７］のアミノ基への置換基（Ｒ１）導入反応は、例えば、前記合成法Ａ－１～Ａ－４で示した化合物［ａ］から化合物［Ｉａ］、化合物［Ｉｂ］、化合物［Ｉｃ］、又は化合物［Ｉｄ］への変換反応と同様にして実施することができる。
　化合物［８］から化合物［ｉ］へのカルボキシル基保護基の除去反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば塩基の共存下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、メタノールの如きアルコール類、水、又はそれらの混合物などが挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
　本反応はまた、適当な溶媒中、酸の存在下に実施することもできる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、１，４－ジオキサンの如きエーテル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。酸としては、例えばトリフルオロ酢酸や塩酸などが挙げられる。
　中間体製法ｂ－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｉ］において、光学活性な化合物が必要な場合には、例えば、以下のようにして製造することができる。
　まず、一般式［９］（式中、Ｘ６は不斉補助基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と、一般式［１０］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を反応させることにより、一般式［１１］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得る。
　化合物［１１］の不斉補助基を除去することにより、化合物［ｉ］を得ることができる。
　Ｘ６で表される不斉補助基としては、キラルな４－ベンジル－２－オキサゾリジノン、キラルな４－フェニル－２－オキサゾリジノン、キラルな１０，２－カンファースルタムなどが挙げられる。
　化合物［９］と化合物［１０］の反応は、適当な溶媒中、酸の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、アセトニトリルの如きニトリル類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、又はこれらの混合物などが挙げられる。酸としては、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
　化合物［１１］の不斉補助基の除去反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば、水の存在下、塩基の共存下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類、又はそれらの混合物などが挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。
　中間体製法ｂ－３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　前記中間体製法ｂ－１で用いられる化合物［７］において、光学活性な化合物が必要な場合には、例えば、以下のようにしても製造することができる。
　化合物［９］と一般式［１２］（式中、Ｘ７はアミノ基保護基を表す）で示される化合物を反応させ、一般式［１３］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得る。
　化合物［１３］のアミノ基保護基を交換し、一般式［１４］（式中、Ｘ８はＸ７とは異なるアミノ基保護基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物へと変換する。
　化合物［１４］の不斉補助基を除去し、一般式［１５］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得る。
　得られた化合物［１５］からアミノ基保護基を除去し、カルボキシル基を保護することで、化合物［７］を得る。
　Ｘ７で表されるアミノ基の保護基としては、酸性条件で除去されないアミノ基の保護基が好ましく、例えばベンジル基などが挙げられる。
　Ｘ８で表されるアミノ基の保護基としては、上記Ｘ７と異なるものであればよく、とりわけ、酸で除去することが可能な基が好ましい。具体的には、ｔ－ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
　化合物［９］と化合物［１２］の反応は、前記中間体製法ｂ－２における化合物［９］と化合物［１０］の反応と同様にして行うことができる。
　化合物［１３］から化合物［１４］へのアミノ基保護基の置換反応は、常法に従い、行うことができる。例えばＸ７がベンジル基である場合には、適当な溶媒中、水素、パラジウム触媒、及びアミノ基保護基の供与体の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、エタノールの如きアルコール類、又はそれらの混合物などが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、活性炭に担持されたパラジウム触媒などが挙げられる。アミノ基保護基の供与体としては、例えば、Ｘ８がｔ－ブトキシカルボニル基である場合には、二炭酸ジ－ｔ－ブチルなどが挙げられる。
　化合物［１４］の不斉補助基の除去反応は、前記中間体製法ｂ－２における化合物［１１］の不斉補助基の除去反応と同様に行うことができる。
　化合物［１５］から化合物［７］への変換反応は、適当な溶媒中、酸の存在下に行うことができる。溶媒としては、メタノールの如きアルコール類が挙げられる。酸としては、塩酸などが挙げられる。また、本反応はメタノールの如きアルコール類と塩化チオニルを組み合わせて行うこともできる。
　中間体製法ｃ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｊ］のうち、Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アリール基又はヘテロアリール基で置換されている含窒素脂肪族複素環を形成する基である、一般式［２０］（式中、ｒ及びｓは各々独立して１又は２の整数を表し、ｒとｓの和が３であり、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　一般式［１６］（式中、Ｘ９はアミノ基保護基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と一般式［１７］（式中、Ｘ１０は脱離基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物をカップリング反応に付し、一般式［１８］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得る。
　化合物［１８］を接触水素化反応に付し、一般式［１９］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得る。
　化合物［１９］のアミノ基保護基を除去することにより、化合物［２０］を得ることができる。
　Ｘ９で示されるアミノ基保護基としては、ベンジル基、ｔ－ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
　Ｘ１０で表される脱離基としては、ハロゲン原子などが挙げられる。
　化合物［１６］と化合物［１７］のカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えばパラジウム触媒、及び塩基の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの如きアミド類、ジオキサンの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ｔ－ブタノールの如きアルコール類、又はそれらの混合物などが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物などが挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。
　化合物［１８］の接触水素化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば水素ガス、及びパラジウム触媒の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、酢酸エチルの如きエステル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。パラジウム触媒としては、活性炭に担持されたパラジウム触媒などが挙げられる。
　化合物［１９］のアミノ基保護基の除去反応は、前記中間体製法ａにおける化合物［２］のアミノ基保護基の除去反応と同様にして行うことができる。
　中間体製法ｄ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｊ］のうち、一般式［２４］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　一般式［２１］（式中、Ｘ１１はアミノ基保護基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と、一般式［２２］（式中、Ｘ１２は脱離基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を反応させることで、一般式［２３］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［２３］のアミノ基保護基を除去することにより、化合物［２４］を得ることができる。
　Ｘ１１で表されるアミノ基保護基としては、ｔ－ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
　Ｘ１２で表される脱離基としては、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子）などが挙げられる。
　化合物［２１］と化合物［２２］の反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。塩基としては、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどが挙げられる。
　化合物［２３］のアミノ基保護基の除去反応は、前記中間体製法ａにおける、化合物［２］のアミノ基保護基の除去反応と同様に実施することができる。
　中間体製法ｅ－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｊ］のうち、一般式［３２］（式中、Ｒｅ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基を表し、Ｒｅ２はアルコキシ基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　一般式［２５］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と、一般式［２６］（式中、Ｘ１３及びＸ１４はそれぞれ独立してカルボキシル基の保護基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を付加反応に付すことで、一般式［２７］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を製する。
　次いで、化合物［２７］を還元反応及び環化反応に付すことにより、一般式［２８］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を製する。
　得られた化合物［２８］を還元反応に付すことにより、一般式［２９］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を製する。
　得られた化合物［２９］を一般式［３０］（式中、Ｘ１５はアミノ基保護基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物に変換する。
　得られた化合物［３０］の水酸基をアルキル化して、一般式［３１］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を製する。
　化合物［３１］のアミノ基保護基を除去することにより、化合物［３２］を得ることができる。
　Ｘ１３及びＸ１４で表されるカルボキシル基の保護基としては、アルキル基などが挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基などが挙げられる。
　Ｘ１５で表されるアミノ基保護基としては、ｔ－ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
　化合物［２５］と化合物［２６］の付加反応は、前記中間体製法ｂ－１における化合物［３］と化合物［４］の反応と同様にして実施することができる。本反応においても、キラル触媒を添加することにより立体選択的に付加反応を行うことができる。キラル触媒としては、例えば、１－［３，５－ビス(トリフルオロメチル)フェニル］－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－(ジメチルアミノ)シクロヘキシル］チオウレア、１－［３，５－ビス(トリフルオロメチル)フェニル］－３－［（１Ｓ，２Ｓ）－（－）－２－(ジメチルアミノ)シクロヘキシル］チオウレア、６’－ヒドロキシシンコニンなどが挙げられる。
　化合物［２７］の還元反応及び環化反応は、前記中間体製法ｂ－１における化合物［５］から化合物［６］への反応と同様にして実施することができる。
　化合物［２８］の還元反応は、常法に従い、適当な溶媒中、還元剤の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
　化合物［２９］の化合物［３０］への変換反応は、適当な溶媒中、アルキル化剤、還元剤、及び保護基供与体の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、メタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。アルキル化剤としては、例えば、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートなどのトリアルキルオキソニウムテトラフルオロボラートやトリフルオロメタンスルホン酸メチル等などが挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウムやボラン－ピリジン錯体などが挙げられる。保護基供与体としては、例えば、二炭酸ジ－ｔ－ブチルなどが挙げられる。
　化合物［３０］における水酸基のアルキル化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば塩基及びアルキル化剤の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムや水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。アルキル化剤としては、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）などが挙げられる。
　化合物［３１］のアミノ基保護基の除去反応は、前記中間体製法ｄにおける、化合物［２３］のアミノ基保護基の除去反応と同様に実施することができる。
　中間体製法ｅ－２ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｊ］のうち、一般式［３９ａ］及び［３９ａ’］（式中、Ｒｅ３は水素原子、シアノ基、又はアルコキシ基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　一般式［３３ａ］（式中、Ｘ１６は不斉補助基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と、一般式［３４］（式中、Ｘ１７はアミノ基の保護基である）で示される化合物を反応させることで、一般式［３５ａ］又は［３５ａ’］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［３５ａ］又は［３５ａ’］のアミノ基保護基を変換することで、一般式［３６ａ］又は［３６ａ’］（式中、Ｘ１８はＸ１７とは異なるアミノ基保護基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［３６ａ］又は［３６ａ’］を還元反応に付すことにより、一般式［３７ａ］又は［３７ａ’］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［３７ａ］又は［３７ａ’］を変換することにより、一般式［３８ａ］又は［３８ａ’］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　そして得られた化合物［３８ａ］又は［３８ａ’］のアミノ基の保護基を脱保護して、式［３９ａ］または［３９ａ’］で示される化合物を製することができる。
　Ｘ１６で表される不斉補助基としては、キラルな４－ベンジル－２－オキサゾリジノン、キラルな４－フェニル－２－オキサゾリジノン、キラルな１０，２－カンファースルタムなどが挙げられる。
　Ｘ１７で表されるアミノ基保護基としては、ベンジル基などが挙げられる。
　Ｘ１８で表されるアミノ基保護基としては、Ｘ１７と異なるものであればよく、好ましくはｔ－ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
　中間体製法ｅ－２における各反応は、以下のようにして実施することができる。
　化合物［３３ａ］と化合物［３４］の反応は、前記中間体製法ｂ－３における化合物［９］と化合物［１２］の反応と同様にして行うことができる。
　化合物［３５ａ］から化合物［３６ａ］、又は化合物［３５ａ’］から化合物［３６ａ’］への変換反応は、前記中間体製法ｂ－３における化合物［１３］から化合物［１４］への変換反応と同様にして行うことができる。
　化合物［３６ａ］又は化合物［３６ａ’］の還元反応は、常法に従い、適当な溶媒中、還元剤の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、水、又はそれらの混合物などが挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
　化合物［３７ａ］から化合物［３８ａ］、又は化合物［３７ａ’］から化合物［３８ａ’］への変換反応は、Ｒｅ３がアルコキシ基である場合には、前記中間体製法ｅ－１に記載の化合物［３０］から化合物［３１］への変換反応と同様にして行うことができる。
　化合物［３７ａ］から化合物［３８ａ］、又は化合物［３７ａ’］から化合物［３８ａ’］への変換反応は、Ｒｅ３がシアノ基である場合には、適当な溶媒中、アゾジカルボン酸誘導体、ホスフィン誘導体、及びシアノ基供与体の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルなどが挙げられる。ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィンなどが挙げられる。シアノ基供与体としては、アセトンシアノヒドリンなどが挙げられる。
　化合物［３７ａ］から化合物［３８ａ］、又は化合物［３７ａ’］から化合物［３８ａ’］への変換反応は、Ｒｅ３が水素原子である場合には、適当な溶媒中、アゾジカルボン酸誘導体、ホスフィン誘導体、及び脱酸素化剤の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルなどが挙げられる。ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィンなどが挙げられる。脱酸素化剤としては、Ｎ’－イソプロピリデン－２－ニトロベンゼンスルホノヒドラジドなどが挙げられる。
　化合物［３８ａ］又は化合物［３８ａ’］のアミノ基保護基の除去反応は、前記中間体製法ａにおける化合物［２］のアミノ基保護基の除去反応と同様にして実施することができる。
　中間体製法ｅ－２ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｊ］のうち、一般式［３９ｂ］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物及び一般式［３９ｂ’］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、一般式［３３ｂ］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物から製造することができる。具体的には、前記中間体製法ｅ－２ａにおける化合物［３３ａ］から化合物［３９ａ］又は化合物［３９ａ’］への変換反応と同様に、化合物［３３ｂ］を処理することにより、実施することができる。化合物［３９ｂ］及び化合物［３９ｂ’］を選択的に製造することが必要な場合には、化合物［３３ｂ］のＸ４として適切な不斉補助基を選択すればよい。また、化合物［３９ｂ］と化合物［３９ｂ’］を混合物として得た後、次工程以降のいずれかの工程において各ジアステレオマーを分離してもよい。その場合、分離は通常の方法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーや液体クロマトグラフィー等で実施することができる。
　中間体製法ｅ－３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｊ］のうち、一般式［４２］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　化合物［２８］（式中、記号は前記と同一意味を有する）のカルボキシル基の保護基を除去することにより、一般式［４０］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　化合物［４０］を脱炭酸反応に付すことにより、一般式［４１］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　化合物［４１］を還元することにより、化合物［４２］を得ることができる。
　化合物［２８］から化合物［４０］への変換の反応は、中間体製法ｂ－１における化合物［８］のカルボキシル基保護基の除去反応と同様にして行うことができる。
　化合物［４０］の脱炭酸反応は、適当な溶媒中、加熱下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの如きアミド類、ジメチルスルホキシド、又はそれらの混合物などが挙げられる。本反応においては、反応促進のために反応補助剤を添加してもよい。反応補助剤としては、酢酸などが挙げられる。
　化合物［４１］の還元反応は、中間体製法ｂ－１における化合物［６］の還元反応と同様にして行うことができる。
　中間体製法ｆ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｊ］のうち、一般式［５０］（式中、Ｒｆはハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）又は一般式［５０’］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　一般式［４３］（式中、Ｘ１９はアミノ基保護基を表し、Ｘ２０は脱離基を表し、Ｘ２１はヒドロキシ基保護基を表し、ｎは１または２を表す）で示される化合物をボロン酸エステル供与体で処理して、一般式［４４］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［４４］と一般式［４５］（式中、Ｘ２２は脱離基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物をカップリング反応に付すことにより、一般式［４６］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［４６］のヒドロキシ基保護基を除去することにより、一般式［４７］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［４７］を立体選択的に還元することにより、一般式［４８］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物、又は一般式［４８’］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［４８］又は化合物［４８’］のヒドロキシ基を種々変換することにより、一般式［４９］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物、又は一般式［４９’］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［４９］又は化合物［４９’］のアミノ基保護基を除去することにより、化合物［５０］又は化合物［５０’］を得ることができる。
　Ｘ１９で示されるアミノ基保護基としては、ｔ－ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
　Ｘ２０で表される脱離基としては、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
　Ｘ２１で表されるヒドロキシ基保護基としては、ｔ－ブチルジメチルシリル基などのトリアルキルシリル基が挙げられる。
　Ｘ２２で表される脱離基としては、ハロゲン原子やトリフルオロメチルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
　化合物［４３］の化合物［４４］への変換反応は、適当な溶媒中、パラジウム触媒、塩基、及び配位子の存在下、ボロン酸エステル供与体と反応させることにより行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、１，４－ジオキサンの如きエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの如きアミド類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ｔ－ブタノールの如きアルコール類、又はそれらの混合物などが挙げられる。パラジウム触媒としては、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物などが挙げられる。配位子としては１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどが挙げられる。塩基としては、酢酸カリウムなどが挙げられる。ボロン酸エステル供与体としては、ビス（ピナコラート）ジボランなどが挙げられる。
　化合物［４４］と化合物［４５］のカップリング反応は、前記中間体製法ｃにおける化合物［１６］と化合物［１７］のカップリング反応と同様にして実施することができる。
　化合物［４６］のヒドロキシ基保護基の除去は、除去される保護基の種類により、常法に従って、適当な溶媒中、例えば脱保護剤の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、メタノールの如きアルコール類、又はそれらの混合物などが挙げられる。脱保護剤としては、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムなどが挙げられる。
　化合物［４７］の立体選択的な還元反応は、常法に従い、適当な溶媒中、水素ガス、及び触媒の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、メタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、酢酸エチルの如きエステル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。触媒としては、例えば、化合物［４８］の如きシス体（例えば、（２Ｒ，４Ｓ）体や（２Ｓ，４Ｒ）体）を得るためには、活性炭に担持されたパラジウム触媒などを用いることができ、化合物［４８’］の如きトランス体（例えば、（２Ｓ，４Ｓ）体や（２Ｒ，４Ｒ）体）を得るためには、クラブトリー触媒などを用いることができる。
　化合物［４８］から化合物［４９］、又は化合物［４８’］から化合物［４９’］への変換反応は、Ｒｆがシアノ基、又はアルコキシ基である場合には、前記中間体製法ｅ－２に記載の化合物［３７］から化合物［３８］、又は化合物［３７’］から化合物［３８’］への変換反応と同様にして実施することができる。
　化合物［４８］から化合物［４９］、又は化合物［４８’］から化合物［４９’］への変換反応は、Ｒｆがフッ素原子である場合には、適当な溶媒中、フッ素化剤と反応させることにより行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類などが挙げられる。フッ素化剤としては、例えば(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリドなどを用いることができる。
　化合物［４９］又は化合物［４９’］のアミノ基保護基の除去反応は、前記中間体製法ａにおける化合物［２］のアミノ基保護基の除去反応と同様にして行うことができる。
　なお、化合物［４８］と化合物［４８’］が混合物として得られた場合には、当該工程あるいは当該工程以降に分離すればよい。分離は通常の方法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーや液体クロマトグラフィー等で実施することができる。
　中間体製法ｇ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｊ］のうち、一般式［５５］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　一般式［５１］（式中、Ｘ２３はアミノ基保護基を表す）で示される化合物をヨウ化して、一般式［５２］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［５２］と一般式［５３］（式中、Ｘ２４は脱離基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物をカップリング反応に付すことにより、一般式［５４］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　化合物［５４］のアミノ基保護基を除去することにより、化合物［５５］を得ることができる。
　Ｘ２３で表されるアミノ基保護基としては、ｔ－ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
　Ｘ２４で表される脱離基としては、ハロゲン原子（例えば、臭素原子など）などが挙げられる。
　化合物［５１］から化合物［５２］へのヨウ化反応は、適当な溶媒中、ヨウ素の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。本反応においては、反応促進のために、反応補助剤を添加してもよい。反応補助剤としては、トリフェニルホスフィン、イミダゾールなどが挙げられる。
　化合物［５２］と化合物［５３］のカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば亜鉛試薬及びパラジウム触媒の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジメチルアセトアミドの如きアミド類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。亜鉛試薬としては、亜鉛粉末、塩化亜鉛（ＩＩ）などが挙げられる。パラジウム触媒としては、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物などが挙げられる。本反応においては、反応促進のため、反応補助剤を添加することができる。反応補助剤としては、ヨウ化銅などが挙げられる。
　化合物［５４］のアミノ基保護基の除去反応は、前記中間体製法ａにおける化合物［２］のアミノ基保護基の除去反応と同様にして実施することができる。
　中間体製法ｈ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｊ］のうち、一般式［５９］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　一般式［５６］（式中、Ｘ２５はアミノ基保護基を表す）で示される化合物と一般式［５７］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を置換反応に付すことにより、一般式［５８］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　化合物［５８］のアミノ基保護基を除去することにより、化合物［５９］を得ることができる。
　Ｘ２５で表されるアミノ基保護基としては、ｔ－ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
　化合物［５６］と化合物［５７］の置換反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ－メチルピロリドンの如きアミド類、アセトニトリルの如きニトリル類、１，４－ジオキサンの如きエーテル類、ジメチルスルホキシド、又はそれらの混合物などが挙げられる。塩基としては、炭酸カリウムなどが挙げられる。
　化合物［５８］のアミノ基保護基の除去反応は、前記中間体製法ａにおける化合物［２］のアミノ基保護基の除去反応と同様にして実施することができる。
　中間体製法ｉ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｊ］のうち、Ｒ３が置換されていてもよいアリール基で置換されたアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたアルキル基であり、Ｒ４が水素原子、又はアルキル基である、一般式［６３］（式中、Ｒｉは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、ｔは１～３の整数を表す）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　一般式［６０］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と一般式［６１］（式中、Ｘ２６はアミノ基保護基又は水素を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことにより、一般式［６２］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　ついで要すれば化合物［６２］のアミノ基保護基を除去することにより、化合物［６３］を得ることができる。
　Ｘ２６で表されるアミノ基保護基としては、ベンジル基などが挙げられる。
　化合物［６０］と化合物［６１］の還元的アミノ化反応は、前記合成法Ａ－１における化合物［ａ］と化合物［ｂ］又は化合物［ｃ］の還元的アミノ化反応と同様にして行うことができる。
　化合物［６２］のアミノ基保護基の除去反応は、前記中間体製法ａにおける化合物［２］のアミノ基保護基の除去反応と同様にして行うことができる。
　中間体製法ｊ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｊ］のうち、一般式［６９］（式中、Ｒｊは置換されていてもよいアルコキシ基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　一般式［６４］（式中、Ｘ２７は脱離基を表し、Ｘ２８はヒドロキシ基保護基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と一般式［６５］（式中、Ｘ２９はアミノ基保護基を表す）で示される化合物を反応させ、一般式［６６］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得る。
　化合物［６６］を変換することにより、一般式［６７］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　化合物［６７］のヒドロキシ基をアルキル化することにより、一般式［６８］（式中、Ｒｊは置換されていてもよいアルコキシ基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　化合物［６８］のアミノ基保護基を除去することにより、化合物［６９］を得ることができる。
　Ｘ２７で表される脱離基としては、ハロゲン原子などが挙げられる。
　Ｘ２８で表されるヒドロキシ基保護基としては、ベンジル基が好ましい。
　Ｘ２９で表されるアミノ基保護基としては、ｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基などが挙げられる。
　化合物［６４］と化合物［６５］の反応は、適当な溶媒中、金属化試薬の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ヘキサンの如き脂肪族炭化水素、又はそれらの混合物などが挙げられる。金属化試薬としては、ｎ－ブチルリチウムなどが挙げられる。
　化合物［６６］から化合物［６７］への変換反応は、適当な溶媒中、トリアルキルシラン、酸、水素、及びパラジウム触媒の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。トリアルキルシランとしては、トリエチルシランなどが挙げられる。酸としては、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、活性炭に担持されたパラジウム触媒などが挙げられる。
　化合物［６７］における水酸基のアルキル化反応は、前記中間体製法ｅ－１における化合物［３０］のアルキル化反応と同様にして行うことができる。
　化合物［６８］のアミノ基保護基の除去反応は、前記中間体製法ａにおける化合物［２］のアミノ基保護基の除去反応と同様にして行うことができる。
　中間体製法ｋ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｊ］のうち、一般式［７２］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　一般式［７０］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と化合物［１２］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を反応させることにより、一般式［７１］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　化合物［７１］のアミノ基保護基を除去することにより、化合物［７２］を得ることができる。
　化合物［７０］と化合物［１２］の反応は、適当な溶媒中、酸の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、アセトニトリルの如きニトリル類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
　化合物［７２］のアミノ基保護基の除去反応は、前記中間体製法ａにおける化合物［２］のアミノ基保護基の除去反応と同様にして行うことができる。
　中間体製法ｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｊ］のうち、一般式［７７］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにしても製造することができる。
　一般式［７３］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物のラクタム基を保護することにより、一般式［７４］（式中、Ｘ３０はラクタム基の保護基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　化合物［７４］をフッ素化することにより、一般式［７５］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　化合物［７５］のラクタム基の保護基を除去することにより、一般式［７６］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　化合物［７６］を還元反応に付すことにより、化合物［７７］を得ることができる。
　Ｘ３０で表されるラクタム基の保護基としては、ｔ－ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
　化合物［７３］のラクタム基の保護基の導入反応は、常法に従い、適当な溶媒中、ラクタム基の保護基供与体の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、アセトニトリルの如きニトリル類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。保護基供与体としては、二炭酸ジ－ｔ－ブチルなどが挙げられる。本反応においては、反応促進のために反応補助剤を添加してもよい。反応補助剤としては、４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
　化合物［７４］のフッ素化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えばフッ素化剤及び塩基の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。フッ素化剤としては、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミドなどが挙げられる。塩基としては、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどが挙げられる。
　化合物［７５］のアミノ基保護基の除去反応は、前記中間体製法ａにおける化合物［２］のアミノ基保護基の除去反応と同様にして行うことができる。
　化合物［７６］の還元反応は、中間体製法ｂ－１における化合物［６］の還元反応と同様にして行うことができる。
　中間体製法ｍ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｊ］のうち、一般式［８１］（式中、Ｒｍ１及びＲｍ２は各々独立してアルキル基又はアルコキシアルキル基を表す）で示される化合物は、例えば、以下のようにしても製造することができる。
　一般式［２５］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と、一般式［７８］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を付加反応に付すことで、一般式［７９］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　化合物［７９］を還元反応及び環化反応に付すことにより、一般式［８０］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［８０］を還元反応に付すことにより、一般式［８１］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　化合物［２５］と化合物［７８］の付加反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えばアルキル化剤及び塩基の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ヘキサンの如き脂肪族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。アルキル化剤としては、イソ酪酸エチルなどが挙げられる。塩基としては、リチウムジイソプロピルアミドなどが挙げられる。
　化合物［７９］の還元反応及び環化反応は、前記中間体製法ｂ－１における化合物［５］の環化反応と同様にして実施することができる。
　化合物［８０］の還元反応は、前記中間体製法ｂ－１における化合物［６］の還元反応と同様にして実施することができる。
　中間体製法ｎ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　前記、合成法Ｂで用いられる化合物［ｉ］は、例えば、以下のようにしても製造することができる。
　化合物［８２］（式中、記号は前記と同一意味を有する）と一般式［１０］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を反応させ、一般式［８］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［８］のカルボキシル基の保護基を除去することで、化合物［ｉ］を得ることができる。
　化合物［８２］と化合物［１０］の反応は、前記中間体製法ｂ－２における化合物［９］と化合物［１０］の反応と同様にして行うことができる。
　化合物［８］から化合物［ｉ］へのカルボキシル基保護基の除去反応は、前記中間体製法ｂ－１における化合物［８］から化合物［ｉ］の反応と同様にして行うことができる。
　中間体製法ｏ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｊ］のうち、一般式［８８］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　一般式［６４］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と一般式［８３］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物をカップリング反応に付すことにより、一般式［８４］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［８４］のヒドロキシ基保護基を除去することにより、一般式［８５］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［８５］のヒドロキシ基を脱離基（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）に変換することにより、一般式［８６］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［８６］を所望のボロン酸化合物またはそのエステルと反応させることにより、一般式［８７］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［８７］のアミノ基保護基を除去することにより、化合物［８８］（式中、記号は前記と同一意味を有する）を得ることができる。
　化合物［６４］と化合物［８３］のカップリング反応は、前記合成法Ａ－３における化合物［ａ］から化合物［Ｉｃ］への反応と同様にして行うことができる。
　化合物［８４］から化合物［８５］への変換反応は、例えば、常法に従い、適当な溶媒中、水素、及びパラジウム触媒の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類、酢酸エチルの如きエステル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、活性炭に担持されたパラジウム触媒などが挙げられる。
　化合物［８５］から化合物［８６］への変換反応は、常法に従い、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下、酸無水物と反応させることにより行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、アセトニトリルの如きニトリル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの如きアミン類、炭酸カリウムの如きアルカリ金属炭酸塩類などが挙げられる。酸無水物としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などが挙げられる。
　化合物［８６］から化合物［８７］へ変換する工程は、常法に従い、例えば、適当な溶媒中、パラジウム触媒、及び塩基の存在下、所望のボロン酸化合物又はそのエステルと反応させることにより行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、１，４－ジオキサンの如きエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの如きアミド類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ｔ－ブタノールの如きアルコール類、又はそれらの混合物などが挙げられる。パラジウム触媒としては、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物などが挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、酢酸カリウムなどが挙げられる。
　化合物［８７］のアミノ基保護基の除去反応は、前記中間体製法ａにおける化合物［２］のアミノ基保護基の除去反応と同様にして行うことができる。
　中間体製法ｐ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｊ］のうち、一般式［９４］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　一般式［８９］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と一般式［９０］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物をカップリング反応に付すことにより、一般式［９１］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［９１］をハロゲン化することにより、一般式［９２］（式中、Ｘ３１はハロゲン原子を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物得ることができる。
　得られた化合物［９２］を所望のボロン酸化合物またはそのエステルと反応させることにより、一般式［９３］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［９３］のアミノ基保護基を除去することにより、化合物［９４］（式中、記号は前記と同一意味を有する）を得ることができる。
　化合物［８９］と化合物［９０］のカップリング反応は、前記合成法Ａ－３における化合物［ａ］から化合物［Ｉｃ］への反応と同様にして行うことができる。
　化合物［９１］から化合物［９２］へのハロゲン化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、ハロゲン化剤を反応させることにより行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類、クロロホルムのごときハロゲン化脂肪族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ－ブロモスクシンイミドなどが挙げられる。
　化合物［９２］を所望のボロン酸化合物又はそのエステルと反応させて化合物［９３］へ変換する反応は、前記中間体製法ｏにおける化合物［８６］から化合物［８７］への反応と同様にして行うことができる。
　化合物［９３］のアミノ基保護基の除去反応は、前記中間体製法ａにおける化合物［２］のアミノ基保護基の除去反応と同様にして行うことができる。
　中間体製法ｑ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　前記合成法Ｂで用いられる化合物［ｊ］のうち、一般式［１０１］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　一般式［９５］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と一般式［６４］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を反応させることで、一般式［９６］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［９６］のヒドロキシ基を変換することにより、一般式［９７］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［９７］のヒドロキシ基保護基を除去することにより、一般式［９８］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［９８］のヒドロキシ基を脱離基に変換することにより、一般式［９９］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［９９］を所望のボロン酸化合物またはそのエステルと反応させることにより、一般式［１００］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［１００］のアミノ基保護基を除去することにより、化合物［１０１］（式中、記号は前記と同一意味を有する）を得ることができる。
　化合物［９５］と化合物［６４］の反応は、適当な溶媒中、金属化試薬の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ヘキサンの如き脂肪族炭化水素、又はそれらの混合物などが挙げられる。金属化試薬としては、臭化イソプロピルマグネシウムなどが挙げられる。本反応においては、反応促進のため、反応補助剤を添加することができる。反応補助剤としては、ヨウ化銅などが挙げられる。
　化合物［９６］から化合物［９７］への変換反応は、前記中間体製法ｅ－１に記載の化合物［３０］から化合物［３１］への変換反応と同様にして行うことができる。
　化合物［９７］の化合物［９８］への変換反応は、前記中間体製法ｏにおける化合物［８４］から化合物［８５］への反応と同様にして行うことができる。
　化合物［９８］の化合物［９９］への変換反応は、前記中間体製法ｏにおける化合物［８５］から化合物［８６］への反応と同様にして行うことができる。
　化合物［９９］の化合物［１００］への変換反応は、前記中間体製法ｏにおける化合物［８６］から化合物［８７］への反応と同様にして行うことができる。
　化合物［１００］のアミノ基保護基の除去反応は、前記中間体製法ａにおける化合物［２］のアミノ基保護基の除去反応と同様にして行うことができる。
　中間体製法ｒ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　実施例３４０の原料は、例えば、上記スキームに従い以下のようにして製造することができる。
　一般式［１０２］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を還元反応に付すことにより、一般式［１０３］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［１０３］を変換ことにより、一般式［１０４］（式中、Ｘｒ１は脱離基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物得ることができる。
　得られた化合物［１０４］を変換ことにより、一般式［１０５］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物得ることができる。
　得られた化合物［１０５］を還元反応に付すことにより、一般式［１０６］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［１０６］のアミノ基保護基を除去することにより、化合物［１０７］（式中、記号は前記と同一意味を有する）を得ることができる。
　Ｘｒ１で表される脱離基としては、メチルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
　化合物［１０２］の還元反応は、常法に従い、適当な溶媒中、還元剤を反応させることにより行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類、水、又はそれらの混合物などが挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
　化合物［１０３］から化合物［１０４］への変換反応は、適当な溶媒中、スルホニル化剤及び塩基の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、アセトニトリルの如きニトリル類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。スルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。塩基としてはジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。
　化合物［１０４］の化合物［１０５］への変換反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下、加熱することにより行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、テトラヒドロフランの如きエーテル類、アセトニトリルの如きニトリル類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。塩基としては１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセンなどが挙げられる。
　化合物［１０５］の接触水素化反応は、前記中間体製法ｃにおける化合物［１８］の接触水素化反応と同様にして行うことができる。
　化合物［１０６］のアミノ基保護基の除去反応は、前記中間体製法ａにおける化合物［２］のアミノ基保護基の除去反応と同様にして行うことができる。
　中間体製法ｓ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　前記中間体製法ｆにおいて、一般式［４３］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　一般式［１０８］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を還元反応に付すことにより、一般式［１０９］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［１０９］を変換することにより、一般式［１１０］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［１１０］を酸化反応に付すことにより、一般式［１１１］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［１１１］を変換することにより、一般式［４３］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　化合物［１０８］の還元反応は、常法に従い、適当な溶媒中、還元剤の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類、又はそれらの混合物などが挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどが挙げられる。
　化合物［１０９］から化合物［１１０］への変換反応は、保護基の種類に応じ慣用の方法により実施することができる。例えば、X21としてトリアルキルシリル基を有する化合物への変換は、適当な溶媒中、シリル化剤及び塩基の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、アセトニトリルの如きニトリル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、又はそれらの混合物などが挙げられる。シリル化剤としては、例えば、ｔ－ブチルジメチルシリルクロライドなどが挙げられる。
　化合物［１１０］の酸化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、ラジカル反応剤及び酸化剤の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、アセトニトリルの如きニトリル類、水、又はそれらの混合物などが挙げられる。ラジカル反応剤としては、例えば、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルなどが挙げられる。酸化剤としては、例えば、トリクロロイソシアヌル酸、メタクロロ安息香酸などが挙げられる。
　化合物［１１１］から化合物［４３］への変換反応は、適当な溶媒中、スルホニル化剤及び塩基の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。スルホニル化剤としては、例えば、Ｎ－フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)などが挙げられる。塩基としてはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどが挙げられる。
　中間体製法ｔ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　前記中間体製法ｓにおいて、一般式［１０９］で表される化合物のうち、一般式［１１４］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　一般式［１１２］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を還元反応に付すことにより、一般式［１１３］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　得られた化合物［１１３］のアミノ基保護基を変換することで、一般式［１１４］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　化合物［１１２］の還元反応は、常法に従い、適当な溶媒中、還元剤の存在下に行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類、又はそれらの混合物などが挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどが挙げられる。
　化合物［１１３］から化合物［１１４］への変換反応は、前記中間体製法ｂ－３における化合物［１３］から化合物［１４］への変換反応と同様にして行うことができる。
　中間体製法ｕ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　前記中間体製法ｇの［５３］で示される化合物のうち、一般式［１１６］（式中、Ｘ２４ａはハロゲン原子を表し、Ｒｕ１及びＲｕ２は、Ｒｕ１が置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒｕ２が水素原子又はアルキル基であるか、あるいはＲｕ１およびＲｕ２が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環を形成し、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　一般式［１１５］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物をハロゲン化することにより、一般式［１１６］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。
　化合物［１１５］のハロゲン化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、ハロゲン化剤を反応させることにより行うことができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類、クロロホルムのごときハロゲン化脂肪族炭化水素類、又はそれらの混合物などが挙げられる。ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ－ブロモスクシンイミドなどが挙げられる。
　上記方法における原料化合物は、既知方法及び／又は後期実施例に記載の方法と同様にして製造できる。
　なお、官能基への保護基の導入及び官能基保護基の除去は、既知の方法（PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS（Theodora W. Greene，Peter G.M.Wuts著）等）を参照して実施することができる。
　また、上記方法により製造される本発明化合物、及び中間体化合物は、さらに、後期実施例に記載の方法及び／又は既知方法又はそれらの組合せによって、別の目的化合物、又は中間体に構造変換することができる。具体的には以下の方法が挙げられる。
（１）アルコキシカルボニル基等からカルボキシル基への変換
　アルコキシカルボニル基を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化アルカリ金属塩基で加水分解することにより、ベンジルオキシカルボニル基の場合には水素雰囲気下、パラジウム炭素で処理して水素化分解することにより、又はｔ－ブトキシカルボニル基の場合には、塩酸、トリフルオロ酢酸の如き酸で処理することにより、対応するカルボキシル基へと変換できる。
（２）カルボキシル基からカルバモイル基への変換
　カルボキシル基、又はその塩を縮合剤の存在下にアミンと反応させるか、あるいはカルボキシル基、又はその塩をアシルハライドに変換した後にアミンと反応させることなどにより、対応するカルバモイル基へと変換することができる。
（３）シアノ基からテトラゾリル基への変換
　シアノ基に対し、トリブチルスズアジドを反応させることにより、対応するテトラゾリル基へと変換することができる。
（４）シアノ基からオキサジアゾリル基への変換
　シアノ基に対し、例えば、塩基の存在下にヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させ、１，１’－カルボニルジイミダゾールを反応させることにより、対応するオキサジアゾリル基へと変換することができる。
（５）アミノ基からカルバモイルアミノ基への変換
　アミノ基に対し、所望のイソシアネートと反応させるか、所望のカルバモイルハライドと反応させることにより、対応するカルバモイルアミノ基へと変換することができる。
（６）アミノ基からスルホニルアミノ基への変換
　アミノ基に対し、所望のスルホニルハライドを反応させることにより、対応するスルホニルアミノ基へと変換することができる。
（７）アミノ基からアミノスルホニルアミノ基への変換
　アミノ基に対し、所望のアミノスルホニルハライドを反応させることにより、対応するアミノスルホニルアミノ基へと変換することができる。
（８）ヒドロキシ基からハロゲン原子への変換
　ヒドロキシ基に対し、例えば、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリドの如きフッ素化剤や塩化チオニルの如き塩素化剤などと反応させることにより、対応するハロゲン原子へと変換することができる。
（９）ヒドロキシ基からシアノ基への変換
　ヒドロキシ基に対し、例えば、アセトンシアノヒドリンと反応させることにより、対応するシアノ基へと変換することができる。
（１０）ヒドロキシ基からアルコキシ基への変換
　ヒドロキシ基に対し、塩基の存在下に所望のアルキル化剤を反応させることにより、対応するアルコキシ基へと変換することができる。又は、アゾジカルボン酸ジエチルの存在下、所望のアルコールを反応させることによっても、対応するアルコキシ基へと変換することができる。
（１１）ヒドロキシ基からアリール基への変換
　ヒドロキシ基を常法により脱離基（トリフルオロメチルスルホニルオキシ基など）へと変換し、所望のアリールハライドなどとカップリングすることにより、対応するアリール基へと変換することができる。
（１２）ホルミル基からヒドロキシメチル基への変換
　ホルミル基を水素化ホウ素ナトリウムなどで還元することにより、ヒドロキシメチル基へと変換することができる。
（１３）ハロゲン原子からシクロアルキル基への変換
　ハロゲン原子を有する化合物に対し、例えば、シクロアルキルボロン酸などとカップリングするか、あるいはシクロアルケニルボロン酸エステルなどとカップリングした後、水素及びパラジウム炭素などで還元することにより、対応するシクロアルキル基へと変換することができる。又は、アルキルリチウムなどを反応させ、対応するシクロアルカノンなどと反応させた後、生じたヒドロキシ基を酸の存在下トリアルキルシランなどで還元することで、対応するシクロアルキル基へと変換することができる。
（１４）カルボニル基からアミノ基への変換
　カルボニル基に対し、還元剤の存在下に所望のアミンを反応させることにより、アミノ基へと変換することができる。
（１５）ハロゲン原子からアルキル基への変換
　ハロゲン原子を有する化合物に対し、例えば、アルキルボロン酸誘導体などとカップリングするか、あるいはアルケニルボロン酸誘導体などとカップリングした後に水素及びパラジウム炭素などで還元することにより、対応するアルキル基へと変換することができる。又は、アルキルリチウムなどを反応させ、対応するアルカノンなどと反応させた後、生じたヒドロキシ基を酸の存在下トリアルキルシランなどで還元することで、対応するアルキル基へと変換することができる。
（１６）ホルミル基からジハロゲン化アルキル基への変換
　ホルミル基に対し、例えば、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリドの如きフッ素化剤と反応させることにより、対応するジハロゲン化アルキル基へと変換することができる。
（１７）スルフィド基からスルホニル基への変換
　スルフィド基に対し、例えばオキソンのような酸化剤を反応させることにより、対応するスルホニル基へと変換することができる。
（１８）ヒドロキシメチル基からカルボキシル基への変換
　ヒドロキシアルキル基に対し、酸化剤を反応させることにより、対応するカルボキシル基へと変換することができる。
（１９）ヒドロキシ基からシクロアルキル基への変換
　ヒドロキシ基を脱離基（トリフルオロメチルスルホニルオキシ基など）へと変換し、シクロアルケニルボロン酸誘導体などとカップリングした後、水素及びパラジウム炭素などでアルケニル基を還元することにより、対応するシクロアルキル基へと変換することができる。
（２０）カルバモイル基からシアノ基への変換
　カルバモイル基に対し、例えばシアヌル酸クロリドなどの脱水化剤と反応させることにより、対応するシアノ基へと変換することができる。
（２１）アルコキシカルボニルアルキニル基から３－ヒドロキシイソキサゾリル基への変換
　アルコキシカルボニルアルキニル基に対し、塩基の存在下にヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることにより、対応する３－ヒドロキシイソキサゾリル基へと変換することができる。
（２２）カルボニル基からヒドロキシ基への変換
　カルボニル基を水素化ホウ素ナトリウムなどで還元することにより、ヒドロキシ基へと変換することができる。
（２３）カルボキシル基からヒドロキシメチル基への変換
　カルボキシル基をクロロギ酸イソブチルなどで活性化した後、水素化ホウ素ナトリウムなどで還元することにより、ヒドロキシメチル基へと変換することができる。又は、水素化アルミニウムリチウムなどで還元することにより、ヒドロキシメチル基へと変換することができる。
（２４）アルケニレン基からアルキレン基への変換
　アルケニレン基を水素及びパラジウム炭素などで還元することにより、対応するアルキレン基へと変換することができる。
（２５）シアノ基からホルミル基への変換
　シアノ基に対し、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムの如き還元剤と反応させることにより、対応するホルミル基へと変換することができる。
（２６）アセタールからアルコキシ基への変換
　アセタールに対し、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下にボランを反応させることにより、対応するアルコキシ基へと変換することができる。
（２７）ハロゲン原子からアルケニル基への変換
　ハロゲン原子を有する化合物に対し、例えば、アルケニルカルボン酸誘導体やアルケニルボロン酸誘導体などのアルケニル基を有する化合物とカップリングすることにより、対応するアルケニル基へと変換することができる。
（２８）ハロゲン原子からアリール基への変換
　ハロゲン原子を有する化合物に対し、例えば、アリールボロン酸などとカップリングすることにより、対応するアリール基へと変換することができる。
（２９）ホルミル基からアルコキシカルボニルアルケニル基への変換
　ホルミル基に対し、所望の（アルコキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホランと反応させるか、所望のホスホノ酢酸トリアルキルと反応させることにより、対応するアルコキシカルボニルアルケニル基へと変換することができる。
　上記のようにして製造される本発明の化合物もしくはその原料化合物は、その遊離形態のままあるいはその塩として単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処理に付すことにより製造できる。単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学的操作を適用して実施できる。
　本発明の化合物又はその薬理的に許容し得る塩が不斉炭素に基づく光学異性体として存在する場合、通常の光学分割手段（例えば、分別結晶法、キラルカラムを用いた分割法）により個々の光学異性体に分離することができる。また、光学的に純粋な出発物質を用いて、光学異性体を合成することもできる。さらに、不斉補助基や不斉触媒を利用して各反応を立体選択的に行うことによっても、光学異性体を合成することができる。
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　化合物１（142 mg）及び化合物２（26 μL）のジクロロメタン溶液（2 mL）に酢酸（20 μL）を加えて室温で10分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（74 mg）を加えて16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加えて撹拌した後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～50:50）にて精製し、エチル　1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボキシレート３（154 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 690 [M+H]+   
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　化合物１（80 mg）及び化合物２（528 μL）のジクロロメタン（2 mL）溶液に酢酸（76μL）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（336 mg）を加えて加熱還流下16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加えて撹拌した後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～70:30）にて精製し、エチル 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-シクロプロピル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボキシレート３（29 mg）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 646 [M+H]+   
実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　化合物１（150 mg）、ブロモ酢酸ｔ－ブチル（44 μL）、ジイソプロピルエチルアミン（66 μL）及びヨウ化ナトリウム（19 mg）のアセトニトリル（2 mL）懸濁液を窒素雰囲気下80℃にて16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えて撹拌した後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:25～60:40）にて精製し、エチル 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボキシレート２（159 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 720 [M+H]+
実施例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　化合物１（150 mg）、アクリル酸ｔ－ブチル（44 μL）及びトリエチルアミン（53 μL）のエタノール（2 mL）混合液を80℃にて16時間撹拌した。アクリル酸ｔ－ブチル（88 μL）及びトリエチルアミン（106 μL）を追加し、更に4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えて撹拌した後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～60:40）にて精製し、エチル 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボキシレート２（89 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 734 [M+H]+
実施例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　化合物１（100 mg）、化合物２（31 mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（15 mg）、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（20 mg）及びｔ－ブトキシナトリウム（46 mg）のトルエン混合液（2 mL）を窒素雰囲気下110℃にて21時間撹拌した。化合物２（21 mg）を追加し、更に6時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えて撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝40:60～0:100）にて精製し、メチル 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)-1-(2-メチルピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボキシレート３（36mg）を淡橙色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 714 [M+H]+
実施例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 （１）化合物１（100 mg）、化合物２（73 mg）及びジイソプロピルエチルアミン（197 μL）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液を、窒素雰囲気下4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～50:50）にて精製し、化合物３（107 mg）を無色の粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 358 [M+H]+  
（２）化合物３（106 mg）のエタノール（2 mL）溶液に、室温にて水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、297 μL)を加えて70℃にて6時間攪拌した。塩酸水（2 mol/L、297 μL)を加えた後、反応液を減圧濃縮し、化合物物４を、塩化ナトリウムを含んだ無色の粉体（138 mg）として得た。MS (APCI) ：m/z 344 [M+H]+    
（３）化合物４（65 mg）、化合物５（50 mg）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（55 mg）及び１－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（39 mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に加え、室温にて13時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝70:30～40:60）にて精製し、メチル 1-{5-フルオロ-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)-1-(2-メチルピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-4-カルボキシレート６（64 mg）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 676 [M+H]+   
実施例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 （１）化合物１（300 mg）のクロロホルム混合物に水酸化ナトリウム水溶液（1 mol/L、1.03 mL）および水を加えて撹拌した後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣、化合物２（333 mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（95 mg）、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（129 mg）及びｔ－ブトキシナトリウム（299 mg）のトルエン混合物（4 mL）を窒素雰囲気下100℃にて15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して水で希釈し、塩酸水（1 mol/L）を加えて中和し、濾過した。濾液をクロロホルムにて洗浄し、得られた水層を減圧濃縮することで化合物３を、塩化ナトリウムなどを含む粗体（344 mg）として得た。
（２）化合物３（68 mg）、化合物４（68 mg）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（49 mg）、１－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（35 mg）及びトリエチルアミン（53 μL）をN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝70:30～40:60）にて精製し、メチル 1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)-1-(2-メチルピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボキシレート５（28 mg）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 714 [M+H]+   
実施例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　化合物１（90 mg）及びジイソプロピルエチルアミン（40 μL）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、氷冷下メチルアミノホルミルクロリド（17 mg）のジクロロメタン（1 mL）懸濁液を滴下した後、室温にて1時間撹拌した。テトラヒドロフラン（1 mL）、アセトニトリル（1 mL）、メチルアミノホルミルクロリド（51 mg）及びジイソプロピルエチルアミン（120 μL）を追加し、更に2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝40:60～0:100）にて精製し、エチル 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-カルバモイル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボキシレート２（77 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 649 [M+H]+　　
実施例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　化合物１（200 mg）及びトリエチルアミン（157 μL）のジクロロメタン溶液（8 mL）に、撹拌下イソシアン酸トリメチルシリル（894 μL）を加えた後、室温にて17時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液（5 mL）および水（80 mL）を加えて撹拌した後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1～90:10）にて精製し、エチル 1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)-1-(メチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボキシレート２（192 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 663 [M+H]+　
実施例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　化合物１（116 mg）、化合物２（120 mg）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（85.5 mg）、１－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（60.7 mg）及びトリエチルアミン（109.7 μL）をN,N-ジメチルホルムアミド（2.4 mL）に加え、室温にて5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～90:10）にて精製し、エチル 1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボキシレート３（181 mg）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 662 [M+H]+　　
実施例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　化合物１（181 mg）のエタノール溶液（2 mL）に、室温にて水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、1.09 mL)を加えて12時間攪拌した。反応混合物に塩酸水（2 mol/L、1.09 mL)を加え、減圧濃縮した。残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（SHOKO SCIENTIFIC  Purif-Pack（登録商標）球状シリカゲル　30g）（クロロホルム：メタノール＝100:0～95:5）で精製した。得られた化合物のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、254 μL)を加え、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸　2塩酸塩２（134 mg）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 634 [M+H]+
実施例１２～３９
　対応原料化合物を、前記の実施例１、次いで実施例１１と同様に処理することにより、下記表１に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
実施例４０
　対応原料化合物を、前記の実施例２、次いで実施例１１と同様に処理することにより、下記表２に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
実施例４１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 （１）化合物１（150 mg）及び化合物２（45 mg）を、実施例１と同様に処理することにより化合物３（180 mg）を無色の粉体として得た。MS（APCI） m/z 762 [M+H]+  
（２）化合物３（180 mg）のテトラヒドロフラン溶液（1.2 mL）に室温にて塩酸水（2 mol/L、1.2 mL）を滴下後、15時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、2.4 mL）を氷冷下に滴下後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に塩酸水（2 mol/L、1.2 mL）を加え、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに懸濁して濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～85:15）にて精製した。得られた化合物の1,4-ジオキサン溶液（1 mL）に塩酸-1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、71 μL)を加え、溶媒を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)-1-(4-オキソシクロヘキシル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸　2塩酸塩４（81 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 704 [M+H]+　　
実施例４２～４６
　対応原料化合物を、前記の実施例３、次いで実施例１１と同様に処理することにより、下記表３に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
実施例４７～６４
　対応原料化合物を、前記の実施例５、次いで実施例１１と同様に処理することにより、下記表４に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
実施例６５～６６
　対応原料化合物を、前記の実施例６、次いで実施例１１と同様に処理することにより、下記表５に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
実施例６７～６８
　対応原料化合物を、前記の実施例７、次いで実施例１１と同様に処理することにより、下記表６に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
実施例６９
　対応原料化合物を、前記の実施例８、次いで実施例１１と同様に処理することにより、下記表７に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
実施例７０
　対応原料化合物を、前記の実施例９、次いで実施例１１と同様に処理することにより、下記表８に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
実施例７１～２０２
　対応原料化合物を、前記の実施例１０、次いで実施例１１と同様に処理することにより、下記表９に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078




Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079


Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000091

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000092

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000093

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000094
実施例２０３～２１１
　対応原料化合物を、前記の実施例１０と同様に処理し、さらに得られた化合物のジクロロメタン溶液に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L）を2もしくは3等量以上加えた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル等で粉末化して濾取、減圧乾燥することにより、下記表１０に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000096
実施例２１２ａ、及び実施例２１２ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 （１）化合物１（90 mg）及び化合物２（85 mg）を実施例１０と同様に処理することにより、化合物３（106 mg）を得た。MS (ESI) ：m/z 716 [M+H]+　
（２）化合物３（100 mg）をキラルHPLC（ダイセル社　CHIRALPAK IE（20 x 250 mm）、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン＝75/25/0.1、流量：10 mL/分）にて精製し、光学活性な化合物４（43 mg）および５（42 mg）を無色の粉体として得た。化合物４：MS (ESI) ：m/z 716 [M+H]+（ダイセル社　CHIRALPAK IE-3（4.6 x 150 mm）、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン＝75/25/0.1、流量：0.500 mL/分、カラム温度：25℃の条件でのHPLC上の化合物４および５の保持時間はそれぞれ10.23分、11.64分であった。）
（３）化合物４（43 mg）のクロロホルム溶液（1 mL）に、氷冷下トリフルオロ酢酸（300μL）を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈した後、水酸化ナトリウム水溶液（1 mol/L）を加えてpH=7に中和した。有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄、乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～85:15）にて精製した。得られた化合物のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、25 μL）を加えた後、溶媒を減圧濃縮、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4,4-ジメチルピロリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸　2塩酸塩（30 mg）の一方の立体異性体６を無色の粉体として得た（実施例２１２ａ）。MS (ESI) ：m/z 660 [M+H]+
（４）上記（３）と同様にして化合物５より1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4,4-ジメチルピロリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸　2塩酸塩のもう一方の立体異性体７を得た（実施例２１２ｂ）。MS (ESI) ：m/z 660 [M+H]+　　
実施例２１３～２２１
　対応原料化合物を、前記の実施例２１２ａと同様に処理することにより、下記表１１に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000099
実施例２２２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 （１）化合物１及び化合物２を、前記実施例１０と同様に処理することにより化合物３（138 mg）を得た。　(ESI) ： m/z 727 [M+H]+）
（２）化合物３のメタノール（6 mL）溶液に、10% パラジウム炭素（約50%含水、41 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて3時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた化合物のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、100 μL）を加えた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで4-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2,2-ジメチルブタン酸　塩酸塩４（127 mg）を無色の粉体として得た。MS（APCI）: m/z 637 [M+H]+ 
実施例２２３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 （１）化合物１及び化合物２を前記実施例１０と同様に処理することにより化合物３（300 mg）を得た。　MS (ESI) ： m/z 879 [M+H]+
（２）化合物３のテトラヒドロフラン溶液（2 mL）に、室温にて水酸化リチウム（１水和物）（17 mg）の水溶液（1 mL）を加えて20時間攪拌した。反応混合物に塩酸水（1 mol/L、410 μL）を加えた後、水およびジクロロメタンを加えて撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄、乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2～80:20）にて精製して(3R,4S)-4-{2-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1-{[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピロリジン-3-カルボン酸４（204 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 720 [M+H]+　　
実施例２２４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 （１）化合物１（116 mg）の1,2-ジメトキシエタン溶液（2 mL）に、窒素気流下氷冷しながらＮ-メチルモルホリン（20 μL）及びクロロギ酸イソブチル（23 μL）を加え、同温にて1時間撹拌した。析出した不溶物を濾去し、濾液を窒素気流下氷冷しながら水素化ホウ素ナトリウム（9 mg）の水溶液（1 mL）を加えて同温にて2時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えて撹拌した後、有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄、乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～30:70）にて精製して化合物２（97 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 706 [M+H]+  
（２）化合物２（94 mg）のジクロロメタン溶液（1 mL）に、氷冷下トリフルオロ酢酸（500μL）を加えた後、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=7に中和し、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2～75:25）にて精製した。得られた化合物のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、67 μL）を加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸　2塩酸塩３（84 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 650 [M+H]+   
実施例２２５
　対応原料化合物を、前記の実施例２２４と同様に処理することにより、下記表１２に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
実施例２２６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 （１）化合物１（80 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（2 mL）にジメチルアミン（2 mol/Lテトラヒドロフラン溶液、220 μL）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（84 mg）、１－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（60 mg）及びトリエチルアミン（61 μL）を加え、室温にて6時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝70:30～20:80）にて精製し、化合物２（55 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 747 [M+H]+　　
（２）化合物２（53 mg）のジクロロメタン溶液（2 mL）に塩酸-1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、6 mL）を加えて室温にて4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸　2塩酸塩３（50 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 691 [M+H]+  
実施例２２７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 （１）化合物１（140 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（2 mL）に塩化アンモニウム（20 mg）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（73 mg）、１－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（52 mg）及びトリエチルアミン（106 μL）を加え、室温にて64時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～94:6）にて精製し、化合物２（129 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 719 [M+H]+　　
（２）化合物２（128 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（2 mL）に氷冷下シアヌル酸クロリド（99 mg）加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に氷水と酢酸エチルを加えて撹拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1～93:7）にて精製し、化合物３（118 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 701 [M+H]+　　
（３）化合物３（117 mg）のジクロロメタン溶液（1 mL）に、氷冷下トリフルオロ酢酸（500μL）を加えた後、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=7に中和し、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄、乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2～85:15）にて精製した。得られた化合物のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、84 μL）を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-シアノピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸　2塩酸塩４（100 mg）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 645 [M+H]+   
実施例２２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 （１）対応原料化合物を、前記実施例２２３と同様に処理して得られた化合物１（150 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（2 mL）にヨウ化メチル（19 μL）及び炭酸カリウム（55 mg）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えて撹拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～60:40）にて精製し、化合物２（111 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 746 [M+H]+　　
（２）化合物２（110 mg）のテトラヒドロフラン溶液（2 mL）に窒素雰囲気下氷冷しながらメチルマグネシウムブロミド（3mol/mL、172 μL）を滴下し、室温にて4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水および飽和食塩水にて洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～50:50）にて精製し、化合物３（30 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 746 [M+H]+　　
（３）化合物３（29 mg）のジクロロメタン溶液（1 mL）に、氷冷下トリフルオロ酢酸（500μL）を加えた後、室温にて17時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=7に中和し、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄、乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1～85:15）にて精製し精製した。得られた化合物のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、20 μL）を加えた後、溶媒を減圧留去、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸　2塩酸塩４（18 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 690 [M+H]+   
実施例２２９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 （１）化合物１及び化合物２を、前記実施例１０と同様に処理することにより化合物３（93 mg）を得た。（MS（APCI） m/z 819 [M+H]+  
（２）化合物３の1,4-ジオキサン溶液（1 mL）に塩酸-1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、500μL）を加えた。室温にて2時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～94:6）にて精製して化合物４を得た。（MS (ESI) ：m/z 704 [M+H]+ 
（３）化合物４のエタノール溶液（1 mL）に、室温にて水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、220 μL)を加えて2時間攪拌した。塩酸水（2 mol/L、220 μL)を加えた後、反応液を減圧濃縮した。残渣にクロロホルムおよび水を加えて撹拌後、有機層を分離して乾燥、減圧濃縮した。得られた化合物のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、55 μL)を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸　2塩酸塩５（65 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 676 [M+H]+   
実施例２３０
　対応原料化合物を、前記の実施例２２９と同様に処理することにより、下記表１３に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
実施例２３１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 　化合物１（101 mg）のジクロロメタン溶液（2 mL）にメチルアミン塩酸塩（21 mg）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（61 mg）、１－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（65 mg）及びトリエチルアミン（111 μL）を加え、室温にて4時間撹拌した。メチルアミン塩酸塩（21 mg）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（61 mg）、１－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（44 mg）及びトリエチルアミン（111 μL）を追加し、室温にて15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～90:10）にて精製した。得られた化合物のクロロホルム溶液（1 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、100 μL）を加えた後、溶媒を減圧留去、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド　2塩酸塩２（50 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 647 [M+H]+　　
実施例２３２～２６７
　対応原料化合物を、前記の実施例２３１と同様に処理することにより、下記表１４記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110






Figure JPOXMLDOC01-appb-I000111





Figure JPOXMLDOC01-appb-I000112

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000113

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000114

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000115

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000116
実施例２６８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 （１）化合物１（60 mg）、グリシンメチルエステル塩酸塩（15 mg）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（31 mg）、１－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（22 mg）及びトリエチルアミン（45 μL）をN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝60:40～30:70）にて精製し、化合物２（57 mg）を無色の粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 747 [M+H]+   
（２）化合物２（56 mg）のメタノール溶液（1 mL）に、室温にて水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、300 μL)を加えて1時間攪拌した。反応混合物に塩酸水（2 mol/L、300 μL)を加えた後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた化合物のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-1,4-酢酸エチル溶液（4 mol/L、94 μL)を加えた後、溶媒を減圧留去、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することでN-[(1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-イル)カルボニル]グリシン　2塩酸塩３（82 mg）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 733 [M+H]+　　
実施例２６９～２７１
　対応原料化合物を、前記の実施例２６８と同様に処理することにより、下記表１５記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
実施例２７２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 　化合物１（150 mg）のクロロホルム（1 mL）／テトラヒドロフラン（2 mL）溶液にN,N-ジメチルスルファミド（62 mg）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（96 mg）及び4-ジメチルアミノピリジン（16 mg）を加え、室温にて65時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2～91:9）にて精製した。得られた化合物のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、63 μL）を加えた後、溶媒を減圧留去、残渣をジイソプロピルエーテルおよびヘプタンの混合溶媒中で粉末化して濾取、減圧乾燥することで4-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-N-(ジメチルスルファモイル)ブタナミド　塩酸塩２（159 mg）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 715 [M+H]+　 
実施例２７３～２７６
　対応原料化合物を、前記の実施例２７２と同様に処理することにより、下記表１６記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
実施例２７７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 （１）化合物１（200 mg）、カルバジン酸ｔ－ブチル（66 mg）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（127 mg）、１－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（90 mg）及びトリエチルアミン（138 μL）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（2 mL）を室温にて65時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌した後、有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1～95:5）にて精製し、化合物２（188 mg）を無色の粉体として得た。  MS (ESI) ：m/z 723 [M+H]+　　
（２）化合物２（180 mg）のジクロロメタン溶液（1 mL）に、氷冷下トリフルオロ酢酸（1 mL）を加えた後、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフランに溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール（203 mg）を加えて室温にて14時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2～90:10）にて精製した。得られた化合物のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、63 μL）を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで5-{3-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロピル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン　塩酸塩３（93 mg）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 649 [M+H]+　　
実施例２７８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 　化合物１（310 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（4.5 mL）に氷冷下シアヌル酸クロリド（166 mg）加え、同温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に氷水と酢酸エチルを加えて撹拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝60:40～30:70）、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～94:6）にて精製し、化合物２（185 mg）を無色の粉体として得た。化合物２（35 mg）のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、26 μL）を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボニトリル　2塩酸塩３（34 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 673 [M+H]+　　
実施例２７９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 　化合物１（80 mg）及びトリ－n－ブチルスズアジド（331 μL）のトルエン溶液（2 mL）を17時間加熱還流した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2～90:10）にて精製した。得られた化合物のジクロロメタン溶液（2 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、60 μL）を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで[(3R,4R)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-3-イル][(3R,4S)-3-(メトキシメチル)-4-{2-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}ピロリジン-1-イル]メタノン　2塩酸塩２（66 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 716 [M+H]+　
実施例２８０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 　化合物１（193 mg）及びトリ－n－ブチルスズアジド（901 μL）のトルエン溶液（6 mL）を14時間加熱還流した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～95:5～80:20）にて精製した。得られた化合物のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、100 μL）を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル](4-{2-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロポキシ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-1-イル)メタノン　塩酸塩２（66 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 633 [M+H]+　　
実施例２８１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 （１）化合物１及び化合物２を前記実施例１０と同様に処理することで、化合物３（500 mg）を得た。
（２）化合物３のメタノール（10 mL）／テトラヒドフラン（10 mL）溶液に、10% パラジウム炭素（約50%含水、250 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて3時間撹拌した。反応混合物に酢酸（10 mL）および10% パラジウム炭素（約50%含水、125 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて1時間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣にジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、有機層を分離した。得られた有機層を乾燥した後、減圧濃縮して[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]{4-[2-(ピペラジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}メタノン４（379 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 591 [M+H]+　　
実施例２８２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 　化合物１（90 mg）及びジイソプロピルエチルアミン（52 μL）のジクロロメタン溶液（2 mL）に、氷冷下アセチルクロリド（16 μL）を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水およびジクロロメタンを加えて撹拌後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝75:25～25:75）にて精製し、得られた化合物のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、100 μL）を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで1-{4-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}エタノン　2塩酸塩２（86 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 633 [M+H]+　　
実施例２８３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 　化合物１（90 mg）及びジイソプロピルエチルアミン（52 μL）のジクロロメタン溶液（2 mL）に、氷冷下メタンスルホニルクロリド（17 μL）を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水およびジクロロメタンを加えて撹拌後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～40:60）にて精製した。得られた化合物のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、100 μL）を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル](4-{2-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-1-イル)メタノン　2塩酸塩２（93 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 669 [M+H]+　　
実施例２８４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 　化合物１（90 mg）及びトリエチルアミン（71 μL）のジクロロメタン溶液（3 mL）に、撹拌下イソシアン酸トリメチルシリル（406 μL）を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌した後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2～88:12）にて精製した。得られた化合物のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、100 μL）を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで4-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキサミド　2塩酸塩２（87 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 634 [M+H]+　　
実施例２８５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 　化合物１（90 mg）及び米国特許公開公報第US5192785号記載の手法に従って合成した化合物２（39 mg）のクロロホルム（1.5 mL）／アセトニトリル（1.5 mL）溶液に、撹拌下トリエチルアミン（105 μL）を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1～93:7）にて精製した。得られた化合物のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、75 μL）を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで4-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-スルホンアミド　2塩酸塩３（87 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 670 [M+H]+  
実施例２８６ａ、２８６ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 （１）化合物１（430 mg）及び化合物２（343 mg）を実施例１０と同様に処理することにより、化合物３（492 mg）をジアステレオマー混合物として得た。MS (APCI) ：m/z 648 [M+H]+　
（２）化合物３（420 mg）をキラルHPLC（ダイセル社　CHIRALPAK IA（20 x 250 mm）、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン＝60/40/0.1、流量：10 mL/分）にて分離精製し、光学活性な化合物４（184 mg）および光学活性な化合物５（169 mg）を無色の粉体として得た。いずれもMS (APCI) ：m/z 648 [M+H]+。（ダイセル社　CHIRALPAK IA-3（4.6 x 150 mm）、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン＝60/40/0.1、流量：0.500 mL/分、カラム温度：25℃の条件でのHPLC上の化合物４および化合物５の保持時間はそれぞれ6.28分、7.52分であった。）参考例１００に記載の方法で得られた光学活性なアミンと化合物１を縮合したアミド化合物が化合物５と一致し、化合物４および化合物５がそれぞれ表記の立体構造であることを確認した。
（３）化合物４および化合物５を実施例１１と同様に処理することにより、それぞれ1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸　2塩酸塩６（実施例２８６ａ）および1-{2-[(3R)-1-{[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸　2塩酸塩７（実施例２８６ｂ）を無色の粉体として得た。いずれもMS (APCI) ：m/z 620 [M+H]+　　
実施例２８７～２９４
　対応原料化合物を前記の実施例２８６と同様に処理して中間体であるエステル化合物を得、次いで実施例１１と同様に処理することにより、下記表１７記載の化合物を得た。エステル中間体のHPLC分析にあたっては、ダイセル社製HPLCカラム（4.6 x 150 mm）を用い、流量：0.500 mL/分、カラム温度：25℃で下記に記載の条件にて実施した。
分析条件：
Ａ：CHIRALPAK IA-3、移動相：ヘキサン/イソプロパノール/テトラヒドロフラン/ジエチルアミン＝80/10/10/0.1
Ｂ：CHIRALPAK IC-3、移動相：エタノール/ジエチルアミン＝100/0.1
Ｃ：CHIRALPAK IA-3、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン＝80/20/0.1
Ｄ：CHIRALPAK IA-3、移動相：ヘキサン/イソプロパノール/テトラヒドロフラン/ジエチルアミン＝80/10/10/0.1
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
実施例２９５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 　化合物１（300 mg）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（42 mg）及びトリエチルアミン（106 μL）のエタノール溶液（4 mL）を室温にて62時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えて撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1～90:10）にて精製した。得られた混合物（165 mg）及び1,1'-カルボニルジイミダゾール（215 mg）のテトラヒドロフラン溶液（3 mL）を70℃にて6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水およびクロロホルムを加えて撹拌後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1～93:7）にて精製した。得られた化合物のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、66 μL）を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで3-{3-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン　塩酸塩２（57 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 649 [M+H]+
実施例２９６ａ、２９６ｂ、２９６ｃ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 （１）化合物１（302 mg）のクロロホルム（7 mL）溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸（3.5mL）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。氷冷下、反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/mL）を加えてpH=8とし、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。得られた化合物（化合物２）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（7.1 mL）に化合物３（314 mg）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（272 mg）、１－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（193 mg）及びトリエチルアミン（200 μL）を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～90:10）にて精製し、化合物４（403 mg）を淡黄色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 604 [M+H]+  
（２）化合物４（88 mg）のジクロロメタン溶液（1.5 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、70 μL）を加えた後、溶媒を減圧留去、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-オン　2塩酸塩５（実施例２９６ａ、69 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 604 [M+H]+ 
（３）化合物４（314 mg）のメタノール（5 mL）溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（24 mg）を加え、同温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～90:10）にて精製し、化合物６（202 mg）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 606 [M+H]+ 
（４）化合物６（100 mg）のジクロロメタン溶液（1.7 mL）に塩酸-1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、83 μL）を加えた後、溶媒を減圧留去、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]{4-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}メタノン　2塩酸塩７（実施例２９６ｂ、105 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 606 [M+H]+ 
（５）化合物６（150 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（1.2 mL）に、氷冷下水素化ナトリウム（60% in oil、15 mg）を加えて10分間撹拌後、ヨウ化メチル（31 μL）を加えて室温にて24時間撹拌した。反応混合物に水素化ナトリウム（60% in oil、50 mg）およびヨウ化メチル（160 μL）を追加し、60℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水および酢酸エチルを加えて撹拌し、有機層を分離した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～90:10）にて精製した。得られた化合物のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、50 μL）を加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]{4-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}メタノン　2塩酸塩８（実施例２９６ｃ、62 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 620 [M+H]+   
実施例２９７ａ、２９７ｂ、２９７ｃ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 （１）化合物１（348 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（15 mL）に、室温にてトリエチルアミン（422 μL）及びN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド（204 μL）を加えて30分間撹拌した。化合物２（349 mg）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（290 mg）及び１－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（206 mg）を加え、室温にて15時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えて撹拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～50:50）にて精製することでメチル 1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボキシレート３（実施例２９７ａ、406 mg）を得た。MS（ESI) ： m/z 676 [M+H]+　　　
（２）窒素雰囲気下、化合物３（101 mg）のジクロロメタン溶液（3 mL）に氷冷下 (ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド（59 μL）を加えた後、室温にて15時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～60:40）、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～30:70）にて精製し、1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(フルオロメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸　2塩酸塩４（実施例２９７ｂ、45 mg）を得た。MS (ESI) ：m/z 678 [M+H]+  
（３）化合物３（119 mg）及びトリフェニルホスフィン（370 mg）のテトラヒドロフラン溶液（4 mL）に、室温にてアセトンシアンヒドリン（129 μL）及びアゾジカルボン酸ジエチル（2.2 mol/L トルエン溶液、640 μL）を加えた後、14時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～30:70）にて精製し、メチル 1-{2-[(3S,5S)-5-(シアノメチル)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボキシレート５（実施例２９７ｃ、90 mg）を得た。MS (ESI) ：m/z 685 [M+H]+  
実施例２９８～３００
　上記実施例２９７ａ、実施例２９７ｂ、及び実施例２９７ｃに記載の化合物を、前記の実施例１１と同様に処理することにより、下記表１８記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
実施例３０１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 （１）化合物１（500 mg）、プロパルギルブロミド（114 μL）及び炭酸カリウム（400 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液（5 mL）を窒素気流下70℃にて2時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～85:15）にて精製し、化合物２(553 mg)を淡黄色の粘体として得た。MS（ESI）: m/z 284 [M-Boc+H]+ 
（２）化合物２（340 mg）の1,4-ジオキサン溶液（2 mL）に塩酸-1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、2 mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた化合物３を未精製で次工程に用いた。
（３）化合物３及び化合物４（316 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド混合液（3 mL）に、室温にてトリエチルアミン（496 μL）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（341 mg）及び１－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（242 mg）を加え、15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および酢酸エチルを加えて撹拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～60:40）にて精製することで化合物５（417 mg）を無色の粉体として得た。 MS（ESI) ： m/z 561 [M+H]+　　
（４）化合物５（410 mg）のジエチルエーテル溶液（3 mL）に、窒素気流下－78℃にてメチルリチウム-ジエチルエーテル溶液（1.14 mol/mL、772 μL）を滴下して1.5時間撹拌した後、クロロギ酸メチル（138 mg）のジエチルエーテル溶液（1 mL）を加え、同温にて1時間撹拌した。さらに室温にて3時間撹拌後、反応混合物に水および酢酸エチルを加えて撹拌した。有機層を分離し、得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～95:5）にて精製することで化合物６（416 mg）を無色の粘体として得た。MS（ESI) ： m/z 619 [M+H]+　　　
（５）ヒドロキシルアミン塩酸塩（410 mg）のメタノール溶液（4 mL）に氷冷下水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/mL、860 μL）を加えた後、化合物６（410 mg）のメタノール溶液（2 mL）を滴下し、室温にて20時間撹拌した。反応混合物をクエン酸水溶液にて中和後、水および酢酸エチルを加えて撹拌した。有機層を分離し、得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1～90:10）にて精製した。得られた化合物のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、165 μL）を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで[(3R,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル](4-{2-[(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル)メトキシ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-1-イル)メタノン　塩酸塩７（140 mg）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ： m/z 620 [M+H]+　　
実施例３０２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 （１）化合物１（152 mg）の1,4-ジオキサン溶液（1.5 mL）に、塩酸-1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、1.5 mL）を加えた後、室温にて22時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）、ジメチルアミン水溶液（50%、38 μL）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（81 mg）、１－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（57 mg）及びトリエチルアミン（117 μL）を加え、室温にて18時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水および酢酸エチルを加えて撹拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝40:60～0:100）にて精製した。
（２）化合物２（73 mg）のエタノール溶液（2 mL）に、室温にて水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、636 μL）を加えて1時間攪拌した。反応混合物に塩酸水（2 mol/L、650 μL）を加え、減圧濃縮した。残渣に水およびジクロロメタンを加えて撹拌した後、有機層を分離し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1～85:15）で精製した。得られた化合物のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、60 μL）を加えた後、溶媒を減圧留去、残渣をジエチルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸　2塩酸塩３（72 mg）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 663 [M+H]+　　
実施例３０３～３１８
　対応原料化合物を、前記の実施例３０２と同様に処理することにより、下記表１９記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000139

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000140
実施例３１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 （１）シクロペンタンカルボキシアルデヒド（51 μL）のジエチルエーテル溶液（1 mL）に氷冷下臭素（18 μL）を加えた後、室温にて1時間撹拌した。臭素（18 μL）を追加し、さらに30分間撹拌した。反応液に氷水を加えて撹拌、酢酸エチルにて抽出し、乾燥、減圧濃縮した。残渣に1,2-ジメトキシエタン（2 mL）、炭酸カリウム（100 mg）及び化合物１（150 mg）を加え、80℃にて15時間撹拌した。シクロペンタンカルボキシアルデヒド（51 μL）から同様にして別途調製した1-ブロモ-シクロペンタンカルボキシアルデヒドの粗体を追加し、80℃にて4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水及び酢酸エチルを加えて撹拌し、有機層を分離した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～40:60）にて精製することで化合物２（111 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 718 [M+H]+　　
（２）化合物２（110 mg）のテトラヒドロフラン（1 mL）／メタノール（1 mL）溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（7 mg）を加え、20分間撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝60:40～20:80）にて精製することで化合物３（98 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 720 [M+H]+　　
（３）化合物３（96 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（1 mL）に氷冷下水素化ナトリウム（60% in oil、6.4 mg）を加え、5分間撹拌した後、ヨウ化メチル（12.5 μL）を加えて室温にて1時間撹拌した。水素化ナトリウム（60% in oil、6.4 mg）およびヨウ化メチル（12.5 μL）を追加し、室温にて1時間撹拌した。反応液に水および1N 塩酸を加えてpH=7に調整後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をメタノール（1 mL）に溶解し、室温にて水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、266 μL）を加えて14時間攪拌した。反応混合物に塩酸水（2 mol/L、266 μL）を加えて撹拌後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに懸濁し、不溶物を濾去した後、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1～90:10）で精製した。得られた化合物のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、50 μL）を加えた後、溶媒を減圧留去、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-[1-(メトキシメチル)シクロペンチル]-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸　2塩酸塩４（70 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 720 [M+H]+　　
実施例３２０～３２２
　対応原料化合物を、前記の実施例３１９と同様に処理することにより、下記表２０記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
実施例３２３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 （１）化合物１（312 mg）のクロロホルム溶液（3.9 mL）に、氷冷下トリフルオロ酢酸（1.9 mL）を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加えて希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層をあわせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄、乾燥、減圧濃縮して化合物２（280 mg）を黄色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 705 [M+H]+ 
（２）化合物２（100 mg）及びトリエチルアミン（60 μL）のジクロロメタン溶液に、氷冷下アセチルクロリド（20 μL）を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50:50～100:0）にて精製し、メチル 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボキシレート３（62 mg）を淡黄色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 747 [M+H]+
実施例３２４～３２５
　対応原料化合物を、前記の実施例３２３と同様に処理することにより、下記表２１記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
実施例３２６～３２８
　前記実施例３２３、実施例３２４、及び実施例３２５に記載の化合物を、前記の実施例１１と同様に処理することにより、下記表２２記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
実施例３２９～３３１
　対応原料化合物を、前記の実施例１、次いで実施例１１と同様に処理することにより、下記表２３に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
実施例３３２～３４５
　対応原料化合物を、前記の実施例１０、次いで実施例１１と同様に処理することにより、下記表２４に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000148

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000149
実施例３４６、３４７
　対応原料化合物を前記の実施例２８６と同様に処理して中間体であるエステル化合物を得、次いで実施例１１と同様に処理することにより、下記表２５記載の化合物を得た。エステル中間体のHPLC分析にあたっては、ダイセル社製HPLCカラム（CHIRALPAK IF（4.6 x 150 mm））を用い、流量：0.500 mL/分、カラム温度：25℃、移動相：ヘキサン/メタノール/テトラヒドロフラン/ジエチルアミン＝83/5/12/0.1の条件にて実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
実施例３４８　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 （１）化合物１（100 mg）及び化合物２（124 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（3 mL）混合液に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（96 mg）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（68 mg）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて撹拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:15～65:35）にて精製し、化合物３をジアステレオマー混合物の無色粉体（118 mg）として得た。MS (APCI) ：m/z 760 [M+H]+
（２）化合物３（115 mg）のメタノール（2 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、605 μL）を加えて室温にて4時間攪拌した。反応混合物に塩酸水（2 mol/L、605 μL）を加えて撹拌、減圧濃縮し、ジクロロメタン及び水を加えて撹拌後、有機層を分離し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～90:10）にて精製し、化合物４（58 mg）及び化合物５（49 mg）をそれぞれ無色の粉体として得た。MS (APCI) ：いずれもm/z 746 [M+H]+　TLC（クロロホルム:メタノール＝95:5）にて化合物４のRf値≒0.30、化合物５のRf値≒0.15（TLCプレートはMerck KGaA社製 1.05715.0001 TLC Silica gel 60 F254を使用した）。実施例１４６と化合物５の1H-NMRデータが一致したことから、化合物４が表記の立体構造であることを確認した。
（３）化合物４（54 mg）のジクロロメタン溶液（1 mL）に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L、90 μL)を加え、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで化合物６（45 mg）を淡桃色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 746 [M+H]+
実施例３４９、３５０
　対応原料化合物を、前記の実施例３４８と同様に処理することにより、下記表２６に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
［参考例］
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 （１）窒素雰囲気下、2-フルオロ-2-ホスホノ酢酸トリエチル（55.6 g）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液に、氷冷下、臭化マグネシウム-ジエチルエーテル錯体（71.3 g）及びトリエチルアミン（35.3 mL）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、化合物１（25 g）のテトラヒドロフラン（375mL）溶液を滴下後、室温にて15時間撹拌した。反応混合物を、容積が約半分になるまで濃縮し、水（400 mL）と酢酸エチル（500 mL）を加えて撹拌した。不溶物を濾去し、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（210 mL）／エタノール（210 mL）溶液に、室温にて水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、188 mL）を加えた。反応混合物にエタノール（300 mL）とテトラヒドロフラン（100 mL）を追加して撹拌し、1時間後に塩酸水（1 mol/L、390 mL）を加えた後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた懸濁液に水（300 mL）を加え、室温で1時間撹拌した後、析出物を濾取した。水、次いでジイソプロピルエーテルにて析出物を洗浄し、60℃にて12時間通風乾燥することで化合物２（26.63 g）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 197 [M+H]+
（２）化合物２（26.6 g）のジクロロメタン（270 mL）懸濁液に塩化チオニル（29.7 mL）及びN,N-ジメチルホルムアミド（1.04 mL）を加え、4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣をトルエンにて2回共沸濃縮した。残渣のジクロロメタン（532 mL）溶液に、化合物３（26.3 g）及び塩化リチウム（12.5 g）を加え、窒素雰囲気下、氷冷しながらトリエチルアミン（65.9 mL）を滴下した後、室温にて15時間撹拌した。反応懸濁液を、氷冷下クエン酸水溶液（クエン酸 102 g + 水950 mL）に注ぎ、クロロホルム（300 mL）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルにて粉末化、濾取後に乾燥することで化合物４（44.7 g）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 356 [M+H]+　
（３）化合物４（10 g）及び化合物５（13.3 g）のジクロロメタン（100 mL）懸濁液に室温にてトリフルオロ酢酸（215 μL）を加え、窒素雰囲気下1時間加熱還流した。反応液に化合物５（3.34 g）及びトリフルオロ酢酸（54 μL）を室温にて追加し、さらに30分間加熱還流した。反応液を氷冷下、クエン酸水溶液（クエン酸35 g + 水350 mL）に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～40:60）にて精製し、ジイソプロピルエーテルで結晶化することで化合物６（6.06 g）及び化合物７（3.3 g）をそれぞれ無色の粉体として得た。MS (APCI) ：いずれもm/z 489 [M+H]+　TLC（ヘキサン:酢酸エチル＝80:20）にて化合物６のRf値≒0.45、化合物７のRf値≒0.2（TLCプレートはMerck KGaA社製 1.05715.0001 TLC Silica gel 60 F254を使用した）。化合物６を少量のジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合溶液に溶解し、ジエチルエーテルを添加して再結晶した。得られた結晶を用い、X線結晶構造解析をすることで、化合物６および化合物７がそれぞれ表記の立体構造であることを確認した。
（４）化合物６（6.05 g）及び二炭酸ジ-ｔ-ブチル（2.84 g）のエタノール（85 mL）／テトラヒドロフラン（150 mL）溶液に、撹拌下10% パラジウム炭素（約50%、1.8 g）を加え、水素雰囲気下（1 atm）24時間撹拌した。析出物をクロロホルム（100 mL）およびメタノール（20 mL）に溶解し、パラジウム炭素を濾去した。濾液を濃縮し、残渣をヘキサンで粉末化して濾取、減圧乾燥することで化合物８（ 6.28 g）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 399 [M-Boc+H]+　
（５）化合物８（6.28 g）のテトラヒドロフラン（45 mL）懸濁液に、氷冷下水酸化リチウム水溶液（水酸化リチウム（１水和物） 635 mg + 水 20 mL)を加え、室温にて1時間撹拌後、テトラヒドフランを留去した。残渣に水（20 mL）を加えた後、酢酸エチルとジエチルエーテルの(1:1)混合液（30 mL）で4回洗浄した。得られた水層を塩酸水（1 mol/L、15.5 mL）で酸性にした後、クロロホルムにて２回抽出した。得られた有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄、乾燥、溶媒を留去することで化合物９（4.11 g）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 338 [M-H]-　
参考例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 （１）化合物１（6 g）のメタノール（45 mL）溶液に、氷冷下塩化チオニル（5.16 mL）を滴下した。室温にて3時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで化合物２（4.906 g）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 254 [M +H]+　　　
（２）化合物２（579 mg）、及びシクロヘキサノン（248 μL）のジクロロメタン（15 mL）懸濁液に酢酸ナトリウム（197 mg）を加えて室温にて30分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（509 mg）を加えて15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加えて撹拌した後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～80:20）にて精製し、化合物３（678 mg）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 336 [M+H]+  
（３）化合物３（655 mg）のメタノール（6 mL）溶液に、室温にて水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、1.27 mL）を加えて2時間攪拌した。反応混合物に塩酸水（2 mol/L、1.27 mL）を加えて撹拌後、反応液を減圧濃縮することにより、化合物４を、塩化ナトリウムを含んだ無色の粉体（780 mg）として得た。MS (ESI) ：m/z 322 [M+H]+  
参考例３～１６
　対応原料化合物を、前記参考例２と同様に処理することにより、下記表２７に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000156
参考例１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 （１）化合物１（500 mg）及び酢酸ナトリウム（142 mg）のジクロロメタン（20 mL）懸濁液に、室温にて化合物２（413 mg）、酢酸（99 μL）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（585 mg）を加えて15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加えて撹拌した後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～60:40）にて精製し、化合物３（720 mg）を無色の粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 437 [M+H]+　　
（２）化合物３（719 mg）のジクロロメタン（14 mL）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（4 mL）を加えた後、室温にて3時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて希釈後、撹拌下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、有機層を分離した。得られた有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。残渣のジクロロメタン（24 mL）溶液に化合物４（741 mg）、酢酸（101 μL）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（967 mg）を加えて15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加えて撹拌した後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:15～65:35）にて精製し、化合物５（283 mg）を無色の粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 415 [M+H]+　　
（３）化合物５（280 mg）のメタノール（6 mL）溶液に、室温にて水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、405 μL）を加えて2時間攪拌した。反応混合物に塩酸水（2 mol/L、405 μL）を加えて撹拌後、反応液を減圧濃縮することにより、化合物６を、塩化ナトリウムを含んだ無色の粉体（320 mg）として得た。MS (APCI) ：m/z 401 [M+H]+   
参考例１８ａ、参考例１８ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 （１）化合物１（200 mg）及び化合物２（128 mg）のジクロロメタン（7 mL）溶液に、室温にて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（219 mg）を加えて16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えて撹拌した後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝70:30～0:100）にて精製し、化合物３（シス体）（81 mg）及び化合物４（トランス体）（10 mg）を無色の粉体として得た。TLC（展開溶媒：酢酸エチル）にて化合物３のRf値≒0.35、化合物４のRf値≒0.45であった（TLCプレートはMerck KGaA社製 1.05715.0001 TLC Silica gel 60 F254を使用した）。化合物３のジイソプロピルエーテル溶液から得られた結晶を用いてX線結晶構造解析を行い、化合物３および化合物４はそれぞれ表記の立体構造であることを確認した。いずれもMS (ESI) ：m/z 392 [M+H]+
（２）化合物３（40 mg）のメタノール（1 mL）溶液に、室温にて水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、220 μL）を加えて2.5時間攪拌した。反応混合物に塩酸水（2 mol/L、220 μL）を加えて撹拌後、反応液を減圧濃縮し、化合物５を、塩化ナトリウムを含んだ無色の粉体（参考例１８ａ、52 mg）として得た。MS (ESI) ：m/z 378 [M+H]+   
（３）化合物４（110 mg）を上記工程（２）と同様に処理することにより、化合物６を、塩化ナトリウムを含んだ無色の粉体（参考例１８ｂ、125 mg）として得た。MS (ESI) ：m/z 378 [M+H]+　
参考例１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 （１）化合物１（7.45 g）及びW2004/089307記載の手法に従って合成した化合物２（8.54 g）を参考例１と同様に処理することにより、化合物３（3.58 g）を淡黄色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 455 [M+H]+　
（２）化合物３（27.9 g）のテトラヒドロフラン（140 mL）溶液に氷冷下水酸化リチウム水溶液（水酸化リチウム（１水和物） 3.09 g + 水 70 mL）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に塩酸水（1 mol/L、73.7 mL）を加えて攪拌し、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた水溶液を酢酸エチルで3回洗浄し、水層を減圧濃縮した。残渣をジオールシリカゲル（FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.）を用いたカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝97:3～80:20）にて精製、ジイソプロピルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで化合物４（18.04 g）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 296 [M+H]+　　　
参考例２０～３１
　対応原料化合物を、前記参考例１９と同様に処理することにより、下記表２８に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000161
参考例３２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 （１）化合物１（1.3 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、窒素雰囲気下、氷冷しながらリチウムジイソプロピルアミド-テトラヒドロフラン溶液(2 mol/mL、14 mL)を滴下した後、50℃にて3時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、ヨウ化メチル（1.87 mL）を滴下し、室温にて19時間撹拌した。反応混合物に10% クエン酸水溶液（20 mL）を加えて撹拌後、テトラヒドロフランを減圧留去し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～50:50）にて精製し、化合物２（1.05 g）を淡褐色の粉体として得た。化合物２（896 mg）のトルエン（37 mL）溶液にトリエチルアミン（1.12 mL）及び化合物３（1.39 mL）を加え、窒素雰囲気下、85℃にて17時間攪拌した。反応液に氷冷下水酸化ナトリウム水溶液（1 mol/mL、27 mL）を滴下し、酢酸エチルおよび水を加えた後、有機層を分離した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮し、化合物４の粗体（671 mg）を褐色の粘体として得た。化合物４（665 mg）のテトラヒドロフラン（55 mL）溶液に、濃塩酸（3.05 mL）及び水（5.5mL）の混合溶液を加え、室温にて48時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することで、化合物５の粗体（558 mg）を淡褐色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 116 [M+H]+　　　
（２）化合物５（630 mg）、(クロロメチル)トリメチルシラン（695 μL）、ヨウ化ナトリウム（746 mg）及び炭酸カリウム（1.38 g）のアセトニトリル（10 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、80℃にて88時間攪拌した。室温に冷却後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝98:2～90:10）にて精製し、化合物６（500 mg）を淡黄色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 202 [M+H]+　　　
（３）化合物６（400 mg）に氷冷下ホルムアルデヒド液（37 %、216 μL）、次いでメタノール（488 μL）を加え、室温にて12時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム（720 mg）を加えて室温にて12時間撹拌後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することで、化合物７を含む粗体を得た。本粗体はそのまま全量を次の工程に使用した。MS (ESI) ：m/z 202 [M+H]+
（４）化合物８（283 mg）および化合物７を参考例１と同様に処理することにより化合物９（59 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 497 [M+H]+　
（５）化合物９（59 mg）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に、氷冷下、水酸化リチウム水溶液（水酸化リチウム（１水和物） 7 mg + 水 500 μL)を加え、室温にて4時間攪拌した。反応混合物に塩酸水（2 mol/L、83.5 μL）を加えて攪拌した後、酢酸エチルとジエチルエーテルの(1:2)混合液で3回洗浄し、水層を減圧濃縮することで化合物１０を、塩化リチウムを含んだ無色の粗体（48 mg）として得た。MS (ESI) ：m/z 338 [M+H]+　　　
参考例３３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 （１）文献記載の方法（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119-125）に従い、化合物５を製した。即ち、化合物１（1 g）及び化合物２（1534 μL）のトルエン（10 mL）溶液に1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[(1R,2R)-(-)-2-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]チオウレア（231 mg）を加え、室温にて24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～80:20）にて精製後、ジイソプロピルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで化合物３（1294 mg）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 342 [M+H]+　光学純度 92.18% e.e.  
（２）化合物３（1200 mg）のメタノール（36 mL）溶液に塩酸水（1 mol/L、3867 μL）および10% パラジウム炭素（約50%含水、240 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて21時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣にトルエンを加えて再度減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで、化合物４（1174 mg）を無色粉体として得た。MS（APCI）: m/z 312 [M+H]+　　　
（３）化合物４（1170 mg）のジクロロメタン（23 mL）懸濁液に、-70℃にて1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（1258 μL）を加え、同温にて4時間撹拌した。反応混合物に塩酸水（1 mol/L、10 mL）と水を加えて撹拌した後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝70:30～40:60）にて精製し、化合物５（577 mg）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 280 [M+H]+　　　
（４）化合物５（570 mg）のジクロロメタン（11 mL）溶液にトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（604 mg）を加え、室温にて6時間撹拌した。トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（604 mg）を追加し、室温にてさらに22時間撹拌した（反応液A）。別途、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（1026 mg）のメタノール（11 mL）溶液に酢酸（1167 μL）を加え、0℃に冷却した（反応液B）。反応液Aを反応液Bに0℃にて滴下した後、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えて撹拌した後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1～93:7）にて精製し、化合物６（367 mg）を無色の粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 266 [M+H]+　　　
（５）化合物６（320 mg）及びシクロヘキサノン（131 μL）のジクロロメタン（6 mL）懸濁液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（383 mg）を加え、室温にて7時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えて撹拌した後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～80:20）にて精製し、化合物７（345 mg）を無色の粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 348 [M+H]+　　
（６）化合物７（343 mg）のエタノール（7 mL）溶液に、室温にて水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、987 μL）を加えて70℃にて13時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に塩酸水（2 mol/L、987 μL）を加えて撹拌、減圧濃縮し、化合物８を、塩化ナトリウムを含んだ無色の粉体（423 mg）として得た。MS (APCI) ：m/z 334 [M+H]+　　
参考例３４～４０
　対応原料化合物を、前記参考例３２と同様に処理することにより、下記表２９に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
参考例４１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 （１）化合物１（100 mg）、化合物２（73 mg）及びジイソプロピルエチルアミン（197 μL）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液を窒素雰囲気下3時間加熱還流した。反応溶液に化合物２（24 mg）およびジイソプロピルエチルアミン（66 μL）を追加し、1時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～50:50）にて精製することで、化合物３（107mg）を無色の粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 358 [M+H]+　 
（２）化合物３（106 mg）を参考例３３の工程（６）と同様に処理することにより、化合物４を、塩化ナトリウムを含んだ無色の粉体（138 mg）として得た。MS (APCI) ：m/z 344 [M+H]+　　
参考例４２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 （１）化合物１（265 mg）のメタノール（2 mL）溶液に濃硫酸（20 μL）を加えて50℃にて30分間撹拌した。反応混合物に濃硫酸（200 μL）を追加して70℃にて3時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～40:60）にて精製し、化合物２（217 mg）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 358/360 [M+H]+  
（２）化合物２（105 mg）、シクロプロピルボロン酸（38 mg）、トリシクロヘキシルホスフィン（8.1 mg）、及びリン酸カリウム（123 mg）のトルエン（2 mL）／水（100 μL）混合液を脱気後、酢酸パラジウム（3.3 mg）を加えて窒素雰囲気下、100℃にて14時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～50:50）及びNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～75:25）にて順次精製し、化合物３（78 mg）を淡黄色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 320 [M+H]+ 
（３）化合物３（77 mg）のメタノール（2 mL）溶液に、室温にて水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、480 μL）を加えて15時間攪拌した。反応混合物に塩酸水（2 mol/L、480 μL）を加えて撹拌後、減圧濃縮することにより、化合物４を、塩化ナトリウムを含んだ無色の粉体（130 mg）として得た。MS (APCI) ：m/z 306 [M+H]+   
参考例４３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 （１）化合物１（700 mg）のメタノール（5 mL）溶液に塩化チオニル（205 μL）を加えて室温にて6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮し、化合物２（585 mg）を淡黄色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 314/316 [M+H]+  
（２）化合物２（580 mg）の1,2-ジクロロエタン（5 mL）溶液にクロロギ酸1-クロロエチル（300 μL）を加えた後、70℃にて撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエチルアミン（484 μL）の1,2-ジクロロエタン（5 mL）溶液を滴下し、同温にて1時間撹拌した。反応混合物にクロロギ酸1-クロロエチル（300 μL）の1,2-ジクロロエタン（5 mL）溶液を滴下した後、ジイソプロピルエチルアミン（484 μL）の1,2-ジクロロエタン（5 mL）溶液を滴下し、同温にて19時間撹拌した。反応混合物にメタノール（5 mL）を加え、70℃にて1時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1～93:7）にて精製し、化合物３（165 mg）を褐色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 258/260 [M+H]+  
（３）化合物３（80 mg）及び化合物４（34 μL）のジクロロメタン（2 mL）懸濁液に酢酸（27 μL）を加え、室温にて30分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（100 mg）を加えて室温にて17時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～60:40）にて精製し、化合物５（93 mg）を淡黄色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 342/344 [M+H]+  
（４）化合物５（93 mg）のメタノール（2 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、540 μL）を加え、40℃にて1時間攪拌した。反応混合物に塩酸水（2 mol/L、540 μL）を加えて撹拌後、減圧濃縮し、化合物６を、塩化ナトリウムを含んだ無色の粉体（151 mg）として得た。MS (ESI) ：m/z 328/330 [M+H]+   
参考例４４
　対応原料化合物を、前記参考例４３と同様に処理することにより、下記表３０に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
参考例４５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 （１）化合物１（167 mg）及び化合物２（150 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）混合液に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（126 mg）、１－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（89 mg）及びトリエチルアミン（183 μL）を加え、室温にて2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて撹拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:15～70:30）にて精製し、化合物３（218 mg）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 706 [M+H]+　　
（２）化合物３（218 mg）のジクロロメタン（4.4 mL）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（1.1 mL）を加えた後、室温にて4時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈後、撹拌下に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をアルカリ性になるまで加えた後、有機層を分離した。得られた有機層を乾燥した後、減圧濃縮し、化合物４（186 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 606 [M+H]+　 
参考例４６～４８
　対応原料化合物を、前記参考例４５と同様に処理することにより、下記表３１に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
参考例４９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 （１）対応原料化合物を参考例１と同様に処理することにより得られる化合物１（735 mg）のテトラヒドロフラン（8 mL）溶液に、氷冷下水酸化リチウム水溶液（水酸化リチウム（１水和物） 78 mg + 水 4 mL)を加えて室温にて2時間攪拌した後、テトラヒドフランを留去した。残渣に水（20 mL）を加えた後、酢酸エチルとジエチルエーテルの(1:3)混合液（20 mL）で3回洗浄した。得られた水層に塩酸水（2 mol/L、935 μL）を加えた後、減圧濃縮し、化合物２を、塩化リチウムを含んだ無色の粉体（610 mg）として得た。MS (ESI) ：m/z 314[M+H]+　　
（２）化合物２（200 mg）、化合物３（303 mg）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（184 mg）、１－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（131 mg）及びトリエチルアミン（357 μL）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に加え、室温にて17時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～65:35）にて精製し、化合物４（280 mg）を無色の粘体として得た。
MS (ESI) ：m/z 696[M+H]+　　
（３）化合物４（280 mg）のメタノール（5 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、80 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）2時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去して濾液を減圧濃縮することで化合物５（240 mg）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 606 [M+H]+　
参考例５０～５１
　対応原料化合物を、前記参考例４９と同様に処理することにより、下記表３２に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
参考例５２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 （１）化合物１（590 μL）、化合物２（3162 μL）及び炭酸カリウム（1191 mg）のN-メチルピロリドン（3 mL）懸濁液をマイクロウェーブ照射下180℃にて2時間加熱した。反応液を室温まで冷却して水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝99:1～90:10)にて精製し、化合物３（3.336 g）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 380/382 [M+H]+　　
（２）化合物３（3336 mg）及び化合物４（3256 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（67 mL）溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（2 mol/L、3.16 mL）及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（358 mg）を加え、窒素気流下80℃にて4時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～75:25）にて精製し、化合物５（3483 mg）を淡黄色粘体として得た。MS（APCI）: m/z 483 [M+H]+　　　
（３）化合物５（3000 mg）のエタノール（30 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、600 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて4.5時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～70:30）にて精製し、化合物６（2880 mg）を無色粘体として得た。MS（APCI）: m/z 485 [M+H]+　　
（４）化合物６（2880 mg）の1,4-ジオキサン（57.6 mL）／エタノール（10 mL）溶液に塩酸-1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、14.86 mL）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉末化、濾取後に減圧乾燥することで化合物７（2454 mg）を淡黄色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 385 [M+H]+　　
参考例５３～６３
　対応原料化合物を、前記参考例５２と同様に処理することにより、下記表３３に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000175
参考例６４
　参考例５５の原料は以下の手法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 （１）化合物１（1.296 mg）のジクロロメタン（12 mL）溶液に冷却下ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（1.294 mL）を滴下し、室温にて12時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100:0～92:8）にて精製し、化合物２（1.38 g）を無色の液体として得た。
（２）化合物２（1.38 g）、化合物３（1.6 mL）及び炭酸カリウム（1.61 g）の1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（6 mL）溶液をマイクロウェーブ照射下、180クで24時間加熱した後、ヨウ化エチル（1.43 mL）及び炭酸カリウム（924 mg）を加え、50℃にて4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝97:3～80:20）にて精製し、化合物４（1 g）を淡黄色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 362/364 [M+H]+　　
参考例６５
　参考例５６の原料は以下の手法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 （１）化合物１（1574 mg）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、氷冷下ジメチルアミン水溶液（50% 水溶液、2 mL）を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に塩酸水（0.5 mol/L）及びクロロホルムを加えて撹拌後、有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄、乾燥した後、減圧濃縮することにより、化合物２（1.609 g）を無色の粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 327 [M+H]+　　
（２）化合物２（1.57 g）のメタノール（5 mL）／テトラヒドロフラン（20 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、300 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて2時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、化合物３（906 mg）を無色粉体として得た。MS（APCI）: m/z 193 [M+H]+　　
（３）化合物３（880 mg）、化合物４（556 mg）及び炭酸カリウム（665 mg）の1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（5 mL）溶液を、窒素雰囲気下190℃にて5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～60:40）にて精製し、化合物５（119 mg）を無色の固体として得た。MS (ESI) ：m/z 415/417 [M+H]+　
参考例６６
　参考例５７の原料は以下の手法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 　化合物１（2 g）、化合物２（2.01 g）、硫酸マグネシウム（950 mg）及びトリエチルアミン（2.75 mL）のテトラヒドロフラン（40 mL）溶液を室温にて15時間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮した。残渣のジクロロメタン（40 mL）溶液に、氷冷下ブロモトリクロロメタン（2.33 mL）、次いで1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（3.55 mL）を加え、1時間撹拌した。室温にて6時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～60:40）にて精製し、ヘキサンで粉末化、濾取後に減圧乾燥することで化合物３（936 mg）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 327 [M+H]+　 
参考例６７
　参考例５８の原料は以下の手法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 （１）化合物１（3 g）及び化合物２（2.47 mL）を、参考例５２と同様に処理することにより化合物３（1.71 g）を黄色の粘体として得た。
（２）化合物３（1.7 g）のN-メチルピロリドン（30 mL）溶液にオキソン（Sigma-Aldrich社、4.8 g）を加え、室温にて5時間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えて撹拌後、有機層を分離した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～80:20）にて精製し、化合物４（1055 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 358/360 [M+H]+　
参考例６８
　参考例６０の原料は以下の手法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 （１）化合物１（1 g）、化合物２（794 μL）及びトリフェニルホスフィン（2.177 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に撹拌下アゾジカルボン酸ジエチル（40 wt% トルエン溶液、3.722 mL）を滴下した。70℃にて4時間加熱した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて撹拌後、析出した不溶物を濾去した。濾液を濃縮後、再度同じ操作を繰り返した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100:0～90:10）にて精製し、化合物３（1319 mg）を淡黄色の粘体として得た。
（２）化合物３（1310 mg）及び化合物４（1369 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（26 mL）溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（2 mol/L、5.533 mL）及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（151 mg）を加え、窒素気流下80℃にて5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～85:15）にて精製し、化合物５（1423 mg）を無色粘体として得た。MS（APCI）: m/z 458 [M+H]+　
参考例６９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 （１）化合物１及び化合物２を参考例５２と同様に処理して、化合物３（305 mg）を得た。
（２）化合物３のクロロホルム（6.5 mL）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（3.2 mL）を加えた後、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮することでラセミ体の化合物４（235 mg）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 371 [M+H]+
参考例７０～７３
　対応原料化合物を、前記参考例６９と同様に処理することにより、下記表３４に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000182
参考例７４
　参考例７３の原料は以下のように合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 （１）化合物１（1385 mg）及び化合物２（740 mg）を参考例５２と同様に処理することにより化合物３（1104 mg）を無色の粉体として得た。MS（ESI） m/z 310/312 [M+H]+ 
（２）オキサリルクロリド（525 μL）のジクロロメタン（20 mL）溶液に、-78℃にてジメチルスルホキシド（652 μL）のジクロロメタン（15 mL）溶液を滴下した後、同温にて10分間撹拌した。反応混合物に化合物３（950 mg）のジクロロメタン（10 mL）溶液を滴下した後、同温にて1時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン（2.56 mL）を滴下した後、室温にて10分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣のｔ－ブタノール（15 mL）／水（3 mL）溶液にリン酸二水素ナトリウム（807 mg）、2-メチル-2-ブテン（6.5 mL）を加えた。反応混合物を氷冷し、亜塩素酸ナトリウム（609 mg）を加えて室温にて1時間撹拌した後、水及び飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2～80:20）にて精製し、化合物４（788 mg）を淡黄色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 324/326 [M+H]+　
（３）化合物４（780 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）溶液に炭酸カリウム（500 mg）及びヨウ化メチル（180 μL）を加え、室温にて12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝98:2～85:15）にて精製し、化合物５（766 mg）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 338/340 [M+H]+
参考例７５
　参考例５９の原料として、対応原料化合物を前記参考例７４と同様に処理することにより、下記表３５に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000184
参考例７６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 （１）国際公開公報第WO2006/47277号記載の方法で得られた化合物１を参考例５２と同様に処理することにより化合物２（250 mg）を得た。
（２）化合物２（２５０ｍｇ）を塩酸-メタノール溶液（2 mol/L、12 mL）に溶解し、50℃にて14時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加えて再度濃縮することでラセミ体の化合物３（193 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 371 [M+H]+ 
参考例７７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 （１）化合物１（3 g）、化合物２（3.07 mL）及び炭酸カリウム（2.76 g）のN-メチルピロリドン（3 mL）懸濁液をマイクロウェーブ照射下190℃にて2時間加熱した後、室温まで冷却し、水に注いだ。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝97:3～93:7）にて精製し、化合物３（2.449 g）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 438/440 [M+H]+ 
（２）化合物３（1 g）及び化合物４（450 μL）のN,N-ジメチルホルムアミド（30 mL）溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（2 mol/L、3.42 mL）及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（93 mg）を加え、窒素気流下、80℃にて3時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～85:15）にて精製し、化合物５（768 mg）を淡黄色粘体として得た。MS（ESI): m/z 353 [M+H]+　
（３）化合物５を参考例５２の工程（２）と同様に処理することにより、化合物６を得た。MS（APCI） m/z 359 [M+H]+ 
参考例７８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 （１）化合物１（1.5 g）、化合物２（1618 μL）及び炭酸カリウム（2073 mg）のN-メチルピロリドン（15 mL）懸濁液をマイクロウェーブ照射下190℃にて1.5時間加熱した後、室温まで冷却し、水に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝98:2～85:15）にて精製し、化合物３（731 mg）を無色の粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 337/339 [M+H]+　
（２）化合物３（730 mg）のトリフルオロ酢酸（4 mL）溶液に濃硫酸（1 mL）を加え、室温にて7日間撹拌した。反応液を氷水に滴下した後、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで、化合物４（664 mg）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 355/357 [M+H]+　
（３）化合物４（640 mg）および化合物５（613 mg）を参考例５２の工程（２）と同様に処理することにより、化合物６（631 mg）を無色の粉体として得た。MS（APCI） m/z 458 [M+H]+  
（４）化合物６（620 mg）を参考例５２の工程（３）と同様に処理することにより、化合物７（621 mg）を無色の粉体として得た。MS（APCI） m/z 460 [M+H]+  
（５）化合物７（500 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に氷冷下シアヌル酸クロリド（590 mg）を加え、1.5時間撹拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～75:25）にて精製し、化合物８（459 mg）を無色の粘体として得た。MS（ESI）: m/z 442 [M+H]+   
（６）化合物８（458 mg）を参考例５２の工程（４）と同様に処理することにより、化合物９（458 mg）を無色の粉体として得た。MS（ESI） m/z 342 [M+H]+  
参考例７９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
 （１）化合物１を参考例５２の工程（１）と同様に処理することにより、化合物２（393 mg）を得た。
（２）化合物２（３９３ｍｇ）のエタノール（4 mL）／酢酸（4 mL）溶液に酸化白金(IV)（99 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて16時間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～80:20）にて精製し、化合物３（202 mg）を無色の粘体として得た。MS（ESI）: m/z 451/453 [M+H]+ 
（３）化合物３（200 mg）を参考例５２の工程（４）と同様に処理することにより、化合物４（181 mg）を無色の粉体として得た。MS（ESI） m/z 351/353 [M+H]+  
参考例８０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 （１）化合物１（4 g）のメタノール（80 mL）溶液に氷冷下濃硫酸（1.94 mL）を加え、15時間加熱還流した。メタノールを減圧留去した残渣に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝98:2～85:15）にて精製し、化合物２（3.68 g）を無色の粘体として得た。MS（APCI）: m/z 283/285 [M+H]+  
（２）化合物２を参考例５２と同様に処理することにより、化合物３を無色の粉体として得た。MS（ESI） m/z 288 [M+H]+  
（３）化合物３を実施例１０と同様に処理することにより、化合物４を無色の粉体として得た。MS（ESI） m/z 565 [M+H]+  
（４）化合物４を実施例１１と同様に処理することにより、化合物５を無色の粉体として得た。MS（ESI） m/z 551 [M+H]+  
参考例８１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
 （１）化合物１（2 g）及びベンジルブロミド（1086 μL）のN,N-ジメチルホルムアミド（40 mL）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（60% in oil、398 mg）を加えた後、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝98:2～90:10）にて精製し、化合物２（2.7 g）を無色の粉体として得た。
（２）化合物２（1 g）及び化合物３（1027 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（2 mol/L、4.53 mL）及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（123 mg）を加え、窒素気流下80℃にて4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～85:15）にて精製し、化合物４（935 mg）を淡黄色粘体として得た。MS（APCI): m/z 334 [M-Boc+H]+ 
（３）化合物４（930 mg）のメタノール（19 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、186 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて4時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を濃縮し、化合物５（723 mg）を無色の粉体として得た。
（４）化合物５（300 mg）のジクロロメタン（3.6 mL）溶液に氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物（183 μL）、次いでトリエチルアミン（182 μL）を加えて１０分撹拌した後、室温に昇温して1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（43 μL）、次いでトリエチルアミン（43 μL）を追加し、室温にて14時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加えて撹拌後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（45 mg）、炭酸ナトリウム水溶液（2 mol/L、251 μL）及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（7 mg）を加え、窒素気流下80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～75:25）にて精製し、化合物６（62 mg）を無色の粉体として得た。MS（APCI): m/z 464 [M+H]+ 
（５）化合物６（60 mg）の1,4-ジオキサン（1.2 mL）溶液に塩酸-1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、324 μL）を加え、室温にて23時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化、濾取後に乾燥することで化合物７（49 mg）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 364 [M+H]+ 
参考例８２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
 （１）化合物１（800 mg）のジクロロメタン（23 mL）溶液に氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物（487 μL）、次いでトリエチルアミン（484 μL）を加えて10分撹拌した後、室温に昇温して5時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣の半量及びWO2013/187496記載の方法で得られた化合物２（361 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（8 mL）溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（2 mol/L、1759 μL）及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（48 mg）を加え、窒素気流下60℃にて2.5時間加熱した。反応混合物に化合物２（164 mg）及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（48 mg）を追加し、60℃にて16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～80:20）にて精製し、ラセミ体として化合物３（502 mg）を無色の粘体として得た。MS（ESI): m/z 482 [M+H]+ 
（２）化合物３（100 mg）の1,4-ジオキサン（2 mL）溶液に塩酸-1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、519 μL）を加え、室温にて24時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化、濾取後に乾燥することで化合物４（81 mg）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 382 [M+H]+ 
参考例８３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
 （１）化合物１（173 mg）及び化合物２を参考例８２と同様に処理することにより、化合物３（102 mg）を無色の粘体として得た。MS（ESI): m/z 482 [M+H]+ 
（２）化合物３（95 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮することで化合物４（72 mg）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 382 [M+H]+ 
参考例８４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
 （１）化合物１（400 mg）のエタノール（8 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、80 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて3.5時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、化合物２（390 mg）を無色の粘体として得た。MS（ESI): m/z 384 [M-Boc+H]+ 
（２）化合物２（290 mg）のｔ-ブタノール（6 mL）溶液に、ｔ－ブトキシカリウム（74 mg）を加えた後、40℃にて4時間加熱した。反応混合物に水（30 μL）を加えて1.5時間撹拌後、さらに水（50 μL）を加えて同温にて16時間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、900 μL）を加え、30℃にて0.5時間撹拌後、室温にて2日間静置した。反応混合物に塩酸水（2 mol/L、1200 μL）を加えた後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンにて粉末化して濾取、減圧乾燥することで、化合物３（トランス体）（210 mg）を無色の粉体として得た。MS（APCI): m/z 454 [M-H]- 
（３）化合物３（205 mg）のメタノール（3 mL）溶液に、氷冷下塩化チオニル（174 μL）を加えた後、室温にて16時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルにて粉末化して濾取、減圧乾燥することで、化合物４（180 mg）を無色の粉体として得た。MS（APCI): m/z 370 [M+H]+ 
参考例８５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
 （１）化合物１（200 mg）、化合物２（100 μL）及び炭酸カリウム（160 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）懸濁液を窒素気流下70℃にて2.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝97:3～80:20）にて精製し、化合物３（263 mg）を無色の粘体として得た。MS（APCI): m/z 460 [M+H]+　 
（２）化合物３（263 mg）の1,4-ジオキサン（5 mL）溶液に塩酸-1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、1431 μL）を加え、室温にて22時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉末化、濾取後に乾燥することで化合物４（184 mg）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 360 [M+H]+ 
参考例８６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
 （１）化合物１（200 mg）、化合物２（70 μL）及び炭酸カリウム（160 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）懸濁液を窒素気流下70℃にて2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～60:40）にて精製し、化合物３（245 mg）を無色の粘体として得た。MS（ESI): m/z 413 [M+H]+
（２）化合物３（240 mg）のジクロロメタン（3 mL）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（2 mL）を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮することで化合物４（175 mg）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 313 [M+H]+　　
参考例８７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
 （１）化合物１（200 mg）、化合物２（193 mg）及びトリフェニルホスフィン（304 mg）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液に室温にてアゾジカルボン酸ジエチル（40 wt% トルエン溶液、526 μL）を加えた後、70℃にて2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて撹拌し、析出した不溶物を濾去後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝99:1～85:15）にて精製し、化合物３（124 mg）を無色の粘体として得た。MS（ESI): m/z 550 [M+H]+ 
（２）化合物３（123 mg）の1,4-ジオキサン（2.5 mL）溶液に塩酸-1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、1120 μL）を加え、室温にて14時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化、濾取後に乾燥することで化合物４（103 mg）を無色の粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 450 [M+H]+ 
参考例８８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
 （１）化合物１（3 g）、化合物２（3.54 g）及び炭酸カリウム（2.56 g）の1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（6 mL）溶液を120℃にて16時間加熱した後、室温まで冷却し水に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝99:1～80:20）にて精製し、化合物３（1.14 g）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 366/368 [M+H]+ 
（２）化合物３（769 mg）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液に塩酸水（2 mol/mL、1.05 mL）を滴下した後、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝99:1～80:30）にて精製し、化合物４（494 mg）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 322/324 [M+H]+ 
（３）化合物４（494 mg）及び化合物５（570 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（12 mL）溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（2 mol/L、1.5 mL）及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（125 mg）を加え、窒素気流下80℃にて15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～60:40）にて精製し、化合物６（641 mg）を淡黄色粘体として得た。MS（ESI): m/z 425 [M+H]+ 
（４）化合物６（641 mg)のエタノール（15 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、213 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて17時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝70:30～30:70）にて精製することで、化合物７（213 mg）を無色粘体として得た。MS（ESI): m/z 427 [M+H]+ 
参考例８９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
 （１）化合物１（150 mg）及びジメチルアミン-テトラヒドロフラン溶液（2 mol/mL、210 μL）の1,2-ジクロロエタン（2 mL）溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（112 mg）を加えて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加えて撹拌した後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～0:100）にて精製し、化合物２（134 mg）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 456 [M+H]+ 
（２）化合物２（134 mg)のクロロホルム（3 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（1.5 mL）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、クロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥、濃縮することで化合物３（102 mg）を淡黄色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 356 [M+H]+ 
参考例９０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
 （１）化合物１（300 mg）及びメチルアミン-メタノール溶液（40 %、90 μL）の1,2-ジクロロエタン（3.5 mL）溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（224 mg）を加えて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えて撹拌した後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮し、化合物２（307 mg）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 442 [M+H]+ 
（２）化合物２（100 mg）のクロロホルム（1 mL）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（40 μL）及び塩化アセチル（20 μL）を加えた後、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に水及びクロロホルムを加えて撹拌後、有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄、乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝70:30～20:80）にて精製し、化合物３（86 mg）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 484 [M+H]+ 
（３）化合物３（85 mg)のクロロホルム（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（1.8 mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮することで化合物４（63 mg）を無色の固体として得た。MS (ESI) ：m/z 384 [M+H]+ 
（４）化合物２（100 mg）及びトリエチルアミン（80 μL）のクロロホルム（2 mL）溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド（40 μL）を加えた後、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水及びジクロロメタンを加えて撹拌後、有機層を分離し飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:15～40:60）にて精製し、化合物５（64 mg）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 520 [M+H]+ 
（５）化合物５（64 mg)のクロロホルム（1.2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（0.6 mL）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮することで化合物６（48 mg）を無色の固体として得た。MS (ESI) ：m/z 420 [M+H]+ 
参考例９１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
 （１）化合物１（400 mg）及びベンジルアミン（120 μL）の1,2-ジクロロエタン（5 mL）溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（298 mg）を加えて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えて撹拌した後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮し、化合物２（408 mg）を無色の固体として得た。MS (ESI) ：m/z 518 [M+H]+ 
（２）化合物２（400 mg)のテトラヒドロフラン（6 mL）／ジイソプロピルエーテル（2 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、80 mg）および20% 水酸化パラジウム炭素（約50%含水、80 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて5時間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50:50～0:100）にて精製し、化合物３（222 mg）を無色粘体として得た。MS（ESI): m/z 428 [M+H]+　
（３）化合物３（100 mg）のクロロホルム（2.3 mL）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（40 μL）及び4-クロロブチリルクロリド（30 μL）を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加えて撹拌した後、有機層を分離して飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（2.3 mL）溶液に氷冷下水素化ナトリウム（60 % in oil、11 mg）を加えて2時間撹拌した後、氷冷下で水素化ナトリウム（60 % in oil、11 mg）を追加し、室温にてさらに2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えて撹拌後、有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝30:70～0:100）にて精製し、化合物４（87 mg）を淡黄色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 496 [M+H]+ 
（４）化合物４（87 mg)のクロロホルム（1.8 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（0.88 mL）を加え、室温にて4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥、濃縮することで化合物５（65 mg）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 396 [M+H]+ 
（５）化合物３（80 mg）のジクロロメタン（1.9 mL）溶液に、氷冷下ピリジン（100 μL）及び3-クロロプロパンスルホニルクロリド（60 μL）を加えた後、室温にて15時間撹拌した。反応混合物に水及びクロロホルムを加えて撹拌後、有機層を分離し飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（1.9 mL）溶液に、室温にて水素化ナトリウム（60 % in oil、8.2 mg）を加えて2時間撹拌した後、60℃にて1.5時間加熱し、室温にてさらに2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えて撹拌後、有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～90:10）にて精製し、化合物６（25 mg）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 532 [M+H]+　
（６）化合物６（25 mg)のクロロホルム（0.5 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮することで化合物７（18 mg）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 432 [M+H]+ 
参考例９２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
 （１）化合物１（4 g）のトルエン（31 mL）溶液に化合物２（6.06 g）を加えた後、1時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝98:2～80:20）にて精製し、化合物３（4.7 g）を淡黄色の粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 323/325 [M+H]+
（２）化合物３を用いて、参考例５２と同様に処理することにより、化合物４を無色の粉体として得た。MS（APCI） m/z 330 [M+H]+  
参考例９３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
 （１）化合物１（1 g）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、窒素気流下-78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム-トルエン溶液（1 mol/L、9.6 mL）を滴下し、0℃にて2時間撹拌した。反応混合物に氷水を加えた後、酒石酸ナトリウムカリウム 四水和物を加え、酢酸エチルを加え室温にて15時間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液の有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝67:33～40:60）にて精製し、アルコール体（252 mg）を無色粘体として得た。
（２）オキサリルクロリド（111 μL）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、ジメチルスルホキシド（137 μL）のジクロロメタン（1 mL）溶液を-78℃にて滴下し、10分間撹拌した。反応混合物に、上記（１）で得たアルコール体（250 mg）のジクロロメタン（5 mL）溶液を同温にて滴下し、30分間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン（540 μL）を同温にて滴下後、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧留去し、化合物２（263 mg）を淡黄色の粘体として得た。
（３）化合物２（262 mg）のトルエン（1.4 mL）溶液に化合物３（262 mg）を加えた後、70℃にて2.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて撹拌した。析出した不溶物を濾去後、得られた濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～75:25）にて精製し、化合物４（208 mg）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 456 [M+H]+
（４）化合物４（60 mg）を参考例５２と同様に処理することにより化合物５（51 mg）を無色の粉体として得た。MS（APCI） m/z 356 [M+H]+ 
（５）化合物４（145 mg）のエタノール（3 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、29 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、化合物６（140 mg）を淡黄色粘体として得た。MS（ESI）: m/z 458 [M+H]+
（６）化合物６（139 mg）を参考例５２と同様に処理することにより化合物７（118 mg）を無色の粉体として得た。MS（APCI） m/z 358 [M+H]+ 
参考例９４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
 （１）化合物１（15 g）及びベンジルブロミド（7 mL）のN,N-ジメチルホルムアミド（120 mL）溶液に炭酸カリウム（12.9 g）を加えた後、室温にて17時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100:0～90:10）にて精製し、化合物２（19.67 g）を無色の粘体として得た。
（２）化合物２（19.66 g）のテトラヒドロフラン（60 mL）溶液に、窒素雰囲気下-78℃にてn-ブチルリチウム-ヘキサン溶液（1.59 mol/L、39.2 mL）を滴下し、1時間撹拌した。反応混合物に化合物３（3.39 g）のテトラヒドロフラン（60 mL）溶液を滴下後、室温にて17時間撹拌した。反応混合物に塩酸水（1 mol/L、80 mL）を滴下後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～90:10）にて精製し、化合物４（2.76 g）を橙色の粘体として得た。MS（ESI): m/z 365 [M-H]- 
（３）化合物４（2.75 g）のメタノール（25 mL）溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン-ヘキサン溶液（2 mol/L、30 mL）を滴下し、室温にて17時間撹拌した。反応混合物に酢酸を発泡がなくなるまで滴下し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～75:25）にて精製し、化合物５（2.019 g）を淡黄色の粘体として得た。MS（ESI): m/z 379 [M-H]-　 
（４）化合物５（2.01 g）、トリエチルシラン（4.2 mL）及びトリフルオロ酢酸（3.9 mL）の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～85:15）にて精製し、化合物６（1.31 g）を淡黄色の粘体として得た。MS（ESI): m/z 379 [M-H]-　 
（５）化合物６（1.3 g）のメタノール（20 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、650 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて2時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～70:30）にて精製し、化合物７（865 mg）を無色粉体として得た。MS（APCI）: m/z 275 [M+H]+
（６）化合物７（855 mg）のジクロロメタン（15 mL）溶液を氷冷し、窒素雰囲気下トリエチルアミン（652 μL）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（629 μL）を加えた後、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンを加えて撹拌後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）溶液に化合物８（1.06 g）、炭酸ナトリウム水溶液（2 mol/L、4.68 mL）及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（127 mg）を加え、窒素気流下80℃にて16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～80:20）にて精製し、化合物９（シス体）(465 mg)及び化合物１０（トランス体）（164 mg）を無色の粘体として得た。いずれもMS（APCI): m/z 440 [M+H]+ 
（７）化合物９（460 mg）のメタノール（3 mL）／酢酸（3 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、230 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて2時間撹拌した。パラジウム炭素をセライト濾去した後、得られた濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～75:25）にて精製した。得られた化合物（405 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮することで化合物１１（314 mg）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 342 [M+H]+ 
（８）化合物１０を用いて、工程７と同様に処理することにより化合物１２を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 342 [M+H]+ 
参考例９５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
 （１）化合物１（1 g）及び化合物２（870 mg）のトルエン（2.5 mL）溶液に、窒素雰囲気下室温にてカリウムビス(トリメチルシリル)アミド-トルエン溶液（0.5 mol/L、8.23 mL）を加えた後、15分間加熱還流した。反応混合物に氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水（1 mol/L）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～80:20）にて精製し、化合物３（1.08 g）を淡黄色の粘体として得た。MS（APCI): m/z 333/335 [M-Boc+H]+ 
（２）化合物３（160 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液に4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（93 mg）、炭酸ナトリウム水溶液（2 mol/L、554 μL）及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（14 mg）を加え、窒素気流下80℃にて2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:15～67:33）にて精製し、化合物４（164 mg）を無色の粉体として得た。
（３）化合物４（164 mg）の1,4-ジオキサン（3 mL）溶液に塩酸-1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、1680 μL）を加え、室温にて14時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化、濾取後に乾燥することで化合物５（134 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 389 [M+H]+ 
参考例９６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
 　化合物１（200 mg）のクロロホルム（4.1 mL）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（2 mL）を加えた後、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、有機層を分離した。得られた有機層を乾燥した後、減圧濃縮し、化合物２（186 mg）を無色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 383 [M+H]+
参考例９７
　対応原料化合物を用いて、前記参考例５２および前記参考例９６と同様に反応、処理することにより下記表３６に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000206
参考例９８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
 　国際公開公報第WO2006/47277号記載の方法で得られた化合物１を用いて、参考例５２と同様に処理することにより化合物２（106 mg）を導いた。化合物２を塩酸-メタノール溶液（2 mol/L、5.2 mL）に溶解し、50℃にて18時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮、トルエンを加えて再度減圧濃縮することで化合物３（180 mg）を得た。MS (ESI) ：m/z 369 [M+H]+ 
参考例９９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
 （１）化合物１（3.05 g）、化合物２（3.25 g）及び炭酸カリウム（3.3 g）のN-メチルピロリドン（40 mL）懸濁液を80℃にて19時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルを加えて撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝98:2～88:12）にて精製し、化合物３（4.61 g）を黄色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 358 [M+H]+  
（２）化合物３（4.61 g）のジクロロメタン（16 mL）溶液に化合物４（4.43 g）のジクロロメタン（16 mL）溶液を加え、室温にて16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝98:2～85:15）にて精製し、化合物５（5.16 g）をＥ体：Ｚ体≒88：12の淡黄色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 414 [M+H]+ 
（３）化合物５（3.8 g）のメタノール（20 mL）／テトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、氷冷下水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、5.05 mL）を加えて室温にて16時間撹拌した。反応混合物に塩酸水（2 mol/L、5.05 mL）を加えて撹拌後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～96:4）にて精製し、化合物６（2.07 g）をＥ体：Ｚ体≒95：5の淡黄色の粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 398 [M-H]-  
（４）化合物６（2.06 g）及びN,N-ジメチルホルムアミド（10滴）のジクロロメタン（30 mL）溶液に氷冷下、オキサリルクロリド（873 μL）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジクロロメタン（30 mL）に溶解し、氷冷下にて塩化リチウム（437 mg）、化合物７（1 g）及びトリエチルアミン（1.58 mL）を加えて室温にて16時間撹拌した。氷冷したクエン酸水溶液（クエン酸10gおよび水100 mL）に反応液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～75:25）にて精製し、化合物８（2.21 g）を黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 559 [M+H]+　 
（５）化合物８（2.21 g）及び化合物９（2.82 g）のジクロロメタン（20 mL）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（30 μL）を加えて40℃にて1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加えて撹拌し、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～60:40）にて精製し、化合物１０（1.19 g）及び化合物１１（1.15 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：いずれもm/z 692 [M+H]+　 TLC（ヘキサン:酢酸エチル＝2:1）にて化合物１０のRf値≒0.8、化合物１１のRf値≒0.4（TLCプレートはMerck KGaA社製 1.05715.0001 TLC Silica gel 60 F254を使用した）。化合物１０の酢酸エチル溶液に塩酸-酢酸エチル溶液（4 mol/L）を1.2当量添加して得られた塩酸塩結晶１２を用いてX線結晶構造解析をすることにより、化合物１０及び１１が表記の立体構造であることを確認した。
（６）化合物１１（288 mg）のメタノール（6 mL）／テトラヒドロフラン（6 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、150 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）、室温にて2時間撹拌した。パラジウム炭素をセライト濾去し、濾液を減圧濃縮することで化合物１３（261 mg）を無色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 602 [M+H]+　
参考例１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
 （１）化合物１（500 mg）のテトラヒドロフラン（7.2 mL）溶液に氷冷下、水酸化リチウム（１水和物）（36 mg）の水溶液（0.7 mL）を滴下して室温にて3時間撹拌した。減圧下テトラヒドロフランを留去し、残渣にクロロホルムおよび水を加えた後、有機層を分離した。水層をクロロホルムにて2回抽出し、得られた有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～85:15）にて精製し、化合物２（328 mg）を淡黄色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 533 [M+H]+ 
（２）遮光下化合物２（260 mg）のジクロロメタン（2.5 mL）溶液にN-ヒドロキシピリジン-2-チオン（75 mg）を加えた後、氷冷し、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（102 mg）を加えて同温にて10分間、室温にて3時間撹拌した。1,4-ジオキサン（5.0 mL）、2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)（12 mg）、及び水素化トリブチルスズ（0.40 mL）を加えて100℃にて2時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100:0～90:10）にて精製し、化合物３（125 m）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 489 [M+H]+
（３）化合物３（120 mg）のクロロホルム（2.5 mL）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（1.2 mL）を加えて室温にて2時間撹拌した。反応液を氷冷し、クロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（2.5 mL）溶液に氷冷下、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（61 mg）及びエタノール（0.15 mL）を加えて室温にて16時間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～90:10）にて精製し、化合物４（70 mg）を無色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 461 [M+H]+
（４）化合物４（70 mg）のエタノール（1.5 mL）溶液に酢酸（0.6 mL）、10% パラジウム炭素（約50%含水、42 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）、室温にて15時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～90:10）にて精製し、化合物５（16 mg）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 371 [M+H]+
参考例１０１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
 （１）化合物１（30.5 g）、化合物２（25 g）及び炭酸カリウム（33 g）のN-メチルピロリドン（150 mL）懸濁液を130℃にて15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水及び酢酸エチルを加えて撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝98:2～85:15）にて精製し、化合物３（48.28 g）を黄色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 316 [M+H]+ 
（２）ジエチルホスホノ酢酸 ｔ-ブチル（2.08 g）のテトラヒドロフラン（40 mL）溶液に氷冷下、臭化マグネシウム-ジエチルエーテル錯体（2.56 g）及びトリエチルアミン（1.26 mL）を加えて室温にて1時間撹拌した後、化合物３（2.00 g）を加えて室温にて23時間撹拌した。反応混合物に水素化ナトリウム（60% in oil、507 mg）を加えて室温にて23時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮することで化合物４（3.17 g）を黄色粘体の粗体として得た。本化合物は未精製で次行程に用いた。MS (APCI) ：m/z 414 [M+H]+
（３）化合物４（53.0 g）のジクロロメタン（500 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（160 mL）を加え、室温にて5時間撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて撹拌後、析出物を濾取することで化合物５（26.3 g）を淡黄色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 358 [M+H]+
（４）前記参考例９８と同様に処理することで、化合物５（34 g）より化合物６（45.6 g）を黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 517 [M+H]+ 
（５）前記参考例９８と同様に処理することで、化合物６（45 g）より化合物７（26.89 g）および化合物８（22.34 g）をいずれも淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：いずれもm/z 650 [M+H]+　
（６）化合物７（24 g）及び二炭酸ジ-ｔ-ブチル（8.45 g）のメタノール（200 mL）／テトラヒドロフラン（200 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、4.8 g）を加え、水素雰囲気下（1 atm）、室温にて17時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:15～60:40）にて精製し、化合物９（23.06 g）を無色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 660 [M+H]+　
（７）化合物９（10.0 g）のテトラヒドロフラン（100 mL）／水（20 mL）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（1.15 g）を加えて同温にて3.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～50:50）にて精製し、化合物１０（6.93 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 487 [M+H]+　
（８）化合物１０（3.82 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（80 mL）溶液にヨウ化メチル（4.9 mL）を加えて-15℃に冷却し、水素化ナトリウム（60% in oil、411 mg）を加え、-10℃で1時間、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～70:30）にて精製し、化合物１１（3.19 g）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 501 [M+H]+
（９）化合物１１（3.18 g）のジクロロメタン（30 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（15 mL）を加えて室温にて19時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮することで化合物１２（3.16 g）を淡黄色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 401 [M+H]+
（１０）上記工程（６）から（９）と同様にして、化合物８から化合物１３を淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 401 [M+H]　MS (ESI) ：m/z 401 [M+H]+
参考例１０２～１０４
　対応原料化合物を、前記参考例１０１と同様に処理することにより、下記表３７に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000211
参考例１０５
　参考例１０４の中間体は以下の手法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
 （１）化合物１（2 g）、化合物２（1.78 g）、ホスフィンリガンド３（483 mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（474 mg）及び炭酸セシウム（10.1 g）の1,4-ジオキサン（103 mL）懸濁液を窒素雰囲気下100℃にて16時間加熱撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100:0～75:25）にて精製し、化合物４（1266 mg）を黄色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 256 [M+H]+　
（２）化合物４（700 mg）のクロロホルム（27 mL）／メタノール（13 mL）溶液に、氷冷下N-ブロモスクシンイミド（488 mg）を加えた後、室温にて5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100:0～80:20）にて精製し、化合物５（747 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 334/336 [M+H]+ 
（３）化合物５（1.5 g）、化合物６（2.88 g）、トリ-o-トリルホスフィン（273 mg）、酢酸パラジウム（100 mg）及びジイソプロピルエチルアミン（1.53 mL）のN,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）懸濁液を、窒素雰囲気下マイクロウェーブ照射により140℃にて2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチル及び水を加えて撹拌した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100:0～80:20）にて精製し、化合物７（1.455 g）を黄色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 382 [M+H]+　
参考例１０６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
 （１）化合物１（400 mg）及びヨウ化エチル（656 μL）のN,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（60% in oil、39 mg）を加えて同温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～80:20）にて精製し、化合物２（148 mg）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 515 [M+H]+ 
（２）化合物２（140 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮することで化合物３（110 mg）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 415 [M+H]+
参考例１０７
　対応原料化合物を、前記参考例１０６と同様に処理することにより、下記表３８に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000214
参考例１０８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
 （１）化合物１（600 mg）、アセトンシアノヒドリン（228 μL）及びトリフェニルホスフィン（648 mg）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル(40 wt% トルエン溶液、1.12 mL）を加えて室温にて30分撹拌後、アセトンシアノヒドリン（228 μL）、トリフェニルホスフィン（648 mg）及びアゾジカルボン酸ジエチル(40 wt% トルエン溶液、1.12 mL）を追加して室温にて14時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて撹拌した。析出物を濾去後、濾液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝84:16～70:30）にて精製し、化合物２（838 mg）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 496 [M+H]+
（２）化合物２（120 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加えて室温にて30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタンで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、有機層を抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝100:0～90:10）にて精製し、化合物３（55 mg）を無色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 396 [M+H]+
参考例１０９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
 （１）窒素雰囲気下、化合物１（342 mg）のテトラヒドロフラン（1.5 mL）溶液に-40℃にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド－テトラヒドロフラン溶液（1.09 mol/L、1.26 mL）を加えて同温にて1時間撹拌した後、ヨウ化メチル（85 μL）を加えて室温にて15時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝93:7～80:20）にて精製し、化合物２（167 mg）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 515 [M+H]+
（２）化合物２（162 mg）のクロロホルム（4 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（4 mL）を加えて室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮することで化合物３（146 mg）を淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 415 [M+H]+
参考例１１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
 （１）化合物１（500 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に氷冷下、トリフェニルホスフィン（484 mg）、N'-イソプロピリデン-2-ニトロベンゼンスルホノヒドラジド（474 mg）及びアゾジカルボン酸ジエチル(40 wt% トルエン溶液、833 μL）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液にフェニルヒドラジン（564μL）を加えて室温にて15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニア水溶液で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:15～60:40）およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～65:35）にて精製し、化合物２（168 mg）を淡黄色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 421 [M+H]+
（２）化合物２（165 mg）のジクロロメタン（1.6 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（0.8 mL）を加え、室温にて6時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮することで化合物３（149 mg）を淡橙色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 321 [M+H]+
参考例１１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
 （１）2-フルオロ-2-ホスホノ酢酸トリエチル（1.01 g）のテトラヒドロフラン（18mL）溶液に氷冷下、臭化マグネシウム-ジエチルエーテル錯体（1.29 g）及びトリエチルアミン（638 μL）を加え、室温にて1時間撹拌した後、化合物１（1.14 g）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液を加えて室温にて6時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮することでＺ体：Ｅ体≒85：15の化合物２（1.41 g）を黄色粉体として得た。本化合物は未精製で次行程に用いた。MS (APCI) ：m/z 446 [M+H]+
（２）化合物２（2.65 g）のエタノール（13 mL）／テトラヒドロフラン（13 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、5.95 mL）を加えて室温にて1時間撹拌した。反応液に塩酸水（1 mol/L、10 mL）を加えて撹拌後、有機溶媒を減圧留去した。析出物を濾取し、酢酸エチル及び塩酸水（0.1 mol/L）の混合液に溶解、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化、濾取後に乾燥することで化合物３（1.79 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 418 [M+H]+　 
（３）化合物３（500 mg）を前記参考例９９と同様に処理することで、化合物４（123 mg）を黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 577 [M+H]+　
（４）化合物４（400 mg）を前記参考例９９と同様に処理することで、化合物５（107 mg）を橙色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 710 [M+H]+　
（５）化合物５（105 mg）を参考例１０１と同様に処理することで、化合物６（119 mg）を黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 720 [M+H]+
（６）化合物６（100 mg）を参考例１０１と同様に処理することで、化合物７（57.9 mg）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 547 [M+H]+　
（７）化合物７（56 mg）を参考例１０１と同様に処理することで、化合物８（50.3 mg）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 561 [M+H]+
（８）化合物８（48 mg）のメタノール（1.9 mL）溶液に塩酸－メタノール溶液（2 mol/L、1.9 mL）を加えて50℃にて5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮することで化合物９（37.9 mg）を淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 419 [M+H]+　
参考例１１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
 （１）化合物１（10.0 g）、化合物２（14.0 g）及び炭酸カリウム（13.1 g）の1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（80 mL）懸濁液を100℃にて15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝99:1～90:10）にて精製し、化合物３（19.0 g）を黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 324/326 [M+H]+　
（２）化合物３（15.3 g）及びニトロメタン（12.8 mL）のメタノール（76.5 mL）溶液にナトリウムメトキシド－メタノール溶液（5 mol/L、0.94 mL）を加えて室温にて4時間撹拌後、ニトロメタン（25.6mL）を追加して室温にて15時間撹拌した。反応液に塩酸水（1 mol/L、4.7 mL）を加えて中和し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で希釈し、塩酸水（1 mol/L）を加えて酸性にした後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（76.5 mL）溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド（4.39 mL）及びトリエチルアミン（16.46 mL）を滴下し、同温にて40分間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧留去した後、残渣に水（200 mL）を加えて撹拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルに溶解させた後、飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～85:15）にて精製し、冷却したヘキサンで粉末化して濾取、減圧乾燥することで化合物４（11.12 g）を黄色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 367/369 [M+H]+　 
　下記（３）及び（４）に記載した通り、化合物４を文献記載の方法（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119-125）と同様に処理することにより、化合物６を製した。
（３）化合物４（11.12 g）のトルエン（55.6 mL）溶液に1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[(1S,2S)-(-)-2-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]チオウレア（630 mg）及びマロン酸ジエチル（9.2 mL）を加えて室温にて62時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100:0～90:10）にて精製し、化合物５（16.13 g）を淡橙色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 527/529 [M+H]+　
（４）化合物５（16.13 g）及び塩化ニッケル6水和物（7.27 g）のメタノール（161.3 mL）溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（6.95 g）を加えて室温にて2時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌後、メタノールを減圧留去した。残渣にクロロホルムと水を加えて撹拌し、有機層を分離した。得られた有機層を水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝67:33～40:60）にて精製することで化合物６（3.52 g）を淡橙色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 451/453 [M+H]+
（５）化合物６（2.31 g）のエタノール（45 mL）溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（775 mg）を加えて室温にて10分間、40℃にて4時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～93:7）にて精製後、ジイソプロピルエーテルで粉末化、濾取後に乾燥することで化合物７（1.84 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 409/411 [M+H]+　
（６）トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（1.32 g）のジクロロメタン（36 mL）溶液に化合物７（1.82 g）を加えて室温にて2時間撹拌後、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（330 mg）を追加して室温にて1時間撹拌した。反応液を容積が1/3程度になるまでジクロロメタンを減圧留去した後、メタノール（36 mL）及び二炭酸ジ-ｔ-ブチル（1.07 g）を加えて氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（505 mg）を加えて同温にて30分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:15～60:40）にて精製し、化合物８（1.18 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 495/497 [M+H]+
（７）化合物８（1.16 g）及びヨウ化メチル（1.46 mL）のN,N-ジメチルホルムアミド（23.2 mL）溶液を-20℃に冷却し、水素化ナトリウム（60% in oil、123 mg）を加え、窒素雰囲気下-15℃にて1時間、-8℃にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～60:40）にて精製し、化合物９（1.21 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 509/511 [M+H]+
（８）化合物９（1.16 g）のメタノール（2 mL）溶液に塩酸－メタノール溶液（2 mol/L、17.6 mL）を加えて50℃にて15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、メタノールを減圧留去し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮することで化合物１０（839 mg）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 367/369 [M+H]+　
参考例１１３～１１４
　対応原料化合物を、前記参考例１１２と同様に処理することにより、下記表３９に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000220
参考例１１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
 （１）化合物１から前記参考例１１２に従って製した化合物２（100 mg）、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（47 mg）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（20 mg）、炭酸ナトリウム水溶液（2 mol/L、300 μL）及びN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）の混合物を窒素雰囲気下、80℃にて20時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水を加えて撹拌し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝70:30～50:50）にて精製し、化合物３（52.7 mg）を無色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 480 [M+H]+　
（２）化合物３（51 mg）、酢酸（18 μL）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（30 mg）及び4-ジメチルアミノピリジン（6.5 mL）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液を室温にて3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:15～50:50）にて精製し、化合物４（47 mg）を無色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 422 [M-Boc+H]+　
（３）化合物４（45 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、室温にて17時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮することで化合物５（35 mg）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 422 [M+H]+ 
（４）化合物２（250 mg）及びヨウ化メチル（110 μL）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（60% in oil、31 mg）を加えて同温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～70:30）にて精製し、化合物６（166 mg）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 382/384 [M-tBu]+
（５）前記工程（１）にて化合物２から化合物３を得た反応と同様にして化合物６（160 mg）を処理し、化合物７（171 mg）を無色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 394 [M-Boc+H]+　　　
（６）化合物７（165 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、室温にて17時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮することで化合物８（130 mg）を無色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 394 [M+H]+ 
参考例１１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
 （１）化合物１を参考例１１２と同様に処理することにより、化合物２（36.2ｇ）を得た。
（２）化合物２のエタノール（360 mL）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（1 mol/L、82.2 mL）を加えて室温にて1時間撹拌した。エタノールを減圧留去し、残渣を水で希釈後、氷冷下pH=4になるまで塩酸水（1 mol/L）を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣にトルエン（180 mL）を加えて2時間加熱還流した後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～95:5）にて精製後、ヘキサンにて粉末化、濾取後に乾燥することで化合物３（27.5 g）を無色固体として得た。MS (ESI) ：m/z 413 [M+H]+　
（３）化合物３（4.12 g）のテトラヒドロフラン（82 mL）溶液にトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（1.77 g）を加えて室温にて1時間半撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にメタノール（82 mL）を加え、氷冷下、酢酸（4.46 mL）及び水素化ホウ素ナトリウム（3.04 g）を加え、室温にて30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝100:0～80:20）にて精製し、化合物４（2.95 g）を淡黄色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 399 [M+H]+　
参考例１１７
　対応原料化合物を、前記参考例１１６と同様に処理することにより、下記表４０に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000223
参考例１１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
 （１）参考例１１２で得た化合物１（2 g）を、参考例１１６と同様に処理することで化合物２（829 mg）を得た。MS (ESI) ：m/z 379/381 [M+H]+　　
（２）化合物２（300 mg）の1,4-ジオキサン（6 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（300 mg）及び酢酸（454 μL）を加えて100℃にて30分間撹拌した。反応液を氷冷し、メタノール（3 mL）を加えて撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にし、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を水洗し、乾燥、減圧濃縮した。残渣のメタノール（2 mL）溶液を氷冷し、塩酸－メタノール溶液（2 mol/L、16 mL）を加えて18時間加熱還流した。室温にて反応混合物に酢酸エチル及び水を加えて撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝100:0～90:10）にて精製し、化合物３（128 mg）を淡黄色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 323/325 [M+H]+　
参考例１１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
 （１）化合物１を参考例１１２と同様に処理することにより、化合物２（3.39 g）を得た。
（２）化合物２（３．３９ｇ）のエタノール（39 mL）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（1 mol/L、8.58 mL）を加えて室温にて3時間撹拌した。エタノールを減圧留去し、残渣を水で希釈後、氷冷下塩酸水（1 mol/L、8.8 mL）を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣にトルエン（34 mL）を加えて1時間加熱還流した後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～97:3）にて精製することで化合物３（2.8 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 363 [M+H]+
（３）化合物３（2.63 g）の1,4-ジオキサン（53 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（1.37 g）及び酢酸（2.08 mL）を加えて100℃にて25時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（5滴）を加えて撹拌後、メタノール（19 mL）を加えた。10% パラジウム炭素（約50%含水、530 mg）を加え、室温にて3日間撹拌後、パラジウム炭素を濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝100:0～98:2）にて精製し、化合物４（1.226 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 349 [M+H]+
参考例１２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
 （１）化合物１（10.0 g）、化合物２（30.5 g）及び炭酸カリウム（17.1 g）の1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（50 mL）溶液を155℃にて5時間撹拌した。室温にて反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100:0～90:10）にて精製し、化合物３（8.70 g）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 380/382 [M+H]+
（２）トリエチルアミン（4.18 mL）及びギ酸（0.384 mL）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液にジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（205 mg）、化合物３（1.90 g）、化合物４（3.98 g）及びN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）を加えて95℃にて2時間撹拌した。室温にて反応混合物に酢酸エチル及び水を加えて撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100:0～50:50）にて精製し、ラセミ体の化合物５（1.14 g）を淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 461 [M+H]+
（３）化合物５（611 mg）のエタノール（12 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、611 mg）を加えて水素雰囲気下（1 atm）、室温にて16時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去後、濾液を減圧濃縮し、ラセミ体の化合物６（447 mg）を濃褐色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 371 [M+H]+
参考例１２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
 （１）化合物１（20 g）、ピペリジン-4-カルボン酸（15.9 g）及び炭酸カリウム（34.12 g）のN-メチルピロリドン（160 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、190℃にて4時間撹拌した。反応混合物を氷冷した塩酸水（1 mol/L、480 mL）に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、水で希釈して酢酸エチルにて2回抽出した。得られた有機層をあわせ、水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムおよび活性炭を加えて撹拌後に濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルにて粉末化、濾取後に乾燥することで化合物２（14.1 g）を無色固体として得た。MS (APCI) ：m/z 352/354 [M+H]+
（２）化合物２（21.3 g）及び二炭酸ジ-ｔ-ブチル（15.8 g）のアセトニトリル（200 mL）懸濁液に4-ジメチルアミノピリジン（1.48 g）を加えて室温にて1時間撹拌後、トリエチルアミン（8.42 mL）を加えて室温にて15時間撹拌した。トリエチルアミン（4.21 mL）及び二炭酸ジ-ｔ-ブチル（2.60 g）を加えて室温にて2時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝99:1～96:4）にて精製し、化合物３（20.4 g）を無色固体として得た。MS (APCI) ：m/z 408/410 [M+H]+
（３）化合物３を文献記載の手法（J. Org. Chem. 2003, 68, 3923-3931）に従って処理することにより、化合物４を得た。
（４）カリウムビス（トリメチルシリル）アミド－トルエン溶液（2 mol/L、18.14 mL）のテトラヒドロフラン（110 mL）溶液を-78℃に冷却し、化合物４（2.49 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液を滴下し、同温にて25分間撹拌した後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)（4.05 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液を滴下し、室温で15時間撹拌した。反応混合物に0℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5）にて精製し、化合物５（3.39 g）を淡黄色粘体として得た。
（５）化合物５（1.5 g）の1,4-ジオキサン（11 mL）溶液にビス(ピナコラート)ジボロン（991mg）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（133 mg）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（90 mg）及び酢酸カリウム（958 mg）を加えて100℃にて50分間撹拌した。室温にて反応混合物に水を加えて撹拌し、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣にN,N-ジメチルホルムアミド（11 mL）、水（3 mL）、化合物３（1.33 g）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（133 mg）及び炭酸ナトリウム（1.03 g）を加えて100℃にて2.5時間撹拌した。室温にて反応混合物に水を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～80:20）にて精製し、化合物６（1.63 g）を淡黄色粘体として得た。
（６）化合物６（1.63 g）のテトラヒドロフラン（6 mL）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド－テトラヒドロフラン溶液（1 mol/L、2.80 mL）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出し、得られた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～60:40）にて精製し、化合物７（1.16 g）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 527 [M+H]+　
（７）化合物７（917 mg）のジクロロメタン（34.8 mL）溶液にクラブトリー触媒（14 mg）を加えて水素雰囲気下（1 atm）、室温にて19.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～60:40）にて精製し、化合物８（870 mg）を無色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 529 [M+H]+　
（８）化合物８（870 mg）のテトラヒドロフラン（8 mL）溶液にヨウ化メチル（1.03 mL）及び水素化ナトリウム（60% in oil、99 mg）を加えて室温にて2時間15分撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～80:20）にて精製し、化合物９（864 mg）を無色粘体として得た。
（９）化合物９（31.4 g）のメタノール（314 mL）溶液に塩酸－メタノール溶液（2 mol/L、314 mL）を加えて50℃にて10時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮し、化合物１０（23.8 g）を褐色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 401 [M+H]+　
参考例１２２～１２４
　対応原料化合物を用い、参考例１２１と同様に処理することにより下記表４１に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000228
参考例１２５
　化合物１（529 mg）に塩酸－メタノール溶液（2 mol/L、25 mL）を加えて50℃にて15時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣にトルエンを加えて減圧濃縮し、化合物２（460 mg）を淡褐色粉体として得た。MS (ESI)：m/z 387 [M+H]+  
参考例１２６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
 （１）文献記載の手法（J. Org. Chem. 2012, 77, 5286-5296）に従って製した化合物１（2.25 g）、ビス(ピナコラート)ジボロン（1.83 g）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（245 mg）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（166 mg）及び酢酸カリウム（1.77 g）の1,4-ジオキサン（60 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、80℃にて1.5時間撹拌した。室温にて反応混合物に水を加えて撹拌し、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣に化合物２（2.45 g）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（490 mg）、2M 炭酸ナトリウム水溶液（9 mL）及びN,N-ジメチルホルムアミド（60 mL）を加えて窒素雰囲気下、80℃にて30分間撹拌した。室温にて反応混合物に水及び飽和食塩水を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～80:20）にて精製し、化合物３（1.23 g）を淡黄色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 555 [M+H]+
（２）化合物３（373 mg）のメタノール（7 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、75 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて2時間撹拌した。10% パラジウム炭素（約50%含水、150 mg）を追加し、水素雰囲気下（1 atm）、室温でさらに1時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～80:20）にて精製し、化合物４（293 mg）を無色粉体として得た。MS（APCI): m/z 485 [M+H]+
（３）化合物４（282 mg）のテトラヒドロフラン（4 mL）／メタノール（1 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（77 mg）及び塩化リチウム（86 mg）を加えて室温にて30分間撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌し、クロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～70:30）にて精製し、化合物５（254 mg）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 529 [M+H]+
（４）化合物５（248 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液にヨウ化メチル（292 μL）及び水素化ナトリウム（60% in oil、28 mg）を加えて室温にて5分間撹拌後、50℃にて20分間撹拌した。室温にて反応混合物に水を加えて撹拌し、クロロホルムにて抽出した。有機層を燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～75:25）にて精製し、化合物６（167 mg）を淡黄色粘体として得た。
（５）化合物６（160 mg）と塩酸－メタノール溶液（2 mol/L、8 mL）の混合物を60℃にて6時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することで化合物７（140 mg）を褐色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 401 [M+H]+
参考例１２７
　対応原料化合物を、参考例１２６と同様に処理することにより、下記表４２に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000231
参考例１２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
 （１）対応原料化合物を参考例１２６と同様に処理することにより、化合物１（260 mg）を得た。
（２）化合物１（260 mg）のテトラヒドロフラン（4 mL）／メタノール（1 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（71 mg）及び塩化リチウム（79 mg）を加えて室温にて10分間撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～70:30）にて精製し、化合物２（270 mg）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 527 [M+H]+
（３）化合物２（240 mg）のジクロロメタン（10 mL）溶液にクラブトリー触媒（7.3 mg）を加えて水素雰囲気下（1 atm）、室温にて15時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～70:30）にて精製し、化合物３（218 mg）を無色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 529 [M+H]+
（４）化合物３を参考例１２６と同様に処理することにより、化合物４を得た。MS (ESI) ：m/z 401 [M+H]+
参考例１２９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
 （１）化合物１（2.0 g）のトルエン（115 mL）溶液にイミダゾール（2.36 g）、トリフェニルホスフィン（6.06 g）及びヨウ素（4.4 g）を加えて100℃にて1時間45分撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、ヨウ素を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100:0～75:25）にて精製し、化合物２（3.23 g）を無色液体として得た。
（２）窒素雰囲気下、亜鉛（292 mg）のN,N-ジメチルアセトアミド（0.9 mL）懸濁液に1,2-ジブロモエタン（0.04 mL）を加えて65℃にて10分間撹拌後、トリメチルシリルクロリド（0.09 mL）を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に化合物２（1.04 g）のN,N-ジメチルアセトアミド（1.8 mL）溶液を滴下し、室温にて1時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を化合物３（1 g）、ヨウ化銅（50 mg）及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（107 mg）のN,N-ジメチルホルムアセトアミド（3.6 mL）懸濁液に滴下し、窒素雰囲気下85℃にて15時間撹拌した。室温にて不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100:0～50:50）にて精製し、化合物４（543 mg）を黄色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 457 [M+H]+
（３）化合物４（110 mg）のジクロロメタン（2.4 mL）溶液に2,6-ジメチルピリジン（0.11 mL）を加えて0℃に冷却し、トリメチルシリルトリフラート（0.13 mL）を滴下して同温にて2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈後、希炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮し、粗体の化合物５（96.9 mg）を黄色の粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 357 [M+H]+　
参考例１３０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
 （１）化合物１（5.52 g）、炭酸カリウム（6.28g）及び化合物２（4.65 g）のN-メチルピロリドン（70 mL）懸濁液を190℃にて3時間撹拌した後、室温にて二炭酸ジ-ｔ-ブチル（4.96 g）を加えて同温にて30分間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。ヘキサンを加えて撹拌し、析出物を濾去後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100:0～90:10）にて精製し、化合物３（3.80 g）を淡黄色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 409/411 [M+H]+
（２）化合物３（1.23 g）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（122 mg）、炭酸ナトリウム水溶液（2 mol/L、4.5 mL）及び4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（649 mg）のN,N-ジメチルホルアミド（30 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、80℃にて1時間撹拌した。室温にて反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100:0～80:20）にて精製し、化合物４（1.19 g）を無色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 465 [M+H]+
（３）化合物４（1.16 g）の1,4-ジオキサン（20 mL）溶液に塩酸-1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、6.25 mL）を加えて室温にて15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物５（1.09 g）を無色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 365 [M+H]+
（４）化合物３（1.5 g）、WO2013/187496記載の方法で得られた化合物６（732 mg）及び炭酸ナトリウム水溶液（2 mol/L、3.56 mL）のN,N-ジメチルホルムアミド（30 mL）懸濁液に、窒素雰囲気下ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（122 mg）を加えて80℃で3.5時間撹拌した。室温にて反応混合物に酢酸エチル及び水を加えて撹拌し、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分離し、食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～75:25）にて精製し、ラセミ体の化合物７（1.15 g）を淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 483 [M+H]+　
（５）化合物７（1.0 g）のエタノール（20 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、200 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）、室温にて6時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、化合物８（943 mg、シス:トランス=2.1:1）を無色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 485 [M+H]+　
（６）化合物８（943 mg）のｔ－ブタノール（19 mL）溶液にｔ－ブトキシカリウム（240 mg）を加えて35℃にて2時間撹拌した。反応混合物に水（25 μL）を加えて同温にて10分間撹拌後、水（25 μL）を追加して5時間撹拌し、さらに水（25 μL）を加えて同温にて1時間撹拌した。反応液を半分量まで減圧濃縮後、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をヘキサンにて粉末化、濾取後に乾燥することでシス体の化合物９（747 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 457 [M+H]+
（７）化合物９（747 mg）のメタノール（11 mL）溶液を氷冷し、塩化チオニル（597 mg）を加えて同温で1時間撹拌後、室温にて15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルにて粉末化、濾取後に乾燥することでシス体の化合物１０（702 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 371 [M+H]+　
参考例１３１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
 （１）化合物１（3.0 g）のN-メチルピロリドン（30 mL）溶液に化合物２（2.64 mL）及び炭酸カリウム（3.22 g）を加えて130℃にて2時間撹拌した。室温にて反応混合物に水及び酢酸エチルを加えて撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～85:15）にて精製し、化合物３（4.94 g）を黄色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 330 [M+H]+
（２）化合物３（600 mg）及びメチルアミン－エタノール溶液（33 wt%、257 mg）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、酢酸（156μL）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（579 mg）を加えた後、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～50:50）にて精製し、化合物４（435 mg）を淡桃色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 345 [M+H]+
参考例１３２～１３３
　対応原料化合物を用い、前記参考例１３１と同様に処理することにより下記表４３に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000236
参考例１３４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
 （１）前記参考例８１の中間体（化合物２）である化合物１（500 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を-78℃に冷却し、窒素雰囲気下、n-ブチルリチウム-ヘキサン溶液（1.6 mol/L、1.04 mL）を滴下して同温にて5分間撹拌後、化合物２（308 mg）を加えて40分間撹拌し、室温にて15時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌し、酸酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～65:35）にて精製し、ラセミ体の化合物３（288 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 438 [M+H]+  
（２）化合物３（100 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液を-30℃に冷却し、トリエチルシラン（197 μL）及びトリフルオロ酢酸（289 μL）を加えて同温にて30分間撹拌後、室温にて15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣（73 mg）に二炭酸ジ-ｔ-ブチル（59 mg）、トリエチルアミン（63 μL）及びテトラヒドロフラン（1 mL）を加えて室温にて15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～82:18）にて精製した。得られた粗体（35 mg）のメタノール（2.4 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、17.5mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）、室温にて15時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をヘキサンにて粉末化、濾取後に乾燥することで化合物４（21 mg）を無色粉体として得た。
（３）化合物４（21 mg）及び炭酸カリウム（17.5 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.80 mL）懸濁液に4-ブロモ酪酸エチル（10.9 μL）を加えて70℃にて15時間撹拌した。室温にて反応混合物に酢酸エチル及び食塩水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～75:25）にて精製し、化合物５（28 mg）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 446 [M+H]+　
（４）化合物５（25 mg）の1,4-ジオキサン（2 mL）溶液に塩酸-1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、140 μL）を加え、室温にて15時間撹拌した。反応混合物に塩酸-1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、840 μL）を追加して室温にて8時間撹拌後、減圧濃縮することでラセミ体の化合物６（21 mg）を紫色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 346 [M+H]+　
参考例１３５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
 （１）参考例１０１の中間体（化合物２）である化合物１（315 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、氷冷下ジブロモジフルオロメタン（365 mg）及びトリス（ジメチルアミノ）ホスフィン（727 μL）を加え、同温にて1時間撹拌した後、亜鉛（262 mg）を加えて1時間加熱還流した。室温にて反応混合物に水を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝98:2～85:15）にて精製し、化合物２（159 mg）を淡黄色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 350 [M+H]+
（２）化合物２（105 mg）及び化合物３（214 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（4.5 μL）を加え、16時間加熱還流した後、化合物３（214 m）及びトリフルオロ酢酸（4.5 μL）を追加し、2時間加熱還流した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（9.0 μL）を追加して18時間加熱還流した後、室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝98:2～88:12）にて精製し、ラセミ体の化合物４（86 mg）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 483 [M+H]+　
（３）化合物４（266 mg）のメタノール（4 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、80 mg）及び酢酸（5 mL）を加え、水素雰囲気下（1 atm）、室温にて2時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～93:7）にて精製し、ラセミ体の化合物５（184 mg）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 393 [M+H]+
参考例１３６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
 （１）参考例１１６の中間体（化合物３）である化合物１（3.24 g）、二炭酸ジ-ｔ-ブチル（2.06 g）及び4-ジメチルアミノピリジン（0.01 g）のアセトニトリル（32.4 mL）溶液を室温にて6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～80:20）にて精製し、化合物２（3.78 g）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 530 [M+NH4]+
（２）化合物２（3.34 g）のテトラヒドロフラン（25 mL）溶液を-78℃に冷却後、窒素雰囲気下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド-テトラヒドロフラン溶液（1.09 mol/L、6.28 mL）を滴下し、同温にて1時間撹拌した後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド（4.11 g）のテトラヒドロフラン（8 mL）溶液を滴下し、同温にて6時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて撹拌後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～85:15）にて精製し、化合物３（2.08 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 548 [M+NH4]+　
（３）化合物３（1.0 g）のメタノール（10 mL）溶液に塩酸－メタノール溶液（2 mol/L、10 mL）を加えて50℃にて16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、クロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮することで化合物４（711 g）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 389 [M+H]+
（４）化合物４（350 mg）のジクロロメタン（7 mL）溶液にトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（1.11g）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液を、0℃に冷却したシアノ水素化ホウ素ナトリウム（630 mg）及び酢酸（717μ1）のメタノール（7 mL）溶液に滴下し、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～94:6）にて精製し、化合物５（244 mg）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 375 [M+H]+　
（５）化合物３（710 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に窒素雰囲気下-78℃にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド-テトラヒドロフラン溶液（1.09 mol/L、1.29 mL）を滴下し、同温にて1時間撹拌した後、2,6-ジ-ｔ-ブチルフェノール（331 mg）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液を滴下し、同温にて4時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～85:15）にて精製し、化合物６（308 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 548 [M+NH4]+
（６）化合物６を、上記工程（３）及び（４）と同様に処理することで化合物７を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 375 [M+H]+ 
参考例１３７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
 （１）ジフェニルホスフォノ酢酸エチルエステル（3.05 g）のテトラヒドロフラン（143 mL）溶液に氷冷下水素化ナトリウム（60 % in oil、381 mg）を加え、窒素雰囲気下同温にて30分間撹拌した。反応液を-78℃に冷却し、参考例９９の中間体（化合物２）である化合物１（3.40 g）のテトラヒドロフラン（48 mL）溶液を滴下し、同温にて3時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて室温にて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝98:2～90:10）にて精製し、化合物２（3.65 g）を淡黄色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 428 [M+H]+　
（２）化合物２（3.64 g）のエタノール（30 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、4.69 mL）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液を氷冷し、塩酸水（2 mol/L、4.69 mL）を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンの混合溶媒（混合比＝1:2）にて粉末化、濾取後に乾燥することで化合物３（1.84 g）を無色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 400 [M+H]+
（３）化合物３（300 mg）及び炭酸カリウム（207 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に氷冷下ヨウ化メチル（70 μL）を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝99:1～91:9）にて精製し、化合物４（294 mg）を淡黄色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 414 [M+H]+
（４）化合物４（288 mg）及び化合物５（499 mg）のジクロロメタン（3 mL）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（5.4 μL）を加え、室温にて2時間撹拌した後、化合物５（499 mg）及びトリフルオロ酢酸（10.8 μL）を追加して室温にてさらに1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食潜水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～75:25）にて精製し、化合物６（335 mg、61%）をシス体（ラセミ体）の無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 547 [M+H]+　
（５）化合物６（330 mg）及び二炭酸ジ-ｔ-ブチル（137 mg）のメタノール（5 mL）／テトラヒドロフラン（5 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、99 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）、室温にて5時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～70:30）にて精製し、化合物７（315 mg）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 557 [M+H]+　
（６）化合物７（240 mg）のメタノール（1 mL）／テトラヒドロフラン（4 mL）溶液に氷冷下、水素化ホウ素リチウム（37 mg）を加えて同温にて2時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:15～60:40）にて精製し、化合物８（187 mg）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 529 [M+H]+　
（７）化合物８（210 mg）及びヨウ化メチル（212 μL）のN,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（60% in oil、19 mg）を加え、同温にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～80:20）にて精製し、化合物９（200 mg）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 543 [M+H]+
（８）化合物９（195 mg）のメタノール（1 mL）溶液に塩酸－メタノール溶液（2 mol/L、2.7 mL）を加え、50℃にて3時間撹拌した。室温にて反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮することで化合物１０（133 mg）をシス体（ラセミ体）の無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 401 [M+H]+　
参考例１３８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
 （１）化合物１を、参考例１１２と同様に処理することで化合物２を得た。
（２）窒素雰囲気下、－７８℃にてテトラヒドロフラン（1.1 mL）にn-ブチルリチウム－ヘキサン溶液（1.6 mol/L、1.4 mL）を加えた後、ジイソプロピルアミン（0.32 mL）を滴下し、氷冷下にて10分間撹拌した。-78℃にて反応液にイソ酪酸エチル（0.28 mL）を滴下して同温で30分間撹拌した。反応液に化合物２（750 mg）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液を滴下し、－78℃～－40℃にて1時間撹拌した。氷冷下反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100:0～75:25）にて精製し、化合物３（816 mg）を黄色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 517 [M+H]+
（３）化合物３（1.23 g）、ギ酸アンモニウム（1.31 g）及び10% パラジウム炭素（約50%含水、410 mg）のメタノール（24 mL)懸濁液をマイクロウェーブ照射下120をで15分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、パラジウム炭素を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～0:100）にて精製し、化合物４（428 mg）を無色粉体（ラセミ体）として得た。MS (ESI) ：m/z 441 [M+H]+　
（４）化合物４（220 mg）およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（148 mg）のジクロロメタン（5 mL）溶液を室温にて1時間半撹拌した。反応液を、0応に冷却したシアノ水素化ホウ素ナトリウム（314 mg）及び酢酸（0.29 mL）のメタノール（5 mL）溶液に滴下し、同温にて30分間撹拌後、室温にて5時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～90:10）にて精製し、化合物５（85 mg、40%）をラセミ体の無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 427 [M+H]+　
参考例１３９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
 （１）化合物１（5.13 g）及び化合物２（1.3 mL）のメタノール溶液（45 mL)に濃硫酸（350 μL）を滴下し、50℃にて2時間撹拌した。室温にて反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルムを加えて撹拌した。有機層を分離後、飽和食塩水にて洗浄、乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝97:3～85:15)にて精製し、化合物３（6.2 g）を淡黄色の液体として得た。 
（２） 化合物３（6.2 g）のメタノール溶液（60 mL）に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（4.4 g）を加えた後、室温にて5時間撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌後、メタノールを室温にて減圧留去した。得られた水溶液にクロロホルムを加えて撹拌後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥して室温にて減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100:0～94:6)にて精製し、化合物４（3.65 g）を無色の液体として得た。　1H-NMR (CDCl3) δ 1.18 (s, 6H), 1.55-1.68 (m, 4H), 2.28 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.64 (td, J = 5.7, 5.7 Hz, 2H)　
（３）ジメチルスルホキシド（4.81 mL）のジクロロメタン溶液（40 mL）に、-78℃にてオキサリルクロリド（2.91 mL）のジクロロメタン溶液（60 mL）を滴下し、2分間撹拌した後、同温にて化合物４（3.64 g）及びピリジン（4.97 mL）のジクロロメタン溶液（30 mL）を滴下し、15分間撹拌した。同温にて反応混合物にトリエチルアミン（21.5 mL）のジクロロメタン溶液（15 mL）を滴下後、氷冷下1時間撹拌した。反応混合物に塩酸水（1 mol/L、240 mL）を加えて撹拌し、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥して室温にて減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～75:25)にて精製し、化合物５（3.29 g）を淡黄色の液体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.16 (s, 6H), 1.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 9.78 (t, J = 1.8 Hz, 1H)
参考例１４０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
 　化合物１（3.54 g）のテトラヒドロフラン溶液（50 mL)に氷冷しながら窒素雰囲気下ピロリジン（2.13 g）及びトリエチルアミン（1.9 mL）のテトラヒドロフラン溶液（20 mL）を滴下後、室温にて1時間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～70:30）にて精製し、化合物２（3.99 g）を得た。MS (APCI) ：m/z 212/214 [M+H]+
参考例１４１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
 　化合物１（1 mL）のジエチルエーテル溶液（60 mL）に窒素雰囲気下-15℃にてメチルマグネシウムブロミド（0.99 mol/L、15.6 mL）を滴下した後、室温に昇温して18時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び塩酸水（1 mol/L、10mL）を順次加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥して室温にて減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～75:25)にて粗精製し、得られた化合物２（853 mg）をそのまま次工程に用いた。
参考例１４２　
　対応原料化合物を、前記参考例１と同様に処理することにより、下記表４４に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000245
参考例１４３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
 （１）化合物１を参考例１と同様に処理することにより、化合物２（1240 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 484 [M+H]+
（２）化合物２（620 mg）のジクロロメタン（6.2 mL）溶液に１－クロロエチルクロロホルメイト（550 mg）を加えて加熱還流下で2時間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（998 μL）を加えて加熱還流下にてさらに1時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、減圧濃縮して得られた残渣にメタノール（6.2 mL）を加えて加熱還流下にて30分間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（336 mg）を加えて室温にて1時間撹拌した。二炭酸ジ－ｔ－ブチル（672 mg）及びジイソプロピルエチルアミン（998 μL）を追加して室温にて15時間撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:15～70:30）にて精製し、化合物３（374 mg）を橙色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 249 [M-Boc+H]+
（３）化合物３（365 mg）のメタノール（3.7 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（1.0 mol/L、1.3 mL）を加えて室温にて30分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、塩酸水（1.0 mol/L、1.3 mL）を加えた後、酢酸エチルおよび水を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮することにより、化合物４（331 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 333 [M-H]-
参考例１４４　
　対応原料化合物を、前記参考例３３と同様に処理することにより、下記表４５に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000247
参考例１４５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
（１）対応原料化合物を、前記参考例３３と同様に処理することにより得られた化合物１（1.19 g）のテトラヒドロフラン（11.9 mL）溶液に塩酸水（1.0 mol/L、11.9 mL）を加えて室温にて16時間15分撹拌した後、40℃にて3時間45分撹拌した。室温に放冷後、反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（1.0 mol/L）を加えてアルカリ性（pH 8）にし、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1～95:5）にて精製し、化合物２（757 mg）を無色液体として得た。MS (ESI) ：m/z 390 [M+H]+
（２）化合物２（376 mg）のエタノール（3.76 mL）溶液にオルトぎ酸トリエチル（715 mg）、フッ素化ホウ素リチウム（109 mg）を加えて室温にて1.5時間撹拌後、80℃にて43時間30分撹拌した。室温に放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～80:20）にて精製し、化合物３（430 mg）を無色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 464 [M+H]+
（３）化合物３（425 mg）のジクロロメタン（4.3 mL）溶液に-63℃にてボラン－テトラヒドロフラン錯体－テトラヒドロフラン溶液（1 mol/L、1.0 mL）を加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（414 μL）を加えて同温にて1.5時間撹拌した。反応混合物にエタノール（1 mL）を加えた後、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をメタノール（8.5 mL）に溶かし、10% パラジウム炭素（約50%含水、98 mg）を加えて撹拌後、セライト濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:15～60:40）にて精製し、化合物４（159 mg）を無色液体として得た。MS (ESI) ：m/z 420 [M+H]+
（４）化合物４（425 mg）のエタノール（1.5 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2.0 mol/L、906 μL）を加えて室温にて30分間、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物に塩酸水（1.0 mol/L）を加えて中和した後、減圧濃縮することにより、化合物５（246 mg）を塩化ナトリウムを含む無色固体として得た。MS (ESI) ：m/z 392 [M+H]+
参考例１４６
　対応原料化合物を、前記参考例１４５と同様に処理することにより、下記表４６に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000249
参考例１４７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
 （１）化合物１を文献記載の手法（Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556）と同様に処理することにより化合物２（47.6 g）を無色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 223 [M+H]+
（２）文献記載の手法（J. Med. Chem. 1996, 39, 314-322、WO2007/006760、J. Med. Chem. 2013, 56, 10003-10015、W2004/089307）と同様に製した化合物３（984 mg）のジクロロメタン（6 mL）溶液を45℃に加熱した化合物２（400 mg）、トリフルオロ酢酸（42μL）のジクロロメタン（6 mL）溶液に滴下し、同温にて3時間撹拌した。氷冷したクエン酸水溶液（クエン酸10 g＋水100  mL）に室温まで放冷した反応液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50:50～0:100）にて精製し、化合物４をラセミ体（シス体）の淡黄色液体（522 mg）として得た。MS (APCI) ：m/z 392 [M+H]+　 
（３）化合物４（520 mg）のエタノール（10 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L、1328 μL）を加えて70℃にて20時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に塩酸水（2 mol/L、1328 μL）を加えて撹拌、減圧濃縮し、化合物５を塩化ナトリウムを含んだラセミ体（シス体）の無色粉体（656 mg）として得た。MS (APCI) ：m/z 378 [M+H]+
参考例１４８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
 （１）文献記載の手法（Chemistry Letters 2008, 37, 809-810）と同様に製した化合物１（565 mg）を参考例１と同様に処理することで、化合物２（341 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 186 [M+H]+　 
（２）化合物２（320 mg）と化合物３（310 mg）を参考例１と同様に処理することで、化合物４（529 mg）を灰色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 331 [M+H]+
（３）化合物４（520 mg）と化合物５（1121 mg）を参考例１と同様に処理することで、化合物６（439 mg）を淡黄色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 464 [M+H]+
（４）化合物６（435 mg）を参考例４９と同様に処理することで、化合物７を、塩化リチウムを含んだ無色の粉体（307 mg）として得た。MS (APCI) ：m/z 319 [M+H]+
（５）化合物７（75 mg）と化合物８（80 mg）を参考例４９と同様に処理することで、化合物９（116 mg）を無色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 701 [M+H]+
（６）化合物９（113 mg）を参考例４９と同様に処理することで、化合物１０（85 mg）を無色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 611 [M+H]+
参考例１４９
　対応原料化合物を、前記参考例４５と同様に処理することにより、下記表４７に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000252
参考例１５０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
 （１）化合物１（108 mg）と化合物２（142 mg）を前記参考例４５と同様に処理することにより、化合物３（129 mg）を淡黄色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 718 [M+H]+
（２）化合物３（129 mg）と塩酸－メタノール溶液（2 mol/L, 449 μL）の混合物を室温にて17時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することで化合物４（117 mg）を淡黄色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 618 [M+H]+
参考例１５１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
 （１）文献記載の手法（Tetrahedron 2012, 68, 9578-9582）と同様に製した化合物１（14.34 g）のテトラヒドロフラン（80 mL）／メタノール（20 mL）混合溶液に氷冷下にて水素化ホウ素リチウムを少しずつ加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、塩化ナトリウムを加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝40:60～0:100）にて精製した。得られた粗体（10.69 g）のジクロロメタン（166 mL）溶液にトリエチルアミン（20.55 mL）、ｔ－ブチルジメチルシリルクロライド（8.16 g）をこの順で加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～60:40）にて精製することにより、化合物３（13.24 g）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 232 [M-Boc+H]+
（２）化合物３（13.24 g）のジクロロメタン（201 mL）溶液を氷冷後、トリクロロイソシアヌル酸（9.23 g）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（624 mg）を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を塩酸水（0.5 mol/L）で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝97:3～85:15）にて精製し、化合物４をラセミ体の無色液体（13.22 g）として得た。MS (APCI) ：m/z 330 [M+H]+　
（３）ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド－トルエン溶液（1.0 mol/L、10 mL）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液を-78℃に冷却し、化合物４（3.0 g）のテトラヒドロフラン（6 mL）溶液を滴下して同温にて1時間撹拌した後、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（4.89 g）のテトラヒドロフラン（12 mL）溶液を滴下し、室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル100:0～95/5）およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル98:2～90/10）にて精製し、化合物５（3.57 g）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 462 [M+H]+
（４）化合物５（3.57 g）の１，４－ジオキサン（36 mL）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（2.36 g）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（318 mg）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（216 mg）及び酢酸カリウム（2.28 g）を加えて100℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、化合物６（3.16 g）、炭酸ナトリウム水溶液（2 mol/L、11.6 mL）を加えて100℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷して水を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～80:20）およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～80:20）にて精製し、化合物７（2.55 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 641 [M+H]+　
（５）化合物７（2.54 g）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド－テトラヒドロフラン溶液（1 mol/L、4.36 mL）を加え、室温にて15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～60:40）およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～50:50）にて精製し、化合物８（2.01 g）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 527 [M+H]+
（６）化合物８（1.0 g）のジクロロメタン（35 mL）溶液にクラブトリー触媒（31 mg）を加えて水素雰囲気下（1 atm）、室温にて16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:15～65:35）にて精製し、化合物９（518 mg）をトランス体（ラセミ体）の淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 529 [M+H]+ 
（７）化合物９（511 mg）のテトラヒドロフラン（5.1 mL）溶液に氷冷下、ヨウ化メチル（604 μL）及び水素化ナトリウム（60% in oil、46 mg）を加えて室温にて4時間撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～80:20）にて精製し、化合物１０（433 mg）をトランス体（ラセミ体）の淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 543 [M+H]+
（８）化合物１０（427 mg）に塩酸－メタノール溶液（2 mol/L、8.5 mL）を加えて50℃にて3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮し、化合物１１（329 mg）をトランス体（ラセミ体）の淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 401 [M+H]+
参考例１５２
　対応原料化合物を、前記参考例１０１と同様に処理することにより、下記表４８に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000255
参考例１５３
　参考例１５２の中間体は以下の手法で合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
 （１）化合物１（15 g）のエタノール（150 mL）溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（2.0 g）を加えて同温にて10分間後、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、塩酸水（1.0 mol/L）を加えて撹拌後、減圧濃縮した。クロロホルムにて抽出し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～50:50）にて精製し、化合物２（6.44 g）をシス体（ラセミ体）の無色粉体として得た。MS（APCI): m/z 288 [M+H]+
（２）化合物２（6.43 g）のテトラヒドロフラン（130 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミンを加えた後、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド（3.84 g）を滴下し、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出し、乾燥、減圧濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（130 mL）溶液に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（5.0 mL）を加えて70℃にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～80:20）にて精製し、化合物３（5.59 g）を無色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 287 [M+NH4]+
（３）化合物３（5.58 g）のエタノール（112 mL）溶液に10% パラジウム炭素（約50%含水、560 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて5時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、化合物４（5.37 g）をラセミ体の無色液体として得た。MS（APCI): m/z 272 [M+H]+
（４）化合物４（5.36 g）の１，４－ジオキサン（15 mL）溶液に塩酸－１，４－ジオキサン溶液（4 mol/L, 15 mL）を加えて室温にて23時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテルで粉末化して濾取、減圧乾燥することで化合物５を無色粉体として得た。MS（APCI): m/z 172 [M+H]+
参考例１５４
　対応原料化合物を、前記参考例１１５と同様に処理することにより、下記表４９に記載の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000257
参考例１５５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
（１）４－ヨードベンゾトリフルオリド（1015 mg）、パラジウム（ＩＩ）ジベンジリデンアセトン（67 mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（92 mg）、ｔ－ブトキシナトリウム（565 mg）のトルエン（20 mL）懸濁液に化合物１（1000 mg）を加えて85℃にて6時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～70:30）にて精製し、化合物２（644 mg）を橙色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 357 [M+H]+
（２）化合物２（376 mg）のクロロホルム（5 mL）溶液に氷冷下にてＮ－ブロモスクシンイミド（320 mg）を加えて室温で14時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えて撹拌後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～75:25）にて精製し、化合物３（663 mg）を淡黄色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 435/437 [M+H]+
（３）化合物３（660 mg）を前記参考例１１５と同様に処理することで、化合物４（602 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 491 [M+H]+
（４）化合物４（590 mg）を前記参考例１１５と同様に処理することで、化合物５（500 mg）を淡黄色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 391 [M+H]+
参考例１５６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
（１）化合物１（5.0 g）、ベンジルブロミド（2.96 mL）、炭酸カリウム（4.3 g）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（20.7 mL）懸濁液を80℃にて90分間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝98:2）にて精製し、化合物２（6.34 g）を無色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 329/331 [M-H]-
（２）化合物２（1000 mg）、化合物３（714 μL）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（138 mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（188 mg）及びｔ－ブトキシナトリウム（581 mg）のトルエン（10 mL）溶液を窒素雰囲気下100℃にて15時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物をセライト濾過して得られた濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～70:30）にて精製し、化合物４（1070 mg）を無色液体として得た。MS (ESI) ：m/z 451 [M+H]+
（３）化合物４（1070 mg）のエタノール（7.9 mL）溶液に、10% パラジウム炭素（約50%、214 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）6.5時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を濃縮することにより、化合物５（798 mg）を黄色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 361 [M+H]+　
（４）化合物５（400 mg）、ピリジン（449 μL）のジクロロメタン（5.5 mL）溶液を氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（280 μL）を加えた後、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～70:30）にて精製した。得られた化合物（537 mg）の１，４－ジオキサン（3.6 mL）／水（364 μL）溶液に４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸（294 mg）、炭酸ナトリウム（347 mg）及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（45 mg）を加え、100℃にて19.5時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られて有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～70:30）にて精製し、化合物６（410 mg）を無色液体として得た。MS (ESI) ：m/z 479 [M+H]+　
（５）化合物６（101 mg）と塩酸－メタノール溶液（2 mol/L, 1.01 mL）の混合物を室温にて13.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することで化合物７（88 mg）を無色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 379 [M+H]+
参考例１５７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
 （１）化合物１（2.0 g）、化合物２（1.8 mL）、炭酸カリウム（2.1 g）のアセトニトリル（26 mL）懸濁液を60℃にて17時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加えて撹拌し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～70:30）にて精製し、化合物３（2.9 g）を無色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 381/383 [M+H]+
（２）化合物３（2.9 g）と化合物４（3.3 mL）を前記参考例１０５と同様に処理することで、化合物５（2.8 g）を黄色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 429 [M+H]+
（３）前記参考例１０１と同様に処理することで、化合物５より化合物６（48mg）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 502 [M+H]+　 
（４）化合物６（48 mg）と塩酸－メタノール溶液（2 mol/L, 479 μL）の混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することで化合物７（45 mg）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 402 [M+H]+
参考例１５８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
 （１）対応原料化合物を参考例１２１と同様に処理することにより、化合物１（1108 mg）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 466 [M+H]+
（２）化合物１（1070 mg）のエタノール（7.9 mL）溶液に、10% パラジウム炭素（約50%、222 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）3時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を濃縮することにより、化合物２（496 mg）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 374 [M-H]-
（３）化合物２（200 mg）、化合物３（126 mg）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（309 μL）、トリフェニルホスフィン（419 mg）のテトラヒドロフラン（2.7 mL）溶液にを室温にて24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～70:30）にて精製し、化合物４（183 mg）を無色粘体として得た。MS (ESI) ：m/z 516 [M+H]+
（４）化合物４（180 mg）と塩酸－メタノール溶液（2 mol/L, 873 μL）の混合物を室温にて6.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することで化合物５（157 mg）を無色粉体として得た。MS (ESI) ：m/z 416 [M+H]+
参考例１５９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
 （１）水素化ホウ素リチウム（622 mg）のテトラヒドロフラン（25 mL）懸濁液に文献記載の手法（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1996, 6, 963-966）と同様に製した化合物１（2.0 g）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液を加え、室温にて1時間撹拌した後、メタノール（5 mL）を加えて室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥し、減圧濃縮することにより、化合物２（2.09 g）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 236 [M+H]+
（２）化合物２（2.09 g）及び二炭酸ジ-ｔ-ブチル（2.03 g）のメタノール（42 mL）溶液に撹拌下、10% パラジウム炭素（約50%、625 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて1.5時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を濃縮することで化合物３（2.33 g）を淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 232 [M+H]+
（３）化合物３（2.33 g）およびｔ－ブチルジメチルシリルクロライド（1.67 g）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（47 mL）溶液に氷冷下にてトリエチルアミン（2.10 mL）を加え、室温にて72時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後に乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10～70:30）にて精製し、化合物４（1.99 g）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 346 [M+H]+
（４）化合物４（1.99 g）のジクロロメタン（30 mL）溶液を氷冷後、トリクロロイソシアヌル酸（1.34 g）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（90 mg）を加え、同温にて30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～80:20）にて精製し、化合物５（1.67 g）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 344 [M+H]+
（５）ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド－トルエン溶液（1 mol/L、5.3 mL）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液を-78℃に冷却し、化合物５（1.67 g）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を滴下して同温にて40分間撹拌した後、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（2.60 g）のテトラヒドロフラン（7 mL）溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル98:2～93/7）にて精製し、化合物６と化合物７の混合物を無色粘体（2.43 g）として得た。MS (APCI) ：m/z 476 [M+H]+
（６）化合物６と化合物７の混合物（2.43 g）の１，４－ジオキサン（24 mL）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（1.55 g）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（416 mg）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（282 mg）及び酢酸カリウム（1.50 g）を加えて100℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、化合物８（2.08 g）、炭酸ナトリウム水溶液（2 mol/L、7.63 mL）を加えて85℃にて17時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷して水を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝98:2～92:8）にて精製し、化合物９と化合物１０の混合物を無色粉体（1.50 g）として得た。MS (APCI) ：m/z 655 [M+H]+
（７）化合物９と化合物１０の混合物（1.49 g）のテトラヒドロフラン（7.5 mL）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド－テトラヒドロフラン溶液（1 mol/L、3.4 mL）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～60:40）およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～60:40）にて精製し、化合物１１と化合物１２の混合物を無色粉体（1.53 g）として得た。MS (APCI) ：m/z 541 [M+H]+
（８）化合物１１と化合物１２の混合物（1.17 g）のメタノール（23 mL）溶液に撹拌下、10% パラジウム炭素（約50%、350 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて89時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を濃縮することで化合物１３をジアステレオマー混合物の無色粉体（1.15 g）として得た。MS (APCI) ：m/z 543 [M+H]+
（９）化合物１３（1.23 g）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（25 mL）溶液にヨウ化メチル（1.41 mL）を加えた後、氷冷下にて水素化ナトリウム（60% in oil、109 mg）を加えて室温にて21時間撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～80:20）にて精製し、化合物１４（683 mg）を無色粉体として、化合物１５（164 mg）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：いずれもm/z 557 [M+H]+　TLC（ヘキサン:酢酸エチル＝80:20）にて化合物１４のRf値≒0.55、化合物１５のRf値≒0.50（TLCプレートはMerck KGaA社製 1.05715.0001 TLC Silica gel 60 F254を使用した）。化合物１の立体構造および1D NOESYスペクトルより、化合物１４が表記の立体構造であることを確認した。
（１０）化合物１４（500 mg）に塩酸－メタノール溶液（2 mol/L、5 mL）を加えて50℃にて4時間撹拌した。塩酸－メタノール溶液（2 mol/L、2 mL）を追加して60℃にて2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮し、化合物１６（367 mg）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 415 [M+H]+
（１１）化合物１５（149 mg）に塩酸－メタノール溶液（2 mol/L、4 mL）を加えて60℃にて5時間撹拌した。硫酸（0.15 mL）を追加して60℃にて2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0～90:10）にて精製し、化合物１７（80.4 mg）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 415 [M+H]+
参考例１６０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
 （１）化合物１（3.0 g）のジクロロメタン（30 mL）溶液に３－クロロ過安息香酸（8.74 g）を加え、室温にて22時間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（1.0 mol/L）を加えて撹拌後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（1.0 mol/L）で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:15～60:40）にて精製し、化合物２（2.52 g）を無色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 130 [M-tBu+2H]+
（２）化合物３（1.29 g）のテトラヒドロフラン（9 mL）溶液に氷冷下にて臭化イソプロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（2 mol/L, 2.1 mL）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を再度氷冷し、ヨウ化銅（62 mg）および化合物２（600 mg）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液を加え、室温にて17時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、塩酸水（1.0 mol/L）を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝70:30～40:60）にて精製し、化合物４（2.52 g）をトランス体（ラセミ体）の淡黄色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 338 [M-Boc+H]+
（３）化合物４（460 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（4.6 mL）溶液に氷冷下にてヨウ化メチル（262 μL）および水素化ナトリウム（60% in oil, 50 mg）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5～80:20）にて精製し、化合物５（362 mg）をトランス体（ラセミ体）の無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 352 [M-Boc+H]+
（４）化合物５（355 mg）のメタノール（4 mL）／テトラヒドロフラン（2 mL）溶液に撹拌下、10% パラジウム炭素（約50%、106 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）室温にて15時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去した後、濾液を濃縮することで化合物６（280 mg）をトランス体（ラセミ体）の無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 262 [M-Boc+H]+
（５）化合物６（275 mg）及び化合物７を参考例８２と同様に処理することで、化合物８（293 mg）をトランス体（ラセミ体）の無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 380 [M-Boc+H]+
（６）化合物８（287 mg）を前記参考例１１５と同様に処理することで、化合物９（215 mg）をトランス体（ラセミ体）の淡黄色液体として得た。MS (APCI) ：m/z 380 [M+H]+
参考例１６１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
 （１）化合物１（150 mg）、トリフェニルホスフィン（186 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に四塩化炭素（68 μL）を加えて60℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、不要物を濾去した。濾液を減圧濃縮後、アセトニトリル（3 mL）およびトリメチルシリルシアニド（133 μL）、テトラフルオロアンモニウムフロリド－テトラヒドロフラン溶液（1 mol/L, 1.06 mL）を加えて80℃にて3時間撹拌した。トリメチルシリルシアニド（44 μL）、テトラフルオロアンモニウムフロリド－テトラヒドロフラン溶液（1 mol/L, 354 μL）を追加して80℃にてさらに2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えて撹拌後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20～60:40）にて精製し、化合物２（120 mg）を無色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 333/335 [M-Boc+H]+
（２）化合物２（118 mg）のトルエン（3 mL）溶液を-78℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム－トルエン溶液（1.01 mol/L, 674 μL）を加えて同温にて1時間撹拌後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、1規定塩酸水を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗体のテトラヒドロフラン（4 mL）／水（1 mL）溶液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（12 mg）を加えて同温にて10分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝70:30～40:60）にて精製し、化合物３（59 mg）を無色粉体として得た。MS (APCI) ：m/z 338/340 [M-Boc+H]+
（３）化合物３（87 mg）を前記参考例１１５と同様に処理することで、化合物４（71 mg）を淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 352/354 [M-Boc+H]+
（４）化合物４（69 mg）を前記参考例１１５と同様に処理することで、化合物５（79 mg）を淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 408 [M-Boc+H]+
（５）化合物５（78 mg）を前記参考例１１５と同様に処理することで、化合物６（77 mg）を淡黄色粘体として得た。MS (APCI) ：m/z 408 [M+H]+
［実験例］
実験例１　MCR アゴニスト測定(cAMP測定)
（１）細胞の培養方法
　ヒトMC1Rアゴニスト活性測定にはヒトメラノーマ細胞株HBLを用いた。HBLの培養：10%FCS、Penicillin-streptomycin を含むF-10 Nutrient Mixture を用いて培養した。
（２）cAMPアッセイおよびデータの算出
　各濃度の化合物溶液をcAMPアッセイバッファー(10mM HEPES、0.1%BSAを含むHBSS(Hank's Balanced Salt Solution))と混和し、96 wellプレートに分注した。HBLは5×104 / mLとなるように0.5 mM IBMXを含むcAMPアッセイバッファーに懸濁し、上記96 wellプレートに分注後に混和し、37℃ 30分間静置後、細胞内cAMP濃度を Envisionを用いた蛍光法により測定した（ex. 320 nm，em. 590 nmおよび665 nm）。得られたデータはratio値（665 nm測定値 / 590 nm測定値 × 10000）から、Prism 5.02を用いてcAMP濃度の定量値を算出し、induction %値（vehicleのcAMP濃度平均値を0%、αMSHの10-6 MでのcAMP濃度平均値を100%としたときの各サンプルの%）を算出し、EC50値およびIntrinsic Activity（IA）%値を計算した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000265
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000266

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000267

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000268

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000269

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000270

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000271
　本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は優れたＭＣＲアゴニスト活性、特にＭＣ１Ｒアゴニスト活性を有し、ＭＣ１Ｒの活性化により病態の改善が見込まれる各種の疾患及び／又は症状、例えば、関節リウマチ、痛風性関節炎、変形性関節症，炎症性腸疾患、全身性強皮症、乾癬、線維症、プロトポルフィリン症、全身性エリテマトーデス、黒色腫、皮膚癌、白斑症、脱毛、疼痛，虚血／再かん流傷害、脳の炎症性疾患、肝炎、敗血症／敗血症性ショック、腎炎、移植、ＨＩＶ疾患の増悪、血管炎、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、加齢黄斑変性、微生物感染、セリアック病、ネフローゼ症候群、メラノーマ浸潤などの予防、又は治療、或いはこれら疾患の予後改善剤として使用することができる。

Claims (26)

  1. 　下式〔Ｉ〕
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    〔式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
    　Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は置換されていてもよいカルバモイル基を表し；
    　Ｒ２はハロゲン原子、アルキル基、又は置換されていてもよいアルコキシ基を表し；
    　Ｒ３は置換されていてもよいアリール基で置換されたアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたアルキル基であり、かつ；
    　Ｒ４は水素原子、又はアルキル基であるか、あるいは；
    　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、部分的に二重結合を含んでいてもよく置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環を形成する〕
    で示されるピロリジン誘導体、又はその薬理的に許容し得る塩〔但し、下式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で示される化合物を除く〕。
  2. 　環Ａが置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
    　ここにおいて、置換されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり；
    　Ｒ１が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基であり、
    　ここにおいて、置換されていてもよいアルキル基における置換基は、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；シアノ基；シクロアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；脂肪族複素環基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基；脂肪族複素環スルホニル基；及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
    　また、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；シアノ基；アルキル基；ハロアルキル基；シクロアルキル基；アルコキシ基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基；アルカノイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；脂肪族複素環基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基；脂肪族複素環スルホニル基；及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり；
    　Ｒ２がハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基であり；
    　Ｒ３が置換されたアリール基で置換されたアルキル基、又は置換されたヘテロアリール基で置換されたアルキル基であり、
    　ここにおいて、置換されたアリール基、及び置換されたヘテロアリール基における置換基は、カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基であり、該アリール基及び該ヘテロアリール基はさらにハロアルキル基で置換されていてもよく、かつ；
    　Ｒ４が水素原子、又はアルキル基であるか、あるいは；
    　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、環Ｂは、部分的に二重結合を含んでいてもよい含窒素脂肪族複素環基を表し、
    　環Ｃはアリール基、又はヘテロアリール基を表し、
    　Ｒ５及びＲ６は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基を表し；
    　Ｒ７は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基を表し、
    　ここにおいて、置換されていてもよいアルキル基における置換基は、水酸基；オキソ基；シアノ基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルキル基（該アルキル部分は水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
    　また、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び置換されていてもよいアルコキシ基における置換基は、水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルキル基（該アルキル部分は水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり；
    　Ｒ８及びＲ９は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基を表す）で示される基を形成する、
    請求項１に記載の化合物、又はその薬理的に許容し得る塩。
  3. 　環Ａが置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
    　ここにおいて、置換されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
    　環Ａで表される置換されていてもよいアリール基のアリール部分は、単環又は二環式のアリールであり、
    　環Ａで表される置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリール部分は、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む５～１０員単環又は二環式のヘテロアリールであり；
    　Ｒ１が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基であり、
    　ここにおいて、置換されていてもよいアルキル基における置換基は、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；シアノ基；シクロアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、４～７員単環式脂肪族複素環基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基；脂肪族複素環スルホニル基；及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
    　また、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；シアノ基；アルキル基；ハロアルキル基；シクロアルキル基；アルコキシ基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基；アルカノイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、４～７員単環式脂肪族複素環基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基；脂肪族複素環スルホニル基；及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
    　さらにＲ１上に置換する、脂肪族複素環カルボニル基、及び脂肪族複素環スルホニル基における脂肪族複素環部分は、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４～７員単環式脂肪族複素環であり、
    　Ｒ１で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基における脂肪族複素環部分は、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、４～７員単環式脂肪族複素環であり、
    　Ｒ１で表される置換されていてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール部分は、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む、５～６員単環式ヘテロアリールであり；
    　Ｒ２がハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基であり；
    　Ｒ３が置換されたアリール基で置換されたアルキル基であり、
    　ここにおいて、置換されたアリール基における置換基は、カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む４～８員単環又は二環式脂肪族複素環基である）、及びハロアルキル基であり、かつ；
    　Ｒ４が水素原子、又はアルキル基であるか、あるいは；
    　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
    　式〔ＩＩ〕中、環Ｂが、式〔ＩＩ〕に示されている窒素原子の他に、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよく、部分的に二重結合を含んでいてもよい、４～８員単環又は二環式脂肪族複素環基であり、
    　環Ｃが単環式アリール基、又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む、５～６員単環式ヘテロアリール基であり、
    　Ｒ５及びＲ６が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基であり、
    　Ｒ７が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基であり、
    　ここにおいて、置換されていてもよいアルキル基における置換基は、水酸基；オキソ基；シアノ基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよく、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、４～７員単環式脂肪族複素環基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
    　また、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び置換されていてもよいアルコキシ基における置換基は、水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１～２のオキソ基で置換されていてもよく、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、４～７員単環式脂肪族複素環基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
    　さらにＲ７上に置換する脂肪族複素環カルボニル基における脂肪族複素環部分は、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４～７員単環式脂肪族複素環であり、
    　Ｒ７上に置換するヘテロアリール基は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む５～６員単環式ヘテロアリール基であり、
    　Ｒ７で表される置換されていてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール部分は、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む、５～６員単環式ヘテロアリールであり、
    　Ｒ７で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基における脂肪族複素環部分は、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、４～８員単環又は二環式脂肪族複素環であり、
    　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、
    請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理的に許容し得る塩。
  4. 　環Ａが置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
    　ここにおいて、置換されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
    　環Ａで表される置換されていてもよいアリール基におけるアリール部分は、フェニル及びナフチルからなる群より選ばれる基であり、
    　環Ａで表される置換されていてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール部分は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、及びベンゾイミダゾリルからなる群より選ばれる基であり；
    　Ｒ１が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよく、部分的に水素化されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基であり、
    　ここにおいて、置換されていてもよいアルキル基における置換基は、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；シアノ基；シクロアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；脂肪族複素環基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基；脂肪族複素環スルホニル基；及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
    　また、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；シアノ基；アルキル基；ハロアルキル基；シクロアルキル基；アルコキシ基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基；アルカノイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；脂肪族複素環基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基；脂肪族複素環スルホニル基；及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
    　さらにＲ１上に置換する脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ホモピペラジニル基、及びホモモルホリニル基からなる群より選ばれる基であり、
    　Ｒ１上に置換する、脂肪族複素環カルボニル基、及び脂肪族複素環スルホニル基における脂肪族複素環部分は、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、及びホモモルホリニルからなる群より選ばれる基であり、
    　Ｒ１で表される置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基におけるアリール部分は、フェニル、ナフチル、ジヒドロフェニル、インダニル、及びテトラヒドロナフチルからなる群より選ばれる基であり、
    　Ｒ１で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基における脂肪族複素環部分は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、及びホモモルホリニルからなる群より選ばれる基であり、
    　Ｒ１で表される置換されていてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール部分は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、及びトリアジニルからなる群より選ばれる基であり；
    　Ｒ２がハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基であり；
    　Ｒ３が置換されたアリール基で置換されたアルキル基であり、
    　ここにおいて、置換されたアリール基における置換基は、カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基、３－アザビシクロ［３．１．０］－ヘキシル基、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基である）、及びハロアルキル基であり、かつ；
    　Ｒ４が水素原子、又はアルキル基であるか、あるいは；
    　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
    　式〔ＩＩ〕中、環Ｂが、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピリジニル基、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基、３－アザビシクロ［３．１．０］－ヘキシル基、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基であり、
    　環Ｃがフェニル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、及びトリアジニル基からなる群より選ばれる基であり、
    　Ｒ５及びＲ６が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基であり、
    　Ｒ７が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基であり、
    　ここにおいて、置換されていてもよいアルキル基における置換基は、水酸基；オキソ基；シアノ基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
    　また、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び置換されていてもよいアルコキシ基における置換基は、水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；及び、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
    　さらに、Ｒ７上に置換する脂肪族複素環カルボニル基における脂肪族複素環部分は、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、及びホモモルホリニルからなる群より選ばれる基であり、
    　Ｒ７上に置換するヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、及びトリアジニル基からなる群より選ばれる基であり、
    　Ｒ７上に置換する脂肪族複素環基は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ホモピペラジニル基、及びホモモルホリニル基からなる群より選ばれる基であり、
    　Ｒ７で表される置換されていてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール部分は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、及びトリアジニルからなる群より選ばれる基であり、
    　Ｒ７で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］－ヘキシル、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリルから選ばれる基であり、
    　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理的に許容し得る塩。
  5. 　環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基又はナフチル基であるか、又は、ハロゲン原子及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
    　ここにおいて、ヘテロアリール基はピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、及びベンゾイミダゾリル基からなる群より選ばれる基であり、
    　Ｒ１が
    （１）ハロゲン原子；水酸基；シクロアルキル基；アルコキシ基；脂肪族複素環基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；脂肪族複素環スルホニル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アルキル基
    （ここにおいて、脂肪族複素環基は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ホモピペラジニル基、及びホモモルホリニル基からなる群より選ばれる基であり、
    　脂肪族複素環カルボニル基、及び脂肪族複素環スルホニル基における脂肪族複素環部分は、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、及びホモモルホリニルからなる群より選ばれる基である）、
    （２）ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、単環式シクロアルキル基、
    （３）水酸基で置換されていてもよい、アダマンチル基、
    （４）アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
    （ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ホモピペラジニル基、及びホモモルホリニル基からなる群より選ばれる基である）、
    （５）フェニル基、ナフチル基、ジヒドロフェニル基、インダニル基、及びテトラヒドロナフチル基からなる群より選ばれる基、
    （６）シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、及びカルバモイル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
    （ここにおいて、ヘテロアリール基はピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、及びトリアジニル基からなる群より選ばれる基である）、
    （７）カルバモイル基、又は
    （８）モノ－アルキルカルバモイル基であり、
    　Ｒ２がハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基であり、
    　Ｒ３が置換されたフェニル基で置換されたアルキル基であり、ここにおいて、置換されたフェニル基の置換基は、カルボキシル基で置換された脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基、３－アザビシクロ［３．１．０］－ヘキシル基、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基である）、及びハロアルキル基であり、かつ
    　Ｒ４がアルキル基であるか、
    　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
    　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがアゼチジニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピリジニル基、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基、３－アザビシクロ［３．１．０］－ヘキシル基、又はオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が共に水素原子を表すか、
    　環Ｂがピペリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、シアノ基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる基であるか、あるいは
    　環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
    　環Ｃがフェニル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、及びトリアジニルからなる群より選ばれる基であり、
    　Ｒ７が
    （１）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルキル基、
    （２）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルケニル基、
    （３）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
    （４）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルケニル基、
    （５）カルボキシル基で置換されていてもよい、フェニル基、
    （６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
    （ここにおいて、ヘテロアリール基はピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、及びトリアジニル基からなる群より選ばれる基である）、
    （７）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基（ここにおいて、脂肪族複素環はアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、及びホモモルホリニルからなる群より選ばれる基である）；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ホモピペラジニル基、及びホモモルホリニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；ヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、及びトリアジニル基からなる群より選ばれる基である）；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
    （ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基、３－アザビシクロ［３．１．０］－ヘキシル基、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基である）、
    （８）シアノ基；カルボキシル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、及びトリアジニル基からなる群より選ばれる基である）；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、アルコキシ基、
    （９）カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、アミノ基、又は
    （１０）カルバモイル基であり、
    　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理的に許容し得る塩。
  6. 　環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基であるか、又は、ハロゲン原子及びアルコキシ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ピリジニル基であり；
    　Ｒ１が
    （１）ハロゲン原子；水酸基；３～７員単環式シクロアルキル基；アルコキシ基；テトラヒドロピラニル基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基（ここにおいて、脂肪族複素環はピロリジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルからなる群より選ばれる基である）；ピロリジニルスルホニル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アルキル基、
    （２）ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
    （３）水酸基で置換されていてもよい、アダマンチル基、
    （４）アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
    （ここにおいて、脂肪族複素環基はテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、及びピペリジニル基からなる群より選ばれる基である）、
    （５）インダニル基、
    （６）シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、及びカルバモイル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
    （ここにおいて、ヘテロアリール基はピリダジニル基、ピリジニル基、及びピリミジニル基からなる群より選ばれる基である）、
    （７）カルバモイル基、又は
    （８）モノ－アルキルカルバモイル基であり；
    　Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１-３アルキル基、又はアルコキシ基であり；
    　Ｒ３が置換されたフェニル基で置換されたアルキル基であり、ここにおいて、置換されたフェニル基の置換基は、カルボキシル基で置換されたピペリジニル基、及びハロアルキル基であり、かつ；
    　Ｒ４がアルキル基であるか、あるいは；
    　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
    　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがアゼチジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、及びオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基からなる群より選ばれる基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が共に水素原子を表すか、
    　環Ｂがピペリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、シアノ基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる基であるか、あるいは
    　環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
    　環Ｃがフェニル基、又はピリジニル基であり、
    　Ｒ７が
    （１）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルキル基、
    （２）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルケニル基、
    （３）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
    （４）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルケニル基、
    （５）カルボキシル基で置換されていてもよい、フェニル基、
    （６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
    （ここにおいて、ヘテロアリール基はオキサゾリル基及びピラゾリル基からなる群より選ばれる基である）、
    （７）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はピロリジニル基及びイソチアゾリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；テトラゾリル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
    （ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）、
    （８）シアノ基；カルボキシル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はイソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、及びテトラゾリル基からなる群より選ばれる基である）；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、アルコキシ基、
    （９）カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、アミノ基、又は
    （１０）カルバモイル基であり、
    　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理的に許容し得る塩。
  7. 　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される基を形成する、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理的に許容し得る塩。
  8. 　Ｒ１が
    （１）ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基；
    （２）水酸基で置換されていてもよい、アダマンチル基；又は
    （３）アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
    （ここにおいて、脂肪族複素環基はテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、及びピペリジニル基からなる群より選ばれる基である）である、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理的に許容し得る塩。
  9. 　Ｒ３及びＲ４が、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式［ＩＩ］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で示される基を形成し、環Ｂがピロリジニル基である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理的に許容し得る塩。
  10. 　Ｒ１がハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基である、
    請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理的に許容し得る塩。
  11. 　環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基であり；
    　Ｒ１がハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基であり；
    　Ｒ２がハロゲン原子、又はアルコキシ基であり；
    　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
    　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
    　環Ｃがフェニル基であり、
    　Ｒ７が
    （１）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルキル基、
    （２）カルボキシル基で置換されていてもよい、アルケニル基、
    （３）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基、
    （４）カルボキシル基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルケニル基、
    （５）カルボキシル基で置換されていてもよい、フェニル基、
    （６）カルボキシル基、又はカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基
    （ここにおいて、ヘテロアリール基はオキサゾリル基、及びピラゾリル基からなる群より選ばれる基である）、
    （７）水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はピロリジニル基及びイソチアゾリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；テトラゾリル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
    （ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）、
    （８）シアノ基；カルボキシル基；水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はイソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、及びテトラゾリル基からなる群より選ばれる基である）；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基；及びアルキルスルホニルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、アルコキシ基、
    （９）カルボキシル基で置換されていてもよい１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、アミノ基、又は
    （１０）カルバモイル基であり、
    　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、
    請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理的に許容し得る塩。
  12. 　環Ａがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、フェニル基であり；
    　Ｒ１がハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基であり；
    　Ｒ２がハロゲン原子、又はアルコキシ基であり；
    　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕で表される基を形成し、
    　式〔ＩＩ〕中、環Ｂがピロリジニル基であり、かつ、Ｒ５及びＲ６が各々、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる基であり、
    　環Ｃがフェニル基であり、
    　Ｒ７が水酸基；オキソ基；シアノ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アルキル基（該アルキルは水酸基、アルコキシ基、又はカルボキシル基で置換されていてもよい）、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニルアミノカルボニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はピロリジニル基及びイソチアゾリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルキルスルホニル基；テトラゾリル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基
    （ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）であり、
    　Ｒ８及びＲ９が各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基からなる群より選ばれる基である、
    請求項１１に記載の化合物、又はその薬理的に許容し得る塩。
  13. 　環Ａがアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり、
    　Ｒ１がアルキル基；脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、及びピペリジニル基からなる群より選ばれる基である）；アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい、３～７員単環式シクロアルキル基；又はアルキル基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基はピリダジニル基、ピリジニル基、及びピリミジニル基からなる群より選ばれる基である）であり、
    　Ｒ２がハロゲン原子、又はアルコキシ基であり、
    　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で表される基を形成し、
    　環Ｂがアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、及びピペラジニル基からなる群より選ばれ、かつＲ５及びＲ６が水素原子であるか、あるいは、
    　環Ｂがピロリジニル基であり、かつＲ５がアルコキシアルキル基であり、Ｒ６が水素原子、又はハロゲン原子であり、
    　環Ｃがフェニル基であり、
    　Ｒ７がカルボキシル基で置換された脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基からなる群より選ばれる基である）であり、
    　Ｒ８がハロゲン原子、又はハロアルキル基であり、
    　Ｒ９が水素原子である、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理的に許容し得る塩。
  14. 　環Ａがアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり、
    　Ｒ１がテトラヒドロピラニル基；又は、アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい５～６員単環式シクロアルキル基であり、
    　Ｒ２がハロゲン原子、又はアルコキシ基であり、
    　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     で表される基を形成し、
    　環Ｂがピロリジニル基であり、かつＲ５がアルコキシアルキル基であり、Ｒ６が水素原子、又はハロゲン原子であり、
    　環Ｃがフェニル基であり、
    　Ｒ７がカルボキシル基で置換されたピペリジニル基であり、
    　Ｒ８がハロゲン原子、又はハロアルキル基であり、
    　Ｒ９が水素原子である、
    請求項１３に記載の化合物、又はその薬理的に許容し得る塩。
  15. 　環Ａがアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり、
    　Ｒ１がアルコキシ基及びシアノ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい５～６員単環式シクロアルキル基であり、
    　Ｒ２がハロゲン原子、又はアルコキシ基であり、
    　Ｒ３及びＲ４が互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に式〔ＩＩ〕
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     で表される基を形成し、
    　環Ｂがピロリジニル基であり、かつＲ５がアルコキシアルキル基であり、Ｒ６が水素原子、又はハロゲン原子であり、
    　環Ｃがフェニル基であり、
    　Ｒ７がカルボキシル基で置換されたピペリジニル基であり、
    　Ｒ８がハロゲン原子、又はハロアルキル基であり、
    　Ｒ９が水素原子である、
    請求項１４に記載の化合物、又はその薬理的に許容し得る塩。
  16. 　1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(エトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)-1-(2-メチルピリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)-1-(2-メチルピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{5-フルオロ-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-シアノシクロヘキシル)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,4S)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-フルオロ-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-シクロヘキシル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)-1-(2-メチルピリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,4S)-4-フルオロ-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{5-クロロ-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,4R)-4-(シアノメチル)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；及び
    1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸
    からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  17. 　1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(エトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{5-フルオロ-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-シアノシクロヘキシル)-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,4S)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-フルオロ-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-シクロヘキシル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,4S)-4-フルオロ-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{5-クロロ-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,4R)-4-(シアノメチル)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；及び
    1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸
    からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  18. 　1-{5-フルオロ-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-5-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,4S)-4-フルオロ-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{5-クロロ-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸；及び
    1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-シクロペンチル-3-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(メトキシメチル)ピロリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-4-カルボン酸
    からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  19. 　請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
  20. 　メラノコルチン受容体１の活性化により病態の改善が見込まれる各種の疾患及び／又は症状の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善に使用される、請求項１９記載の医薬組成物。
  21. 　関節リウマチ、痛風性関節炎、変形性関節症，炎症性腸疾患、全身性強皮症、乾癬、線維症、プロトポルフィリン症、全身性エリテマトーデス、黒色腫、皮膚癌、白斑症、脱毛、疼痛、虚血／再かん流傷害、脳の炎症性疾患、肝炎、敗血症／敗血症性ショック、腎炎、移植、ＨＩＶ疾患の増悪、血管炎、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、加齢黄斑変性、微生物感染、セリアック病、ネフローゼ症候群、又はメラノーマ浸潤の予防又は治療剤である、請求項１９記載の医薬組成物。
  22. 　全身性強皮症、乾癬、プロトポルフィリン症、黒色腫、皮膚癌、白斑症、脱毛、ネフローゼ症候群、網膜色素変性症、又は加齢黄斑変性の予防又は治療剤である、請求項１９記載の医薬組成物。
  23. 　全身性強皮症、プロトポルフィリン症、黒色腫、白斑症、ネフローゼ症候群、網膜色素変性症、又は加齢黄斑変性の予防又は治療剤である、請求項１９記載の医薬組成物。
  24. 　プロトポルフィリン症が赤芽球性プロトポルフィリン症である、請求項２１記載の医薬組成物。
  25. 　請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩の有効量を患者に投与することからなる、メラノコルチン受容体１の活性化が関与する各種疾患及び／又は症状の予防又は治療方法。
  26. 　疾患及び／又は症状が関節リウマチ、痛風性関節炎、変形性関節症，炎症性腸疾患、全身性強皮症、乾癬、線維症、プロトポルフィリン症、全身性エリテマトーデス、黒色腫、皮膚癌、白斑症、脱毛、疼痛、虚血／再かん流傷害、脳の炎症性疾患、肝炎、敗血症／敗血症性ショック、腎炎、移植、ＨＩＶ疾患の増悪、血管炎、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、加齢黄斑変性、微生物感染、セリアック病、ネフローゼ症候群、又はメラノーマ浸潤である、請求項２５記載の予防又は治療方法。
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