JPWO2020138481A1 - ピロリジン化合物の結晶 - Google Patents
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Abstract
Description
さらに、当該等モル量のピロリジン化合物Aとリン酸を含む結晶は結晶化しにくいことが判明した。そこで、本発明者らは再現性よく、短い時間で、十分な純度を有する結晶を得るための条件を検討した。晶析温度、晶析溶媒の組成によっては不純物の増加、析出の遅延、結晶の微細化による撹拌流動性および濾過性の悪化といった課題が認められた。これらの課題を解決するため、本発明者らは結晶化に用いる試薬や溶媒の種類や量、比率などに加え、結晶化の手順なども鋭意検討し、不純物が少なく、ろ過などの操作性も良い医薬品原薬に適した品質の結晶を効率よく取得する方法を見出した。
[1]
等モル量の1−{2−[(3S,4R)−1−[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボニル]−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸とリン酸を含む結晶。
[2]
等モル量の1−{2−[(3S,4R)−1−[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボニル]−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸とリン酸からなる、[1]に記載の結晶。
[3]
1−{2−[(3S,4R)−1−[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボニル]−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸とリン酸の共結晶である[1]または[2]のいずれかに記載の結晶。
[4]
粉末X線回折スペクトルにおいて、2θで示される回折角度として5.7°、11.5°、13.9°、19.0°及び21.9°(それぞれ±0.2°)にピークを示す[1]〜[3]のいずれか1つに記載の結晶。
[5]
示差走査熱量測定分析で230℃〜240℃に吸熱ピークを有する[1]〜[4]のいずれか1つに記載の結晶。
[6]
1−{2−[(3S,4R)−1−[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボニル]−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸、リン酸および良溶媒の混合物に種晶を加えることにより得られる、[1]〜[5]のいずれか1つに記載の結晶。
[7]
1−{2−[(3S,4R)−1−[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボニル]−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸、リン酸および良溶媒の混合物に貧溶媒を加え、種晶を加えた後、さらに貧溶媒を加えることにより得られる、[1]〜[6]のいずれか1つに記載の結晶。
[8]
[1]〜[7]のいずれか1つに記載の結晶を有効成分として含有するメラノコルチン受容体1作動薬。
[9]
[1]〜[7]のいずれか1つに記載の結晶と製薬上許容される添加剤を含有する医薬組成物。
[10]
メラノコルチン受容体1の活性化により病態の改善が見込まれる疾患を予防又は治療するための[9]に記載の医薬組成物。
[11]
疾患が関節リウマチ、痛風性関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患、全身性強皮症、乾癬、線維症、プロトポルフィリン症、全身性エリテマトーデス、黒色腫、皮膚癌、白斑症、脱毛、疼痛、虚血/再かん流傷害、脳の炎症性疾患、肝炎、敗血症/敗血症性ショック、腎炎、移植、HIV疾患の増悪、血管炎、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、加齢黄斑変性、微生物感染、セリアック病、ネフローゼ症候群およびメラノーマ浸潤から選ばれる1つ以上の疾患である[10]に記載の医薬組成物。
[12]
[1]〜[7]のいずれか1つに記載の結晶の有効量を患者に投与することを含む、メラノコルチン受容体1の活性化により病態の改善が見込まれる疾患を予防又は治療する方法。
[13]
メラノコルチン受容体1の活性化により病態の改善が見込まれる疾患を予防又は治療するための医薬の製造における、[1]〜[7]のいずれか1つに記載の結晶の使用。
[14]
メラノコルチン受容体1の活性化により病態の改善が見込まれる疾患を予防又は治療するための、[1]〜[7]のいずれか1つに記載の結晶。
[15]
1−{2−[(3S,4R)−1−[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボニル]−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸、リン酸および良溶媒の混合物に種晶を加えることを含む、[1]〜[5]のいずれか1つに記載の結晶の製造方法。
[16]
1−{2−[(3S,4R)−1−[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボニル]−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸、リン酸および良溶媒の混合物に貧溶媒を加え、種晶を加えた後、さらに貧溶媒を加えることを含む、[15]に記載の製造方法。
粉末X線回折測定装置X’PertPro(PANalyticalB.V.社製)を用いて、以下の条件で測定した。
X線発生装置:X線管球(対陰極:銅、管電圧:45kV、管電流:40mA)
入射光学系:フォーカシング集光ミラー
受光光学系:高速半導体アレイ検出器(X−Celerator)、拡張受光側アーム
サンプルステージ:HTSサンプルステージ(X軸方向に4mm幅で振動)
積算回数:5回(それぞれ入射角を−2、−1、0、1、及び2°に変更)
測定範囲:2θ=3〜40°
スキャン速度:0.668451°/秒
ステップ:0.0167°
示差走査熱量測定装置X−DSC7000(エスアイアイ・ナノテクノロジー株式会社)を用いて、以下の条件で測定した。
昇温速度:10℃/min(25℃〜300℃)
雰囲気:窒素 100mL/min
結果を図2に示した。吸熱ピークが約230℃〜240℃に認められた。
エタノール2mLにスパーテル(小)半分程度の本発明結晶を加えて溶かし、室温で4日間静置し、結晶化を行った。得られた結晶を単結晶X線回折装置R−AXIS RAPID/R(リガク社)(CuKα線)により、23℃で格子定数の決定及び回折ピーク強度の測定、続いて直接法による位相決定,フルマトリクス最小自乗法による構造精密化を行い、構造を解析した。得られた結晶学的データ及び結晶構造解析結果を表3に示した。なお、信頼度因子(R値)は3.06%であり、他の各種パラメータも本結晶構造解析が十分に信頼性の高い解析結果であることを示した。
N18はsp3混成の窒素であり、ピロリジン化合物Aの中で最も塩基性が高く、リン酸からプロトンを受容する可能性がある窒素である。しかしながらN18(より厳密には、N18に結合している水素原子)は隣接したピロリジン化合物A(対称演算子(symmetry operators):−X+1/2+2,−Y+2,Z+1/2)のカルボン酸の酸素(O16)との水素結合を形成しており、プロトンの授与が行われていると判断した。そのため、N18はリン酸からプロトンを受容できない。同時にN18と隣接するリン酸のいずれの酸素との原子間距離もファンデルワールス半径の和を上回ることから、イオン的相互作用が可能な距離にリン酸は存在しないと判断した。
N19はsp2混成の窒素であるため、塩基性が弱く、塩を形成できないと考えた。同時にN19と最も近い距離にあるリン酸の酸素(O13)の原子間距離がファンデルワールス半径の和であることから、イオン的相互作用が可能な距離に無いと判断した。
N20もsp2混成の窒素であるため、塩基性が弱く、塩を形成できないと考えた。同時にN20と隣接するリン酸のいずれの酸素との原子間距離もファンデルワールス半径の和を上回ることから、イオン的相互作用が可能な距離にリン酸は存在しないと判断した。
ピロリジン化合物Aを用いて、単一溶媒25種及び混合溶媒44種を用いた長期保存による結晶化検討、貧溶媒(Anti-solvent)2種及び良溶媒(Good-solvent)12種を用いて溶媒の混合比を変えて作成した96種の混合溶媒を用いた1か月撹拌による結晶化検討、並びに添加溶媒26種を用いたgrindingによる結晶化検討を実施した。その結果、長期保存及び1か月撹拌による結晶化検討で結晶を得ることができた。得られた結晶の粉末X線回折を測定した結果、全ての結晶でピークは一致しており、同一の結晶形であった。晶析条件を検討したが、結晶が得られる全ての条件で結晶中に溶媒が残留していた。結晶を乾燥させる工程についても検討したが、残留溶媒をICHが定める残留溶媒基準値以下にすることはできなかった。
従って、フリー体であるピロリジン化合物Aは結晶化するが、結晶を得る際に使用した溶媒が残留してしまい、また、化学的安定性も低かったので、医薬品原薬として採用することはできない。
約900mgのピロリジン化合物Aをテトラヒドロフラン30mLに溶解させ、96ウェルプレートの各バイアルに100μLずつ分注した(約3mg/バイアル)。また、リン酸、塩酸、L(−)−リンゴ酸、L(+)−酒石酸、マレイン酸、硫酸及びマロン酸を含む21種の酸並びに水酸化ナトリウム及びL−アルギニンを含む8種の塩基(以下、カウンター化合物と称することがある。)を後述する8種の溶媒に溶解させた0.1mol/L溶液45μL(1部の酸については、0.05mol/L溶液90μL)をそれぞれ各バイアルに分注した。1昼夜開放により溶媒を蒸散させた後、4時間減圧乾燥した。酢酸エチル、アセトン及びトルエンを含む8種の溶媒250μLを各バイアルに分注後、5分間超音波により撹拌し、密栓して、室温で6日間撹拌した。析出物のあるバイアルについては析出物を濾取し、XRPDを測定した。析出物の無いバイアルについては室温で溶媒を蒸散させ、固体の見られた場合には濾取してXRPDを測定した。XRPD測定装置及び測定条件は実施例1と同じである。
約800mgのピロリジン化合物Aをテトラヒドロフラン40mLに溶解させ、96ウェルプレートの各バイアルに100μLずつ分注した(約2mg/バイアル)。また、リン酸、塩酸、L(−)−リンゴ酸、L(+)−酒石酸、マレイン酸、硫酸及びマロン酸を含む22種の酸、水酸化ナトリウム及びL−アルギニンを含む8種の塩基(以下、カウンター化合物と称することがある。)を後述する12種の溶媒に溶解させた0.1mol/L溶液30μL(1部の酸については、0.05mol/L溶液60μL)をそれぞれ各バイアルに分注した。分注後、窒素を吹付け、溶媒を蒸散させた。混合比3:7及び1:9のエタノールとトルエンの混合溶媒、混合比3:7のエタノールとジイソプロピルエーテルの混合溶媒、混合比3:7及び1:9のアセトンとトルエンの混合溶媒、及び混合比3:7の酢酸エチルとヘプタンの混合溶媒を含む12種の溶媒200μLを各バイアルに分注し、密栓して、室温で3日間撹拌した。析出物のあるバイアルについては析出物を濾取して、XRPDを測定した。析出物の無いバイアルについては室温で溶媒を蒸散させ、約1か月後に固体が認められた場合には、固体を採取してXRPDを測定した。XRPD測定装置及び測定条件は実施例1と同じである。
実験例2及び3で得られた結晶の中でリン酸A形結晶及びリン酸B形結晶以外について、再現性の確認を行った。その結果、L(−)−リンゴ酸D形結晶、L(+)−酒石酸E形結晶、硫酸J形結晶及びL−アルギニンK形結晶については、再度取得することはできなかった。一方、マレイン酸及びマロン酸との組み合わせにおいては再度結晶を取得することができた。
ピロリジン化合物A約80mgをテトラヒドロフラン4mLに溶解させ、96ウェルプレートの各バイアルに100μLずつ分注した(約2mg/バイアル)。また、L(−)−リンゴ酸、L(+)−酒石酸及び硫酸を後述する溶媒に溶解させた0.1mol/L溶液30μLをそれぞれ各バイアルに分注した。分注後、窒素吹付けにより溶媒を蒸散させた後、L(−)−リンゴ酸を入れたバイアルにはトルエン、L(+)−酒石酸を入れたバイアルにはアセトン、及び硫酸を入れたバイアルには混合比3:7の酢酸エチルとヘプタンの混合溶媒を200μL各バイアルに分注し、密栓したものを各サンプルについて8つ作成した。合計24個のバイアルを室温で7日間撹拌したが、全てのバイアルで析出物は得られなかった。
ピロリジン化合物Aを約65mg測り取り、エタノール0.3mL、及びトルエン2.1mLに室温で溶解させた。L−アルギニンを約19mg測り取り、エタノール0.6mL、及び水0.6mLに溶解し、前記ピロリジン化合物Aの溶液に加えた。溶液だったため、窒素吹付けにより溶媒を蒸散させたところ、一部白い粉を含む飴状物が得られた。これをエタノール0.3mLに再溶解し、ジイソプロピルエーテルを0.6mL滴下した。実験例3で得られたL−アルギニンK形結晶を種晶として加えたが溶解したため、トルエンを1.2mL加え、昼夜撹拌した。溶液だったので、窒素吹付けにより溶媒を蒸散させ、残渣をXRPD測定したところ、非晶質だった。これにヘプタン0.6mLを加え、室温で一晩撹拌した後、顕微鏡観察した。結晶成分は認められなかった。
ピロリジン化合物Aを約65mg測り取り、トルエン0.5mLに室温で溶解させた。そこに、マレイン酸約13mgをエタノール75μLに溶解させたものと、先に得られたマレイン酸F形結晶を種晶として少量加えたところ、反応液がゲル状(寒天状)となり撹拌不能となった。トルエン1.0mLをさらに加え、スパーテルで激しくこすったところ、懸濁液となった。濾取した結晶を40℃で5時間減圧乾燥して、57mgのマレイン酸F形結晶が得られた。得られた結晶中には、0.1当量のトルエンが残留していたことを1H−NMRで確認した。
ピロリジン化合物Aを約325mg測り取り、アセトン1mLに室温で溶解させた。マロン酸55mgを測り取り、アセトン0.5mLに室温で溶解させ、前記ピロリジン化合物Aの溶液に加えた。この溶液にトルエンを6mL滴下した。後述のマロン酸I形結晶を種晶として少量を加え、2晩室温で撹拌した。全量をろ過して40℃で3.5時間減圧乾燥し、317mgの結晶を得た。得られた結晶中には、1当量のトルエンを含んでいることを1H−NMRで確認した。トルエンを水に置換することを目的に、動的水蒸気吸着測定(Dynamic Vapour Sorption:DVS)装置を用いて、25℃、70%RHの条件下で72時間保存した結果、非晶質化が認められた。
ピロリジン化合物Aを約65mg測り取り、混合比3:7の酢酸エチルとヘプタンの混合溶媒2mLに室温で溶解させた。マロン酸11mgを測り取り、酢酸エチル0.3mLに室温で溶解させ、前記ピロリジン化合物Aの溶液に加えた。固いガム状物が生成したため、酢酸エチル3mLを加え懸濁液とした。3日間室温撹拌した後、窒素吹付により溶媒を蒸散させ、乾固物に酢酸エチル3mLを加え撹拌し、ヘプタン1.2mLを徐々に加えた。実験例3で得られたマロン酸G形結晶を種晶として少量を加えると急激に析出物が生じた。2晩室温で撹拌後、全量をろ過して40℃で3.5時間減圧乾燥し、38mgの結晶を得た。
ピロリジン化合物Aを約65mg測り取り、混合比1:9のアセトンとトルエンの混合溶媒2.3mLに室温で溶解させた。マロン酸11mgを測り取り、アセトン0.1mLに室温で溶解させ、前記ピロリジン化合物Aの溶液に加えた。室温で3晩撹拌し、全量をろ過して40℃で2時間減圧乾燥し、51mgの結晶を得た。得られた結晶中には、1当量のトルエンを含んでいることを1H−NMRで確認した。この結晶はトルエン和物である可能性があるため、さらに減圧乾燥することにより溶媒を含まない結晶が得られるかを確認することを目的に、約5mgを60℃で4時間減圧乾燥したところ、トルエンが約0.5当量残留しており、結晶形に変化がないことを確認した。
以下の表6に示す量のピロリジン化合物A及びリン酸を以下に示す溶媒に加え、以下に示す時間撹拌した。結果を以下の表6に示す。XRPD測定装置及び測定条件は実施例1と同じである。XRPDの結果でAは実験例2で得られたリン酸A形結晶と同じ結晶、Bは実験例3で得られたリン酸B形結晶と同じ結晶であることを示している。さらに、リン酸B形結晶は実施例1で得られた本発明結晶の結晶と同じであった。
特許文献1の実施例19に記載のピロリジン化合物Aの塩酸塩は非晶質であり、その後の検討でもピロリジン化合物Aの塩酸塩の結晶は得られていない(上記実験例2及び3を参照)ことから、非晶質のピロリジン化合物Aの塩酸塩を比較試験に用いた。また、以下に示す比較試験結果において、塩酸塩はピロリジン化合物Aの塩酸塩であり、実験例5に記載の方法により得られた化合物の結果を示した。
熱重量/示差熱同時測定装置TG/DTA7200(エスアイアイ・ナノテクノロジー株式会社)を用いて、以下の条件で評価した。
昇温速度:10K/分
雰囲気:窒素200mL/分
水分吸着測定装置DVS−1又はDVS−intrinsic(Surface Measurement Systems Limited社)を用いて、次のようにして評価した。試料を予め風袋重量を補正したセルに取り、装置の精密天秤に吊るして測定開始時の重量を精密に測定した。段階的に湿度を変化させた時の重量変化を経時的に記録し、各湿度での平衡重量を求めた。乾燥時(0%RH)又は、別法で確認した開始時の水分量より換算した無水物を基準とし、各湿度での重量の変化率を求めた。
試料を60℃密栓状態及び60℃75%RHで1週間保存し、保存前後での類縁物質の増減を高速液体クロマトグラフ法により個々のピークの面積百分率により算出し、さらに保存後の状態を観察した。
結果を以下の表7に示す。
化合物5(15.00g)の酢酸エチル(67.75g)溶液に、炭酸カリウム水溶液(炭酸カリウム2.64g、精製水75mL)を25℃で滴下し、30分間300rpmで撹拌した。有機層を分離し、精製水で洗浄した後、減圧濃縮した。エタノール(59.03g)を加えて体積が27mLになるまで減圧濃縮する作業を二度繰り返した。
得られた濃縮混合物に、体積が45mLになるまでエタノール(24.32g)を加え、24%水酸化ナトリウム水溶液(4.79g)と精製水(12mL)を25℃で滴下し、300rpmで6時間撹拌した。反応混合物に85%リン酸水溶液(6.61g)および精製水(22.5mL、化合物4の重量に対して体積比で1.5倍量)を5分間で滴下し、次いで精製水(90mL、化合物4の重量に対して体積比で6.0倍量)を30分かけて滴下した。精製水の滴下終了後、30分間撹拌し、反応温度を35℃にして種晶(0.3746g、化合物4の重量に対して重量比で0.025倍量)を加えた。種晶の添加から10時間後に反応温度を20℃にし、さらに30分間撹拌した後、不溶物をろ取し、減圧乾燥して本発明結晶(7.48g)を得た。
得られた結晶はろ過性が悪く、ろ過に時間がかかったうえ、乾燥前の湿体はスラリー状になって作業性が悪かった。
得られた結晶の粒子サイズを測定すると、モード径は6μm程度であった。条件1で得られた結晶の粒子サイズ分布を測定した(図5−1)。
化合物3(17.58g)のエタノール溶液(53.20g)に水酸化ナトリウム水溶液(24%、4.67g)および精製水(16.20g)を加えて40℃で3時間撹拌して化合物4の溶液(73.14g)を得た。得られた化合物4の溶液のうち18.28gにリン酸(1.91g、2.6当量)および精製水(7.49g、化合物4の重量に対して体積比で1.5倍量)を35℃で加え、1時間撹拌した後、種晶(125mg、化合物4の重量に対して重量比で0.025倍量)を加えた。種晶の添加から17時間30分後、2時間かけて精製水(30.0mL、化合物4の重量に対して体積比で6.0倍)を添加した。10時間後、反応温度を20℃にし、撹拌を続けた。27時間後、固体を濾取し、該固体を精製水(25.23g、化合物4の重量に対して体積比で5倍量)で洗浄した。固体を50℃で乾燥して、本発明結晶(4.01g)を得た。
種晶の添加から16時間後および21時間後にサンプリングし、HPLCにより定量して結晶の析出率を算出したところ、それぞれ4%および97%であった。
条件2のように種晶接種前の精製水量が少ない場合には、結晶析出率が極めて低くなることがわかった。すなわち、本発明結晶を析出させるためには、エタノール溶液に添加する精製水量、すなわち晶析溶媒の組成が重要であることがわかった。また、析出率が低い溶液に精製水をさらに添加すると結晶は析出したが、条件1と同様にろ過などの操作性が不良な結晶が得られた。
化合物3(26.37g)のエタノール溶液(79.82g)に水酸化ナトリウム水溶液(24%、7.01g)および精製水(24.30g)を加えて40℃で4時間30分撹拌して化合物4の溶液を得た。得られた化合物4の溶液に20℃にてリン酸(9.70g、2.2当量)および精製水(45.00g、化合物4の重量に対して体積比で1.5倍量)を加え、さらに精製水(45.13g、化合物4の重量に対して体積比で1.5倍量)を加えて30℃にて40分間撹拌した後、種晶(751mg、化合物4の重量に対して重量比で0.025倍量)を加えた。16時間後、2時間かけて精製水(135mL、化合物4の重量に対して体積比で4.5倍)を添加した。6時間後に温度を20℃とし、さらに1時間撹拌した。固体を濾取し、該固体を精製水(150.02g、化合物4の重量に対して体積比で5倍量)で洗浄した。固体を50℃で乾燥して、本発明結晶(26.95g)を得た。
得られた結晶の粒子サイズを測定すると、モード径は10μm程度であった。得られた結晶は、ろ過などの操作性は良好であった。条件3で得られた結晶の粒子サイズ分布を測定した(図5−2)。
上記の通り、温度を30℃程度に設定し、条件3に記載した程度の量の精製水を加えてから種晶を添加し、一定程度の時間をおいて結晶を大きく成長させた後にさらに精製水を添加することによって、良好な析出率および操作性で結晶を取得した。
条件1
反応装置:EasyMax(登録商標)(メトラー・トレド社)
撹拌条件:300rpm
反応装置:OptyMax(登録商標)(メトラー・トレド社)
撹拌条件:250rpm
機器名:
カラム:GL Science, Inertsil ODS−3V(5μm、4.6X150mm)
流動層A:水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸=1900:100:1
流動層B:水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸=100:1900:1
機器名:Particle Track(登録商標)MALVERN,Mastersizer 2000(湿式)
測定範囲:0.020〜2000.000μm
測定時間:10秒間
測定強度範囲:3.0〜20.0%
撹拌速度:約2000rpm
本発明結晶を用いて、特許文献1の実験例1に記載の以下の方法に準じて、細胞内cAMP濃度を測定し、EC50値を算出した。
(1)細胞の培養方法
ヒトMC1Rアゴニスト活性測定にはヒトメラノーマ細胞株HBLを用いた。HBLの培養:10%FCS、Penicillin−streptomycinを含むF−10 Nutrient Mixtureを用いて培養した。
(2)cAMPアッセイおよびデータの算出
各濃度の化合物溶液をcAMPアッセイバッファー(10mM HEPES、0.1%BSAを含むHBSS(Hank's Balanced Salt Solution))と混和し、96ウェルプレートに分注した。HBLは5×104/mLとなるように0.5mM IBMXを含むcAMPアッセイバッファーに懸濁し、上記96ウェルプレートに分注後に混和し、37℃で30分間静置後、細胞内cAMP濃度をEnvisionを用いた蛍光法により測定した(ex.320nm、em.590nm及び665nm)。得られたデータはratio値(665nm測定値/590nm測定値×10000)から、Prism 5.02を用いてcAMP濃度の定量値を算出し、induction%値(vehicleのcAMP濃度平均値を0%、αMSHの10−6MでのcAMP濃度平均値を100%としたときの各サンプルの%)を算出し、EC50値を計算した。
結果、本発明結晶はEC50値5.3nMを示し、強いヒトMC1Rアゴニスト活性を有する結晶であった。
条件2
反応装置:EasyMax(登録商標)(メトラー・トレド社)
撹拌条件:300rpm
反応装置:OptyMax(登録商標)(メトラー・トレド社)
撹拌条件:250rpm
Claims (14)
- 等モル量の1−{2−[(3S,4R)−1−[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボニル]−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸とリン酸を含む結晶。
- 等モル量の1−{2−[(3S,4R)−1−[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボニル]−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸とリン酸からなる、請求項1に記載の結晶。
- 1−{2−[(3S,4R)−1−[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボニル]−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸とリン酸の共結晶である請求項1又は2のいずれかに記載の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、2θで示される回折角度として5.7°、11.5°、13.9°、19.0°及び21.9°(それぞれ±0.2°)にピークを示す請求項1〜3のいずれか1項に記載の結晶。
- 示差走査熱量測定分析で230℃〜240℃に吸熱ピークを有する請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶。
- 1−{2−[(3S,4R)−1−[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボニル]−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸、リン酸および良溶媒の混合物に種晶を加えることにより得られる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の結晶。
- 1−{2−[(3S,4R)−1−[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボニル]−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸、リン酸および良溶媒の混合物に貧溶媒を加え、種晶を加えた後、さらに貧溶媒を加えることにより得られる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の結晶。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の結晶を有効成分として含有するメラノコルチン受容体1作動薬。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の結晶と製薬上許容される添加剤を含有する医薬組成物。
- メラノコルチン受容体1の活性化により病態の改善が見込まれる疾患を予防又は治療するための請求項9に記載の医薬組成物。
- 疾患が関節リウマチ、痛風性関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患、全身性強皮症、乾癬、線維症、プロトポルフィリン症、全身性エリテマトーデス、黒色腫、皮膚癌、白斑症、脱毛、疼痛、虚血/再かん流傷害、脳の炎症性疾患、肝炎、敗血症/敗血症性ショック、腎炎、移植、HIV疾患の増悪、血管炎、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、加齢黄斑変性、微生物感染、セリアック病、ネフローゼ症候群およびメラノーマ浸潤から選ばれる1つ以上の疾患である請求項10に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の結晶の有効量を患者に投与することを含む、メラノコルチン受容体1の活性化により病態の改善が見込まれる疾患を予防又は治療する方法。
- メラノコルチン受容体1の活性化により病態の改善が見込まれる疾患を予防又は治療するための医薬の製造における、請求項1〜7のいずれか1項に記載の結晶の使用。
- メラノコルチン受容体1の活性化により病態の改善が見込まれる疾患を予防又は治療するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の結晶。
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