KR20230016008A - 광선성 피부질환의 예방 또는 치료제 - Google Patents

광선성 피부질환의 예방 또는 치료제 Download PDF

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Abstract

일반식[I]으로 표시되는 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 포함하는, 광선성 피부질환(포르피린증을 제외함), 저색소성 질환(백반증(심상성 백반)을 제외함), 광선요법의 부작용, 백발 등의, 멜라닌 생산을 촉진함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약.
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Description

광선성 피부질환의 예방 또는 치료제
본 발명은, 멜라노코르틴 수용체(MCR) 작동활성(아고니스트 활성)을 가지는 화합물을 사용한 광선성 피부질환 등의 치료 또는 예방용 의약조성물에 관한 것이다.
태양으로부터 조사된 광 중, 파장 300nm 이하의 광선은 성층권의 오존층에 흡수되므로, 지상에 도착하는 태양광은 300nm 이상의 자외선, 가시광선, 적외선이다. 태양광선을 쐬었을 때 생기는 생리적인 반응으로서는 일광피부염(햇볕에 탐)이나 장기폭로에 의해 생기는 광노화와 같은 피부 변화(주름, 늘어짐, 색소반) 등이 있다. 한편, 건강한 사람에 있어서 반응하지 않을 정도의 광조사에 의해 피부염 등의 병적 변화를 생기게 하는 질환은 광선성 피부질환으로 불리운다. 광선성 피부질환은 이하의 4개로 분류할 수 있다. 광알레르기성 피부염, DNA 복구 이상증, 포르피린증, 종두상수포증이다. 광선성 피부질환의 치료법으로서 가장 원시적인 방법은 차광하는 것이다.
인체가 자외선조사를 받았을 때의 생리반응으로서 멜라닌과 같은 갈색 색소가 피부에 침착하는 현상이 있다. 이는 자외선에 의한 DNA 손상으로부터 세포를 지키기 위한 생체방어반응의 일종이다. 멜라닌을 생산하는 세포는 멜라노사이트로 불리우며, 모낭에 있어서 그 전구 세포가 발생되어 모낭에 국재(局在)하는 것과 동시에 피부의 표피의 기저층(基底層)으로도 이동한다. 멜라노사이트는 인간의 모발색, 홍채색, 피부색의 결정에 중요한 역할을 하고 있다. 멜라노사이트에 의한 멜라닌 생산메커니즘으로서는, 일광조사가 환경 스트레스가 되어 멜라노사이트 세포표면 상의 멜라노코르틴 수용체 1(MC1R)에 생체내 리간드 α-멜라노사이트 자극 호르몬(α-MSH)이 결합하여 세포내 시그널을 활성화하여 유멜라닌 합성이 증가하는 것이다.
α-MSH의 수용체인 멜라노코르틴 수용체(MCR)는 7회 막관통형 G-단백질 공역수용체(GPCR)이며, 그 활성화에 의해 세포 내의 사이클릭 AMP(cAMP)가 상승하고, 이에 따라 하류의 시그널이 활성화하여, 생리활성을 발휘한다. MCR에는 MC1R로부터 MC5R까지 5종의 서브타입이 존재한다.
MC1R은 주로 α-MSH에 의해 활성화되는 수용체이며, 멜라닌 세포, 면역·염증세포, 섬유아세포, 케라틴생성세포, 내피세포, 글리어세포 등에 발현되고 있다. 따라서, 생체 내에서 MC1R이 활성화되면, 다양한 생체 반응이 일어나는 것으로 알려져 있으며, 예를 들면, 하나의 현상으로서, MC1R이 발현되고 있는 세포 내에서 cAMP레벨이 상승하고, 그 결과 피부에서의 멜라닌 형성이나 외부자극에 대한 항상성 유지, 항염증작용, 조직의 섬유화 억제 작용 등 다양한 효과를 얻을 수 있는 것이 알려져 있다.
MC2R은 α-MSH에 대한 응답은 낮으며, 주로 ACTH에 의해 활성화되는 수용체이며, 부신피질에 많이 발현되고 있다. MC2R을 활성화하면, 스테로이드 발생 효과가 있는 것이 알려져 있다.
MC3R은 주로 γ-MSH와 ACTH에 의해 활성화되는 수용체이며, 중추 신경, 매크로 살균 바이러스 등에 발현되고 있다. MC3R을 활성화하면, 자율신경 기능의 조절, 항염증작용 등의 효과를 얻을 수 있는 것이 알려져 있다.
MC4R은 주로 α-MSH와 ACTH에 의해 활성화되는 수용체이며, 중추신경 등에 발현되고 있다. 따라서, MC4R을 활성화하면, 섭식(攝食)억제, 발기기능항진 등의 효과를 얻을 수 있는 것이 알려져 있다.
MC5R은 주로 α-MSH에 의해 활성화되는 수용체이며, 외분비선, 림프구 등에 발현되고 있다. MC5R을 활성화하면, 외분비액의 조정, 면역기능조정 등의 효과를 얻을 수 있는 것이 알려져 있다. 이와 같이, 이들 멜라노코르틴 수용체(MCRs)를 활성화함으로써, cAMP의 형성을 통하여 면역조절, 항염증, 조직의 섬유화 억제 등의 효과가 얻어지는 것이 기대된다.
이와 같이, MCR은 서브타입으로 나누어져 있고, 서브타입마다 기능이 다르고, 또한 각 서브타입에 있어서도 시그널 전달의 하류에서의 작용은 다양하므로, 부작용을 억제해서 원하는 약리작용을 효율적으로 발휘시키기 위해서는, 원하는 수용체를 특이적으로 또한 목적에 맞는 작용을 유도하는 물질에 의해 제어하는 것이 중요하다.
예를 들면, 상기한 광선성 피부질환의 치료에는 MC1R을 활성화하여 멜라닌 생산을 항진시키는 작용을 가지는 물질을 사용하는 것을 고려할 수 있으며, 광선성 피부질환 등(다만, 프로토포르피린증 및 백반증(심상성 백반)을 제외함)의 치료의 목적으로 사용되는 MC1R 선택적 아고니스트가 요구되고 있었다.
특허문헌 1∼6에는, MC1R 선택적이지 않지만 MC1R을 포함하는 MCR을 활성화하는 물질로서, 광선성 피부질환의 치료나 광선요법의 부작용 저감 등의 목적으로 사용할 수 있는 아파멜라노티드(Afamelanotide)가 개시되어 있다. 그러나, 아파멜라노티드는 MC1R 선택적 아고니스트는 아니므로, 부작용발현의 우려가 있고, 또한 펩티드이므로, 경구투여를 할 수 없고, 또한, 반감기가 짧아 의료종사자에 의한 정기적인 피하 임플란트가 필요한 등의 문제가 있다.
한편, 특허문헌 7 및 8에서는, 1-{2-[(3S, 4R)-1-{[(3R, 4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 등의 피롤리딘 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염, 수화물 또는 공결정이, 우수한 MCR, 특히 MC1R의 활성화 작용을 가지는 것이 개시되어 있다. 또한, 상기 화합물이 MCR, 특히 MC1R의 활성화가 관여하는 각종 질환 또는 증상의 예방 또는 치료에 유용한 것이 개시되어 있고, 구체적으로는, 관절 류머티즘, 통풍성 관절염, 변형성 관절증, 염증성 장질환, 전신성 강피증, 건선, 섬유증, 프로토포르피린증, 전신성 에리테마토데스, 흑색종, 피부암, 백반증, 탈모, 동통, 허혈/재관류손상, 뇌의 염증성 질환, 간염, 패혈증/패혈증성 쇼크, 신장염, 이식, HIV질환의 악화, 혈관염, 포도막염, 망막색소변성증, 노인성 황반변성, 미생물 건선, 셀리악병, 네프로제증후군, 또는 악성흑색종 침윤 등을 예로 들 수 있다. 그러나, 색소침착을 항진시키는 것을 중심으로 한 메커니즘에 기초한, 광선성 피부질환(프로토포르피린증을 제외함), 저색소성 질환(백반증(심상성 백반)을 제외함), 광선요법의 부작용, 백발 등의 치료나 예방에 유효하다는 것은 개시되어 있지 않다.
WO2014/160015 WO2018/142318 WO2008/025094 WO2009/103816 WO2015/067503 WO2008/025094 WO2015/182723 WO2020/138481
광선성 피부질환의 근본적인 치료법은 적으며, 증상의 발현을 피하고, 또는 증상을 완화하기 위해서는 피부의 일광으로늬 폭로를 방지하는 방법이 주류가 되고 있다. 특히 가시광에 의해 유발되는 광선성 피부질환에 감염된 환자는 낮의 외출을 기피하는 경향도 있어, 환자의 퀄리티·오브·라이프(QOL)를 현저하게 해치는 것으로 알려져 있다.
상기한 바와 같이, MCR의 리간드인 α-멜라노사이트 자극 호르몬(α-MSH)의 아날로그가 광선성 피부질환 등의 치료제로서 개발되고 있지만(특허문헌 1∼6), MC1R의 선택적 아고니스트가 아니고, 부작용의 발현이 우려된다. 또한, 펩티드이므로 경구투여를 할 수 없고, 의료종사자에 의한 정기적인 피하 임플란트가 필요하므로, 편리성에 과제가 있는 것으로 여겨진다. 이에 따라, 보다 안전하면서도 환자의 부담이 없고 효과적으로 치료가 가능한 광선성 피부질환 등의 치료 또는 예방용 의약조성물이 요구되고 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의(銳意) 검토를 행하였다. 그 결과, 하기 일반식[I]으로 표시되는 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정이 인비보(in vivo)에 있어서 멜라닌 생산을 효율적으로 촉진시켜 피부의 색소침착을 촉진하는 것이 발견되었다. 이로써, 광선성 피부질환(프로토포르피린증을 제외함), 저색소성 질환(백반증(심상성 백반)을 제외함), 광선요법의 부작용, 백발 등의 예방이나 치료에 유효하고, 또한 인간에 있어서 색소침착에 특히 유효한 투여량도 발견하였다. 이러한 지견에 기초하여, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
본 발명은, 하기 일반식[I]으로 표시되는 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 유효 성분으로 하는, 주로 멜라닌 생산을 촉진함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 상태(프로토포르피린증 및 백반증(심상성 백반)을 제외함)를 치료 또는 예방하기 위한 의약을 제공한다.
본 발명은, 하기 일반식[I]으로 표시되는 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 유효량을 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에 투여하는 공정을 포함하는, 주로 멜라닌 생산을 촉진함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 상태(프로토포르피린증 또는 백반증(심상성 백반)을 제외함)를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은, 주로 멜라닌 생산을 촉진함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 상태(프로토포르피린증 또는 백반증(심상성 백반)을 제외함)를 치료 또는 예방하기 위한, 하기 일반식[I]으로 표시되는 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 제공한다.
본 발명은, 하기 일반식[I]으로 표시되는 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의, 주로 멜라닌 생산을 촉진함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 상태(프로토포르피린증 또는 백반증(심상성 백반)을 제외함)를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 사용을 제공한다.
여기서, 일반식[I]으로 표시되는 화합물은 1-{2-[(3S, 4R)-1-{[(3R, 4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정(이하, 화합물 A라고도 함)이 바람직하다.
또한, 멜라닌 생산을 촉진함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 상태로서는, 광선성 피부질환(프로토포르피린증을 제외함), 저색소성 질환(백반증(심상성 백반)을 제외함), 광선요법의 부작용, 백발 등을 예로 들 수 있고, 광선성 피부질환으로서는, 광알레르기성 피부염, 종두상수포증, DNA 복구 이상증, 포르피린증(프로토포르피린증을 제외함)을 예로 들 수 있다. 여기서, 광알레르기성 피부염으로서는 일광두드러기, 다형광발진, 만성광선성 피부염, 광알레르기성 접촉 피부염, 광알레르기성 광선과민증형 약물발진 등을 예로 들 수 있고, DNA 복구 이상증으로서는 색소성 건피증, 고케인 증후군, 블룸증후군, 베르너증후군, 로스문드·톰슨 증후군, 유황결핍성 모발발육 이상증, 자외선 고감수성 증후군 등을 예로 들 수 있고, 포르피린증(프로토포르피린증을 제외함)으로서는 선천성골수성 포르피린증, 이형 포르피린증, 급성간헐성 포르피린증, 만발성 피부 포르피린증, 유전성 코프로포르피린증 등을 예로 들 수 있다. 특히, 일광두드러기, 다형광발진 등의 광알레르기성 피부염, 선천성골수성 포르피린증, 이형 포르피린증, 급성간헐성 포르피린증, 만발성 피부 포르피린증, 유전성 코프로포르피린증 등의 포르피린증(프로토포르피린증을 제외함), 색소성 건피증 등의 DNA 복구 이상증 등이 바람직하다. 또한, 저색소성 질환(백반증(심상성 백반)을 제외함)으로서는, 눈피부백피증, 부분 백피증, 탈색소성 모반, 저색소증(이토(伊藤) 백반), 페닐케톤 요증, 결절성 경화증, 유전적 대측성 색소이상증, 와덴부르그증후군, 헤르만스키·푸드락증후군, 체디아크-히가시증후군, 그리셀리증후군, 티츠증후군 등의 선천성 저색소성 질환, 및 서튼백반, 포그트-고야나기(小柳)-하라다(原田)병, 노인성 백반, 해수욕후 백반, 매독성 백반 등의 후천성 저색소성 질환을 예로 들 수 있다.
또한, 일반식[I]으로 표시되는 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 투여량이 50∼500 mg/일인 것이 바람직하고, 100∼300 mg/일인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 의하면, 태양광선을 대표로 하는 자외선을 쐬는 것을 필요로 하지 않으며 멜라닌 생산을 효율적으로 촉진시켜 피부의 색소침착을 촉진할 수 있고, 그 작용을 중심으로 한 MC1R 활성화의 효과에 의해, 광선성 피부질환, 저색소성 질환, 광선요법의 부작용, 백발등의 치료나 예방이 가능하다. 일반식[I]으로 표시되는 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정은 경구투여 가능하며 인간에서의 체내 동태도 양호하며, 또한, MC1R 선택적인 화합물이므로 부작용이 적고, 안전하면서도 환자의 부담이 없고 효과적으로 광선성 피부질환, 저색소성 질환, 광선요법의 부작용, 백발등의 치료나 예방을 행할 수 있다.
도 1은, 마우스 흑색종 유래 세포주 B16F1 세포에 있어서 화합물 A 또는 NDP-αMSH를 사용한 멜라닌 생산 어세이의 결과를 나타낸 도면이다. EC50 활성값은 화합물 A 및 NDP-αMSH에서 각각 13.00 및 8.455 pmol/L였다. 각각의 값은 3회 행한 실험의 평균값±표준오차를 나타낸다. * 및 **은 각각 P<0.05, P<0.01을 나타낸다.
도 2는 건강한 사람에게 화합물 A를 반복적으로 14일간 투여하고, 57일째까지 계속해서 관찰한 피부 멜라닌 밀도의 추이를 나타낸 도면이다.
도 3은 자외선 A 조사 마우스 광노화 모델에 있어서 화합물 B 또는 HP-228(대조약, 멜라노코르틴 작동성 펩티드(Neuropeptides 1997, 31, 565))을 투여했을 때의 피부 주름 스코어의 시간 경과 추이를 나타낸다. 각각의 값은 10예의 평균값±표준오차를 나타낸다. **은 무처치군과 용매대조군 사이의 P<0.01을 나타낸다. # 및 ##은 용매대조군과 비교한 피험물질투여군의 각각 P<0.05, P<0.01을 나타낸다.
도 4는 자외선 A 조사 마우스 광노화 모델에 있어서 화합물 B 또는 HP-228(대조약, 멜라노코르틴 작동성 펩티드)을 8주일 투여한 후의 적출 피부 중 I형 콜라겐량을 나타낸다. 각각의 값은 10예의 평균값±표준오차를 나타낸다. **은 무처치군과 용매대조군 사이의 P<0.01을 나타낸다. ##은 용매대조군과 비교한 피험물질투여군의 P<0.01을 나타낸다.
이하, 본 발명에 대하여, 설명한다.
<치환기의 정의>
본 명세서에서의 각기의 정의는, 특히 명기하지 않는 한, 자유롭게 조합할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 알킬이란, 탄소수 1∼6(C1∼6)의 직쇄 또는 분지쇄상의 포화탄화 수소쇄기를 일컫는다. 특히 탄소수 1∼4(C1∼4)의 기가 바람직하다. 구체적으로는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, tert-부틸, 2-메틸-n-부틸, i-아밀(3-메틸-n-부틸), 2-메틸-n-펜틸 등을 예로 들 수 있다. 특히, 메틸, 에틸, i-프로필, 또는 tert-부틸이 바람직하다. 알케닐이란, 적어도 1개의 이중결합을 가지는 탄소수 2∼6(C2∼6)의 직쇄 또는 분지쇄상의 탄화 수소쇄기를 일컫는다. 특히, 탄소수 2∼4(C2∼4)의 기를 예로 들 수 있다. 구체적으로는, 비닐, 프로페닐, 부테닐 등을 예로 들 수 있다.
시클로알킬이란, 탄소수 3∼7(C3∼7)의 단환포화탄화 수소기 및 아다만틸을 일컬으며, 구체적으로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 아다만틸을 예로 들 수 있다.
시클로알케닐이란, 적어도 1개의 이중결합을 가지는 탄소수 3∼7(C3∼7)의 환형기를 일컫는다. 구체적으로는, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 예로 들 수 있다.
알콕시란, 상기한 알킬이 산소 원자와 결합한 1가의 기를 일컬으며, 탄소수 1∼6(C1∼6)의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬-O-를 예로 들 수 있고, 탄소수 1∼4(C1∼4)의 알킬-O-가 바람직하다. 구체적으로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 2-메틸-n-프로폭시, 3-메틸-n-부톡시 등을 예로 들 수 있다.
알카노일이란, 상기한 알킬에 카르보닐(C=O)이 결합한 기를 일컬으며, 탄소수 1∼6(C1∼6)의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬-C(=O)-를 예로 들 수 있고, 탄소수 1∼4(C1∼4)의 알킬-C(=O)-가 바람직하다. 구체적으로는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등을 예로 들 수 있다.
알킬렌이란, 탄소수 1∼6(C1∼6)의 직쇄 또는 분지쇄상의 포화탄화 수소 2가의 기를 일컬으며, 탄소수 1∼4(C1∼4)의 기가 바람직하다. 구체적으로는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌(프로필렌), 테트라메틸렌(n-부틸렌) 등을 예로 들 수 있다.
알킬렌옥시란, 상기한 알킬렌에 산소 원자가 결합한 2가의 기를 일컬으며, 구체적으로는 탄소수 1∼6(C1∼6)의 알킬렌-O-를 예로 들 수 있고, 탄소수 1∼4(C1∼4)의 알킬렌-O-가 바람직하다. 알킬렌옥시기는 상이한 2개의 원자(예를 들면, 탄소 원자) 상에 동시에 치환하고 있어도 되고, 동일 원자(예를 들면, 탄소 원자) 상에 치환하여 스피로환 형성하고 있어도 된다.
할로겐 또는 할로로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 예로 들 수 있다. 특히, 불소 원자 및 염소 원자를 예로 들 수 있다.
할로알킬이란, 1∼3 개의 할로겐 원자로 치환된 알킬을 일컬으며, 예를 들면, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로메틸, 2-플루오로에틸 등을 구체예로서 들 수 있다.
할로알콕시란, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 알킬-O-를 일컬으며, 예를 들면, 트리플루오로메톡시 등을 구체예로서 들 수 있다.
하이드록시알킬란, 1개의 수산기로 치환된 알킬을 일컬으며, 예를 들면, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸, 4-하이드록시-4-메틸-n-펜틸 등을 구체예로서 들 수 있다.
시아노알킬이란, 1개의 시아노기로 치환된 알킬을 일컬으며, 예를 들면, 시아노메틸 등을 구체예로서 들 수 있다.
알콕시알킬이란, 1개의 알콕시기로 치환된 알킬을 일컬으며, 예를 들면, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 2-메톡시-1,1-디메틸에틸, 4-메톡시-4-메틸-n-펜틸 등을 구체예로서 들 수 있다.
아릴로서는, 6∼10 원의 방향족 탄화 수소환식 기를 예로 들 수 있다. 단환 또는 2환식의 아릴이 바람직하고, 구체적으로는, 페닐, 나프틸을 예로 들 수 있고, 특히 페닐이 바람직하다.
부분적으로 수소화되어 있어도 되는 아릴은, 상기한 아릴 및 상기 아릴이 부분적으로 수소화된 것의 양자를 포함하고, 예를 들면, 페닐기와 시클로알킬기가 축합해서 형성하는 환형 기, 및 페닐기와 시클로알케닐기가 축합해서 형성하는 환형 기 등도 포함된다. 구체적으로는, 페닐, 나프틸, 디하이드로페닐, 인다닐, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸 등을 예로 들 수 있다.
헤테로아릴이란, 유황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼4 개의 이항 원자를 포함하는 5∼10 원 단환식 또는 2환식 기를 일컫는다. 바람직하게는, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 유황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 이항 원자를 더욱 포함해도 되는 5∼6 원 단환식의 헤테로아릴을 예로 들 수 있다. 또한, 다른 바람직 것으로서는, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼4 개의 이항 원자를 포함하는 5∼6 원 단환식의 헤테로아릴기이다. 구체적으로는, 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아디닐, 트리아디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴 등을 예로 들 수 있다.
지방족 복소환이란, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼3 개의 이항 원자를 포함하는 4∼8 원의 포화 환식 기를 일컫는다. 또한, 지방족 복소환은, 환을 구성하는 2개의 탄소 원자가 알킬렌 기로 가교되어 2환식 기 또는 3환식 기를 형성해도 되고, 환 내에 이중결합을 가지고 있어도 된다. 바람직하게는, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 이항 원자를 더욱 포함해도 되는 4∼7 원 단환식의 지방족 복소환이다. 또한, 다른 바람직한 예로서는, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼2 개의 이항 원자를 포함하는, 5∼6 원 단환식의 지방족 복소환이다. 구체적으로는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 이미다졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 호모피페라지닐, 호모모르폴리닐, 3-아자비시클로[3.1.0]-헥실, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴 등을 예로 들 수 있다. 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 3-아자비시클로[3.1.0]-헥실 등이 바람직하다. 또한, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등이 바람직하고, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐이 특히 바람직하다. 또한, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐 등도 바람직하다.
지방족 복소환 카르보닐이란, 상기 지방족 복소환에 카르보닐기가 결합한 기를 일컬으며, 유황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼3 개의 이항 원자를 포함하는 4∼7 원 단환식 지방족 복소환-C(=O)-이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 유황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 이항 원자를 더 포함해도 되는 4∼7 원 단환식의 지방족 복소환 카르보닐이다. 특히, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 5∼6 원 단환식의 지방족 복소환 카르보닐이며, 환 중의 질소 원자에 카르보닐기가 결합되어 있는 것이 바람직하다.
지방족 복소환 술포닐이란, 상기 지방족 복소환에 술포닐기가 결합한 기를 일컬으며, 유황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼3 개의 이항 원자를 포함하는 4∼7 원 단환식 지방족 복소환-(SO2)-를 예로 들 수 있다. 특히, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 유황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 이항 원자를 더 포함해도 되는 4∼7 원 단환식 지방족 복소환-(SO2)-가 바람직하다. 특히, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소 원자에 술포닐기가 결합한 5∼6 원 단환식 지방족 복소환-(SO2)-가 바람직하다.
<일반식[I]으로 표시되는 화합물의 설명>
일반식[I]에서의, 각 기호에 대하여, 이하에서 설명한다.
Figure pct00001
식 중, 환 A는 치환되어 있어도 되는 아릴기, 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기를 나타내고,
R1은 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기, 치환되어 있어도 되고 부분적으로 수소화되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 또는 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타내고,
R2는 할로겐 원자, 알킬기, 또는 알콕시기를 나타내고;
환 B는, 부분적으로 이중결합을 포함해도 되는 질소 함유 지방족 복소환기를 나타내고,
환 C는 아릴기, 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타내고;
R5는 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 시클로알케닐기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기, 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타내고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다.
환 A로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 아릴기」의 아릴 부분으로서는, 6∼10 원의 단환 또는 2환식 아릴을 예로 들 수 있고, 구체적으로는, 페닐 또는 나프틸 등을 예로 들 수 있다. 특히, 페닐기가 바람직하다.
환 A로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기」의 헤테로아릴 부분으로서는, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼3 개의 이항 원자를 더 포함해도 되는 5∼6 원 단환식의 헤테로아릴이 바람직하다. 구체적으로는 피롤릴기, 퓨라닐기, 티에닐기, 피리디닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기 등을 예로 들 수 있다. 특히 바람직하게는 피리디닐기이다.
환 A로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 아릴기」, 및 「치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기」에서의 치환기로서는, 각각 독립적으로 선택되는 1개∼3개의 기이면 되고, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알킬렌옥시기를 예로 들 수 있다. 구체적으로는, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, i-프로필기, 트리플루오로메틸기, 시클로프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로메톡시기, 에틸렌옥시기 등을 예로 들 수 있다.
환 A로서는, 예를 들면, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기; 할로겐 원자, 및 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기가 있다. 바람직하게는, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 및 할로겐 원자 또는 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이다. 보다 바람직하게는, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기이며, 특히 바람직하게는, 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 아릴기이다.
여기서, 「알킬렌옥시기로 치환된 아릴기」 중 「알킬렌옥시기로 치환된 페닐」에는, 예를 들면, 하기 식 구조가 포함된다.
Figure pct00002
환 A로서는 또한, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기; 할로겐 원자, 및 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기 등을 예로 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, i-프로필기, 트리플루오로메틸기, 시클로프로필기, 메톡시기, 및 트리플루오로메톡시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기; 디하이드로벤조퓨라닐기; 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 피리디닐기; 메톡시기로 치환되어 있어도 되는 피리디닐기 등을 예로 들 수 있다. 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, i-프로필기, 트리플루오로메틸기, 시클로프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 및 트리플루오로메톡시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기로 치환되어 있어도 되는 페닐기다.
R1으로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 알킬기」의 알킬로서는, 특히 tert-부틸이 바람직하다.
R1으로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 시클로알킬기」의 시클로알킬로서는, 특히, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이 바람직하다.
R1으로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기」의 지방족 복소환으로서는, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼2 개의 이항 원자를 포함하는, 5∼6 원 단환식 지방족 복소환기가 바람직하다. 구체적으로는, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 피페리디닐이 바람직하다.
R1으로 표시되는 「치환되어 있어도 되고 부분적으로 수소화되어 있어도 되는 아릴기」의 부분적으로 수소화되어 있어도 되는 아릴로서는, 페닐, 나프틸, 인다닐 등을 예로 들 수 있다.
특히, 인다닐가 바람직하다.
R1으로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기」의 헤테로아릴로서는, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼4 개의 이항 원자를 포함하는 5∼6 원 단환식의 헤테로아릴기가 바람직하다. 특히, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 이항 원자를 더 포함해도 되는 5∼6 원 단환식 질소 함유 헤테로아릴이 바람직하다. 구체적으로는, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아디닐, 트리아디닐 등을 예로 들 수 있다. 특히 바람직하게는, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 등을 예로 들 수 있다.
R1으로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 알킬기」, 「치환되어 있어도 되는 시클로알킬기」, 「치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기」, 「치환되어 있어도 되고 부분적으로 수소화되어 있어도 되는 아릴기」, 「치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기」, 및 「치환되어 있어도 되는 카르바모일기」의 치환기로서는, 동일하거나 또는 상이한, 1개∼3개의 기, 바람직하게는 1개∼2개의 기이면 되고, 할로겐 원자; 수산기; 옥소기; 시아노기; 알킬기; 하이드록시알킬기; 알콕시알킬기; 할로알킬기; 시클로알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 알킬술포닐기; 지방족 복소환기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환 카르보닐기; 지방족 복소환 술포닐기; 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기; 알킬렌옥시기 등을 예로 들 수 있다.
보다 상세하게는, 할로겐 원자; 수산기; 옥소기; 시아노기; 알킬기; 하이드록시알킬기; 알콕시알킬기; 할로알킬기; 시클로알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 알킬술포닐기; 지방족 복소환기(여기서, 지방족 복소환기는 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼2 개의 이항 원자를 포함하는, 4∼7 원 단환식 지방족 복소환기임); 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환 카르보닐기(여기서, 지방족 복소환은 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 이항 원자를 더 포함해도 되는 4∼7 원 단환식 지방족 복소환임); 지방족 복소환 술포닐기(여기서, 지방족 복소환은 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 이항 원자를 더 포함해도 되는 4∼7 원 단환식 지방족 복소환임); 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기; 알킬렌옥시기 등을 예로 들 수 있다.
여기서, 「알킬렌옥시기로 치환된 시클로알킬기」에는, 시클로알킬기 상의 임의의 동일 탄소 원자에 알킬렌옥시기가 결합한 것(즉, 스피로환)이 포함되고, 예를 들면, 트리메틸렌옥시기(프로필렌옥시기)로 치환된 시클로헥실기에는 하기 식의 기가 포함된다.
Figure pct00003
R1으로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 알킬기」의 치환기로서는, 동일하거나 또는 상이한, 1개∼3개의 기, 바람직하게는 1∼2의 기이면 되고, 할로겐 원자; 수산기; 시클로알킬기; 알콕시기; 지방족 복소환기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환 카르보닐기; 지방족 복소환 술포닐기; 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기 등을 예로 들 수 있다.
보다 상세하게는, 할로겐 원자; 수산기; 시클로알킬기; 알콕시기; 지방족 복소환기(여기서, 지방족 복소환기는 적어도 1의 산소 원자를 포함하고, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 이항 원자를 더 포함해도 되는 4∼7 원 단환식의 지방족 복소환기임); 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환 카르보닐기(여기서, 지방족 복소환은 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 이항 원자를 더 포함해도 되는 4∼7 원 단환식의 지방족 복소환임); 지방족 복소환 술포닐기(여기서, 지방족 복소환은 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 이항 원자를 더 포함해도 되는 4∼7 원 단환식의 지방족 복소환기임); 및 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기를 예로 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 불소 원자; 수산기; 시클로프로필기; 시클로부틸기; 메톡시기; 테트라하이드로피라닐기; 불소 원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기 및 메톡시메틸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피롤리디닐카르보닐기; 1개∼2개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐카르보닐기; 모르폴리닐카르보닐기; 피롤리디닐술포닐기; 디메틸카르바모일기 등이다.
R1으로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 알킬기」로서는, 메틸기, 에틸기, i-프로필기, i-아밀기(3-메틸-n-부틸기), 3-메틸-n-부틸기, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸기, tert-부틸기, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 2-하이드록시 에틸기, 1,1-디메틸-2-N,N-디메틸카르바모일-에틸기, 4-하이드록시-4-메틸-n-펜틸기, 1,1-디메틸-2-메톡시에틸기, 4-메톡시-4-메틸-n-펜틸기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-N,N-디메틸아미노카르보닐에틸기, 1,1-디메틸-2-N,N-디메틸아미노카르보닐-에틸기, 3-N,N-디메틸아미노카르보닐-n-프로필기, 테트라하이드로피라닐메틸기, 피페라지닐카르보닐메틸기, 피롤리디닐카르보닐기, 2-메틸-피롤리디닐카르보닐메틸기, 2-트리플루오로메틸-피롤리디닐카르보닐메틸기, 2-메톡시메틸-피롤리디닐카르보닐기, 3-플루오로-피롤리디닐카르보닐메틸기, 모르폴리닐카르보닐메틸기, 4,4-디플루오로-피페리디닐카르보닐메틸기, 3-피롤리디닐술포닐프로필기 등을 예로 들 수 있고, 특히, tert-부틸기가 바람직하다.
R1으로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 시클로알킬기」의 치환기로서는, 동일하거나 또는 상이한 1개∼3개의 기이면 되고, 할로겐 원자, 수산기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 알킬렌옥시기 등을 예로 들 수 있다. 여기서, 알킬렌옥시기는 시클로알킬의 동일 탄소 상의 치환기이면 된다.
상기 치환기로서, 보다 상세하게는, 할로겐 원자, 수산기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기 등을 예로 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 불소 원자, 수산기, 옥소기, 시아노기, 메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 메톡시메틸기 및 트리메틸렌옥시기(프로필렌옥 기)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기등이다. 특히, 메톡시기, 에톡시기 및 시아노기가 바람직하다.
R1으로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 시클로알킬기」로서는, 할로겐 원자, 수산기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기를 예로 들 수 있다.
보다 상세하게는, 할로겐 원자, 수산기, 옥소기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼3개의 기로 치환되어 있어도 되는 3∼7원 단환식시클로알킬기, 및 수산기로 치환되어 있어도 되는 아다만틸기 등을 예로 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 시클로프로필기; 시클로부틸기; 불소 원자, 수산기, 옥소기, 시아노기, 메틸기, 메톡시기, 에톡시기, i-프로폭시기 및 메톡시메틸기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼3개의 기로 치환되어 있어도 되는 시클로펜틸기; 불소 원자, 수산기, 옥소기, 시아노기, 메틸기, 메톡시기, 에톡시기, i-프로폭시기 및 트리메틸렌옥시기(프로필렌옥시기)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼3개의 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기; 시클로헵틸기 등을 예로 들 수 있다. 특히, 메톡시기, 에톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 기로 치환되어 있어도 되는 시클로펜틸기; 메톡시기, 에톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기 등이 바람직하다.
R1으로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기」의 치환기로서는, 알킬기, 하이드록시알킬기, 할로알킬기, 알카노일기, 알킬술포닐기 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 메틸기, 하이드록시메틸기, 2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸기, 아세틸기, 에틸카르보닐기, 에틸술포닐기 등이다.
R1으로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기」로서는, 알킬기, 하이드록시기 또는 하이드록시알킬기로 치환되어 있어도 되는, 테트라하이드로퓨라닐기; 수산기, 알킬기 또는 하이드록시알킬기로 치환되어 있어도 되는, 테트라하이드로피라닐기; 할로알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는, 피페리디닐기 등을 예로 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 테트라하이드로퓨라닐기; 메틸기 또는 하이드록시메틸기로 치환되어 있어도 되는, 테트라하이드로피라닐기; 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸기, 아세틸기, 에틸카르보닐기 및 에틸 술포닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는, 피페리디닐기 등을 예로 들 수 있고, 테트라하이드로피라닐기가 바람직하다.
R1으로 표시되는 「치환되어 있어도 되고 부분적으로 수소화되어 있어도 되는 아릴기」로서는, 인다닐기(특히, 1-인다닐기, 2-인다닐기 등)가 바람직하다.
R1으로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기」의 치환기로서는, 동일하거나 또는 상이한 1개∼3개의 기이면 되고, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 카르바모일기 등을 예로 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 시아노기, 메틸기, 메톡시기, 카르바모일기 등이다. 특히, 메틸기가 바람직하다.
R1으로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기」로서는, 시아노기, 알킬기, 알콕시기 및 카르바모일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 기로 치환되어 있어도 되는 피리다지닐기; 시아노기, 알킬기 및 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 피리디닐기; 알킬기로 치환되어 있어도 되는 피리미디닐기 등을 예로 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 시아노기, 메틸기, 메톡시기 및 카르바모일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 기로 치환되어 있어도 되는 피리다지닐기; 시아노기, 메틸기 및 메톡시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 피리디닐기; 메틸기로 치환되어 있어도 되는 피리미디닐기 등을 예로 들 수 있고, 특히 메틸기로 치환되어 있어도 되는 피리미디닐기, 및 메틸기로 치환된 피리디닐기가 바람직하다.
R1으로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 카르바모일기」의 치환기로서는, 알킬기를 예로 들 수 있다. 보다 구체적으로는 메틸기, 에틸기, i-프로필기 등을 예로 들 수 있고, 특히 메틸기가 바람직하다.
R1으로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 카르바모일기」로서는, 카르바모일기, 모노메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기 등을 예로 들 수 있고, 카르바모일기 및 모노메틸카르바모일기가 바람직하다.
R1으로서는, 알킬기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 지방족 복소환기, 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기가 바람직하다. 보다 상세하게는, 알킬기; 시아노기 또는 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기; 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼2 개의 이항 원자를 포함하는, 5∼6 원 단환식 지방족 복소환기; 또는 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼4 개의 이항 원자를 포함하는 5∼6 원 단환식의 헤테로아릴기임)가 바람직하다. 구체적으로는, tert-부틸기; 시클로펜틸기; 메톡시기, 에톡시기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기; 테트라하이드로피라닐기; 또는 메틸기로 치환되어 있어도 되는 피리디닐기가 바람직하다.
R1으로서는, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 또는 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기가 바람직하다. 보다 상세하게는, 시아노기 또는 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 3∼7원 단환식시클로알킬기; 알킬기, 할로알킬기 또는 하이드록시알킬기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기(여기서, 지방족 복소환기는 테트라하이드로퓨라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 피롤리디닐기 및 피페리디닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기임)가 바람직하다. 구체적으로는, 시클로펜틸기; 메톡시기, 에톡시기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기; 할로알킬기로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐기; 또는, 알킬기 또는 하이드록시알킬기로 치환되어 있어도 되는 테트라하이드로피라닐기가 바람직하다.
R1으로서는, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기가 특히 바람직하다. 보다 상세하게는, 시아노기, 또는 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기가 바람직하다. 구체적으로는, 시클로펜틸기; 또는 메톡시기, 에톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기가 바람직하다.
R2로 표시되는 「알킬기」의 알킬로서는, C1∼3의 알킬이 바람직하고, 구체적으로는, 메틸, 에틸, i-프로필 등이 바람직하다.
R2로 표시되는 「알콕시기」의 알콕시로서는, C1∼4의 알콕시가 바람직하고, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, i-프로폭시, n-부톡시 등이다.
R2로서는, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 등이 바람직한 예로서 들 수 있고, 할로겐 원자, 알콕시기가 보다 바람직하다. 불소 원자, 또는 메톡시기가 특히 바람직하다.
환 B로 표시되는 「부분적으로 이중결합을 포함해도 되는 질소 함유 지방족 복소환기」로서는, 질소 원자를 포함하고, 산소 원자 또는 유황 원자를 더 포함해도 되는 4∼8 원 단환 또는 2환식의 지방족 복소환이 바람직하다. 구체적으로는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라하이드로피리디닐기, 호모피페라지닐기, 호모모르폴리닐기, 3-아자비시클로[3.1.0]-헥실 기, 또는 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴기 등을 예로 들 수 있다. 바람직하게는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 테트라하이드로피리디닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴기 등을 에로 들 수 있다. 더욱 바람직한 예로서, 피롤리디닐기, 피페리디닐기 등을 예로 들 수 있고, 피롤리디닐이 특히 바람직하다.
환 C로 표시되는 「아릴기」로서는, 단환 또는 2환식 아릴을 예로 들 수 있다. 구체적으로는 페닐 또는 나프틸을 예로 들 수 있고, 페닐이 바람직하다. 환 C로 표시되는 「헤테로아릴기」로서는, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼4 개의 이항 원자를 포함하는 5∼6 원 단환식의 헤테로아릴을 예로 들 수 있다. 보다 구체적으로는 피리디닐이 바람직하다.
R3 및 R4로서는, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 기 등을 예로 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 수소 원자, 불소 원자, 시아노기, 메틸기, 플루오로메틸기, 시아노메틸기, 하이드록시메틸기, 1-하이드록시-1-메틸에틸기, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 카르복실기, 디메틸카르바모일기, 및 메톡시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 기 등을 예로 들 수 있다.
바람직한 예로서, R3가 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이며, 또한, R4가 수소 원자이거나; R3가 알콕시알킬기이며, 또한, R4가 할로겐 원자, 알킬기, 또는 알콕시기이거나; R3 및 R4가 모두 할로겐 원자이거나; R3 및 R4가 모두 알킬기이거나; R3 및 R4가 모두 수소 원자인 예 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, R3가 불소 원자, 시아노기, 메틸기, 플루오로메틸기, 시아노메틸기, 하이드록시메틸기, 1-하이드록시-1-메틸에틸기, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 카르복실기, 디메틸카르바모일기 및 메톡시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이며, 또한, R4가 수소 원자이거나; R3가 메톡시메틸기이며, 또한, R4가 불소 원자, 메틸기, 또는 메톡시기이거나; R3 및 R4가 모두 불소 원자이거나; R3 및 R4가 모두메틸기이거나; R3 및 R4가 모두 수소 원자인 예 등을 들 수 있다.
R5로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 알킬기」의 알킬로서는, 에틸, n-부틸 등이 바람직하다.
R5로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 알케닐기」의 알케닐로서는, n-부테닐 등이 바람직하다.
R5로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 시클로알킬기」의 시클로알킬로서는, 시클로헥실이 바람직하다.
R5로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 시클로알케닐기」의 시클로알케닐로서는, 특히, 시클로헥세닐이 바람직하다.
R5로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 아릴기」의 아릴 부분으로서는, 페닐, 나프틸 등을 예로 들 수 있고, 특히 페닐이 바람직하다.
R5로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기」의 헤테로아릴 부분으로서는, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 산소 원자, 유황 원자, 또는 질소 원자로부터 선택되는 1개의 이항 원자를 더 포함해도 되는 5∼6 원 단환식 헤테로아릴이 바람직하다. 구체적으로는, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아디닐, 트리아디닐 등이 바람직하다. 특히 피라졸릴 및 옥사졸릴이 바람직하다.
R5로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기」의 지방족 복소환으로서는, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 이항 원자를 더 포함해도 되는 4∼8 원 단환 또는 2환식의 지방족 복소환이 바람직하다. 구체적으로는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기 등이 바람직하다. 특히 바람직한 예로서는, 피페리디닐 등을 들 수 있다.
R5로 표시되는 「치환되어 있어도 되는 알콕시기」의 알콕시로서는, 메톡시, n-프로폭시, 2-메틸-n-프로폭시, 3-메틸-n-부톡시 등이 바람직하다.
R5로 표시되는 「카르복실기로 치환되어 있어도 되는 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기」로서는, 구체적으로는, N-메틸-N-3-카르복실-n-프로필아미노기 등을 예로 들 수 있다.
R5로 표시되는 「카르복실기로 치환되어 있어도 되는 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기」로서는, 바람직하게는, 카르바모일기를 예로 들 수 있다.
R5로 표시되는, 「치환되어 있어도 되는 알킬기」, 「치환되어 있어도 되는 알케닐기」, 「치환되어 있어도 되는 시클로알킬기」, 「치환되어 있어도 되는 시클로알케닐기」, 「치환되어 있어도 되는 아릴기」, 「치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기」, 「치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기」, 및 「치환되어 있어도 되는 알콕시기」에서의 치환기로서는, 동일하거나 또는 상이한 1∼2 개의 기이면 되고, 수산기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환 카르보닐기(여기서, 지방족 복소환은 바람직하게는, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 이항 원자를 더 포함해도 되는 4∼7 원 단환식 지방족 복소환이며, 보다 바람직하게는 5∼6 원 단환식 지방족 복소환임); 수산기, 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기(여기서, 헤테로아릴기는 바람직하게는, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼4 개의 이항 원자를 포함하는, 5∼6 원 단환식의 헤테로아릴임); 1∼2 개의 옥소기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기(여기서, 지방족 복소환기는 바람직하게는, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼2 개의 이항 원자를 포함하는, 4∼7 원 단환식 지방족 복소환기이며, 보다 바람직하게는 5∼6 원 단환식 지방족 복소환임); 알킬기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기(여기서, 상기 알킬은, 수산기, 알콕시기, 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 됨); 알킬술포닐기; 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노술포닐기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기를 예로 들 수 있다.
상기 치환기로서는, 보다 구체적으로는, 수산기, 옥소기, 시아노기, 메틸기, 카르복시메틸기, 메톡시기, 카르복실기, 카르바모일기, N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기, N-1-카르복실메틸카르바모일기, N-2-하이드록시에틸카르바모일기, N-2-메톡시에틸카르바모일기, N-하이드록시카르바모일기, N-메틸-N-1-카르복실메틸카르바모일기, N-메틸-N-2-하이드록시에틸카르바모일기, N-메틸-N-2-메톡시에틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, tert-부톡시 카르보닐기, 아세틸기, N,N-디메틸아미노술포닐아미노카르보닐기, 메틸술포닐기, 메틸술포닐아미노카르보닐기, 아미노술포닐기, N,N-디메틸아미노술포닐기, N,N-디메틸아미노기, N-메틸-N-아세틸아미노기, N-메틸-N-메틸술포닐아미노기, 테트라졸릴기, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온-2-일기, 5-하이드록시-이속사졸릴기, 피롤리딘카르보닐기, 2-카르복실피롤리딘카르보닐기, 2-옥소피롤리디닐기, 1,1'-디옥소이소티아졸리딘-2-일기 등을 예로 들 수 있다. 특히, 카르바모일기 및 카르복실기가 바람직하고, 카르복실기가 특히 바람직하다.
R5로서는,
(1) 카르복실기로 치환되어 있어도 되는, 알킬기,
(2) 카르복실기로 치환되어 있어도 되는, 알케닐기,
(3) 카르복실기로 치환되어 있어도 되는, 3∼7 원 단환식 시클로알킬기,
(4) 카르복실기로 치환되어 있어도 되는, 3∼7 원 단환식 시클로알케닐기,
(5) 카르복실기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기,
(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 알킬기로 치환되어 있어도 되는, 헤테로아릴기,
(7) 수산기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기(여기서, 상기 알킬은 수산기, 알콕시기, 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 됨); 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환 카르보닐기; 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기; 1개∼2개의 옥소기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기; 알킬술포닐기; 테트라졸릴기; 및 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노술포닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는, 지방족 복소환기,
(8) 시아노기; 카르복실기; 수산기, 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기; 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는, 알콕시기,
(9) 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는, 아미노기, 또는
(10) 카르바모일기 등을 예로 들 수 있다.
구체적으로는, 「(6) 카르복실기, 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 알킬기로 치환되어 있어도 되는, 헤테로아릴기」에 있어서, 헤테로아릴기는 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼4 개의 이항 원자를 포함하는 5∼6 원 단환식 헤테로아릴기이다. 예를 들면, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사티아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아디닐기, 또는 트리아디닐기이며, 바람직하게는, 피롤릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 피리딜기, 또는 피리미디닐기이며, 보다 바람직하게는, 옥사졸릴기, 또는 피라졸릴기다.
「(7) 수산기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 알킬기 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기(여기서, 상기 알킬은 수산기, 알콕시기, 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 됨); 알킬술포닐아미노카르보닐기; 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환 카르보닐기; 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기; 1개∼2개의 옥소기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기; 알킬술포닐기; 및 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노 술포닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는, 지방족 복소환기」에서의 지방족 복소환 부분으로서는 바람직하게는, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼2 개의 이항 원자를 포함하는 4∼7 원 단환식의 지방족 복소환기이며, 구체적으로는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라하이드로퓨라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라하이드로피라닐기, 호모피페라지닐기, 호모모르폴리닐기, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴기 등이다. 보다 바람직하게는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥실기이다.
여기서, 「카르복실기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환 카르보닐기」의 상기 지방족 복소환은 바람직하게는, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 이항 원자를 더 포함해도 되는 4∼7 원 단환식의 지방족 복소환이며, 예를 들면, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 호모피페라지닐기, 또는 호모모르폴리닐기거 있다. 피롤리디닐기가 특히 바람직하다. 또한 「1개∼2개의 옥소기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기」의 상기 지방족 복소환기는, 바람직하게는, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼2 개의 이항 원자를 포함하는, 4∼7 원 단환식의 지방족 복소환기이며, 구체적으로는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라하이드로퓨라닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라하이드로피라닐기, 호모피페라지닐기, 또는 호모모르폴리닐기를 예로 들 수 있다. 피롤리디닐기 또는 이소티아졸리디닐기가 특히 바람직하다.
「(8) 시아노기; 카르복실기; 수산기, 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기; 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬술포닐아미노카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는, 알콕시기」에서의, 헤테로아릴기는, 바람직하게는, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼4 개의 이항 원자를 포함하는 5∼6 원 단환식의 헤테로아릴기이며, 구체적으로는, 예를 들면, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사티아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아디닐기, 및 트리아디닐기가 있다. 특히 바람직하게는 테트라졸릴기, 옥사티아졸릴기 및 이소옥사졸릴기이다.
R5의 특히 바람직한 예로서는, 카르복실기로 치환된 알킬기, 카르복실기로 치환된 알케닐기, 카르복실기로 치환된 시클로알킬기, 카르복실기로 치환된 시클로알케닐기, 카르복실기로 치환된 아릴기, 카르복실기로 치환된 헤테로아릴기, 카르복실기로 치환된 지방족 복소환기, 카르복실기로 치환된 알콕시기, 카르복실기로 치환된 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, 또는 카르바모일기 등을 예로 들 수 있다. 그 중에서도, 카르복실기로 치환된 지방족 복소환기가 바람직하고, 카르복실기로 치환된 피페리디닐기가 특히 바람직하다.
R6 또는 R7로 표시되는 「수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 및 할로알콕시기」에서의 할로겐 원자로서는, 불소 원자, 또는 염소 원자가 바람직하다. 「알킬기」로서는, 메틸기, 에틸기, 및 i-프로필기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다. 「할로알킬기」로서는, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 등이 바람직하다. 「할로알콕시기」로서는, 트리플루오로메톡시기 등이 바람직하다.
R6 또는 R7로서는, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, i-프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기 등이 바람직하다.
특히, R6가 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, i-프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 또는 트리플루오로메톡시기이며, R7이 수소 원자인 경우가 바람직하다. 또한, R6가 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 또는 트리플루오로메틸기이며, R7이 수소 원자인 경우가 특히 바람직하다. 또한, R6 및 R7이 모두 불소 원자일 경우도 바람직하다.
일반식[I]으로 표시되는 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 유효 성분으로 하는, 멜라닌 생산을 촉진함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 상태(프로토포르피린증 및 백반증(심상성 백반)을 제외함)를 치료 또는 예방하기 위한 의약.
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식 중, 환 A는 치환되어 있어도 되는 아릴기, 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기를 나타내고,
여기서, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 및 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기에서의 치환기는, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼3개의 기이며;
R1은 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기, 치환되어 있어도 되고 부분적으로 수소화되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 또는 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타내고,
여기서, 치환되어 있어도 되는 알킬기에서의 치환기는, 할로겐 원자; 수산기; 옥소기; 시아노기; 시클로알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기; 지방족 복소환기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환 카르보닐기; 알킬술포닐기; 지방족 복소환 술포닐기; 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼3개의 기이며,
또한, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기, 치환되어 있어도 되고 부분적으로 수소화되어 있어도 되는 아릴기, 및 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기에서의 치환기는, 할로겐 원자; 수산기; 옥소기; 시아노기; 알킬기; 할로알킬기; 시클로알킬기; 알콕시기; 하이드록시알킬기; 알콕시알킬기; 알카노일기; 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기; 지방족 복소환기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환 카르보닐기; 알킬술포닐기; 지방족 복소환 술포닐기; 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼3개의 기이며;
R2는 할로겐 원자, 알킬기, 또는 알콕시기를 나타내고;
환 B는, 부분적으로 이중결합을 포함해도 되는 질소 함유 지방족 복소환기를 나타내고,
환 C는 아릴기, 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타내고;
R5는 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 시클로알케닐기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기, 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타내고,
여기서, 치환되어 있어도 되는 알킬기에서의 치환기는, 수산기; 옥소기; 시아노기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환 카르보닐기; 수산기, 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기; 1개∼2개의 옥소기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기; 알킬기(상기 알킬 부분은 수산기, 알콕시기, 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 됨), 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기; 알킬술포닐기; 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노 술포닐기; 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노술포닐아미노카르보닐기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬기, 알카노일기 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기이며,
또한, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 시클로알케닐기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기, 및 치환되어 있어도 되는 알콕시기에서의 치환기는, 수산기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환 카르보닐기; 수산기, 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기; 1개∼2개의 옥소기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기; 알킬기(상기 알킬 부분은 수산기, 알콕시기, 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 됨), 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기; 알킬술포닐기; 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노 술포닐기; 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노술포닐아미노카르보닐기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬기, 알카노일기, 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다.
일반식[I]의 화합물의 바람직한 실시 태양으로서, 상기 일반식[I]에 있어서, 환 A가 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이며,
R1이 알콕시기 및 시아노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5∼6 원 단환식 시클로알킬기이며,
R2가 할로겐 원자, 또는 알콕시기이며,
환 B가 피롤리디닐기이며, 또한 R3가 알콕시알킬기이며, R4가 수소 원자, 또는 할로겐 원자이며,
환 C가 페닐기이며,
R5가 카르복실기로 치환된 피페리디닐기이며,
R6가 할로겐 원자, 또는 할로알킬기이며,
R7이 수소 원자인, 화합물, 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 포함한다.
일반식[I]의 화합물의보다 구체적인 바람직한 실시 태양으로서,
1-{2-[(3S, 5S)-1-{[(3R, 4R)-1-(trans-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(에톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산;
1-{2-[(3S, 5S)-1-{[(3R, 4R)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산;
1-{2-[(3S, 5S)-1-{[(3R, 4R)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-1-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산;
1-{5-플루오로-2-[(3S, 5S)-1-{[(3R, 4R)-3-플루오로-1-(trans-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-카르복시산;
1-{2-[(3S, 5S)-1-{[(3R, 4R)-1-(trans-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산;
1-{2-[(3S, 5S)-1-{[(3R, 4R)-1-(trans-4-시아노시클로헥실)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산;
1-{2-[(3S, 4S)-1-{[(3R, 4R)-1-(trans-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-플루오로-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산;
1-{2-[(3S, 4R)-1-{[(3R, 4R)-1-(trans-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산;
1-{2-[(3S, 5S)-1-{[(3R, 4R)-1-시클로헥실-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산;
1-{2-[(3S, 5S)-1-{[(3R, 4R)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-비 난-4-일)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산;
1-{2-[(3S, 5S)-1-{[(3R, 4R)-3-플루오로-1-(trans-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산;
1-{2-[(3S, 5S)-1-{[(3R, 4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산;
1-{2-[(3S, 4R)-1-{[(3R, 4R)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산;
1-{2-[(3S, 4S)-4-플루오로-1-{[(3R, 4R)-3-플루오로-1-(trans-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산;
1-{5-클로로-2-[(3S, 4R)-1-{[(3R, 4R)-3-플루오로-1-(trans-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-카르복시산;
1-{2-[(3S, 4R)-4-(시아노메틸)-1-{[(3R, 4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산;
1-{2-[(3S, 4R)-1-{[(3R, 4R)-3-플루오로-1-(trans-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산;
1-[2-(1-{[(3R, 4R)-3-플루오로-1-(trans-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카르복시산;
1-{2-[(3S, 4R)-1-{[(3R, 4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산; 및
1-{2-[(3S)-1-{[(3R, 4R)-3-플루오로-1-(trans-4-메톡시시클로헥실)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 예로 들 수 있다.
일반식[I]의 화합물은, 분자 내에 부제탄소 원자를 가지는 경우, 상기 부제탄소 원자에 기초한 복수의 입체이성체(즉, 디아스테레오머 이성체, 광학 이성체)로서 존재할 수 있지만, 본 발명에 있어서는 이들 중 어느 하나의 입체이성체 또는 그의 혼합물을 모두 포함하는 것이다. 일반식[I]의 화합물은 복수의 입체이성체의 혼합물인 것을 나타내기 위하여 이하의 파선으로 나타내는 결합을 사용하여 표시해도 된다.
Figure pct00005
또한, 일반식[I]의 화합물은, 기하이성체로서 cis- 및 trans-이성체를 포함할 수 있으며, 또한 분자 내에 축부제를 가지는 경우에는 축부제에 기초한 이성체를 포함할 수 있으며, 이들 중 어느 하나의 이성체 또는 그의 혼합물을 모두 포함하는 것이다.
일반식[I]의 화합물은, 동위원소(예를 들면, 3H, 13C, 14C, 15N, 18F, 32P, 35S, 125I 등) 등으로 표지된 화합물 및 중수소 변환체를 포함한다.
일반식[I]의 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정에 대해서는 특허문헌 7에 기재되어 있고, 특허문헌 7에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
<의약용도>
일반식[I]의 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정은, 우수한 MC1R 아고니스트 활성을 가지며, 이로써, 인비보에 있어서도 주로 멜라닌 생산세포에서의 멜라닌 생산을 촉진하여, 피부의 색소침착을 촉진한다. 따라서, 일반식[I]의 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 유효성분으로서 함유하는 의약은, MC1R의 활성화를 통하여 주로 멜라닌 생산을 촉진함으로써 개선이 기대되는 상태, 예를 들면, 광선성 피부질환(광선과민증라고도 함)이나 저색소성 질환이나 광선요법의 부작용 등을 치료 또는 예방하기 위해 유용하다.
피부의 멜라닌 생산세포에 있어서 멜라닌 생산을 촉진해서 피부의 색소침착을 항진시킴으로써, 자외선이나 태양광 등의 광선으로부터 피부를 보호하여, 광선성 피부질환을 예방하거나, 그 증상을 개선하거나, 진행을 억제하거나 할 수 있다.
광선성 피부질환으로서는, 광알레르기성 피부염, 종두상수포증, DNA 복구 이상증, 및 포르피린증(프로토포르피린증을 제외함)을 예로 들 수 있다.
광알레르기성 피부염으로서는, 일광두드러기, 다형광발진, 만성광선성 피부염, 광알레르기성 접촉 피부염, 광알레르기성 광선과민증형 약물발진 등을 에로 들 수 있다.
DNA 복구 이상증으로서는, 색소성 건피증, 블룸증후군, 베르너증후군, 로스문드·도무슨증후군, 유황결핍성 모발발육 이상증, 자외선 고감수성 증후군 등을 예로 들 수 있다.
포르피린증(프로토포르피린증을 제외함)으로서는, 선천성골수성 포르피린증, 이형 포르피린증, 급성간헐성 포르피린증, 만발성 피부 포르피린증, 유전성코프로포르피린증 등을 예로 들 수 있다.
또한, 피부의 멜라닌 생산세포에 있어서 멜라닌 생산을 촉진해서 피부의 색소침착을 항진시킴으로써, 자외선이나 태양광 등의 광선으로부터 피부를 보호하여, 저색소성 질환을 예방하거나, 그 증상을 개선하거나, 진행을 억제하거나 할 수도 있다.
저색소성 질환으로서는, 눈피부백피증, 부분 백피증, 탈색소성 모반, 저색소증(이토백반, 페닐케톤 요증, 결절성 경화증, 유전적 대측성 색소이상증, 와덴부르그증후군, 헤르만스키·푸드락증후군, 체디아크-히가시증후군, 그리셀리증후군, 티츠증후군등의 선천성 저색소성 질환, 및 서튼백반, 포그트-고야나기-하라다병, 노인성 백반, 해수욕후 백반, 매독성 백반등의 후천성 저색소성 질환을 예로 들 수 있다.
한편, 광선요법은 염증성의 피부질환이나 백반이나 원형탈모증 등의 치료목적으로 사용되며, 내로우 밴드 UVB 요법, 엑시머 라이트 요법, PUVA 요법 등이 알려져 있지만, 부작용으로서, 단기적인 것으로서는 조사한 부분의 붉은 색을 띠거나나 햇볕에 타는 것, 화끈거림 등의 광과민증상이나 광독성증상을 에로 들 수 있고, 장기적인 것으로서는, 피부암 등의 암이나 기미·주름의 광노화 등을 예로 들 수 있다. 이와 같은 광선요법의 부작용에 대하여도, 일반식[I]의 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정은 피부를 보호해서 예방 효과나 치료 효과를 발휘할 수 있다.
그리고, 멜라닌을 증가시킴으로써, 광선에 대하여 피부를 보호하고, 또한 광선에 의한 피부의 암화 등의 부작용을 억제할 수 있는 것이, 하기 문헌의 「10.2 Skin Color and Skin Phototypes」에 기재되어 있다.
“Photodermatoses in Pigmented Skin", Vinod Kumar Sharma et al., Photochem Photobiol Sci, 12(1), 65-77 Jan 2013
또한, 일반식[I]의 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정은 모구부(毛球部)에 존재하는 멜라노사이트에 있어서 멜라닌 생산을 촉진할 수 있으므로, 이로써, 생산된 멜라닌이 인접하는 모모세포(毛母細胞)에 받아들여서, 모발을 흑색으로 할 수 있어, 백발의 방지나 개선에도 유효하다.
또한, 일반식[I]의 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정은, 그 우수한 MC1R 작동 활성에 의해 멜라닌 생산 이외에도 외부자극에 대한 항상성 유지, 항염증작용, 조직의 섬유화 억제 작용 등 다양한 효과가 기대된다.
광선과민성의 DNA 복구 이상 질환인 색소성 건피증은, 예를 들면, in vitro시험에서는 Moriwaki 등이 진료 가이드라인에서 보고하고 있는 자외선조사 후의 부정기 DNA 합성 시험이나 자외선 치사감수성 시험(콜로니 형성법) 등이(J Dermatol 2017, 44, 1087), in vivo시험에서는 Kunisada 등이 보고하고 있는 Xpa 넉아웃마우스에 자외선을 조사하여 피부의 염증이나 피부암을 유발하는 시험계가 있으며(J Invest Dermatol 2017, 137, 1975), 치료 효과를 평가하는 방법으로서 알려져 있고, 이외에 Nakazawa 등이 보고하고 있는 Polr2aKR/KR/Xpa-/-유전자변형 마우스 모델도 사용할 수 있다(Cell 2020, 180, 1228).
일반식[I]의 화합물은, 유리(遊離)의 형이라도, 이들의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 형이라도 의약용도에 제공할 수 있다.
일반식[I]의 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정은, 분자내 염이나 부가물, 나아가서는 이들의 용매화물 혹은 수화물, 결정다형 등울 모두 포함하는 것이다.
의약적으로 허용할 수 있는 염, 공결정, 분자내 염, 부가물 등으로서는, 예를 들면, 염산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산과 같은 무기산, 아세트산, 푸마르산, 옥살산, 시트르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 토실산 또는 말레산와 같은 유기산 등을 포함하는 것이 있다.
일반식[I]의 화합물의 공결정으로서, 일반식[I]의 화합물과 인산의 공결정을 바람직하게 사용할 수 있다. 특히, 화합물 A와 인산의 공결정은, 특허문헌 8에 기재된 방법에 따라서 얻을 수 있다.
일반식[I]의 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 1종 또는 2종 이상을 그대로 환자에게 투여해도 되지만, 바람직하게는, 일반식[I]의 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정과 의학적 및 제제학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 혼합하고, 당업자에게 주지의 형태의 제제로서 제공될 수 있다.
의학적 및 제제학적으로 허용할 수 있는 첨가물로서는, 의약의 제조에 통상 사되는 적절한 부형제(賦形劑), 붕괴제, 결합제, 활택제, 코팅제, 색소, 희석제, 기제(基劑), 및 등장화제 등을 사용할 수 있다. 예를 들면, 부형제로서는, 포도당, 유당, D-만니톨, 전분, 또는 결정 셀룰로오스 등, 붕괴제로서는, 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 또는 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등, 결합제로서는, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 젤라틴 등, 활택제로서는, 스테아르산 마그네슘 또는 탈크 등, 코팅제로서는, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 백당, 폴리에틸렌글리콜 또는 산화 티탄 등, 기재(基材)로서는, 바셀린, 유동 파라핀, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 카올린, 글리세린, 정제수, 또는 하드팻 등을 사용할 수 있다. 그 외에도, 주사 혹은 점적용에 적합한 제제에는, 주사용 증류수, 생리식염수, 프로필렌글리콜 등의 수성 혹은 사용시 용해형 주사제를 구성할 수 있는 용해제 또는 용해보조제; 포도당, 염화나트륨, D-만니톨, 글리세린 등의 등장화제; 무기산, 유기산, 무기염기 또는 유기염기 등의 pH조절제 등의 제제용 첨가물을 사용할 수 있다.
일반식[I]의 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정은, 전술한 첨가물과 함께 적절한 투여 형태(분말제, 주사제, 정제, 캡슐제 또는 국소외용제 등)로 조제한 후, 그 투여 형태에 따른 적절한 투여 방법(예를 들면, 정맥내 투여, 경구 투여, 경피 투여 또는 국소 투여 등)에 의해, 환자(인간 또는 동물)에 투여할 수 있다. 이 중에서는, 경구 투여가 바람직하다.
투여량은 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 방법, 배설 속도, 약물의 조합, 투여 시에 치료되고 있는 환자의 병상의 정도에 따라, 이들 혹은 그 외의 요인을 고려해서 결정된다.
일반식[I]의 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 포함하는 의약의 투여량은, 저독성이며 안전하게 사용할 수 있고, 광선성 피부질환, 저색소성 질환, 광선요법의 부작용, 백발 등의 질환이나 상태에 대하여 치료 효과 또는 예방 효과를 발휘할 수 있는 양이라면 특별히 제한은 되지 않지만, 예를 들면, 일반식[I]의 화합물의 양으로서, 1∼1000 mg/일, 바람직하게는 10∼500 mg/일이다. 보다 확실하게 피부의 색소침착을 촉진하고, 광선성 피부질환, 저색소성 질환, 광선요법의 부작용, 백발 등의 질환이나 상태에 대하여 치료 효과 또는 예방 효과를 발휘하기 위해서는, 일반식[I]의 화합물의 양으로서, 50∼500 mg/일이 바람직하고, 80∼400 mg/일이 보다 바람직하고, 100∼300 mg/일이 특히 바람직하며, 예를 들면, 100mg/일, 150mg/일, 200mg/일, 250mg/일, 300mg/일 혹은 이들 사이의 투여량이 예시된다.
특히 경구 투여가 바람직하고, 일반식[I]의 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 포함하는 의약은, 경구적으로, 일반식[I]의 화합물의 양으로서, 예를 들면, 50∼500 mg/일, 바람직하게는 80∼400 mg/일, 보다 바람직하게는 100∼300 mg/일, 구체적으로는, 100mg/일, 150mg/일, 200mg/일, 250mg/일, 300mg/일 혹은 이들 사이의 투여량으로 투여된다.
[실시예]
이하, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 태양은 이하의 실시예 태양으로는 한정되지 않는다.
실시예에서 사용된 화합물 A 및 B는 하기 화합물이다.
화합물 A
1-{2-[(3S, 4R)-1-{[(3R, 4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산과 인산의 공결정
화합물 B
1-{2-[(3S, 5S)-1-{[(3R, 4R)-1-(trans-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산·2염산염
1-{2-[(3S, 4R)-1-{[(3R, 4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산은 특허문헌 7에 기재된 방법으로 제조하고, 인산과의 공결정은 하기 방법에 의해 제조했다.
즉, 1-{2-[(3S, 4R)-1-{[(3R, 4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 1/2에탄-1,2-디술폰 산(19.3kg)의 아세트산 에틸(86.6kg) 현탁액에, 20∼30 ℃에서 탄산 칼륨(3.4kg)의 수(水)(77.0L)용액 및 물(19.3L)을 순서대로 가하여, 혼합물을 10분간 교반했다. 정치(靜置) 후에 수층(水層)을 제외하고, 유기층을 물(96.3L)로 2회 세정했다. 유기층을 35L까지 농축 한 후, 에탄올(75.9kg)을 가하고, 35L까지 농축했다. 에탄올(30.3kg)로 희석 후, 불용물을 여과하고, 에탄올(75.6kg)로 세정했다. 여과세정액을 35L까지 농축하고, 에탄올(17.9kg)로 희석했다. 20∼30 ℃에서 24% 수산화 나트륨 수용액(6.1kg) 및 물(15.6kg)을 순서대로 가하여, 혼합물을 20∼30 ℃에서 5시간 교반했다. 20∼40 ℃에서 인산(8.5kg)의 수(28.9L)용액 및 물(115.5L)을 순서대로 가했다. 30∼40 ℃에서 화합물 A(0.48kg)을 모결정(seed crystal)으로서 가하여, 19.5시간 교반한 후에 20℃로 냉각했다. 고체를 여과하여 취하고, 상기 고체를 물(96.3L)로 세정했다. 고체를 50℃ 이하에서 건조한 후, 분쇄하여, 화합물 A(17.5kg)를 얻었다.
취득한 화합물 A는 IR을 사용해서 확인했다.
1-{2-[(3S, 5S)-1-{[(3R, 4R)-1-(trans-4-에톡시시클로헥실)-3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산(화합물 B의 프리체)도 특허문헌 7에 기재된 방법으로 제조하고, 그 염산염은 통상적인 방법을 따라서 제조했다.
실시예 1
[인간 및 마우스 MC1R 아고니스트 활성 측정(cAMP 측정)]
인간 MC1R 또는 마우스 MC1R을 안정 발현시킨 인간 태아 신장 세포 293(HEK293)세포를 사용했다. 각 농도의 화합물 용액을 cAMP 어세이 버퍼(10mM HEPES, 1% BSA을 포함하는 HBSS(Hank's Balanced Salt Solution))와 혼화(混和)하고, 96 well black half area 플레이트에 분주(分注)했다. 인간 MC1R 발현세포(3×103 cells/well) 또는 마우스 MC1R 발현세포(18×103 cells/well)는, 0.5 mM IBMX를 포함하는 cAMP 어세이 버퍼에 현탁하고, 상기 96 well 플레이트에 분주 후에 혼화하고, 37℃ 30분간 정치 후, 세포내 cAMP 농도를 Envision을 사용한 형광법에 의해 측정하였다(ex. 320 nm, em. 665 nm 및 615 nm). 얻어진 데이터는, ratio값(665nm 측정값/615nm 측정값×10000)으로부터, Prism 5.02을 사용해서 cAMP 농도의 정량(定量)값을 산출하고, αMSH, 화합물 A 및 NDP-αMSH([Nle4, D-Phe7]-α-MSH)의 최대 반응량 Emax 및 EC50(αMSH의 Emax의 1/2의 반응을 나타내는 농도)을 비선형회귀에 의해 산출했다.
결과를 표 1에 나타낸다.
화합물 A는 인간 MC1R 및 마우스 MC1R에 대하여 아고니스트 활성을 나타내었다.
[표 1]
Figure pct00006
실시예 2
[인간 MCR 서브타입에 대한 결합 선택성 평가]
화합물 A의 MC1R, MC3R, MC4R 및 MC5R에 대한 결합성은, 방사성 표지 리간드([125I]NDP-α-MSH) 결합 어세이에 의해 평가했다.
<측정 방법>
MC1R, MC3R, MC4R 및 MC5R에 대한 작용 평가에는, 이하에 기재한 실험 조건 으로 실시했다.
MC1R:
I. 버퍼:
1. 인큐베이션 버퍼: 25 mmol/L HEPES, pH 7.0, 100 mmol/L NaCl, 1 mmol/L 1,10-Phenanthroline, 1.5 mmol/L CaCl2, 1 mmol/L MgSO4, one CompleteTMprotease inhibitor tablet/100 mL
2. 세정 버퍼: 50 mmol/L Tris-HCl, pH 7.4
II. 수용체의 조제:
인간 리콤비난트 MC1R(PerkinElmer)을 인큐베이션 버퍼에 용해했다.
III. 방법:
반응액
피험물질 용액 또는 vehicle(1% DMSO*): 2.2μL
0.04nmol/L*[125I]NDP-α-MSH in 20% BSA: 20μL
8.33μg/mL 수용체 용액: 200μL
* 평가 시의 최종농도
1. 피험물질과 수용체 용액을 혼합한 후, [125I]NDP-α-MSH와 함께 37℃에서 120분간 인큐베이트했다.
2. GF/B 필터 매트를 사용해서 흡인 여과함으로써 수용체/[125I]NDP-α-MSH의 복합체를 회수했다. 그 후, 세정 버퍼로 세정했다.
3. 방사능량을 신틸레이션 카운터(Top Count NXT, PerkinElmer)로 측정했다.
MC3R:
I. 버퍼:
1. 인큐베이션 버퍼: 25 mmol/L HEPES, pH 7.0, 100 mmol/L NaCl, 1 mmol/L 1,10-Phenanthroline, 1.5 mmol/L CaCl2, 1 mmol/L MgSO4, one CompleteTMprotease inhibitor tablet/100 mL
2. 세정 버퍼: 50 mmol/L Tris-HCl, pH 7.4
II. 수용체의 조제:
인간 리콤비난트 MC3R(PerkinElmer)을 인큐베이션 버퍼에 용해했다.
III. 방법:
반응액
피험물질 용액 또는 vehicle(1% DMSO*): 2.2μL
0.035 nmol/L*[125I]NDP-α-MSH in 20% BSA: 20μL
24μg/mL 수용체 용액: 200μL
*평가 시의 최종농도
1. 피험물질과 수용체 용액을 혼합한 후, [125I]NDP-α-MSH 과 함께 37℃로 60분간 인큐베이트했다.
2. GF/B필터 매트를 사용해서 흡인 여과함으로써 수용체/[125I]NDP-α-MSH의 복합체를 회수했다. 그 후, 세정 버퍼로 세정했다.
3. 방사능량을 신틸레이션 카운터(Top Count NXT, PerkinElmer)로 측정했다.
MC4R:
I. 버퍼:
1. 인큐베이션 버퍼: 25 mmol/L HEPES, pH 7.0, 1.5 mmol/L CaCl2, 1 mmol/L MgSO4, 100 mmol/L NaCl, 1 mmol/L 1,10-Phenanthroline, one CompleteTMprotease inhibitor tablet/100 mL
2. 세정 버퍼: 50 mmol/L Tris-HCl, pH 7.4
II. 수용체의 조제:
인간 리콤비난트 MC4R(PerkinElmer)을 인큐베이션 버퍼에 용해했다.
III. 방법:
반응액
피험물질 용액 또는 vehicle(1% DMSO*): 2.2μL
0.02nmol/L*[125I]NDP-α-MSH in 20% BSA: 20μL
6.67μg/mL 수용체 용액: 200μL
*평가 시의 최종농도
1. 피험물질과 수용체 용액을 혼합한 후, [125I]NDP-α-MSH와 함께 37℃에서 120분간 인큐베이트했다.
2. GF/B 필터 매트를 사용해서 흡인 여과함으로써 수용체/[125I]NDP-α-MSH의 복합체를 회수했다. 그 후, 세정 버퍼로 세정했다.
3. 방사능량을 신틸레이션 카운터(Top Count NXT, PerkinElmer)로 측정했다.
MC5R:
I. 버퍼:
1. 인큐베이션 버퍼: 25 mmol/L HEPES, pH 7.0, 100 mmol/L NaCl, 1 mmol/L 1,10-Phenanthroline, 1.5 mmol/L CaCl2, 1 mmol/L MgSO4, one completeTM protease inhibitior tablet/100 mL
2. 세정 버퍼: 50 mmol/L Tris-HCl, pH 7.4
II. 수용체의 조제:
인간 리콤비난트 MC5R(PerkinElmer)을 인큐베이션 버퍼에 용해했다.
III. 방법:
반응액
피험물질 용액 또는 vehicle(1% DMSO*): 2.2μL
0.035 nmol/L*[125I]NDP-α-MSH in 20% BSA: 20μL
24μg/mL 수용체 용액: 200μL
*평가 시의 최종농도
1. 피험물질과 수용체 용액을 혼합한 후, [125I]NDP-α-MSH와 함께 37℃에서 60분간 인큐베이트했다.
2. GF/B 필터 매트를 사용해서 흡인 여과함으로써 수용체/[125I]NDP-α-MSH의 복합체를 회수했다. 그 후, 세정 버퍼로 세정했다.
3. 방사능량을 신틸레이션 카운터(Top Count NXT, PerkinElmer)로 측정했다.
<데이터 해석>
1. 저해율의 산출
피험물질의 각 농도에서의 저해율은, 하기 계산식에 의해 산출했다.
저해율(%)={1-(c-a)/(b-a)} x 100
a: 비특이적 방사능량(평균 cpm값)
b: 피험물질 비존재 하에서의 방사선량(평균 cpm값)
c: 피험물질 존재 하에서의 방사선량 (개별 cpm값)
2. IC50값의 산출
피험물질의 IC50값은, 하기 회귀식에 의해 산출했다.
Y= Bottom + (Top - Bottom)/ {1 + 10(Log IC50-X) x nH}
X는, 농도의 상용로그값으로 했다.
Y는, Bottom(0)과 Top(100)을 가지는 시그모이드 곡선에 적용시켰다.
nH: variable Hill slope.
3. Ki값의 산출
피험물질의 Ki값은, 하기 계산식에 의해 산출했다.
Ki = IC50/(1+[Ligand]/Kd)
[Ligand]: 어세이에 사용한 방사성 리간드 농도
Kd: 방사성 리간드의 각 수용체로의 결합의 해리 상수는, 시험 실시 시설인 Europhins Panlabs의 히스토리컬 데이터를 참조했다.
4. 소프트웨어
MathIQTM(version 2.0.1.8; ID Business Solutions Ltd., UK)
Prism(version 4.03; GraphPad Software, Inc)
결과를 표 2에 나타낸다.
화합물 A는 다른 MCR에 비교하여 MC1R을 저농도에서 활성화하고, MC1R의 선택적 아고니스트인 것을 알았다.
[표 2]
Figure pct00007
실시예 3
[마우스 악성흑색종 세포주에 대한 멜라닌 생산 활성 측정]
이하의 수순으로 MC1R 작동약 마우스 악성흑색종 세포주로부터의 멜라닌 생산에 대한 작용을 평가했다.
(1) 세포 및 배양 방법
멜라닌 생산 활성 측정에는, 마우스 흑색종 유래 세포주 B16F1 세포를 사용했다. B16F1 세포의 배양에는, 10% fetal bovine serum(FBS) 및 100U/mL Penicillin-Streptomycin을 포함하는Dulbecco"s Modified Eagle Medium(DMEM)을 사용했다.
(2) 멜라닌 생산 어세이 및 데이터의 산출
96well 플레이트에 B16F1 세포(1.5×104cells/well)를 파종하고, 각 농도의 화합물 용액을 함유하는 배양 배지를 상기한 96 well플레이트에 첨가한 후, 인큐베이터(37℃, 5% CO2 설정)에서 3일간 배양했다. 멜라닌 용액을 표준액으로서 사용하고, 마이크로플레이트리더 VERSAmax를 사용하고, 배양 상청의 흡광도(405nm)를 측정함으로써, 배지 중의 멜라닌 농도를 정량했다. NDP-αMSH, 및 화합물 A의 각 농도군의 멜라닌 생산량의 중앙값을 산출하고, 하기 계산식에 의해, 각 중앙값의 멜라닌 생산량의 Δ값을 산출했다.
1회의 실험은 tripricate에서 실시하고, 3회의 독립된 실험을 행하였다.
Δ값= A-B
A: 각 시험 물질의 각 농도군의 멜라닌 생산량의 중앙값
B: DMSO군의 멜라닌 생산량의 중앙값
NDP-αMSH의 각 농도군 Δ값을 사용하고, 비선형회귀에 의해 NDP-αMSH의 최대 Δ값을 산출했다. 이 최대 Δ값을 100%로 하고, NDP-αMSH 및 화합물 A의 각 농도군 Δ값을 하기 계산식에 의해 백분률 환산하고, %값을 산출했다.
%값= C/D x 100
C: 각 시험 물질의 각 농도군의 Δ값
D: 비선형회귀에 의해 산출한 NDP-αMSH의 최대 Δ값
또한, 화합물 A 및 NDP-αMSH([Nle4, D-Phe7]-α-MSH)의 EC50(NDP-αMSH의 Emax의 1/2의 반응을 나타내는 농도)를 비선형회귀에 의해 산출했다.
(3) 통계 해석
네가티브 컨트롤과의 %값의 차는, 실험 회의 대응을 고려하여, 군 및 실험 회를 요인으로 한 2원 배치의 Dunnett 검정을 실시했다. 이 때, 유의수준으로서는 양측 5%로 했다. 이상의 해석에 대해서는, SAS를 사용해서 실시했다.
결과를 도 1에 나타낸다. MT-7117 및 NDP-αMSH는, 모두 농도의존적으로 멜라닌 생산을 유도하고, 3pmol/L 이상의 농도에 있어서 통계학적으로 유의했다.
실시예 4
[마우스 체모 흑색화 작용의 검토]
하기 수순으로 MC1R 작동약의 C57BL/6J-Ay/a마우스에 대한 체모 흑색화 작용을 평가했다.
<시험 동물 및 시험 디자인>
수컷 C57BL/6JHamSlc-Ay/+마우스(일본SLC가부시키가이샤)를 사용했다. 모주기가 성장기에 있는 개체를 사용하기 위해, 29 또는 30일령에 일령을 맞추어서 시험을 실시했다. 투여 개시 전에 마우스 등부(背部)를 바리캉으로 제모하고, 베인 상처나 멍 등의 피부에 이상이 없는 개체를 선발하고, 표 3에 나타낸 군 구성으로 각 군의 체중이 균일하게 되도록 시뮬레이션법을 행하여 군을 나누었다. 피험물질의 투여(조제도 포함함)와 체모의 평가를 각각 별도의 실험자가 분담하고, 맹검화해서 평가를 실시했다. 투여 개시일을 day 0로 하고, 6일간(day 0-day 5) 피험물질을 1일 1회 투여했다.
<피험물질의 조제 방법>
화합물 A: 프리체 환산으로서 필요량을 칭량하고, 목적 농도가 되도록 0.5%(w/v) 메틸셀룰로오스(0.5% MC) 수용액에 현탁시켰다. 0.1mL/10g(체중)의 용량으로 경구 투여했다.
NDP-αMSH(대조약): 프리체 환산으로서 필요량을 칭량하고, Dulbecco's phosphate-buffered saline(PBS)에서 0.4 mg/mL의 농도로 용해했다. 0.05mL/10g(체중)의 용량으로 피하 투여했다.
<평가 항목>
평가와 채재(採材)를 day 6에 실시했다. 마우스를 경추탈구에 의해 안락사시킨 후에, 등부를 바리캉으로 제모하고, 체모의 흑색도로부터, 개체마다 흑색화 양성(+) 또는 음성(-)을 판정했다.
<통계 해석>
통계 해석 방법은 SAS를 사용해서 실시하고, 유의수준은 0.05로 했다. 평가 항목에 대하여 0.5% MC 투여군과 NDP-αMSH군을 Fisher의 직접확률법으로 해석했다. 0.5% MC 투여군과 화합물 A의 각 투여군의 비교를 Fisher의 직접확률법(고정순 검정)으로 해석했다. 고정 순검정으로서는, 고용량으로부터 Fisher의 직접확률법을 행하여, 유의하면, 동일하게 하기 용량의 해석을 행하였다.
[표 3]
Figure pct00008
그 결과, MC1R 작동약은 0.3mg/kg 또는 3mg/kg의 투여량으로, 제모 후에 새롭게 자라는 체모를 유의하게 흑색화했다(표 4).
[표 4]
Figure pct00009
실시예 5
건강한 사람을 대상으로 한 화합물 A의 임상시험에서의 피부의 멜라닌 관련 유전자 발현
연령 18세로부터 55세까지의 건강한 백인 남성을 대상으로 랜덤화 이중맹겅임상시험에서, 화합물 A가 단회 경구 투여되었다. 대상자는 플라시보 8예, 화합물 A의 30, 100, 300, 600 mg 각 용량에 6예에 할당되었다. 대상자는 약제 투여의 전날 및 투여 하루 후에 등부 피부 조직 소편이 생검 펀치로 채취되었다. 인간 피부 조직 mRNA 발현 강도는 아피메트릭스사의 진 칩 인간 유전자 2.0ST 어레이 시스템(카탈로그번호 902112)을 사용해서 키트의 인스트럭션을 참고로 하여 측정되었다. 멜라닌 합성 관련 유전자인 티로시나아제 관련 단백 1(TYRP1) 및 프리멜라노솜 단백질(PMEL)에 대하여, 약제 투여의 전날의 유전자발현량을 기준으로 하여 투여 다음날의 유전자 발현의 변화율 및 그 유의차를 검정했다.
그 결과, 화합물 A의 100, 300, 600 mg 각 투여군에 있어서 TYRP1 및 PMEL이 유의한 발현 상승이 관찰되었다(표 5).
[표 5]
Figure pct00010
실시예 6
건강한 사람을 대상으로 한 화합물 A의 임상시험에서의 피부 멜라닌 밀도 추이
연령 18세로부터 55세까지의 건강한 남성을 대상을 랜덤화 이중맹겅시험에서, 화합물 A가 1일 1회 14일간 반복 경구 투여되었다. 대상은 플라시보 12예, 화합물 A의 30, 150, 300, 450 mg 각 용량에 9예에 할당되었다. 투약 전의 시점에서의 대상의 피부색은 피츠패트릭 피부 분류에 의해 판정되고, 플라시보군에서는 타입 III으로부터 V, 화합물 A의 30으로부터 300 mg 투여군에서는 타입II로부터 IV, 450mg 투여군에서는 타입 V였다. 피부 멜라닌 밀도의 측정은 코니카 미놀타제 분광측색계 (형식번호 CM-600d)를 사용해서 제품 매뉴얼을 참고로 하여 측정되었다.
결과를 도 2에 나타내었다. 화합물 A의 150 및 300 mg 투여군에서는, 피부의 멜라닌 밀도의 증가는 15일째에 거의 최대를 나타내고, 그 증가는 29일째까지 유지되고 있었다(도 2). 한편, 화합물 A의 450mg 투여군에서는, 투약 전의 피부색이 검은 피츠패트릭 타이프 V이므로 약제 투여 후의 멜라닌 밀도 증가는 관찰되지 않았다(도 2).
실시예 7
자외선 A 조사 마우스 광노화 모델
<시험 동물 및 시험 디자인>
수컷 알비노성 누드마우스(계통명 Hos: HR-1, 가부시키가이샤 호시노(星野)시험동물사육소)를 사용했다. 각 군의 마우스 체중이 균질하도록 군분류를 행하고, 그 다음날부터 무처치 군 이외의 군에는 주 5회의 빈도로 8주일 점증적으로 자외선A를 마우스 등부의 피부에 조사하여, 피부의 광노화를 야기시켰다. 한편, 자외선 A 조사 스케쥴은 Minami 등의 보고(J Nutrition Biochem 2009, 20, 389)를 참고했다.
<피험물질의 조제 방법>
화합물 B: 프리체 환산으로서 필요량을 칭량하고, 목적농도가 되도록 0.5% MC에 현탁시켰다. 0.1mL/10g(체중)의 용량으로 1일 1회 8주일 3mg/kg으로 경구 투여했다.
HP-228(대조약, 멜라노코르틴 작동 펩티드): 프리체 환산으로서 필요량을 칭량하고, 목적농도가 되도록 PBS에 용해시켰다. 0.1mL/10g(체중)의 용량으로 1일 1회 8주일 3mg/kg으로 복강내 주사했다.
<평가 항목>
육안 관찰에 의한 피부의 주름의 평가(평가 항목 a): 자외선 A 조사한 8주일에 주 1회의 빈도로 피부의 주름의 상태를 스코어 0(미세한 주름)로부터 3(깊고 거친 주름)까지의 4단계로 평가했다.
피부중 I형 콜라겐 함량의 정량(평가 항목 b): 자외선 A 조사 8주 후에 마우스를 안락사시키고 등부의 피부를 적출했다. 채재 피부에 아세트산과 펩신을 첨가하여 호모지네이트를 제작했다. 자외선 A에 의해 감소한 피부 호모지네이트 중의 콜라겐량을 Mouse Collagen Type I ELISA Kit를 사용해서 측정했다.
피부조직학적 검사(평가 항목 c): 채재 피부를 10% 중성 완충 포르말린으로 고정한 후 파라핀 절편을 작성했다. 항시클로부탄형 피리미딘 다이머(CPD) 항체(코스모바이오사)를 사용한 효소항체법 면역염색법으로, 자외선 A에 의해 유발된 DNA 손상을 검출했다.
<통계 해석>
피부 주름 스코어는 다중성을 조정한 Mann-Whitney의 U 검정을 행하고, 유의수준은 0.05로 했다. 콜라겐량의 유의차 검정은 t 검정 혹은 Dunnett 다중 비교 검정으로 행하였고, 유의수준은 0.05로 했다.
<결과>
평가 항목 a의 결과를 도 3에 나타낸다. 화합물 B 투여군 및 HP-228 투여군의 피부 주름 스코어는 어느 쪽도 용매대조군과 비교하여 낮은 값 또는 낮은 값 경향으로 추이하고, 일정한 항광노화 작용을 가질 가능성을 나타내었다.
평가 항목 b의 결과를 도 4에 나타낸다. 용매대조군의 피부 중의 I형 콜라겐량은 자외선 A 조사에 의해 분해되어 무처치군과 비교하여 유의하게 저하되었다. 화합물 B 투여군 및 HP-228 투여군의 피부중 I형 콜라겐량은 어느 쪽도 용매대조군과 비교하여 유의하게 최고값을 나타내고, 자외선 A에 의해 야기된 피부 콜라겐 분해를 화합물 B가 억제한 것으로 나타났다.
평가 항목 c의 결과를 표 6에 나타낸다. CPD는 자외선에 의해 유발되는 DNA 손상 마커이며, 자외선 A 조사에 의해 피부에서의 양성의 정도가 증가했다. 그리고, 화합물 B 투여군 및 HP-228 투여군의 표피 CPD 염색은 어느 쪽도 용매대조군과 비교하여 양성의 정도가 약한 경향이었다. 이상으로부터, 화합물 B는 멜라닌 생산 작용 이외의 효과도 발휘하여 광선성 피부질환을 치료 혹은 예방할 수 있을 가능성을 나타내었다.
[표 6]
Figure pct00011

Claims (11)

  1. 일반식[I]으로 표시되는 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 유효 성분으로 하는, 멜라닌 생산을 촉진함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 상태(프로토포르피린증 및 백반증(심상성(尋常性) 백반을 제외함)를 치료 또는 예방하기 위한 의약:
    Figure pct00012

    상기 일반식[I] 중에서, 환 A는 치환되어 있어도 되는 아릴기, 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기를 나타내고,
    여기서, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 및 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기에서의 치환기는, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼3개의 기이며;
    R1은 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기, 치환되어 있어도 되고 부분적으로 수소화되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 또는 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타내고,
    여기서, 치환되어 있어도 되는 알킬기에서의 치환기는, 할로겐 원자; 수산기; 옥소기; 시아노기; 시클로알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기; 지방족 복소환기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환 카르보닐기; 알킬술포닐기; 지방족 복소환 술포닐기; 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼3개의 기이며,
    또한, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기, 치환되어 있어도 되고 부분적으로 수소화되어 있어도 되는 아릴기, 및 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기에서의 치환기는, 할로겐 원자; 수산기; 옥소기; 시아노기; 알킬기; 할로알킬기; 시클로알킬기; 알콕시기; 하이드록시알킬기; 알콕시알킬기; 알카노일기; 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기; 지방족 복소환기; 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환 카르보닐기; 알킬술포닐기; 지방족 복소환 술포닐기; 및 알킬렌옥시기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼3개의 기이며;
    R2는 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고;
    환 B는, 부분적으로 이중결합을 포함해도 되는 질소 함유 지방족 복소환기를 나타내고,
    환 C는 아릴기, 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 시아노알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 및 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타내고;
    R5는 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 시클로알케닐기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기, 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타내고,
    여기서, 치환되어 있어도 되는 알킬기에서의 치환기는, 수산기; 옥소기; 시아노기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환 카르보닐기; 수산기, 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기; 1개∼2개의 옥소기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기; 알킬기(상기 알킬 부분은 수산기, 알콕시기 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 됨), 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기; 알킬술포닐기; 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노 술포닐기; 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노술포닐아미노카르보닐기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬기, 알카노일기, 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기이며,
    또한, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 시클로알케닐기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기, 및 치환되어 있어도 되는 알콕시기에서의 치환기는, 수산기; 옥소기; 시아노기; 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 알킬기; 알콕시기; 알카노일기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환 카르보닐기; 수산기, 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기; 1개∼2개의 옥소기로 치환되어 있어도 되는 지방족 복소환기; 알킬기(상기 알킬 부분은 수산기, 알콕시기 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 됨), 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기; 알킬술포닐기; 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노 술포닐기; 1개∼2개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노술포닐아미노카르보닐기; 알킬술포닐아미노카르보닐기; 및 알킬기, 알카노일기, 및 알킬술포닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개∼2개의 기이며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기 및 할로알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타냄.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 일반식[I]에 있어서,
    환 A가 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이며,
    R1이 알콕시기 및 시아노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5∼6 원 단환식 시클로알킬기이며,
    R2가 할로겐 원자 또는 알콕시기이며,
    환 B가 피롤리디닐기이며, 또한 R3가 알콕시알킬기이며, R4가 수소 원자 또는 할로겐 원자이며,
    환 C가 페닐기이며,
    R5가 카르복실기로 치환된 피페리디닐기이며,
    R6가 할로겐 원자 또는 할로알킬기이며,
    R7이 수소 원자인,
    의약.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 일반식[I]으로 표시되는 화합물이, 1-{2-[(3S, 4R)-1-{[(3R, 4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산인, 의약.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 상태가 광선성(光線性) 피부질환(프로토포르피린증을 제외함)인, 의약.
  5. 제4항에 있어서,
    광선성 피부질환이 광알레르기성 피부염, 종두상수포증(種痘狀水疱症), DNA 복구 이상증(異常症), 또는 포르피린증(프로토포르피린증을 제외함)인, 의약.
  6. 제5항에 있어서,
    광알레르기성 피부염이 일광두드러기, 다형광발진, 만성광선성 피부염, 광알레르기성 접촉 피부염, 광알레르기성 광선과민증형 약물발진이며,
    DNA 복구 이상증이 색소성 건피증, 고케인증후군, 블룸증후군, 베르너증후군, 로스문드·톰슨 증후군, 유황결핍성 모발발육 이상증 또는 자외선 고감수성 증후군인, 의약.
  7. 제5항에 있어서,
    포르피린증이, 선천성골수성 포르피린증, 이형 포르피린증, 급성간헐성 포르피린증, 만발성 피부 포르피린증, 또는 유전성 코프로포르피린증인, 의약.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 상태가 저색소성 질환(백반증(심상성 백반)을 제외함)인, 의약.
  9. 제8항에 있어서,
    저색소성 질환이, 눈피부백피증, 부분 백피증, 탈색소성 모반, 저색소증(이토(伊藤)백반), 페닐케톤 요증, 결절성 경화증, 유전적 대측성 색소이상증, 와덴부르그증후군, 헤르만스키·푸드락증후군, 체디아크-히가시증후군, 그리셀리증후군, 티츠증후군을 포함하는 선천성 저색소성 질환, 및 서튼(Sutton)백반, 포그트-고야나기(小柳)-하라다(原田)병, 노인성 백반, 해수욕후 백반, 매독성 백반을 포함하는 후천성 저색소성 질환으로부터 선택되는, 의약.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 상태가 광선요법의 부작용인, 의약.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 상태가 백발인, 의약.
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