CN115768428A - 光照性皮肤病的预防或治疗剂 - Google Patents

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Abstract

用于治疗或预防光照性皮肤病(不包括卟啉症)、低色素性疾病(不包括白癜风(寻常型白癜风))、光疗法的副作用、白发等可通过促进黑色素产生来治疗或预防的状态的药物，所述药物包含通式[I]表示的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶。
Figure DDA0003991590220000011

Description

光照性皮肤病的预防或治疗剂
技术领域
本发明涉及使用了具有黑皮质素受体(MCR)激动活性(激动剂活性)的化合物的用于治疗或预防光照性皮肤病等的药物组合物。
背景技术
由太阳照射的光之中，波长300nm以下的光线被平流层的臭氧层吸收，因此到达地面上的太阳光为300nm以上的紫外线、可见光线、红外线。作为晒到太阳光线时所产生的生理反应，有由于日光性皮肤炎(晒伤)、长期曝露而产生的被称为光老化的皮肤变化(皱纹、松弛、色素斑)等。另一方面，由于健康人不会起反应的程度的光照射而产生皮肤炎等病变的疾病被称为光照性皮肤病。光照性皮肤病可以分为以下4类。即，光变应性皮炎、DNA修复异常症、卟啉症、种痘样水疱病。作为光照性皮肤病的治疗方法，最原始的方法是遮光。
作为人体受到紫外线照射时的生理反应，有被称为黑色素的褐色的色素沉着于皮肤的现象。这是用于保护细胞免受由紫外线导致的DNA损伤的机体防御反应的一种。产生黑色素的细胞被称为黑素细胞，其祖细胞在毛囊中产生而局部存在于毛囊，同时也向皮肤的表皮的基底层移动。黑素细胞在人的毛发颜色、虹膜颜色、肤色的确定上担负着重要的作用。作为由黑素细胞产生黑色素的机理，为下述机理：日光照射成为环境压力，生物体内配体α-黑素细胞刺激激素(α-MSH)结合于黑素细胞的细胞表面上的黑皮质素受体1(MC1R)，激活细胞内信号，真黑素的合成增加。
作为α-MSH的受体的黑皮质素受体(MCR)是七次跨膜型G-蛋白偶联受体(GPCR)，通过其激活而使细胞内的环AMP(cAMP)增加，由此激活下游的信号，发挥生理活性。MCR中存在MC1R至MC5R这5种亚型。
MC1R是主要由α-MSH激活的受体，在黑色素细胞、免疫·炎症细胞、成纤维细胞、角蛋白形成细胞、内皮细胞、神经胶质细胞等中表达。因此，已知若MC1R在生物体内被激活，则引起各种生物体反应，例如，作为一种现象，已知在表达有MC1R的细胞内，cAMP水平上升，作为其结果，发挥针对皮肤中的黑色素形成、外部刺激的稳态维持、抗炎作用、抑制组织纤维化的作用等各种效果。
MC2R对α-MSH的应答弱，是主要由ACTH激活的受体，在肾上腺皮质中大量表达。已知若激活MC2R，则具有产生类固醇的效果。
MC3R是主要由γ-MSH和ACTH激活的受体，在中枢神经、巨噬细胞等中表达。已知若激活MC3R，则发挥自主神经功能的调节、抗炎作用等效果。
MC4R是主要由α-MSH和ACTH激活的受体，在中枢神经等中表达。因此，已知若激活MC4R，则发挥摄食抑制、勃起功能亢进等效果。
MC5R是主要由α-MSH激活的受体，在外分泌腺、淋巴细胞等中表达。已知若激活MC5R，则发挥外分泌液的调节、免疫功能调节等效果。如上所述，通过激活这些黑皮质素受体(MCRs)，可期待通过cAMP的形成而获得免疫调节、抗炎、抑制组织纤维化等效果。
如上所述，MCR被分为亚型，按每个亚型而功能不同，进而，即使在各亚型中，信号传导的下游中的作用也是各种各样的，因此，为了抑制副作用并高效地发挥目标药理作用，利用具有特异性并且能诱导符合目的的作用的物质来控制目标受体是重要的。
例如，可考虑在上述光照性皮肤病的治疗中使用具有激活MC1R而使黑色素的产生亢进的作用的物质，寻求了出于光照性皮肤病等(其中，不包括原卟啉症及白癜风(寻常型白癜风))的治疗的目的而使用的MC1R选择性激动剂。
专利文献1～6中公开了阿法诺肽(Afamelanotide)，其是虽然并非MC1R选择性的、但能激活包括MC1R的MCR的物质，可以出于光照性皮肤病的治疗、光疗法的副作用的减少等目的而使用。但是，由于阿法诺肽并非MC1R选择性激动剂，因此有出现副作用的担忧，另外，由于其为肽，因此不能经口施予，另外，存在半衰期短而需要由医疗从业者定期实施皮下埋植等问题。
另一方面，在专利文献7及8中，公开了1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸等吡咯烷化合物或其医药上可容许的盐、合物或者共晶具有优异的MCR、尤其是MC1R的激活作用。另外，公开了该化合物在与MCR、尤其是MC1R的激活相关的各种疾病或症状的预防或治疗中是有用的，具体列举了类风湿性关节炎、痛风性关节炎、骨关节病、炎症性肠病、全身性硬皮病、银屑病、纤维症、原卟啉症、系统性红斑狼疮、黑素瘤、皮肤癌、白癜风、脱毛、疼痛、缺血/再灌注损伤、脑的炎症性疾病、肝炎、败血症/败血症性休克、肾炎、移植、HIV疾病的恶化、血管炎、葡萄膜炎、视网膜色素变性症、老年黄斑变性、微生物银屑病、乳糜泻、肾病综合征、或黑素瘤浸润等。但是，并没有公开基于以使色素沉着亢进为中心的机理而对光照性皮肤病(不包括原卟啉症)、低色素性疾病(不包括白癜风(寻常型白癜风))、光疗法的副作用、白发等的治疗、预防有效的情况。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2014/160015
专利文献2：WO2018/142318
专利文献3：WO2008/025094
专利文献4：WO2009/103816
专利文献5：WO2015/067503
专利文献6：WO2008/025094
专利文献7：WO2015/182723
专利文献8：WO2020/138481
发明内容
发明所要解决的课题
光照性皮肤病的根本性的治疗方法少，为了避免症状的出现、或者缓解症状，防止皮肤曝露在日光下的方法已成为主流。特别是已知罹患了由可见光诱发的光照性皮肤病的患者还存在忌避白天的外出的倾向，显著损害患者的生活质量(QOL)。
如上所述，虽然已开发了MCR的配体即α-黑素细胞刺激激素(α-MSH)的类似物作为光照性皮肤病等的治疗剂(专利文献1～6)，但其并非MC1R的选择性激动剂，担心会出现副作用。另外，由于其为肽而不能经口施予，需要由医疗从业者定期实施皮下埋植，故而认为在便利性方面存在课题。
因此，正在寻求能更安全且对患者无负担地有效进行治疗的、用于治疗或预防光照性皮肤病等的药物组合物。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为解决上述课题而进行了深入研究。结果发现，下述通式[I]表示的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶在体内高效地促进黑色素产生并促进皮肤的色素沉着。由此还发现其对于光照性皮肤病(不包括原卟啉症)、低色素性疾病(不包括白癜风(寻常型白癜风))、光疗法的副作用、白发等的预防、治疗而言是有效的，进而还发现了在人类中对色素沉着特别有效的施予量。基于这些见解，完成了本发明。
本发明提供用于治疗或预防主要可通过促进黑色素产生来治疗或预防的状态(不包括原卟啉症及白癜风(寻常型白癜风))的药物，所述药物将下述通式[I]表示的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶作为有效成分。
本发明提供用于治疗或预防主要可通过促进黑色素产生来治疗或预防的状态(不包括原卟啉症或白癜风(寻常型白癜风))的方法，其包括将有效量的下述通式[I]表示的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶施予至需要治疗或预防的对象的工序。
本发明提供下述通式[I]表示的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶，其用于治疗或预防主要可通过促进黑色素产生来治疗或预防的状态(不包括原卟啉症或白癜风(寻常型白癜风))。
本发明提供，下述通式[I]表示的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶在用于治疗或预防主要可通过促进黑色素产生来治疗或预防的状态(不包括原卟啉症或白癜风(寻常型白癜风))的药物的制造中的用途。
此处，通式[I]表示的化合物优选为1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶(以下，也称为化合物A)。
另外，作为可通过促进黑色素产生来治疗或预防的状态，可举出光照性皮肤病(不包括原卟啉症)、低色素性疾病(不包括白癜风(寻常型白癜风))、光疗法的副作用、白发等；作为光照性皮肤病，可举出光变应性皮炎、种痘样水疱病、DNA修复异常症、卟啉症(不包括原卟啉症)。此处，作为光变应性皮炎，可举出日光性荨麻疹、多形性日光疹、慢性光化性皮炎、光变应性接触性皮炎、光变应性光敏性药疹等；作为DNA修复异常症，可举出色素性干皮症、科凯恩综合征、布卢姆综合征、沃纳综合征、罗斯蒙德-汤姆森综合征(Rothmund-Thomson syndrome)、毛发低硫营养不良症、紫外线高敏感性综合征等；作为卟啉症(不包括原卟啉症)，可举出先天性红细胞生成性卟啉症、变异性卟啉症、急性间歇性卟啉症、迟发性皮肤卟啉症、遗传性粪卟啉症等。特别优选为日光性荨麻疹、多形性日光疹等光变应性皮炎、先天性红细胞生成性卟啉症、变异性卟啉症、急性间歇性卟啉症、迟发性皮肤卟啉症、遗传性粪卟啉症等卟啉症(不包括原卟啉症)、色素性干皮症等DNA修复异常症等。另外，作为低色素性疾病(不包括白癜风(寻常型白癜风))，可举出眼皮肤白化病、斑驳病、脱色素性母斑、色素减退症(伊藤白斑)、苯丙酮尿症、结节性硬化症、遗传性对称性色素异常症、瓦登伯革综合征、赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-Pudlak syndrome)、契东综合征(Chediak-Higashi syndrome)、Griscelli综合征、Tietze综合征等先天性低色素性疾病、及萨顿斑痣(Leucoderma Sutton)、伏格特-小柳-原田病、老年性白斑、海水浴后白斑、梅毒性白斑等后天性低色素性疾病。
另外，通式[I]表示的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶的施予量优选为50～500mg/天，更优选为100～300mg/天。
发明效果
根据本发明，能够以不需要照射以太阳光线为代表的紫外线的方式高效地促进黑色素产生并促进皮肤的色素沉着，利用以该作用为中心的MC1R激活的效果，能治疗、预防光照性皮肤病、低色素性疾病、光疗法的副作用、白发等。通式[I]表示的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶可经口施予，并且人的体内动态也良好，另外，由于是MC1R选择性的化合物，因此副作用少，能够安全且对患者无负担地有效进行光照性皮肤病、低色素性疾病、光疗法的副作用、白发等的治疗、预防。
附图说明
[图1]图1为示出在来自小鼠黑素瘤的细胞株B16F1细胞中使用了化合物A或NDP-αMSH的黑色素产生的检测的结果的图。EC50活性值在化合物A及NDP-αMSH中分别为13.00及8.455pmol/L。各值表示进行了3次的实验的平均值±标准误差。*及**分别表示P<0.05、P<0.01。
[图2]图2为示出对健康人反复施予化合物A14天、持续观察至第57天而获得的皮肤黑色素密度的推移的图。
[图3]图3示出在紫外线A照射的小鼠光老化模型中施予了化合物B或HP-228(对照药，黑皮质素激动性肽(Neuropeptides 1997,31,565))时的皮肤皱纹评分的经时推移。各值表示10例的平均值±标准误差。**表示无处置组与溶剂对照组之间的P<0.01。#及##表示与溶剂对照组比较的受试物质施予组各自的P<0.05、P<0.01。
[图4]图4示出在紫外线A照射的小鼠光老化模型中施予了化合物B或HP-228(对照药，黑皮质素激动性肽)8周之后的摘取皮肤中的I型胶原蛋白量。各值表示10例的平均值±标准误差。**表示无处置组与溶剂对照组之间的P<0.01。##表示与溶剂对照组比较的受试物质施予组的P<0.01。
具体实施方式
以下，对本发明进行说明。
<取代基的定义>
只要没有特别明确说明，则本说明书中的各基团的定义可以自由组合。
本说明书中，所谓烷基，是指碳原子数1～6(C1～6)的直链或支链状的饱和烃链基。尤其优选为碳原子数1～4(C1～4)的基团。具体而言，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、2-甲基正丁基、异戊基(3-甲基正丁基)、2-甲基正戊基等。尤其优选为甲基、乙基、异丙基、或叔丁基。
所谓链烯基，是指具有至少1个双键的碳原子数2～6(C2～6)的直链或支链状的烃链基。尤其可举出碳原子数2～4(C2～4)的基团。具体而言，可举出乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
所谓环烷基，是指碳原子数3～7(C3～7)的单环饱和烃基及金刚烷基，具体而言，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及金刚烷基。
所谓环烯基，是指具有至少1个双键的碳原子数3～7(C3～7)的环状基团。具体而言，可举出环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。
所谓烷氧基，是指前述烷基与氧原子键合而成的1价基团，可举出碳原子数1～6(C1～6)的直链或支链状的烷基-O-，优选为碳原子数1～4(C1～4)的烷基-O-。具体而言，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、2-甲基正丙氧基、3-甲基正丁氧基等。
所谓烷酰基，是指羰基(C＝O)键合于前述烷基而成的基团，可举出碳原子数1～6(C1～6)的直链或支链状的烷基-C(＝O)-，优选为碳原子数1～4(C1～4)的烷基-C(＝O)-。具体而言，可举出乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
所谓亚烷基，是指碳原子数1～6(C1～6)的直链或支链状的饱和烃2价基团，优选为碳原子数1～4(C1～4)的基团。具体而言，可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基(亚丙基)、四亚甲基(亚正丁基)等。
所谓亚烷基氧基，是指氧原子键合于前述亚烷基而成的2价基团，具体而言，可举出碳原子数1～6(C1～6)的亚烷基-O-，优选为碳原子数1～4(C1～4)的亚烷基-O-。亚烷基氧基可以同时取代于不同的2个原子(例如，碳原子)上，也可以取代于同一原子(例如，碳原子)上并形成螺环。
作为卤素或卤代，可举出氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。尤其可举出氟原子及氯原子。
所谓卤代烷基，是指被1～3个卤素原子取代的烷基，例如，可举出二氟甲基、三氟甲基、1-氟甲基、2-氟乙基等作为具体例。
所谓卤代烷氧基，是指被1～3个卤素原子取代的烷基-O-，例如，可举出三氟甲氧基等作为具体例。
所谓羟基烷基，是指被1个羟基取代的烷基，例如，可举出羟基甲基、羟基乙基、2-羟基-1,1-二甲基乙基、4-羟基-4-甲基正戊基等作为具体例。
所谓氰基烷基，是指被1个氰基取代的烷基，例如，可举出氰基甲基等作为具体例。
所谓烷氧基烷基，是指被1个烷氧基取代的烷基，例如，可举出甲氧基甲基、甲氧基乙基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙基、4-甲氧基-4-甲基正戊基等作为具体例。
作为芳基，可举出6～10元的芳香族烃环式基团。优选为单环或二环式的芳基，具体而言，可举出苯基、萘基，尤其优选为苯基。
所谓可被部分氢化的芳基，包括前述的芳基及前述芳基被部分氢化而成的基团这两者，例如也包括苯基与环烷基稠合而形成的环状基团、及苯基与环烯基稠合而形成的环状基团等。具体而言，可举出苯基、萘基、二氢苯基、茚满基、二氢萘基、四氢萘基等。
所谓杂芳基，是指包含独立地选自由硫原子、氧原子及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～10元单环式或二环式基团。可优选举出包含至少1个氮原子、还可包含独立地选自由硫原子、氧原子及氮原子组成的组中的杂原子的5～6元单环式的杂芳基。另外，其他的优选例为包含独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～6元单环式的杂芳基。具体而言，可举出吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基等。
所谓脂肪族杂环，是指包含独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1～3个杂原子的4～8元的饱和环式基团。另外，对于脂肪族杂环而言，构成环的2个碳原子可以通过亚烷基进行桥连而形成二环式基团或三环式基团，也可以在环内具有双键。优选为包含至少1个氮原子、还可包含选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式的脂肪族杂环。另外，作为其他的优选例，为包含独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的5～6元单环式的脂肪族杂环。具体而言，可举出吖丁啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、高哌嗪基、高吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]-己基、八氢吡咯[3,4-c]并吡咯基等。优选为吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]-己基等。另外，优选为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等，特别优选为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基。另外，也优选为四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基等。
所谓脂肪族杂环羰基，是指羰基键合于前述脂肪族杂环而成的基团，优选为包含独立地选自由硫原子、氧原子及氮原子组成的组中的1～3个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环-C(＝O)-。更优选为包含至少1个氮原子、还可包含选自由硫原子、氧原子及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式的脂肪族杂环羰基。特别优选为包含至少1个氮原子、并且在环中的氮原子上键合有羰基的5～6元单环式的脂肪族杂环羰基。
所谓脂肪族杂环磺酰基，是指磺酰基键合于前述脂肪族杂环而成的基团，可举出包含独立地选自由硫原子、氧原子及氮原子组成的组中的1～3个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环-(SO2)-。尤其优选为包含至少1个氮原子、还可包含选自由硫原子、氧原子及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环-(SO2)-。特别优选为包含至少1个氮原子、并且在氮原子上键合有磺酰基的5～6元单环式脂肪族杂环-(SO2)-。
<通式[I]表示的化合物的说明>
以下对通式[I]中的各符号进行说明。
[化学式1]
Figure BDA0003991590200000101
式中，环A表示可经取代的芳基或可经取代的杂芳基，
R1表示可经取代的烷基、可经取代的环烷基、可经取代的脂肪族杂环基、可经取代且可被部分氢化的芳基、可经取代的杂芳基、或可以被1～2个烷基取代的氨基甲酰基，
R2表示卤素原子、烷基、或烷氧基；
环B表示可以部分地包含双键的含氮脂肪族杂环基，
环C表示芳基或杂芳基，
R3及R4各自独立地表示选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可以被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团；
R5表示可经取代的烷基、可经取代的链烯基、可经取代的环烷基、可经取代的环烯基、可经取代的芳基、可经取代的杂芳基、可经取代的脂肪族杂环基、可经取代的烷氧基、可以被1～2个可经羧基取代的烷基取代的氨基、或可以被1～2个可经羧基取代的烷基取代的氨基甲酰基，
R6及R7各自独立地表示选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。
作为环A表示的“可经取代的芳基”的芳基部分，可举出6～10元的单环或二环式芳基，具体而言，可举出苯基或萘基等。尤其优选为苯基。
作为环A表示的“可经取代的杂芳基”的杂芳基部分，优选为包含至少1个氮原子、还可包含独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1～3个杂原子的5～6元单环式的杂芳基。具体而言，可举出吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基等。特别优选为吡啶基。
作为环A表示的“可经取代的芳基”、及“可经取代的杂芳基”中的取代基，可以为各自独立地选择的1～3个基团，可举出卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、亚烷基氧基。具体而言，可举出氟原子、氯原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、亚乙基氧基等。
作为环A，例如可举出可以被独立地选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的芳基；可以被独立地选自由卤素原子及烷氧基组成的组中的1～2个基团取代的杂芳基等。优选为可以被独立地选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的芳基、及可以被卤素原子或烷氧基取代的杂芳基。更优选为可以被独立地选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的芳基，特别优选为可以被烷氧基取代的芳基。
其中，“被亚烷基氧基取代的芳基”中的“被亚烷基氧基取代的苯基”包括例如下式的结构。
[化学式2]
Figure BDA0003991590200000121
另外，作为环A，可举出可以被独立地选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的芳基；可以被独立地选自由卤素原子及烷氧基组成的组中的1～2个基团取代的杂芳基等，更具体而言，可举出可以被独立地选自由氟原子、氯原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基；二氢苯并呋喃基；可以被氟原子取代的吡啶基；可以被甲氧基取代的吡啶基等。优选为可以被独立地选自由氟原子、氯原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基，更优选为可以被甲氧基取代的苯基。
作为R1表示的“可经取代的烷基”的烷基，尤其优选为叔丁基。
作为R1表示的“可经取代的环烷基”的环烷基，尤其优选为环戊基及环己基。
作为R1表示的“可经取代的脂肪族杂环基”的脂肪族杂环，优选为包含独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的5～6元单环式脂肪族杂环基。具体而言，优选为四氢呋喃基、四氢吡喃基、或哌啶基。
作为R1表示的“可经取代且可被部分氢化的芳基”的可被部分氢化的芳基，可举出苯基、萘基、茚满基等。尤其优选为茚满基。
作为R1表示的“可经取代的杂芳基”的杂芳基，优选为包含独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～6元单环式的杂芳基。尤其优选为包含至少1个氮原子、还可包含选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1个杂原子的5～6元单环式含氮杂芳基。具体而言，可举出吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、三嗪基等。可特别优选举出吡啶基、哒嗪基、嘧啶基等。
作为R1表示的“可经取代的烷基”、“可经取代的环烷基”、“可经取代的脂肪族杂环基”、“可经取代且可被部分氢化的芳基”、“可经取代的杂芳基”、及“可经取代的氨基甲酰基”的取代基，可以为相同或不同的1～3个基团，优选为1～2个基团，可举出：卤素原子；羟基；氧代基；氰基；烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；卤代烷基；环烷基；烷氧基；烷酰基；烷基磺酰基；脂肪族杂环基；可以被独立地选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基；脂肪族杂环磺酰基；可以被1～2个烷基取代的氨基甲酰基；亚烷基氧基等。
更详细而言，可举出：卤素原子；羟基；氧代基；氰基；烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；卤代烷基；环烷基；烷氧基；烷酰基；烷基磺酰基；脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为包含独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环基)；可以被独立地选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基(其中，脂肪族杂环为包含至少1个氮原子、还可包含选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环)；脂肪族杂环磺酰基(其中，脂肪族杂环为包含至少1个氮原子、还可包含选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环)；可以被1～2个烷基取代的氨基甲酰基；亚烷基氧基等。
其中，“被亚烷基氧基取代的环烷基”包括在环烷基上的任意的同一个碳原子上键合亚烷基氧基而形成的结构(即，螺环)，例如，被三亚甲基氧基(亚丙基氧基)取代的环己基包括下式的基团。
[化学式3]
Figure BDA0003991590200000141
作为R1表示的“可经取代的烷基”的取代基，可以为相同或不同的1～3个基团，优选为1～2个基团，可举出：卤素原子；羟基；环烷基；烷氧基；脂肪族杂环基；可以被独立地选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基；脂肪族杂环磺酰基；可以被1～2个烷基取代的氨基甲酰基等。
更详细而言，可举出独立地选自由下述基团组成的组中的1～2个基团：卤素原子；羟基；环烷基；烷氧基；脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为包含至少1个氧原子、还可包含选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式的脂肪族杂环基)；可以被独立地选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基(其中，脂肪族杂环为包含至少1个氮原子、还可包含选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式的脂肪族杂环)；脂肪族杂环磺酰基(其中，脂肪族杂环为包含至少1个氮原子、还可包含选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式的脂肪族杂环基)；及可以被1～2个烷基取代的氨基甲酰基。
更具体为：氟原子；羟基；环丙基；环丁基；甲氧基；四氢吡喃基；可以被选自由氟原子、甲基、三氟甲基、及甲氧基甲基组成的组中的基团取代的吡咯烷基羰基；可以被1～2个氟原子取代的哌啶基羰基；吗啉基羰基；吡咯烷基磺酰基；二甲基氨基甲酰基等。
作为R1表示的“可经取代的烷基”，可举出甲基、乙基、异丙基、异戊基(3-甲基正丁基)、3-甲基正丁基、1-氟甲基-2-氟乙基、叔丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、2-羟基乙基、1,1-二甲基-2-N,N-二甲基氨基甲酰基-乙基、4-羟基-4-甲基正戊基、1,1-二甲基-2-甲氧基乙基、4-甲氧基-4-甲基正戊基、N,N-二甲基氨基羰基甲基、2-N,N-二甲基氨基羰基乙基、1,1-二甲基-2-N,N-二甲基氨基羰基-乙基、3-N,N-二甲基氨基羰基正丙基、四氢吡喃基甲基、哌嗪基羰基甲基、吡咯烷基羰基、2-甲基-吡咯烷基羰基甲基、2-三氟甲基-吡咯烷基羰基甲基、2-甲氧基甲基-吡咯烷基羰基、3-氟-吡咯烷基羰基甲基、吗啉基羰基甲基、4,4-二氟-哌啶基羰基甲基、3-吡咯烷基磺酰基丙基等，尤其优选为叔丁基。
作为R1表示的“可经取代的环烷基”的取代基，可以为相同或不同的1～3个基团，可举出卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基氧基等。其中，亚烷基氧基可以为环烷基的同一个碳上的取代基。
作为该取代基，更详细而言，可举出独立地选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团等。更具体而言，为独立地选自由氟原子、羟基、氧代基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、及三亚甲基氧基(亚丙基氧基)组成的组中的1～2个基团等。尤其优选为甲氧基、乙氧基、及氰基。
作为R1表示的“可经取代的环烷基”，可举出可以被独立地选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的环烷基。
更详细而言，可举出可以被独立地选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、及亚烷基氧基组成的组中的1～3个基团取代的3～7元单环式环烷基、及可以被羟基取代的金刚烷基等。
更具体而言，可举出环丙基；环丁基；可以被独立地选自由氟原子、羟基、氧代基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、及甲氧基甲基组成的组中的1～3个基团取代的环戊基；可以被独立地选自由氟原子、羟基、氧代基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、及三亚甲基氧基(亚丙基氧基)组成的组中的1～3个基团取代的环己基；环庚基等。
尤其优选为可以被选自由甲氧基、乙氧基、及氰基组成的组中的1个基团取代的环戊基；可以被选自由甲氧基、乙氧基、及氰基组成的组中的1个基团取代的环己基等。
作为R1表示的“可经取代的脂肪族杂环基”的取代基，可举出烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷酰基、烷基磺酰基等。更具体而言，为甲基、羟基甲基、2-氟-1-氟甲基-乙基、乙酰基、乙基羰基、乙基磺酰基等。
作为R1表示的“可经取代的脂肪族杂环基”，可举出可以被烷基、羟基、或羟基烷基取代的四氢呋喃基；可以被羟基、烷基、或羟基烷基取代的四氢吡喃基；可以被选自由卤代烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的基团取代的哌啶基等。
更具体而言，可举出四氢呋喃基；可以被甲基或羟基甲基取代的四氢吡喃基；可以被选自由1-氟甲基-2-氟乙基、乙酰基、乙基羰基、及乙基磺酰基组成的组中的基团取代的哌啶基等，优选为四氢吡喃基。
作为R1表示的“可经取代且可被部分氢化的芳基”，优选为茚满基(尤其是1-茚满基、2-茚满基等)。
作为R1表示的“可经取代的杂芳基”的取代基，可以为相同或不同的1～3个基团，可举出氰基、烷基、烷氧基、氨基甲酰基等。更具体而言，为氰基、甲基、甲氧基、氨基甲酰基等。尤其优选为甲基。
作为R1表示的“可经取代的杂芳基”，可举出可以被选自由氰基、烷基、烷氧基、及氨基甲酰基组成的组中的1个基团取代的哒嗪基；可以被独立地选自由氰基、烷基、及烷氧基组成的组中的1～2个基团取代的吡啶基；可以被烷基取代的嘧啶基等。
更具体而言，可举出可以被选自由氰基、甲基、甲氧基、及氨基甲酰基组成的组中的1个基团取代的哒嗪基；可以被独立地选自由氰基、甲基、及甲氧基组成的组中的1～2个基团取代的吡啶基；可以被甲基取代的嘧啶基等，尤其优选为可以被甲基取代的嘧啶基、及被甲基取代的吡啶基。
作为R1表示的“可经取代的氨基甲酰基”的取代基，可举出烷基。更具体而言，可举出甲基、乙基、异丙基等，尤其优选为甲基。
作为R1表示的“可经取代的氨基甲酰基”，可举出氨基甲酰基、单甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基等，优选为氨基甲酰基、及单甲基氨基甲酰基。
作为R1，优选为烷基、可经取代的环烷基、脂肪族杂环基、或可经取代的杂芳基。更详细而言，优选为烷基；可以被氰基或烷氧基取代的环烷基；包含独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的5～6元单环式脂肪族杂环基；或可以被烷基取代的杂芳基(其中，杂芳基为包含独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～6元单环式的杂芳基)。具体而言，优选为叔丁基；环戊基；可以被甲氧基、乙氧基、或氰基取代的环己基；四氢吡喃基；或可以被甲基取代的吡啶基。
作为R1，优选为可经取代的环烷基、或可经取代的脂肪族杂环基。更详细而言，优选为可以被氰基或烷氧基取代的3～7元单环式环烷基；可以被烷基、卤代烷基、或羟基烷基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、及哌啶基组成的组中的基团)。具体而言，优选为环戊基；可以被甲氧基、乙氧基、或氰基取代的环己基；可以被卤代烷基取代的哌啶基；或可以被烷基或羟基烷基取代的四氢吡喃基。
作为R1，特别优选为可经取代的环烷基。更详细而言，优选为可以被氰基或烷氧基取代的环烷基。具体而言，优选为环戊基；或可以被选自由甲氧基、乙氧基、及氰基组成的组中的基团取代的环己基。
作为R2表示的“烷基”的烷基，优选为C1～3的烷基，具体而言，优选为甲基、乙基、异丙基等。
作为R2表示的“烷氧基”的烷氧基，优选为C1～4的烷氧基，具体而言，为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。
作为R2，可举出卤素原子、烷基、烷氧基等作为优选例，更优选为卤素原子、烷氧基。尤其优选为氟原子或甲氧基。
作为环B表示的“可以部分地包含双键的含氮脂肪族杂环基”，优选为包含氮原子、还可包含氧原子或硫原子的4～8元单环或二环式的脂肪族杂环。具体而言，可举出吖丁啶基、吡咯烷基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡啶基、高哌嗪基、高吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]-己基、或八氢吡咯[3,4-c]并吡咯基等。可优选举出吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基、八氢吡咯[3,4-c]并吡咯基等。作为更优选的例子，可举出吡咯烷基、哌啶基等，尤其优选为吡咯烷基。
作为环C表示的“芳基”，可举出单环或二环式芳基，具体而言，可举出苯基或萘基，优选为苯基。
作为环C表示的“杂芳基”，可举出包含独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～6元单环式的杂芳基。更具体而言，优选为吡啶基。
作为R3及R4，可举出独立地选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可以被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团等。更具体而言，可举出独立地选自由氢原子、氟原子、氰基、甲基、氟甲基、氰基甲基、羟基甲基、1-羟基-1-甲基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、羧基、二甲基氨基甲酰基、及甲氧基组成的组中的基团等。
作为优选例，可举出下述例子等：R3为选自由卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可以被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团，并且R4为氢原子；或者，R3为烷氧基烷基，并且R4为卤素原子、烷基、或烷氧基；或者，R3及R4均为卤素原子；或者，R3及R4均为烷基；或者，R3及R4均为氢原子。更具体而言，可举出下述例子等：R3为选自由氟原子、氰基、甲基、氟甲基、氰基甲基、羟基甲基、1-羟基-1-甲基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、羧基、二甲基氨基甲酰基、及甲氧基组成的组中的基团，并且R4为氢原子；或者，R3为甲氧基甲基，并且R4为氟原子、甲基、或甲氧基；或者，R3及R4均为氟原子；或者，R3及R4均为甲基；或者，R3及R4均为氢原子。
作为R5表示的“可经取代的烷基”的烷基，优选为乙基、正丁基等。
作为R5表示的“可经取代的链烯基”的链烯基，优选为正丁烯基等。
作为R5表示的“可经取代的环烷基”的环烷基，优选为环己基。
作为R5表示的“可经取代的环烯基”的环烯基，尤其优选为环己烯基。
作为R5表示的“可经取代的芳基”的芳基部分，可举出苯基、萘基等，尤其优选为苯基。
作为R5表示的“可经取代的杂芳基”的杂芳基部分，优选为包含至少1个氮原子、还可包含选自氧原子、硫原子、或氮原子中的1个杂原子的5～6元单环式杂芳基。具体而言，优选为吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、三嗪基等。尤其优选为吡唑基及噁唑基。
作为R5表示的“可经取代的脂肪族杂环基”的脂肪族杂环，优选为包含至少1个氮原子、还可包含选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～8元单环或二环式的脂肪族杂环。具体而言，优选为吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基等。作为特别优选的例子，可举出哌啶基等。
作为R5表示的“可经取代的烷氧基”的烷氧基，优选为甲氧基、正丙氧基、2-甲基正丙氧基、3-甲基正丁氧基等。
作为R5表示的“可以被1～2个可经羧基取代的烷基取代的氨基”，具体而言，可举出N-甲基-N-3-羧基正丙基氨基等。
作为R5表示的“可以被1～2个可经羧基取代的烷基取代的氨基甲酰基”，优选可举出氨基甲酰基。
作为R5表示的“可经取代的烷基”、“可经取代的链烯基”、“可经取代的环烷基”、“可经取代的环烯基”、“可经取代的芳基”、“可经取代的杂芳基”、“可经取代的脂肪族杂环基”、及“可经取代的烷氧基”中的取代基，可以为相同或不同的1～2个基团，可举出独立地选自由下述基团组成的组中的1～2个基团：羟基；氧代基；氰基；可以被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可以被羧基取代的脂肪族杂环羰基(其中，脂肪族杂环优选为包含至少1个氮原子、还可包含选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环，更优选为5～6元单环式脂肪族杂环)；可以被羟基或氧代基取代的杂芳基(其中，杂芳基优选为包含独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～6元单环式的杂芳基)；可以被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基优选为包含独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环基，更优选为5～6元单环式脂肪族杂环基)；可以被独立地选自由烷基及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基(其中，该烷基可以被羟基、烷氧基、或羧基取代)；烷基磺酰基；可以被1～2个烷基取代的氨基磺酰基；烷基磺酰基氨基羰基；可以被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；及可以被独立地选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基。
作为该取代基，更具体而言，可举出羟基、氧代基、氰基、甲基、羧基甲基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-1-羧基甲基氨基甲酰基、N-2-羟基乙基氨基甲酰基、N-2-甲氧基乙基氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、N-甲基-N-1-羧基甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-2-羟基乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-2-甲氧基乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、N,N-二甲基氨基磺酰基氨基羰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基氨基羰基、氨基磺酰基、N,N-二甲基氨基磺酰基、N,N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、N-甲基-N-甲基磺酰基氨基、四唑基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-2-基、5-羟基-异噁唑基、吡咯烷羰基、2-羧基吡咯烷羰基、2-氧代吡咯烷基、1,1’-二氧代异噻唑烷-2-基等。尤其优选为氨基甲酰基、及羧基，特别优选为羧基。
作为R5，可举出：
(1)可以被羧基取代的烷基，
(2)可以被羧基取代的链烯基，
(3)可以被羧基取代的3～7元单环式环烷基，
(4)可以被羧基取代的3～7元单环式环烯基，
(5)可以被羧基取代的苯基，
(6)可以被羧基或可经羧基取代的烷基取代的杂芳基，
(7)可以被独立地选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基：羟基；氧代基；氰基；可以被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可以被独立地选自由烷基及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基(其中，该烷基可以被羟基、烷氧基、或羧基取代)；烷基磺酰基氨基羰基；可以被羧基取代的脂肪族杂环羰基；可以被独立地选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可以被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基；烷基磺酰基；四唑基；及可以被1～2个烷基取代的氨基磺酰基，
(8)可以被选自由下述基团组成的组中的基团取代的烷氧基：氰基；羧基；可以被羟基或氧代基取代的杂芳基；可以被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；及烷基磺酰基氨基羰基，
(9)可以被1～2个可经羧基取代的烷基取代的氨基，或者
(10)氨基甲酰基等。
具体而言，“(6)可以被羧基或可被羧基取代的烷基取代的杂芳基”中，杂芳基为包含独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～6元单环式杂芳基。例如为吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、或三嗪基，优选为吡咯基、吡唑基、噁唑基、吡啶基、或嘧啶基，更优选为噁唑基或吡唑基。
作为“(7)可以被独立地选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基：羟基；氧代基；氰基；可以被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可以被独立地选自由烷基及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基(其中，该烷基可以被羟基、烷氧基、或羧基取代)；烷基磺酰基氨基羰基；可以被羧基取代的脂肪族杂环羰基；可以被独立地选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可以被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基；烷基磺酰基；及可以被1～2个烷基取代的氨基磺酰基”中的脂肪族杂环部分，优选为包含独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的4～7元单环式的脂肪族杂环基，具体而言，为吖丁啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、高哌嗪基、高吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、八氢吡咯[3,4-c]并吡咯基等。更优选为吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、及3-氮杂双环[3.1.0]己基。
其中，“可以被羧基取代的脂肪族杂环羰基”的该脂肪族杂环优选为包含至少1个氮原子、还可包含选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式的脂肪族杂环，例如，可举出吖丁啶基、吡咯烷基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、或高吗啉基。特别优选为吡咯烷基。另外，“可以被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基”的该脂肪族杂环基优选为包含独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的4～7元单环式的脂肪族杂环基，具体而言，可举出吖丁啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、高哌嗪基、或高吗啉基。特别优选为吡咯烷基或异噻唑烷基。
“(8)可以被选自由下述基团组成的组中的基团取代的烷氧基：氰基；羧基；可以被羟基或氧代基取代的杂芳基；可以被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；及烷基磺酰基氨基羰基”中的杂芳基优选为包含独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～6元单环式的杂芳基，具体而言，例如可举出吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、及三嗪基。特别优选为四唑基、噁二唑基、及异噁唑基。
作为R5的特别优选的例子，可举出被羧基取代的烷基、被羧基取代的链烯基、被羧基取代的环烷基、被羧基取代的环烯基、被羧基取代的芳基、被羧基取代的杂芳基、被羧基取代的脂肪族杂环基、被羧基取代的烷氧基、可以被1～2个经羧基取代的烷基取代的氨基、或氨基甲酰基等。尤其优选为被羧基取代的脂肪族杂环基，特别优选为被羧基取代的哌啶基。
作为R6或R7表示的“氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基”中的卤素原子，优选为氟原子或氯原子。作为“烷基”，可举出甲基、乙基、及异丙基等作为优选例。作为“卤代烷基”，优选为三氟甲基、二氟甲基等。作为“卤代烷氧基”，优选为三氟甲氧基等。
作为R6或R7，优选为氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基等。
特别优选下述情况：R6为氟原子、氯原子、甲基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、或三氟甲氧基，R7为氢原子。另外，尤其优选下述情况：R6为氟原子、氯原子、甲基、或三氟甲基，R7为氢原子。另外，R6及R7均为氟原子的情况也是优选的。
用于治疗或预防可通过促进黑色素产生来治疗或预防的状态(不包括原卟啉症及白癜风(寻常型白癜风))的药物，所述药物将通式[I]表示的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶作为有效成分。
[化学式4]
Figure BDA0003991590200000241
式中，环A表示可经取代的芳基或可经取代的杂芳基，
其中，可经取代的芳基及可经取代的杂芳基中的取代基为独立地选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～3个基团；
R1表示可经取代的烷基、可经取代的环烷基、可经取代的脂肪族杂环基、可经取代且可被部分氢化的芳基、可经取代的杂芳基、或可以被1～2个烷基取代的氨基甲酰基，
其中，可经取代的烷基中的取代基为独立地选自由下述基团组成的组中的1～3个基团：卤素原子；羟基；氧代基；氰基；环烷基；烷氧基；烷酰基；可以被1～2个烷基取代的氨基甲酰基；脂肪族杂环基；可以被独立地选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基；烷基磺酰基；脂肪族杂环磺酰基；及亚烷基氧基，
另外，可经取代的环烷基、可经取代的脂肪族杂环基、可经取代且可被部分氢化的芳基、及可经取代的杂芳基中的取代基为独立地选自由下述基团组成的组中的1～3个基团：卤素原子；羟基；氧代基；氰基；烷基；卤代烷基；环烷基；烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷酰基；可以被1～2个烷基取代的氨基甲酰基；脂肪族杂环基；可以被独立地选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基；烷基磺酰基；脂肪族杂环磺酰基；及亚烷基氧基；
R2表示卤素原子、烷基、或烷氧基；
环B表示可以部分地包含双键的含氮脂肪族杂环基，
环C表示芳基或杂芳基，
R3及R4各自独立地表示选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可以被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团；
R5表示可经取代的烷基、可经取代的链烯基、可经取代的环烷基、可经取代的环烯基、可经取代的芳基、可经取代的杂芳基、可经取代的脂肪族杂环基、可经取代的烷氧基、可以被1～2个可经羧基取代的烷基取代的氨基、或可以被1～2个可经羧基取代的烷基取代的氨基甲酰基，
其中，可经取代的烷基中的取代基为独立地选自由下述基团组成的组中的1～2个基团：羟基；氧代基；氰基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可以被羧基取代的脂肪族杂环羰基；可以被羟基或氧代基取代的杂芳基；可以被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基；可以被独立地选自由烷基(该烷基部分可以被羟基、烷氧基、或羧基取代)、及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基；可以被1～2个烷基取代的氨基磺酰基；可以被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；烷基磺酰基氨基羰基；及可以被独立地选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基，
另外，可经取代的链烯基、可经取代的环烷基、可经取代的环烯基、可经取代的芳基、可经取代的杂芳基、可经取代的脂肪族杂环基、及可经取代的烷氧基中的取代基为独立地选自由下述基团组成的组中的1～2个基团：羟基；氧代基；氰基；可以被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可以被羧基取代的脂肪族杂环羰基；可以被羟基或氧代基取代的杂芳基；可以被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基；可以被独立地选自由烷基(该烷基部分可以被羟基、烷氧基、或羧基取代)、及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基；可以被1～2个烷基取代的氨基磺酰基；可以被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；烷基磺酰基氨基羰基；及可以被独立地选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；
R6及R7各自独立地表示选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。
作为通式[I]的化合物的优选实施方式，包括下述化合物或其医药上可容许的盐或者共晶，所述化合物中，在前述通式〔I〕中，环A为可以被烷氧基取代的苯基，
R1为可以被选自由烷氧基及氰基组成的组中的基团取代的5～6元单环式环烷基，
R2为卤素原子或烷氧基，
环B为吡咯烷基，并且R3为烷氧基烷基，R4为氢原子或卤素原子，
环C为苯基，
R5为被羧基取代的哌啶基，
R6为卤素原子或卤代烷基，
R7为氢原子。
作为通式[I]的化合物的更具体的优选实施方式，可举出选自由下述化合物组成的组中的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶：
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(乙氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；
1-{5-氟-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]苯基}哌啶-4-甲酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-氰基环己基)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；
1-{2-[(3S,4S)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-氟-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-环己基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；
1-{2-[(3S,4S)-4-氟-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；
1-{5-氯-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]苯基}哌啶-4-甲酸；
1-{2-[(3S,4R)-4-(氰基甲基)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；
1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸；
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；及
1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸。
通式[I]的化合物在分子内具有手性碳原子的情况下，会以基于该手性碳原子的多个立体异构体(即，非对映异构体、光学异构体)的形式存在，本发明中将它们中的任意1个立体异构体或其混合物均包括在内。为了表示通式[I]的化合物为多个立体异构体的混合物，可以使用以下的波浪线所示的键来表示。
[化学式5]
Figure BDA0003991590200000291
另外，通式[I]的化合物可包含作为几何异构体的顺式-及反式-异构体，进而在分子内具有轴手性的情况下，可包含基于轴手性的异构体，将它们中的任意1个异构体或其混合物均包括在内。
通式[I]的化合物包括利用同位素(例如，3H、13C、14C、15N、18F、32P、35S、125I等)等进行了标记的化合物及氘转化体。
关于通式[I]的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶，记载于专利文献7中，可以利用专利文献7中记载的方法来制造。
<医药用途>
通式[I]的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶具有优异的MC1R激动剂活性，由此，在体内也主要促进黑色素产生细胞中的黑色素产生，促进皮肤的色素沉着。因此，含有通式[I]的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶作为有效成分的药物对于治疗或预防有望通过MC1R的激活来主要促进黑色素产生从而得到改善的状态、例如光照性皮肤病(也被称为光线过敏症)、低色素性疾病、光疗法的副作用等而言是有用的。
通过在皮肤的黑色素产生细胞中促进黑色素产生并使皮肤的色素沉着亢进，从而保护皮肤免受紫外线、太阳光等光线损伤，能够预防光照性皮肤病，或者改善其症状，或者抑制其进展。
作为光照性皮肤病，可举出光变应性皮炎、种痘样水疱病、DNA修复异常症、及卟啉症(不包括原卟啉症)。
作为光变应性皮炎，可举出日光性荨麻疹、多形性日光疹、慢性光化性皮炎、光变应性接触性皮炎、光变应性光敏性药疹等。
作为DNA修复异常症，可举出色素性干皮症、布卢姆综合征、沃纳综合征、罗斯蒙德-汤姆森综合征、毛发低硫营养不良症、紫外线高敏感性综合征等。
作为卟啉症(不包括原卟啉症)，可举出先天性红细胞生成性卟啉症、变异性卟啉症、急性间歇性卟啉症、迟发性皮肤卟啉症、遗传性粪卟啉症等。
另外，通过在皮肤的黑色素产生细胞中促进黑色素产生并使皮肤的色素沉着亢进，从而保护皮肤免受紫外线、太阳光等光线损伤，也能够预防低色素性疾病，或者改善其症状，或者抑制其进展。
作为低色素性疾病，可举出眼皮肤白化病、斑驳病、脱色素性母斑、色素减退症(伊藤白斑)、苯丙酮尿症、结节性硬化症、遗传性对称性色素异常症、瓦登伯革综合征、赫曼斯基-普德拉克综合征、契东综合征、Griscelli综合征、Tietze综合征等先天性低色素性疾病、及萨顿斑痣、伏格特-小柳-原田病、老年性白斑、海水浴后白斑、梅毒性白斑等后天性低色素性疾病。
另一方面，光疗法可出于治疗炎症性的皮肤病、白斑、圆形脱毛症等的目的而使用，已知有窄谱UVB疗法、准分子光疗法、PUVA疗法等，但关于副作用，作为短期的副作用，可举出经照射的部分的发红、晒伤、脸红等光过敏症状、光毒性症状，作为长期的副作用可举出皮肤癌等癌症、斑点·皱纹的光老化等。即使针对这样的光疗法的副作用，通式[I]的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶也能够保护皮肤而发挥预防效果、治疗效果。
需要说明的是，通过使黑色素增加，能够针对光线来保护皮肤，进而抑制由光线导致的皮肤的癌化等副作用，这被记载于下述文献的“10.2Skin Color and SkinPhototypes”中。
“Photodermatoses in Pigmented Skin(色素沉着性皮肤中的光照性皮肤病)”,Vinod Kumar Sharma et al.,Photochem Photobiol Sci,12(1),65-77Jan 2013
另外，通式[I]的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶能够在存在于毛球部的黑素细胞中促进黑色素产生，因此，由此产生的黑色素被摄入相邻的毛母细胞中，能够使头发变黑，对于白发的防止、改善而言也是有效的。
此外，通式[I]的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶由于其优异的MC1R激动活性而可期待黑色素的产生，除此以外还可期待针对外部刺激的稳态维持、抗炎作用、抑制组织纤维化的作用等各种效果。
对于作为光线过敏性的DNA修复异常疾病的色素性干皮症而言，例如，在体外试验中有Moriwaki等人在诊疗指南中报道的紫外线照射后的非程序性DNA合成试验、紫外线致死敏感性试验(集落形成法)等(J Dermatol 2017,44,1087)，在体内试验中有Kunisada等人报道的对Xpa敲除小鼠照射紫外线而诱发皮肤的炎症、皮肤癌的试验体系(J InvestDermatol 2017,137,1975)，作为对治疗效果进行评价的方法而为人所知，此外也可以使用Nakazawa等人报道的Polr2aKR/KR/Xpa-/-基因改造小鼠模型(Cell 2020,180,1228)。
通式[I]的化合物可以以游离的形态、或者以它们的医药上可容许的盐或共晶的形态供于医药用途。
通式[I]的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶包括分子内盐、加成物、以及它们的溶剂合物或水合物、多晶型等中的任意。
作为医药上可容许的盐、共晶、分子内盐、加成物等，例如，可举出包含盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸这样的无机酸、乙酸、富马酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或马来酸这样的有机酸等的物质。
作为通式[I]的化合物的共晶，可以优选使用通式[I]的化合物与磷酸的共晶。特别地，化合物A与磷酸的共晶可以按照专利文献8中记载的方法得到。
可以将通式[I]的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶中的1种或2种以上直接施予至患者，但可优选将通式[I]的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶与医学上及制剂学上可容许的添加物混合而以本领域技术人员公知的形态的制剂的形式提供。
作为医学上及制剂学上可容许的添加物，可以使用通常用于制造医药的适当的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、色素、稀释剂、基质、及等渗剂等。例如，作为赋形剂，可以使用葡萄糖、乳糖、D-甘露糖醇、淀粉、或结晶纤维素等，作为崩解剂，可以使用羧甲基纤维素、淀粉、或羧甲基纤维素钙等，作为粘合剂，可以使用羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、或明胶等，作为润滑剂，可以使用硬脂酸镁或滑石等，作为包衣剂，可以使用羟丙基甲基纤维素、白糖、聚乙二醇或氧化钛等，作为基材，可以使用凡士林、液体石蜡、聚乙二醇、明胶、高岭土、甘油、纯化水、或硬脂等。除此以外，在适合于注射或点滴用途的制剂中，可以使用：注射用蒸馏水、生理盐水、丙二醇等水性或可构成用时溶解型注射剂的溶解剂或助溶剂；葡萄糖、氯化钠、D-甘露糖醇、甘油等等渗剂；无机酸、有机酸、无机碱或有机碱等pH调节剂等制剂用添加物。
通式[I]的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶可以与上述的添加物一起制备成适当的施予形态(粉末剂、注射剂、片剂、胶囊剂或局部外用剂等)，然后利用与该施予形态相应的适当的施予方法(例如静脉内施予、经口施予、经皮施予或局部施予等)施予至患者(人或动物)。其中，优选经口施予。
施予量可根据年龄、体重、通常的健康状态、性别、膳食、施予时间、施予方法、排泄速度、药物的组合、在施予时被治疗的患者的病情的程度，对这些因素或其他主要因素加以考虑而确定。
包含通式[I]的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶的药物的施予量只要是低毒性而可安全地使用、能够针对光照性皮肤病、低色素性疾病、光疗法的副作用、白发等疾病、状态发挥治疗效果或预防效果的量，就没有特别限制，例如，以通式[I]的化合物的量计，为1～1000mg/天，优选为10～500mg/天。为了更可靠地促进皮肤的色素沉着、针对光照性皮肤病、低色素性疾病、光疗法的副作用、白发等疾病、状态发挥治疗效果或预防效果，以通式[I]的化合物的量计，优选为50～500mg/天，更优选为80～400mg/天，特别优选为100～300mg/天，例如，可例示100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天或它们之间的施予量。
特别优选经口施予，包含通式[I]的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶的药物可以以经口的方式按下述施予量施予：以通式[I]的化合物的量计，例如为50～500mg/天，优选为80～400mg/天，更优选为100～300mg/天，具体而言为100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天或它们之间的施予量。
实施例
以下，举出实施例来具体说明本发明，但本发明的方式并不限定于以下实施例的方式。
实施例中使用的化合物A及B为以下的化合物。
化合物A
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸与磷酸的共晶
化合物B
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸·二盐酸盐
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸利用专利文献7中记载的方法来制造，与磷酸的共晶利用以下的方法来制造。
即，向1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸1/2乙烷-1,2-二磺酸(19.3kg)的乙酸乙酯(86.6kg)悬浮液中，于20～30℃依次加入碳酸钾(3.4kg)的水(77.0L)溶液及水(19.3L)，将混合物搅拌10分钟。静置后，除去水层，将有机层用水(96.3L)清洗2次。将有机层浓缩至35L后，加入乙醇(75.9kg)，浓缩至35L。用乙醇(30.3kg)稀释后，过滤不溶物，用乙醇(75.6kg)清洗。将滤洗液浓缩至35L，用乙醇(17.9kg)稀释。于20～30℃依次加入24％氢氧化钠水溶液(6.1kg)及水(15.6kg)，于20～30℃将混合物搅拌5小时。于20～40℃依次加入磷酸(8.5kg)的水(28.9L)溶液及水(115.5L)。于30～40℃加入化合物A(0.48kg)作为晶种，搅拌19.5小时后，冷却至20℃。滤出固体，将该固体用水(96.3L)清洗。于50℃以下对固体进行干燥后，进行粉碎，得到化合物A(17.5kg)。
所取得的化合物A使用IR进行鉴定。
1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸(化合物B的游离体)也利用专利文献7中记载的方法来制造，其盐酸盐按照常规方法制造。
实施例1
[人及小鼠MC1R激动剂活性测定(cAMP测定)]
使用了稳定表达人MC1R或小鼠MC1R的人胚胎肾细胞293(HEK293)细胞。将各浓度的化合物溶液与cAMP检测缓冲液(10mM HEPES，包含1％BSA的HBSS(Hank’s Balanced SaltSolution，汉克斯平衡盐溶液))混合，分注至96孔黑色半区(96well black half area)板中。将人MC1R表达细胞(3×103个细胞/孔)或小鼠MC1R表达细胞(18×103个细胞/孔)悬浮于包含0.5mM IBMX的cAMP检测缓冲液中，分注至上述96孔板后进行混合，于37℃静置30分钟后，通过使用了Envision的荧光法测定细胞内cAMP浓度(ex.320nm,em.665nm及615nm)。对于所得到的数据，根据比例(ratio)值(665nm测定值/615nm测定值×10000)，使用Prism5.02算出cAMP浓度的定量值，通过非线性回归算出αMSH、化合物A及NDP-αMSH([Nle4,D-Phe7]-α-MSH)的最大反应量Emax及EC50(显示出αMSH的Emax的1/2的反应的浓度)。
将结果示于表1。化合物A针对人MC1R及小鼠MC1R显示出激动剂活性。
[表1]
Figure BDA0003991590200000351
实施例2
[针对人MCR亚型的结合选择性评价]
通过放射性标记配体([125I]NDP-α-MSH)结合分析而评价了化合物A对MC1R、MC3R、MC4R及MC5R的结合性。
<测定方法>
就对MC1R、MC3R、MC4R及MC5R的作用评价而言，在以下记载的实验条件下实施。
MC1R：
I.缓冲液：
1.孵育缓冲液：25mmol/L HEPES,pH 7.0，100mmol/L NaCl，1mmol/L 1,10-菲咯啉，1.5mmol/L CaCl2，1mmol/L MgSO4，一片CompleteTM蛋白酶抑制剂片/100mL
2.清洗缓冲液：50mmol/L Tris-HCl,pH 7.4
II.受体的制备：
将人类重组MC1R(PerkinElmer)溶解于孵育缓冲液中。
III.方法：
反应液
受试物质溶液或溶剂(vehicle)(1％ DMSO*)：2.2μL
20％ BSA中的0.04nmol/L*[125I]NDP-α-MSH：20μL
8.33μg/mL受体溶液：200μL
*评价时的终浓度
1.将受试物质与受体溶液混合后，与[125I]NDP-α-MSH一起于37℃孵育120分钟。
2.使用GF/B过滤垫进行抽滤，由此回收受体/[125I]NDP-α-MSH的复合体。然后，利用清洗缓冲液进行清洗。
3.利用闪烁计数器(Top Count NXT，PerkinElmer)测定放射性活度。
MC3R：
I.缓冲液：
1.孵育缓冲液：25mmol/L HEPES,pH 7.0，100mmol/L NaCl，1mmol/L 1,10-菲咯啉，1.5mmol/L CaCl2，1mmol/L MgSO4，一片CompleteTM蛋白酶抑制剂片/100mL
2.清洗缓冲液：50mmol/L Tris-HCl,pH 7.4
II.受体的制备：
将人类重组MC3R(PerkinElmer)溶解于孵育缓冲液中。
III.方法：
反应液
受试物质溶液或溶剂(1％ DMSO*)：2.2μL
20％ BSA中的0.035nmol/L*[125I]NDP-α-MSH：20μL
24μg/mL受体溶液：200μL
*评价时的终浓度
1.将受试物质与受体溶液混合后，与[125I]NDP-α-MSH一起于37℃孵育60分钟。
2.使用GF/B过滤垫进行抽滤，由此回收受体/[125I]NDP-α-MSH的复合体。然后，利用清洗缓冲液进行清洗。
3.利用闪烁计数器(Top Count NXT，PerkinElmer)测定放射性活度。
MC4R：
I.缓冲液：
1.孵育缓冲液：25mmol/L HEPES,pH 7.0，1.5mmol/L CaCl2，1mmol/L MgSO4，100mmol/L NaCl，1mmol/L 1,10-菲咯啉，一片CompleteTM蛋白酶抑制剂片/100mL
2.清洗缓冲液：50mmol/L Tris-HCl,pH 7.4
II.受体的制备：
将人类重组MC4R(PerkinElmer)溶解于孵育缓冲液中。
III.方法：
反应液
受试物质溶液或溶剂(1％ DMSO*)：2.2μL
20％ BSA中的0.02nmol/L*[125I]NDP-α-MSH：20μL
6.67μg/mL受体溶液：200μL
*评价时的终浓度
1.将受试物质与受体溶液混合后，与[125I]NDP-α-MSH一起于37℃孵育120分钟。
2.使用GF/B过滤垫进行抽滤，由此回收受体/[125I]NDP-α-MSH的复合体。然后，利用清洗缓冲液进行清洗。
3.利用闪烁计数器(Top Count NXT，PerkinElmer)测定放射性活度。
MC5R：
I.缓冲液：
1.孵育缓冲液：25mmol/L HEPES,pH 7.0，100mmol/L NaCl，1mmol/L 1,10-菲咯啉，1.5mmol/L CaCl2，1mmol/L MgSO4，一片completeTM蛋白酶抑制剂片/100mL
2.清洗缓冲液：50mmol/L Tris-HCl,pH 7.4
II.受体的制备：
将人类重组MC5R(PerkinElmer)溶解于孵育缓冲液中。
III.方法：
反应液
受试物质溶液或溶剂(1％ DMSO*)：2.2μL
20％ BSA中的0.035nmol/L*[125I]NDP-α-MSH：20μL
24μg/mL受体溶液：200μL
*评价时的终浓度
1.将受试物质与受体溶液混合后，与[125I]NDP-α-MSH一起于37℃孵育60分钟。
2.使用GF/B过滤垫进行抽滤，由此回收受体/[125I]NDP-α-MSH的复合体。然后，利用清洗缓冲液进行清洗。
3.利用闪烁计数器(Top Count NXT，PerkinElmer)测定放射性活度。
<数据分析>
1.抑制率的计算
受试物质的各浓度下的抑制率由下述的计算式算出。
抑制率(％)＝{1-(c-a)/(b-a)}×100
a：非特异性的放射性活度(平均cpm值)
b：不存在受试物质的条件下的辐射剂量(平均cpm值)
c：存在受试物质的条件下的辐射剂量(个别的cpm值)
2.IC50值的计算
受试物质的IC50值由下述的回归式算出。
Y＝下限+(上限-下限)/{1+10(Log IC50-X)×nH}
X为浓度的常用对数值。
Y拟合为具有下限(0)和上限(100)的S型曲线。
nH：可变希尔斜率(variable Hill slope)。
3.Ki值的计算
受试物质的Ki值由下述的计算式算出。
Ki＝IC50/(1+[配体]/Kd)
[配体]：分析中使用的放射性配体浓度
Kd：放射性配体与各受体的结合的解离常数参照作为试验实施设施的EurophinsPanlabs的历史数据。
4.软件
MathIQTM(版本2.0.1.8；ID Business Solutions Ltd.,UK)
Prism(版本4.03；GraphPad Software,Inc)
将结果示于表2。可知与其他MCR相比，化合物A以低浓度激活MC1R，是MC1R的选择性激动剂。
[表2]
Figure BDA0003991590200000391
实施例3
[针对小鼠黑素瘤细胞株的黑色素产生活性测定]
通过以下步骤评价MC1R激动剂对来自小鼠黑素瘤细胞株的黑色素产生的作用。
(1)细胞及培养方法
在黑色素产生活性测定中，使用来自小鼠黑素瘤的细胞株B16F1细胞。在B16F1细胞的培养中，使用包含10％胎牛血清(FBS)及100U/mL青霉素-链霉素的Dulbecco改良Eagle培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium，DMEM)。
(2)黑色素产生的检测及数据的计算
在96孔板中接种B16F1细胞(1.5×104个细胞/孔)，将含有各浓度的化合物溶液的培养基添加至上述96孔板，然后，在培养箱(设定为37℃、5％ CO2)中培养3天。使用黑色素溶液作为标准液，使用酶标仪VERSAmax，测定培养上清液的吸光度(405nm)，由此对培养基中的黑色素浓度进行定量。算出NDP-αMSH、及化合物A的各浓度组的黑色素产生量的中值，由下述的计算式算出各中值的黑色素产生量的Δ值。1次实验以三份(tripricate)实施，进行了3次独立的实验。
Δ值＝A-B
A：各试验物质的各浓度组的黑色素产生量的中值
B：DMSO组的黑色素产生量的中值
使用NDP-αMSH的各浓度组Δ值，通过非线性回归算出NDP-αMSH的最大Δ值。将该最大Δ值作为100％，利用下述的计算式将NDP-αMSH及化合物A的各浓度组Δ值进行百分率换算，算出％值。
％值＝C/D×100
C：各试验物质的各浓度组的Δ值
D：通过非线性回归算出的NDP-αMSH的最大Δ值
另外，通过非线性回归算出化合物A及NDP-αMSH([Nle4,D-Phe7]-α-MSH)的EC50(显示出NDP-αMSH的Emax的1/2的反应的浓度)。
(3)统计分析
对于与阴性对照的％值之差，考虑实验次数的对应，实施了将组及实验次数作为主要因素的双因子的Dunnett检验。此时，作为显著性水平，设定为两侧5％。关于以上的分析，使用SAS来实施。
将结果示于图1。MT-7117及NDP-αMSH均浓度依赖性地诱导黑色素产生，在3pmol/L以上的浓度时是统计学上显著的。
实施例4
[小鼠体毛黑色化作用的研究]
通过以下步骤评价MC1R激动剂对C57BL/6J-Ay/a小鼠的体毛黑色化作用。
<试验动物及试验设计>
使用雄性C57BL/6JHamSlc-Ay/+小鼠(日本SLC株式会社株式会社)。为了使用毛发周期处于生长期的个体，使日龄符合29或30日龄地实施试验。在开始施予前，利用剪毛器对小鼠背部进行剃毛，挑选不存在割伤、淤斑等皮肤异常的个体，按表3所示的组构成以各组的体重均匀的方式实施模拟法来分组。受试物质的施予(也包括制备)和体毛的评价分别由不同的实验者分担，以盲检的方式实施评价。将施予开始日作为第0天，1天1次地施予受试物质6天(第0天-第5天)。
<受试物质的制备方法>
化合物A：按游离体换算并称量必要量，以成为目标浓度的方式使其悬浮于0.5％(w/v)甲基纤维素(0.5％MC)水溶液中。以0.1mL/10g(体重)的容量经口施予。
NDP-αMSH(对照药)：按游离体换算并称量必要量，利用杜氏磷酸盐缓冲液(Dulbecco’s phosphate-buffered saline，PBS)以0.4mg/mL的浓度溶解。以0.05mL/10g(体重)的容量皮下施予。
<评价项目>
在第6天实施评价和采样。通过颈椎脱臼使小鼠安乐死，然后利用剪毛器对背部进行剃毛，根据体毛的黑色度，对每个个体判定黑色化阳性(+)或阴性(-)。
<统计分析>
统计分析方法使用SAS来实施，显著性水平设为0.05。关于评价项目，利用Fisher确切概率法对0.5％MC施予组和NDP-αMSH组进行分析。利用Fisher确切概率法(固定顺序检验)对0.5％MC施予组与化合物A的各施予组的比较进行分析。作为固定顺序检验，从高用量开始实施Fisher确切概率法，若是显著的，则同样地进行下一用量的分析。
[表3]
Figure BDA0003991590200000421
其结果是，MC1R激动剂在0.3mg/kg或3mg/kg的施予量时使剃毛后新生的体毛显著地黑色化(表4)。
[表4]
Figure BDA0003991590200000422
＊＊表示P＜O·01，##表示P＜0·01。
实施例5
以健康人为对象的化合物A的临床试验中的皮肤的黑色素相关基因表达
以年龄18岁至55岁的健康的白人男性为对象，在随机双盲临床试验中，单次经口施予化合物A。对象者为安慰剂8例，按化合物A的30、100、300、600mg各用量各分配6例。对于对象者，在药剂施予的前一天及施予一天后利用活检穿孔器采集背部皮肤组织小片。对于人皮肤组织mRNA表达强度而言，使用Affymetrix公司的基因芯片人类基因2.0ST阵列系统(商品目录编号902112)，参考试剂盒的指示进行测定。关于作为黑色素合成相关基因的酪氨酸酶相关蛋白1(TYRP1)及前黑素小体蛋白(PMEL)，以药剂施予的前一天的基因表达量为基准，进行施予次日的基因表达的变化率及其显著性检验。
其结果是，在化合物A的100、300、600mg各施予组中观察到TYRP1及PMEL的显著的表达上升(表5)。
[表5]
Figure BDA0003991590200000431
实施例6
以健康人为对象的化合物A的临床试验中的皮肤黑色素密度推移
以年龄18岁至55岁的健康男性为对象，在随机双盲试验中，1天1次地反复经口施予化合物A14天。对象者为安慰剂12例，按化合物A的30、150、300、450mg各用量各分配9例。给药前的时间点的对象者的肌肤的颜色通过Fitzpatrick皮肤分型来判定，在安慰剂组中为III至V型，在化合物A的30至300mg施予组中为II至IV型，在450mg施予组中为V型。皮肤黑色素密度的测定中，使用KONICA MINOLTA制分光测色计(型号CM-600d)，参考制品手册进行测定。
将结果示于图2。在化合物A的150及300mg施予组中，皮肤的黑色素密度的增加在第15天显示为约最大，其增加维持到第29天(图2)。另一方面，在化合物A的450mg施予组中，给药前的肌肤的颜色为黑色的Fitzpatrick V型，因此未观察到药剂施予后的黑色素密度增加(图2)。
实施例7
紫外线A照射的小鼠光老化模型
<试验动物及试验设计>
使用雄性白化病性无毛小鼠(系统名Hos：HR-1，株式会社星野试验动物饲育所)。以各组的小鼠体重均匀的方式进行分组，自其次日起，对于无处置组以外的组，以每周5次的频率，以8周渐增的方式向小鼠背部皮肤照射紫外线A，引起皮肤的光老化。需要说明的是，紫外线A照射时间表参考了Minami等人的报道(J Nutrition Biochem 2009,20,389)。
<受试物质的制备方法>
化合物B：按游离体换算并称量必要量，以成为目标浓度的方式使其悬浮于0.5％MC中。以0.1mL/10g(体重)的容量，1天1次地在8周内以3mg/kg的量经口施予。
HP-228(对照药，黑皮质素激动肽)：按游离体换算并称量必要量，以成为目标浓度的方式使其溶解于PBS中。以0.1mL/10g(体重)的容量，1天1次地在8周内以3mg/kg的量进行腹腔内注射。
<评价项目>
通过肉眼观察进行的皮肤的皱纹的评价(评价项目a)：在照射了紫外线A的8周内，以每周1次的频率，按评分0(微细的皱纹)至3(深且粗的皱纹)的4个阶段对皮肤的皱纹的状态进行评价。
皮肤中I型胶原蛋白含量的定量(评价项目b)：在照射紫外线A 8周后使小鼠安乐死，摘取背部皮肤。在采样皮肤中添加乙酸和胃蛋白酶，制作匀浆。使用小鼠I型胶原蛋白ELISA试剂盒，对因紫外线A而减少的皮肤匀浆中的胶原蛋白量进行测定。
皮肤组织学检查(评价项目c)：将采样皮肤用10％中性缓冲福尔马林固定后，制成石蜡切片。通过使用了抗环丁烷型嘧啶二聚体(CPD)抗体(COSMOBIO公司)的酶抗体法免疫染色法，对由紫外线A诱发的DNA损伤进行检测。
<统计分析>
对于皮肤皱纹评分而言，进行调整了多重性的曼-惠特尼U检验，显著性水平设为0.05。胶原蛋白量的显著性检验通过t检验或Dunnett多重比较检验来进行，显著性水平设为0.05。
<结果>
将评价项目a的结果示于图3。化合物B施予组及HP-228施予组的皮肤皱纹评分均较之溶剂对照组而言为低值或以低值趋势发展，显示出具有一定的抗光老化作用的可能性。
将评价项目b的结果示于图4。溶剂对照组的皮肤中的I型胶原蛋白量由于紫外线A照射而被降解，与无处置组相比显著地降低。化合物B施予组及HP-228施予组的皮肤中I型胶原蛋白量均较之溶剂对照组而言显示为显著高的值，表明化合物B抑制了由紫外线A引起的皮肤胶原蛋白降解。
将评价项目c的结果示于表6。CPD是由紫外线诱发的DNA损伤标志物，通过紫外线A的照射，使得皮肤中的阳性的程度增加。而且，化合物B施予组及HP-228施予组的表皮CPD染色均较之溶剂对照组而言存在阳性的程度弱的倾向。根据以上结果，化合物B还发挥除了黑色素产生作用以外的效果，显示出能够治疗或预防光照性皮肤病的可能性。
[表6]
Figure BDA0003991590200000461

Claims (11)

1.用于治疗或预防可通过促进黑色素产生来治疗或预防的状态(不包括原卟啉症及白癜风(寻常型白癜风))的药物，所述药物将通式[I]表示的化合物或其医药上可容许的盐或者共晶作为有效成分，
[化学式1]
Figure FDA0003991590190000011
式[I]中，环A表示可经取代的芳基或可经取代的杂芳基，
环A中，可经取代的芳基及可经取代的杂芳基中的取代基为独立地选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～3个基团；
R1表示可经取代的烷基、可经取代的环烷基、可经取代的脂肪族杂环基、可经取代且可被部分氢化的芳基、可经取代的杂芳基、或可以被1～2个烷基取代的氨基甲酰基，
R1中，可经取代的烷基中的取代基为独立地选自由下述基团组成的组中的1～3个基团：卤素原子；羟基；氧代基；氰基；环烷基；烷氧基；烷酰基；可以被1～2个烷基取代的氨基甲酰基；脂肪族杂环基；可以被独立地选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基；烷基磺酰基；脂肪族杂环磺酰基；及亚烷基氧基，
另外，可经取代的环烷基、可经取代的脂肪族杂环基、可经取代且可被部分氢化的芳基、及可经取代的杂芳基中的取代基为独立地选自由下述基团组成的组中的1～3个基团：卤素原子；羟基；氧代基；氰基；烷基；卤代烷基；环烷基；烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷酰基；可以被1～2个烷基取代的氨基甲酰基；脂肪族杂环基；可以被独立地选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基；烷基磺酰基；脂肪族杂环磺酰基；及亚烷基氧基；
R2表示卤素原子、烷基、或烷氧基；
环B表示可以部分地包含双键的含氮脂肪族杂环基，
环C表示芳基或杂芳基，
R3及R4各自独立地表示选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可以被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团；
R5表示可经取代的烷基、可经取代的链烯基、可经取代的环烷基、可经取代的环烯基、可经取代的芳基、可经取代的杂芳基、可经取代的脂肪族杂环基、可经取代的烷氧基、可以被1～2个可经羧基取代的烷基取代的氨基、或可以被1～2个可经羧基取代的烷基取代的氨基甲酰基，
R5中，可经取代的烷基中的取代基为独立地选自由下述基团组成的组中的1～2个基团：羟基；氧代基；氰基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可以被羧基取代的脂肪族杂环羰基；可以被羟基或氧代基取代的杂芳基；可以被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基；可以被独立地选自由烷基(该烷基部分可以被羟基、烷氧基、或羧基取代)、及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基；可以被1～2个烷基取代的氨基磺酰基；可以被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；烷基磺酰基氨基羰基；及可以被独立地选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基，
另外，可经取代的链烯基、可经取代的环烷基、可经取代的环烯基、可经取代的芳基、可经取代的杂芳基、可经取代的脂肪族杂环基、及可经取代的烷氧基中的取代基为独立地选自由下述基团组成的组中的1～2个基团：羟基；氧代基；氰基；可以被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可以被羧基取代的脂肪族杂环羰基；可以被羟基或氧代基取代的杂芳基；可以被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基；可以被独立地选自由烷基(该烷基部分可以被羟基、烷氧基、或羧基取代)、及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基；可以被1～2个烷基取代的氨基磺酰基；可以被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；烷基磺酰基氨基羰基；及可以被独立地选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；
R6及R7各自独立地表示选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。
2.如权利要求1所述的药物，其中，所述通式[I]中，
环A为可以被烷氧基取代的苯基，
R1为可以被选自由烷氧基及氰基组成的组中的基团取代的5～6元单环式环烷基，
R2为卤素原子或烷氧基，
环B为吡咯烷基，并且R3为烷氧基烷基，R4为氢原子或卤素原子，
环C为苯基，
R5为被羧基取代的哌啶基，
R6为卤素原子或卤代烷基，
R7为氢原子。
3.如权利要求1所述的药物，其中，所述通式[I]表示的化合物为1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸。
4.如权利要求1～3中任一项所述的药物，其中，所述状态为光照性皮肤病(不包括原卟啉症)。
5.如权利要求4所述的药物，其中，光照性皮肤病为光变应性皮炎、种痘样水疱病、DNA修复异常症、或卟啉症(不包括原卟啉症)。
6.如权利要求5所述的药物，其中，光变应性皮炎为日光性荨麻疹、多形性日光疹、慢性光化性皮炎、光变应性接触性皮炎、光变应性光敏性药疹，
DNA修复异常症为色素性干皮症、科凯恩综合征、布卢姆综合征、沃纳综合征、罗斯蒙德-汤姆森综合征、毛发低硫营养不良症或紫外线敏感性综合征。
7.如权利要求5所述的药物，其中，卟啉症为先天性红细胞生成性卟啉症、变异性卟啉症、急性间歇性卟啉症、迟发性皮肤卟啉症、或遗传性粪卟啉症。
8.如权利要求1～3中任一项所述的药物，其中，所述状态为低色素性疾病(不包括白癜风(寻常型白癜风))。
9.如权利要求8所述的药物，其中，低色素性疾病选自包括眼皮肤白化病、斑驳病、脱色素性母斑、色素减退症(伊藤白斑)、苯丙酮尿症、结节性硬化症、遗传性对称性色素异常症、瓦登伯革综合征、赫曼斯基-普德拉克综合征、契东综合征、Griscelli综合征、Tietze综合征的先天性低色素性疾病、及包括萨顿斑痣、伏格特-小柳-原田病、老年性白斑、海水浴后白斑、梅毒性白斑的后天性低色素性疾病。
10.如权利要求1～3中任一项所述的药物，其中，所述状态为光疗法的副作用。
11.如权利要求1～3中任一项所述的药物，其中，所述状态为白发。
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