KR20220161172A - 세노모르픽스용 또는 피부 노화 방지용 조성물 - Google Patents
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Abstract
아르기닌 및 HEPES{4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진 에탄 설폰산}를 포함하는 세노모르픽스용 조성물, 및 피부 노화 방지용 조성물에 관한 것으로,
노화 세포의 기능 또는 형태를 정상 세포(젊은 세포) 수준으로 회복시키는 세노모르픽스 효과를 가지며, 세포 노화, 특히 피부 노화를 방지할 수 있고, 세포 노화 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 데에 효과적으로 사용할 수 있다.
노화 세포의 기능 또는 형태를 정상 세포(젊은 세포) 수준으로 회복시키는 세노모르픽스 효과를 가지며, 세포 노화, 특히 피부 노화를 방지할 수 있고, 세포 노화 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 데에 효과적으로 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 세노모르픽스용 조성물 및 피부 노화 방지용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 아르기닌 및 HEPES{4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진 에탄 설폰산}를 포함하는 세노모르픽스용 및 피부 노화 방지용 조성물, 특히 화장료 조성물 및 의약외품 조성물에 관한 것이다.
세포의 노화란 세포가 비가역적으로 더 이상 분열하지 않게 되는 것으로, 세포 분열 시 염색체 말단의 염기서열 부위인 텔로미어 길이가 점점 소진됨으로 인하여 세포가 더 이상 분열하지 않게 되는 복제 노화와 자외선, 바이러스 감염 및 화학물질 등과 같은 외부의 자극이나, 암 발생을 억제하는 기작으로써 발생하는 스트레스에 의하여 유도되는 세포 노화가 알려져 있다. 세포 노화를 일으키는 주요 단백질로 알려진 p16INK4A는 CDK4/6 단백질에 직접 결합하여 RB의 인산화를 저해함으로써 E2F와의 결합을 촉진하며 결국 세포 주기 정지(cell cycle arrest)에 관여하는 타겟 유전자의 발현을 유도함으로써 세포 주기를 막음과 동시에 세포 주기 이상에 의한 세포사멸을 일으키는 핵심 단백질인 p53의 발현을 억제하고 p53 단백질의 분해를 촉진하면서 노화 세포의 세포사멸을 억제할 수 있다(Biochemistry Research International. Volume 2012, Article ID 951574, 8 pages, doi: 10.1155/2012/951574).
p16INKa 양성 노화세포는 노화세포의 분비 활성(SASP, senescence-associated secretory phenotype)이라 불리는 특정 성장인자나 생리활성 물질들을 정상세포에 비해 더 많이 분비하여 인접한 세포조직이나 세포 외 기질의 미세환경에 영향을 미치면서 염증반응, 생체항상성 및 다양한 생리활성 반응에 관여할 수 있다.
노화세포는 노화에 따라 개체의 조직 및 기관에 축적되며, 노화세포의 축적은 노화로 인한 조직과 기관의 기능 및 구조 변화를 유도할 뿐만 아니라, 암, 당뇨와 비만, 조직 섬유화증, 노인성 안질환, 심뇌혈관질환, 퇴행성뇌질환, 골관절염, 피부노화 및 만성 피부상처 등과 같은 다양한 노화관련 질환의 병인에 중요한 작용을 한다.
기존의 항노화(anti-aging)에 대한 인식은 노화를 정상 노화(normal aging) 혹은 일차 노화(primary aging) 처럼 시간에 따른 보편적인 변화 혹은 비가역적인 변화로 산정하고 세포노화를 미연에 방지하거나 지연시키려는 연구가 주류였다. 그러나 최근에 노화를 질병으로 해석하고 약물로서 치료하고자 하는 연구 시도를 통해 노화세포를 표적으로 하는 세노세라퓨틱스(senotherapeutics)가 개발되어 세포 수준과 동물모델에서 그 효능이 보고되고 있다. 세노세라퓨틱스는 노화세포의 기능이나 형태를 젊은 세포처럼 회복하는 세노모르픽스 (senomorphics)와 노화세포만 선택적으로 죽이는 세노리틱스 (senolytics)로 구분된다.
현재 세노모르픽스 제제로는 mTOR 저해제인 라파마이신, IKK/NFkB 저해제, 자유 라디칼 제거제 및 JAK 저해제 등이 보고되었다. 세노리틱스 제제로는 퀘르세틴(quercetin)과 Bcr-Abl protein kinase 저해제인 다사티닙(dasatinib), Bcl-2 kinase 저해제인 ABT263과 ABT737, BCL-XL 저해제인 A1331852과 A1155463, MDM2/p53 저해제인 UBX0101, p53 저해제인 FOXO4-DRI, HSP90 저해제인 17-DMAG가 최근 보고되었다. 이에 따라 노화 및 노화세포를 표적으로 하는 세노세라퓨틱스 개발을 통하여 노화관련 질환을 예방하거나 치료하기 위한 연구 개발이 활발히 진행되고 있다.
여러 조직 중 피부는 내부 환경과 외부 환경 사이의 경계면으로서 내인성 복제노화와 함께 자외선과 같은 외인성 스트레스가 더해져 DNA 손상이 더욱 심화될 수 있다. 노화된 피부 특징으로서 각질형성세포(keratinocyte)의 증식(proliferation) 능력 감소가 대표적이며 감소된 증식 능력에 기인하여 각질로 분화하는 능력이 낮으며, 상처 치유력이 떨어지고 노인성 피부 소양증을 유발한다. 또한 감소한 세포 증식 능력 때문에 표피가 더욱 얇아지고 머리카락과 손톱이 자라는 속도가 더뎌진다. 특히 자외선 조사된 표피 부분에 심각한 위축(atrophy)이 올 수 있으며 핵의 이형성(nuclear atypia)으로 극성 (polarity)이 상실되어 광각화증으로 발전할 수 있다.
따라서, 세포의 노화 방지, 특히 피부 세포의 노화 방지뿐만 아니라 노화 세포를 정상 세포로 회복시키는 세노모르픽스 효능을 지니는 소재에 대한 필요성이 대두되고 있다.
본 발명자들은 노화세포를 정상 세포 수준으로 회복시키는 세노모르픽스 효능을 지닌 소재들에 대해 장기간 연구한 결과, 아르기닌 및 HEPES를 함께 사용하는 경우, 노화세포의 기능 및 형태를 정상 세포 수준으로 회복시켜 세노모르픽스 효과가 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 세노모르픽스 및 피부 노화 방지 효과를 갖는 조성물로서, 구체적으로 아르기닌 및 HEPES을 함유하는 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기한 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 아르기닌 및 HEPES{4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진 에탄 설폰산}를 포함하는 세노모르픽스용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 아르기닌 및 HEPES{4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진 에탄 설폰산}를 포함하는 피부 노화 방지용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 아르기닌 및 HEPES를 포함하는 조성물은 노화 세포의 기능 또는 형태를 정상 세포(젊은 세포) 수준으로 회복시키는 세노모르픽스 효과를 나타내며, 세포 노화, 특히 피부 노화를 방지할 수 있고, 세포 노화 관련 질환을 예방, 개선, 또는 치료하는 데에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 실험예 1에 따른 SA-β Gal 염색 활성을 나타낸 광학 현미경 이미지이다.
도 2는 실험예 2에 따른 ki-67 의 발현 정도를 나타낸 돼지 피부 단면을 확인한 이미지이다.
도 2는 실험예 2에 따른 ki-67 의 발현 정도를 나타낸 돼지 피부 단면을 확인한 이미지이다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 아르기닌 및 HEPES{4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진 에탄 설폰산}를 포함하는 세노모르픽스용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 아르기닌 및 HEPES{4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진 에탄 설폰산}를 포함하는 피부 노화 방지용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 아르기닌 및 HEPES{4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진 에탄 설폰산}를 포함하는 세포 노화 방지용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에서 상기 조성물은 화장료 조성물, 또는 의약외품 조성물일 수 있다.
아르기닌은 아미노산 중 하나로 L-아르기닌으로도 불리며, 대표적으로 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
[화학식 1]
아르기닌은 흡수되거나 체내에서 소량 합성되는 아미노산으로 산화질소 합성효소(Nitric Oxide Synthase, NOS)에 의해 혈관 내피세포에서 산화질소(Nitric Oxide, NO)로 전환되며, 산화질소(NO)는 심혈관계, 말초 신경계 뿐만 아니라 호흡계, 소화계 등 체내 전 조직에서 다양한 신호전달 매개체로 사용되며 나이가 들수록 체내 산화질소(NO) 양이 줄어들 수 있다고 알려져 있다(Journal of geriatric cardiology (2011) 8: 230-242). 또한 아르기닌은 피부 조직에서는 자외선에 의한 상처를 치료할 수 있는 물질로도 알려져 있다 (Kidney international Vol.61 (2002), p882-888).
HEPES{4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진 에탄 설폰산, 4-(2-HydroxyEthyl)-1-Piperazine Ethane Sulfonic acid}는 pH 6.0 에서 8.5 사이의 양쪽 이온성 유기 완충제 중 하나이다. HEPES 는 세포 배양시 완충액으로 사용되는데, 중탄산 완충용액과 비교했을 때 세포 호흡시 생성되는 이산화탄소 농도 변화에도 생리적인 pH를 유지하는데 더 용이한 점이 있어 세포 배양시 자주 사용된다. 또한 HEPES는 세포의 원형질막(plasma membrane)에서 ATP 의존적인 일부 약물과 아미노산의 흡수를 촉진할 수 있음이 알려져 있다.
아르기닌은 Cationic Amino acid Transporter (CAT)에 의한 ATP 의존적인 흡수가 일어날 수 있는데, 본 발명은 상기와 같은 아르기닌과 HEPES 를 모두 포함함으로써 노화 방지에 있어 시너지적인 효과를 가질 수 있다. 특히, 본 발명은 노화세포를 표적으로 하여 노화가 유도된 세포의 기능 또는 형태를 회복시키는 세노모르픽스 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에서, 상기 아르기닌은 조성물 전체 중량 대비 0.0001 내지 2중량%로 포함될 수 있다. 상기 함량은 예를 들어, 0.0001 내지 1.8중량%, 0.0001 내지 1.5중량%, 0.001 내지 1.5중량%, 0.001 내지 1중량%, 0.01 내지 0.8중량%, 또는 0.01 내지 0.5중량%일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시 양태에서, 상기 HEPES는 조성물 전체 중량 대비 0.0001 내지 2중량%로 포함될 수 있다. 상기 함량은 예를 들어, 0.0001 내지 1.8중량%, 0.0001 내지 1.5중량%, 0.001 내지 1.5중량%, 0.001 내지 1중량%, 0.01 내지 0.8중량%, 또는 0.01 내지 0.5중량%일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
아르기닌 및 HEPES가 상기와 같은 범위로 포함되는 경우, 다른 부작용이나 독성 없이 노화를 효율적으로 방지할 수 있으며, 세노모르픽스 효과를 충분히 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에서, 상기 아르기닌 및 HEPES 의 중량 비율은 1:20 내지 20:1 일 수 있다. 상기 중량 비율은 예를 들어, 1:18 내지 18:1, 또는 1:15 내지 15:1일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 아르기닌 및 HEPES 의 중량비율이 상기와 같은 경우, 노화 방지 및 세노모르픽스의 효과를 더욱 증가시킬 수 있다.
본 발명에서, "세노모르픽스"는 노화 세포의 기능 또는 형태를 정상 세포(젊은 세포)로 회복시키는 것을 의미하며, 이는 단순히 젊은 세포의 노화 속도를 지연 또는 억제시키는 항노화와는 그 개념이 상이할 수 있다. "세노모르픽스"의 또 다른 용어로 "노화 세포의 회춘"이 있으며, 본 명세서에서는 혼용될 수 있다.
본 발명에서, "노화"란 내부 또는 외부 환경에 의해 발생하며 생체 내 또는 외에서 일어나는 내인성 노화 또는 외인성 노화 등을 총괄하는 개념일 수 있으며, 특히 외인성 광노화에 의한 피부 노화를 의미할 수 있다.
본 발명에서, "노화 방지"는 생체 내 또는 생체 외에서 일어나는 노화를 방지하는 개념을 총괄하는 의미를 가지며, 이는 노화 속도를 지연 또는 억제할 뿐만 아니라, 노화를 예방하거나 개선하는 것을 모두 포함할 수 있다. 또한, "피부 노화 방지"는 피부(특히, 피부 세포)의 노화를 방지하는 것일 수 있다.
본 발명에서, "노화 세포"란 당업자에게 알려진 모든 종류의 세포(예. 근육세포, 결합세포, 피부세포 등)가 노화된 상태를 의미하며, 바람직하게는 피부 관련 노화세포 일 수 있다.
본 발명에서, 상기 세노모르픽스는 노화 세포의 기능 또는 형태를 정상 세포로 회복시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서, 상기 노화 세포는 노화된 섬유아세포, 각질형성세포(keratinocyte), 혈관내피세포, 망막색소상피세포, 및 멜라닌 세포로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 바람직하게, 상기 노화세포는 노화된 각질형성세포(keratinocyte) 또는 멜라닌 세포 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 상기 노화 세포는 계대 배양 또는 광(특히, 자외선) 조사에 의해 노화가 유도된 것일 수 있으며, 구체적으로는 자외선 조사에 의해 노화가 유도된 것일 수 있다. 또한 본 발명에서, 상기 노화 세포는 생체 내 또는 생체 외 관계없이 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 아르기닌 및 HEPES를 포함하는 세노리틱스용 시약 조성물을 제공할 수 있다. 상기 시약 조성물은 아르기닌 및 HEPES 가 생체 외(in vitro)에서 노화 세포의 기능 또는 형태를 정상 세포로 회복시키는 것일 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한, 감소된 각질형성세포의 증식(proliferation) 능력을 회복시키는 것일 수 있다.
본 발명은 또한, 아르기닌 및 HEPES{4-(2-HydroxyEthyl)-1-Piperazine Ethane Sulfonic acid}를 포함하는 세포 노화 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 아르기닌 및 HEPES가 노화 세포의 기능 또는 형태를 정상세포로 회복시켜 상기 세포 노화 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
상기 약학적 조성물에서 "세노모르픽스", "노화 방지", "노화", "노화 세포"의 용어는 상기에서 설명한 바와 같다.
상기 세포 노화 관련 질환은 암, 안구질환, 심뇌혈관 질환, 퇴행성 뇌질환, 동맥경화, 당뇨병, 비만, 골관절염, 피부 노화, 만성 피부 상처, 및 섬유화 질환으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 '예방'이란 본 발명의 조성물을 투여하여 목적하는 증상을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 '개선'이란 본 발명의 조성물을 투여하여 목적하는 증상을 투여 전 보다 증세가 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 '치료'는 본 발명의 조성물을 투여하여 목적하는 증상을 완화, 경감, 중단 또는 역전시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 아르기닌 및/또는 HEPES의 함량은 유효량으로 포함될 수 있다. 상기 용어 '유효량'은 노화를 억제 또는 지연시키거나, 세포 노화 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료시킬 수 있는, 또는 세노모르픽스의 효과를 충분히 나타낼 수 있는 아르기닌 및/또는 HEPES의 함량을 의미한다.
상기 '약학적 조성물'은 인간을 포함한 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방을 목적으로 사용하는 조성물을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 단독으로 또는 노화에 대해 예방, 개선 또는 치료 효과를 나타내는 기타 약학적 활성 화합물과 결합하거나, 적당한 집합을 이루어 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 상기 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 구체적으로 1일 0.1mg/kg 내지 100,000mg/kg, 보다 구체적으로는 1mg/kg 내지 10,000mg/kg일 수 있다.본 발명의 상기 약학적 조성물의 투여는 하루에 1 회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 비경구, 경구 등의 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 아르기닌 및 HEPES를 단독으로 포함할 수 있고, 이외 제형, 사용방법 및 사용목적에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 및/또는 부성분을 더 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 아르기닌 및 HEPES 외에 추가로 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 또는 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 덱스트린, 칼슘카보네이드, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다.
상기 약학 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술 분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화 될 수 있다. 상기 제형의 예로 연고, 크림, 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 수용액, 비수성용제, 현탁제 및 유제로 구성되는 군으로부터 선택되는 제형 일 수 있다.
상기 제형을 위하여 부형제, 일 예로 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등을 더욱 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 약학적 조성물은 세포 노화, 특히 세포 노화 관련 질환의 개선, 완화, 치료 또는 예방을 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 아르기닌 및 HEPES 를 포함하는 조성물은 의약외품 조성물 일 수 있다.
상기 의약외품 조성물은 세노모르픽스용, 피부 노화 방지용 또는 세포 노화 방지용 일 수 있다.
본 발명에서 "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 개선, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 물품들 중 의약품보다 작용이 경미한 물품들을 의미하는 것으로, 예를 들어 약사법에 따르면 의약외품이란 의약품의 용도로 사용되는 물품을 제외한 것으로, 사람, 동물의 질병 치료나 예방에 쓰이는 제품, 인체에 대한 작용이 경미하거나 직접 작용하지 않는 제품 등이 포함될 수 있다. 구체적으로 피부 외용제 또는 개인위생용품일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 피부 외용제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 예를 들어 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태로 제조되어 사용될 수 있다. 상기 개인위생용품에는 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로는 비누, 화장품, 물티슈, 휴지, 샴푸, 피부 크림, 얼굴 크림, 치약, 향수, 볼터치, 선스크린 로션, 모발 손질 제품, 에어프레쉬너 겔 또는 세정 겔일 수 있다. 또한, 본 발명의 의약외품 조성물의 또 다른 예로 소독청결제, 샤워폼, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 마스크 또는 연고제가 있다.
또한, 본 발명에 따른 아르기닌 및 HEPES 를 포함하는 조성물은 화장료 조성물 일 수 있다.
상기 화장료 조성물은 세노모르픽스용, 피부 노화 방지용 또는 세포 노화 방지용 일 수 있다.
본 발명에서 "화장료"는 미용 기능뿐만 아니라, 미용 기능 외에 추가적으로 의학적인 기능을 가질 수 있는 모든 물질을 의미할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함되는 아르기닌 및/또는 HEPES의 유효량은 조성물이 제품화되는 형태, 상기 유효성분이 피부에 적용되는 방법 및 피부에 머무르는 시간 등 에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 화장품학적으로 허용가능한 매질 또는 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물의 제형은 특별히 제한되지 않고 목적하는 바에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 조성물은 용액, 유탁액, 외용연고, 크림, 폼, 영양화장수, 유연화장수, 팩, 유연수, 유액, 메이크업베이스, 에센스, 비누, 세정제, 입욕제, 선스크린크림, 선오일, 현탁액, 페이스트, 겔, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션, 패취 및 스프레이로 구성된 군으로부터 선택되는 제형으로 제조할 수 있고, 바람직하게는 화장수, 에센스, 로션, 크림, 팩, 젤, 파우더, 파운데이션 또는 세정제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우, 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용될 수 있고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일 등을 들 수 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트 등을 이용할 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우, 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한, 아르기닌 및 HEPES 를 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 노화 세포의 회춘 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한, 아르기닌 및 HEPES 를 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 피부 노화의 방지 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한, 아르기닌 및 HEPES 를 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 세포 노화의 방지 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한, 아르기닌 및 HEPES를 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 세포 노화 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 용어 '노화 세포', '세포 회춘', '세포 노화 관련 질환', '개선', '예방', '치료' 및 '투여' 등은 상기에서 설명한 바와 같다.
상기 조성물은 화장료 조성물, 의약외품 조성물, 약학적 조성물, 또는 피부 외용제 조성물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 투여를 위한 투여량, 투여 빈도 및 투여 경로는 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어 '개체'란, 상기 노화가 진행되었거나 진행될 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 고양이, 개, 또는 마우스를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 조성물을 개체에게 투여함으로써 노화 세포를 회춘하거나, 피부 노화를 예방 또는 개선하거나, 또는 세포 노화 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 보다 상세하게 설명한다. 단, 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 이하에서 기술하는 특정 실시예 및 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니다. 본 발명의 범위는 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
[실시예]
실험예 1. 아르기닌 과 HEPES의 세노모르픽스 작용 확인
실험예 1-1. 각질형성세포(keratinocyte)의 노화연관 베타 갈락토시다아제 염색 분석 (Senescence-associated β -galactosidase, SA β -gal)
인간 유래 각질형성세포 (Normal Human Epidermal Keratinocyte, neonatal, NHEK-neo)는 Lonza (USA) 에서 구입하였고, KGMTM GOLDTM SingleQuotsTM supplements가 포함된 KGMTM GOLDTM Basal Medium 배양액으로 배양하였으며, 인간 유래 멜라닌 세포(Human Epidermal Melanocyte, neonatal, darkly pigmented donor, HEMn-DP)는 Thermofisher Inc (USA). 에서 구입하였고, HMGS (Human Melanocyte Growth Supplement)가 포함된 Medium 254 배양액으로 배양하였다.
각각의 세포 (2 X 105)을 T75 flask 배양 접시에 분주하여 37℃ 5% CO2 배양기에서 계대 배양하였다. 배양 접시에 70-80% 정도로 세포가 자라면 트립신-EDTA 용액을 처리하여 배양 접시로부터 세포를 분리하고 세포 수를 측정하였다.
이후 공동 배양 시 각질형성세포와 멜라닌 세포를 5:1로 분주 후 KGMTM GOLDTM SingleQuotsTM supplements가 포함된 KGMTM GOLDTM Basal Medium 배양액으로 37℃ 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 이후, UVA 12 J/cm2 + UVB 40 mJ/cm2 를 조사하여 스트레스성 노화를 유도하였다.
노화가 유도된 세포에 하기 표 1과 같이 0.3중량%, 0.03중량%의 아르기닌 혹은 0.4중량%, 0.04중량%의 HEPES를 단독 혹은 복합 처리하고 4일 후, 노화연관 베타 갈락토시다아제 염색(SA β-gal)을 수행하여 세포의 노화 정도를 확인하였다.
노화연관 베타 갈락토시다아제 염색(SA β-gal)은 세포 노화 조직화학 염색 키트(Senescence Cells Histochemical Staining Kit (Sigma-Aldrich, USA))를 구매하여 제공된 실험법으로 진행하였다. 구체적으로 공동 배양된 각질형성세포와 멜라닌세포를 1X 인산완충용액로 세척하고, 2%(v/v) 포름알데하이드가 포함된 인산완충용액으로 고정하였다. 1mg/ml X-gal 용액, 및 5 mM 페릭시아나이드 칼륨(potassium ferricyanide) 용액을 첨가한 후, 37
에서 2시간 동안 염색하였다. 광학현미경을 사용하여 세포질에 파란색으로 염색된 세포를 확인하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
총 50개의 세포에 대해 SA β-gal 염색을 수행하여 그 중 염색된 세포의 개수를 측정하였고, 그 비율을 하기 표 1에 나타내었다.
| 실험군 | UV 조사 | 각 조성 성분들을 첨가한 농도 | SA β-gal 양성 세포(%) | 세노모르픽스 효능* | |
| Arginine | HEPES | ||||
| 비교예1 | (+) | (-) | (-) | 62 | 0 |
| 비교예2 | (+) | (-) | 0.4 | 59 | 4.8 |
| 비교예3 | (+) | (-) | 0.04 | 59 | 4.8 |
| 비교예4 | (+) | 0.3 | (-) | 41 | 33.8 |
| 비교예5 | (+) | 0.03 | (-) | 53 | 14.5 |
| 실시예1 | (+) | 0.3 | 0.4 | 15 | 75.8 |
| 실시예2 | (+) | 0.3 | 0.04 | 32 | 48.3 |
| 실시예3 | (+) | 0.03 | 0.4 | 41 | 33.8 |
| 실시예4 | (+) | 0.03 | 0.04 | 50 | 19.3 |
| * (100 - (% of 처리시 SA β-gal 양성 세포)/(% of 무처리시 SA β-gal 양성 세포 %) X 100) | |||||
도 1에는 미처리(비교예 1), HEPES 0.4% 단독 처리(비교예 2), 아르기닌 0.3% 단독 처리(비교예 4), HEPES 0.4% 및 아르기닌 0.3% 복합 처리(실시예 1)에 대한 SA β-gal 염색을 수행한 후의 광학 현미경 이미지를 나타내었다.
표 1에는 아르기닌 및 HEPES 의 처리 농도별 SA β-gal 염색 수준을 수치로 나타낸 결과를 나타내었다.
도 1 및 표 1에 나타낸 바와 같이, 아르기닌을 단독으로 사용한 경우인 비교예 4 및 5와 HEPES 를 단독으로 사용한 경우인 비교예 2 및 3보다 아르기닌과 HEPES 를 함께 사용하는 경우인 실시예 1 내지 4가 SA β-gal 양성 세포의 비율이 더 낮아 SA β-gal 활성이 감소하였음을 알 수 있다.
실험예 1-2. 노화된 각질형성세포와 멜라닌세포 군의 생존도 분석
실험예 1-1과 동일한 방식으로 세포를 배양하였다.
아르기닌 및/또는 HEPES 를 실험예 1-1과 같은 농도로 노화된 각질형성세포와 멜라닌 세포 군에 처리하였다. 37℃ 5% CO2 배양기에서 실험예 1-1과 같은 조건으로 배양한 후, 각 웰에 CCK-8 시약 (Dojindo Molecular Technologies Inc, Japan)을 10 ml 첨가하고, 배양기에서 1시간 배양하였다. 이후 Microplate reader를 이용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 세포 생존 정도는 무처리군의 흡광도를 100%로 하고 이에 대한 상대적인 값으로 나타내었으며, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
| 실험군 | UV 조사 | 각 조성 성분들을 첨가한 농도 | 세포 생존율 (%) | |
| Arginine | HEPES | |||
| 비교예1 | (+) | (-) | (-) | 100 |
| 비교예2 | (+) | (-) | 0.4 | 99 |
| 비교예3 | (+) | (-) | 0.04 | 99 |
| 비교예4 | (+) | 0.3 | (-) | 99 |
| 비교예5 | (+) | 0.03 | (-) | 99 |
| 실시예1 | (+) | 0.3 | 0.4 | 98 |
| 실시예2 | (+) | 0.3 | 0.04 | 99 |
| 실시예3 | (+) | 0.03 | 0.4 | 98 |
| 실시예4 | (+) | 0.03 | 0.04 | 99 |
표 2에 나타낸 바와 같이, 인간 유래 각질형성세포와 멜라닌 세포에 아르기닌과 HEPES 를 처리하여도 세포 생존도는 감소하지 않았음을 알 수 있다.
종합하면, 상기 실험예 1로부터, 아르기닌과 HEPES 복합 처리 시 세포 생존도에 영향을 주지 않으면서, 세노모르픽스에 있어 시너지적인 효과가 있음을 확인할 수 있다.
실험예 2. 돼지피부의 Ki-67 염색 분석
자외선에 의해 유도되는 각질형성세포 증식 억제에 대한 아르기닌과 HEPES의 효능 확인
피부에 자외선을 조사하여 각질형성세포의 증식을 억제하는 것은 세포노화와 관련 있는 것으로 보고됨에 따라, 돼지 피부에 UVA 와 UVB를 조사하여 스트레스성 노화를 유도하고, Ki-67 양성 세포 수를 확인하여 정상 세포로 회복 가능한지 확인하였다.
구체적으로 돼지 피부는 Medi kinetics (Korea) 에서 구입하였고, KGMTM GOLDTM SingleQuotsTM supplements가 포함된 10% FBS가 포함된 DMEM 배지로 37℃ 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 배양 1일 후 UVA 12 J/cm2 + UVB 40 mJ/cm2 를 2일 간격으로 2번 조사하여 스트레스성 노화를 유도하였다.
이후 돼지 피부 각질 위에 각각 0.3중량% 아르기닌 또는 0.4중량% HEPES을 단독 처방하거나 0.3중량% 아르기닌과 0.4중량% HEPES을 복합 처방 한 뒤 4일 후 Ki-67 염색법으로 증식이 일어난 각질형성세포를 확인하였다.
Ki-67 는 세포 증식 마커로, 세포주기 중 정지기 (G0)에는 발현되지 않고 증식기 (G1, S, G2, M기)에 발현되는 것으로 알려져 있으며, Ki-67 에 대한 항체를 이용해 염색된 ki-67 양성 세포를 증식이 일어난 세포로 특정하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 젊은 세포는 재생능력을 보유하기 때문에 젊은 세포가 많아질수록 ki-67 양성 세포들이 증가하지만, 노화 세포는 재생능력이 없어 ki-67 양성 세포가 감소할 수 있다.
도 2에는 각각 아무것도 처리하지 않은 무처리군, UVA 12 J/cm2 + UVB 40 mJ/cm2 만 처리한 대조군, UVA 12 J/cm2 + UVB 40 mJ/cm2 를 처리한 다음 각각 0.3중량% 아르기닌, 0.4중량% HEPES 의 단독 처리, 또는 0.3중량% 아르기닌 및 0.4중량% HEPES 복합 처리한 실험군에 대해 Ki-67 염색법 후의 돼지피부 단면 이미지를 나타내었다.
도 2의 결과를 정량적으로 분석한 결과를 표 3에 나타내었다. 구체적으로, Image J 프로그램을 이용하여 전체 조직 면적 대비 Ki-67 양성 세포 면적의 %를 구하였으며, 더 구체적으로는 Image J 프로그램 상 Hue (0,255), Saturation (83, 255), Brightness (0, 255) 범위 내 선택되는 범위를 Ki-67 양성 세포로 정하였다.
| 실험군 | UV 조사 | 각 조성 성분들을 첨가한 농도 | Ki-67 양성 세포(%) | 세노모르픽스 효능* | |
| Arginine | HEPES | ||||
| 비교예6 | (-) | (-) | (-) | 100 | - |
| 비교예7 | (+) | (-) | (-) | 26.4 | - |
| 비교예8 | (+) | 0.3 | (-) | 47.0 | 78 |
| 비교예9 | (+) | (-) | 0.4 | 40.4 | 53 |
| 실시예5 | (+) | 0.3 | 0.4 | 59.5 | 125.3 |
| * (% of UV 조사 및 각 물질 처리시 Ki-67 양성 세포)/(% of UV 만 조사 시 Ki-67 양성 세포) x 100 -100 | |||||
도 2 및 표 3에 나타낸 바와 같이, 무처리군에 비해 UV 조사 시 Ki-67 양성 세포가 줄어들었으며, 이후 0.3중량% 아르기닌 및 0.4중량% HEPES 단독 처리시 Ki-67 양성 세포가 약간 증가하였음을 확인할 수 있다. 하지만, 0.3중량% 아르기닌과 0.4중량% HEPES 복합 처리시 단독 처리시보다 Ki-67 양성 세포가 훨씬 크게 증가하였음을 확인할 수 있다.
따라서, 상기 실험예 2로부터, 돼지 피부에 UV 조사 후 각질형성세포의 증식이 억제된 조건에서 아르기닌 및 HEPES 복합 처리시, 무처리 또는 단독 처리하는 경우보다 세포 증식 능력이 현저하게 회복되어, 노화 세포가 정상 세포로 회복되었음을 확인할 수 있다.
Claims (10)
- 아르기닌 및 HEPES{4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진 에탄 설폰산}를 포함하는 세노모르픽스(senomorphics)용 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 아르기닌 및 HEPES 의 중량 비율은 1:20 내지 20:1 인 세노모르픽스용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 세노모르픽스는 노화 세포의 기능 또는 형태를 정상 세포로 회복시키는 것을 특징으로 하는 세노모르픽스용 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 노화 세포는 노화된 섬유아세포, 각질형성세포(keratinocyte), 혈관내피세포, 망막색소상피세포, 및 멜라닌 세포로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 세노모르픽스용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 화장료 조성물인 것을 특징으로 하는 세노모르픽스용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 의약외품 조성물인 것을 특징으로 하는 세노모르픽스용 조성물. - 아르기닌 및 HEPES{4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진 에탄 설폰산}를 포함하는 피부 노화 방지용 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 아르기닌 및 HEPES 의 중량 비율은 1:20 내지 20:1 인 피부 노화 방지용 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 조성물은 화장료 조성물인 것을 특징으로 하는 피부 노화 방지용 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 조성물은 의약외품 조성물인 것을 특징으로 하는 피부 노화 방지용 조성물.
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|---|---|---|---|
| KR20210068719 | 2021-05-28 | ||
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|---|---|
| KR20220161172A true KR20220161172A (ko) | 2022-12-06 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
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| CN (1) | CN115400129A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20240142135A (ko) | 2023-03-21 | 2024-09-30 | 주식회사 인코스팜 | 트립타민 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 항노화 조성물 |
-
2022
- 2022-04-22 KR KR1020220050255A patent/KR20220161172A/ko not_active Application Discontinuation
- 2022-05-13 CN CN202210532593.0A patent/CN115400129A/zh active Pending
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|---|---|---|---|---|
| KR20240142135A (ko) | 2023-03-21 | 2024-09-30 | 주식회사 인코스팜 | 트립타민 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 항노화 조성물 |
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| Publication number | Publication date |
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| CN115400129A (zh) | 2022-11-29 |
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