TW202214240A - 光化性皮膚疾病等之預防或治療劑 - Google Patents

光化性皮膚疾病等之預防或治療劑 Download PDF

Info

Publication number
TW202214240A
TW202214240A TW110121115A TW110121115A TW202214240A TW 202214240 A TW202214240 A TW 202214240A TW 110121115 A TW110121115 A TW 110121115A TW 110121115 A TW110121115 A TW 110121115A TW 202214240 A TW202214240 A TW 202214240A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
substituted
groups
alkyl
carboxyl
Prior art date
Application number
TW110121115A
Other languages
English (en)
Inventor
鈴木毅
近藤真弘
河野佑子
松本淳宏
Original Assignee
日商田邊三菱製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商田邊三菱製藥股份有限公司 filed Critical 日商田邊三菱製藥股份有限公司
Publication of TW202214240A publication Critical patent/TW202214240A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

一種醫藥，其包含以通式[I]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶，且係用以治療或預防光化性皮膚疾病(原紫質症除外)、色素過少疾病(白斑症(普遍性白斑)除外)、光化療法之副作用、白髮等之欲藉由促進黑色素產生而治療或預防之狀態。

Description

光化性皮膚疾病等之預防或治療劑
本發明有關使用具有黑皮質素受體(MCR)促進活性(激動劑活性)之化合物之光化性皮膚疾病等之治療或預防用醫藥組成物。
來自太陽所照射之光中，波長300nm以下的光線因被大氣層的臭氧層吸收，因此到達地面之太陽光為300nm以上的紫外線、可見光、紅外線。沐浴在陽光下時產生的生理反應有日光性皮炎(曬傷)及因長期暴露而產生之稱為光老化之皮膚變化(皺紋、鬆弛、色斑)等。另一方面，因照射對健康人而言不反應之程度的光而產生皮膚炎等之病變的疾病稱為光化性皮膚疾病。光化性皮膚疾病可分為以下四類。光過敏性皮膚炎、DNA修復異常症、紫質症、類種痘水泡病(hydroa vacciniforme)。作為光化性皮膚疾病之治療方法之最原始方法是遮光。
作為人體受到紫外線照射時之生理反應，係稱為黑色素之褐色色素沉積於皮膚之現象。這是一種生物防禦反應，用以保護細胞免受紫外線引起的DNA損傷。產生黑色素之細胞稱為黑色素細胞，在毛囊中產生前驅細胞，局部存在於皮囊之同時亦移動至皮膚表皮的基底層。黑色素細胞在決定人的髮色、瞳孔色及膚色中扮演重要角色。作為黑色素細胞之黑色素產生機制，係日光照射成為環境壓力使生體內配體α-黑色素細胞刺激激素(α-MSH)結合於黑色素細胞細胞表面上之黑皮質素受體1(MC1R)，使細胞內訊號活化而真黑素(eumelanin)合成增加。
α-MSH之受體的黑皮質素受體(MCR)係7次跨膜型G-蛋白質共軛受體(GPCR)，藉由其活化而使細胞內之環狀AMP(cAMP)上升，從而使下游信號活化，發揮生理活性。MCR中存在MC1R至MC5R的5種亞型(subtype)。
MC1R主要係藉由α-MSH活化之受體，於黑色素細胞、免疫・炎症細胞、纖維母細胞、角蛋白生成細胞、內皮細胞，膠質細胞等中表現。因此，已知若MC1R於生體內被活化，則引起各種生體反應，例如，作為一現象，已知於MC1R表現之細胞內，cAMP量上升，結果可發揮恆常性維持對皮膚之黑色素形成或外部刺激、抗炎症作用、組織纖維化抑制作用等之多種效果。
MC2R係對α-MSH的反應低，主要藉由ACTH活化之受體，多大於腎上腺皮質中表現。已知若活化MC2R，則有類固醇產生效果。
MC3R係主要藉由γ-MSH與ACTH活化之受體，於中樞神經、巨噬細胞等中表現。已知若活化MC3R，則發揮自主神經功能調節、抗炎症作用等之效果。
MC4R係主要藉由α-MSH與ACTH活化之受體，於中樞神經中表現。因此，已知若活化MC4R，則發揮飲食抑制、勃起功能亢進等效果。
MC5R係主要藉由α-MSH活化之受體，於外分泌腺、淋巴細胞等中表現。已知若活化MC5R，則發揮外分泌物調節、免疫功能調節等效果。如此，藉由使該等黑皮質素受體(MCRs)活化，通過形成cAMP，獲得免疫調節、抗炎症、抑制組織纖維化等之效果備受期待。
因此，MCR分為亞型，每個亞型的功能不同，進而由於於信號傳遞之下游的作用在各亞型中也各不相同，故為了有效抑制副作用發揮目的之藥理作用，重要的是藉由能誘導對目的受體特異且合於目的之作用的物質予以控制。
例如，治療上述光化性皮膚疾病係考慮使用具有使MC1R活化而使黑色素產生亢進之作用的物質，而謀求光化性皮膚疾病等(但原發性紫質症及白斑病(普通性白斑)除外)之治療目的所使用之MC1R選擇性激動劑。
專利文獻1~6中揭示雖非MC1R選擇性，但能活化包含MC1R之MCR的物質，而可於減低治療光化性皮膚疾病或光化療法之副作用等之目的而使用之阿法美拉諾肽(afamelanotide)。然而，由於阿法拉諾肽並非MC1R選擇性激動劑，故有副作用顯現之顧慮，也因為其係肽，無法口服投予，且存在半衰期短而必須由醫療從業人員定期皮下植入等之問題。
另一方面，專利文獻7及8中揭示1-{2-[(3S, 4R)-1-{[(3R,4R)-1-環戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-羧酸等之吡咯啶化合物或其醫藥上可接受之鹽、合物或共結晶具有優異的MCR，特別是MC1R之活化作用。且揭示該化合物可用於涉及MCR特別是MC1R活化之各種疾病或症狀之預防或治療，具體舉例為類風濕性關節炎、痛風性關節炎、變形性關節炎、炎症性腸疾病、全身性硬皮症、乾癬、纖維症、原紫質症、全身性紅斑狼瘡、黑色素瘤、皮膚癌、白斑症、脫髮、疼痛、缺血/再灌注損傷、腦炎症性疾病、肝炎、敗血症/敗血性休克、腎炎、移植、HIV疾病惡化、血管炎、葡萄膜炎、視網膜色素變性、老化黃斑性病變、微生物乾癬、乳糜瀉(celiac disease)、腎病症候群或黑色素瘤浸潤等。然而，並未揭示基於以亢進色素沉澱為主之機制，而可有效治療或預防光化性皮膚疾病(原紫質症除外)、色素過少性疾病(白斑症(普通性白斑)除外)、光化療法之副作用、白髮等。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] WO2014/160015 [專利文獻2] WO2018/142318 [專利文獻3] WOO2008/025094 [專利文獻4] WO2009/103816 [專利文獻5] WO2015/067503 [專利文獻6] WO2008/025094 [專利文獻7] WO2015/182723 [專利文獻8] WO2020/138481
[發明欲解決之課題]
光化性皮膚疾病的根本治療方法較少，為了避免病症顯現或緩和症狀，係以防止皮膚暴露於陽光下之方法為主流。特別是患有因可見光誘發之光化性皮膚疾病的患者也傾向於避免白天外出，已知會嚴重損及患者生活品質(QOL)。 如上所述，已開發出MCR之配體的α-黑色素細胞刺激激素(α-MSH)類似物作為光化性皮膚疾病等之治療劑(專利文獻1~6)，而並非MC1R的選擇性激動劑，而有顯現副作用之顧慮。且，由於是肽而無法經口投予，而必須由醫療從業人員定期皮下植入，因此認為便利性方面仍有問題。 為此，謀求更安全且對患者無負擔而可有效治療光化性皮膚疾病等之治療或預防醫藥組成物。 [用以解決課題之手段]
本發明人等為解決上述課題而進行積極研究。結果發現以下述通式[I]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽或共晶於體內可效率良好地促進黑色素產生並促進皮膚的色素沉澱。藉此亦發現對於光化性皮膚疾病(原紫質症除外)、色素過少性疾病(白斑症(普通性白斑)除外)、光化療法的副作用、白髮等之預防或治療有效，進而亦發現對人類之色素沉澱特別有效之投予量。基於該等見解，因而完成本發明。
本發明提供一種醫藥，其包含以下述通式[I]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶作為有效成分，且用以治療或預防主要欲藉由促進黑色素產生而治療或預防之狀態(原紫質症及白斑症(普通性白斑)除外)。 本發明提供一種用以治療或預防主要欲藉由促進黑色素產生而治療或預防之狀態(原紫質症及白斑症(普通性白斑)除外)之方法，其包含對需要治療或預防之對象投予有效量之以下述通式[I]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶。 本發明提供一種以下述通式[I]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶，係用以治療或預防主要欲藉由促進黑色素產生而治療或預防之狀態(原紫質症及白斑症(普通性白斑)除外)。 本發明提供一種以下述通式[I]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶之用途，係用以製造用以治療或預防主要欲藉由促進黑色素產生而治療或預防之狀態(原紫質症及白斑症(普通性白斑)除外)之醫藥。 此處，以通式[I]表示之化合物較佳係1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-環戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-羧酸或其醫藥上容許之鹽或共結晶(以下亦稱為化合物A)。 且，作為欲藉由促進黑色素產生而治療或預防之狀態，舉例為光化性皮膚疾病(原紫質症除外)、色素過少性疾病(白斑症(普通性白斑)除外)、光化療法之副作用、白髮等，作為光化性皮膚疾病舉例為光過敏性皮膚炎、類種痘水疱病、DNA修復異常症、紫質症(原紫質症除外)。此處，作為光過敏性皮膚炎舉例為日光性蕁麻疹、多型性日光疹、慢性光化性皮膚炎、光過敏性接觸皮膚炎、光過敏性光化過敏症型藥物疹等，作為DNA修復異常症舉例為著色性乾皮症、柯凱因氏(Cockayne)症候群、布隆氏(Bloom)症候群、維爾納氏(Werne)症候群、羅斯曼-湯普森(Rothmund-Thomson)症候群、硫缺乏性毛髮發育異常症或紫外線高反應性症候群等，作為紫質症(原紫質症除外)舉例為先天性骨髓性紫質症、異常型紫質症、急性間歇性紫質症、遲發性皮膚紫質症、遺傳性糞紫質症等。特佳為日光性蕁麻疹、多型性日光疹等之光過敏性皮膚炎、先天性骨髓性紫質症、異常型紫質症、急性間歇性紫質症、遲發性皮膚紫質症、遺傳性糞紫質症等之紫質症(原紫質症除外)、色素性乾皮症等之DNA修復異常症等。且作為色素過少疾病(白斑症(普通白斑症)除外)舉例為眼皮膚白化症、白斑病、色素脫失性母斑、色素過少症(伊藤白斑)、苯酮尿症、結節性硬化病、遺傳性對稱性色素異常症、瓦登伯格氏(Waardenburg)症候群、赫門斯基-布德拉克氏(Hermansky-Pudlak)症候群、關東二氏(Chediak-Higashi)綜合症、葛雷希利氏(Griscelli)症候群、蒂策氏(Tietze)症候群等之先天性色素過少疾病，及蘇頓(Sutton)白斑、原田氏病(Vogt-Koyanagi-Harada disease)、老人性白斑、海水浴後白斑、梅毒性白斑等之後天性色素過少疾病。 又，以通式[I]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶之投予量較佳為50~500mg/天，更佳為100~300mg/天。 [發明效果]
依據本發明，並無必要沐浴於代表太陽光之紫外線而可效率良好地促進黑色素產生且促進皮膚之色素沉澱，藉由以該作為為中心之MC1R活化之效果，可至治療或預防光化性皮膚疾病、色素過少疾病、光化療法之副作用、白髮等。以通式[I]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶由於可經口投予，於人類之體內動態亦良好，且係MC1R選擇性之化合物，故副作用少，安全且對患者無負擔而可有效地進行光化性皮膚疾病、色素過少疾病、光化療法之副作用、白髮等之治療或預防。
以下針對本發明加以說明。 ＜取代基之定義＞ 本說明書中各基之定義只要未特別指明，則可自由組合。 本說明書中，烷基係指碳數1~6(C1~6)之直鏈或分支鏈狀之飽和烴鏈基。尤其較佳為碳數1~4(C1~4)之基。具體舉例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、2-甲基正丁基、異戊基(3-甲基正丁基)、2-甲基正戊基等。特佳為甲基、乙基、異丙基或第三丁基。 烯基係指具有至少1個雙鍵之碳數2~6(C2~6)之直鏈或分支鏈狀烴鏈基。尤其舉例為碳數2~4(C2~4)之基。具體舉例為乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
環烷基係指碳數3~7(C3~7)之單環飽和烴基及金剛烷基，具體舉例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及金剛烷基。 環烯基係指具有至少1個雙鍵之碳數3~7(C3~7)之環狀基。具體舉例為環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基等。
烷氧基係指前述烷基與氧原子鍵結之1價基，舉例為碳數1~6 (C1~6)之直鏈或分支鏈狀之烷基-O-，較佳為碳數1~4(C1~4)之烷基-O-。具體舉例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、2-甲基正丙氧基、3-甲基正丁氧基等。 烷醯基係指於前述烷基鍵結羰基(C=O)之基，舉例為碳數1~6 (C1~6)之直鏈或分支鏈狀之烷基-C(=O)-，較佳為碳數1~4(C1~4)之烷基-C(=O)-。具體舉例為乙醯基、丙醯基、丁醯基等。
伸烷基係指碳數1~6(C1~6)之直鏈或分支鏈狀之飽和烴2價基，較佳為碳數1~4(C1~4)之基。具體舉例為亞甲基、伸乙基、三亞甲基(伸丙基)、四亞甲基(正伸丁基)等。 伸烷氧係指於前述伸烷基鍵結氧原子之2價基，具體舉例為碳數1~6(C1~6)之伸烷基-O-，較佳為碳數1~4 (C1~4)之伸烷基-O-。伸烷氧基可同時取代於不同之2個原子(例如碳原子)上，亦可取代於同一原子(例如碳原子)上形成螺環。
鹵素或鹵基舉例為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。尤其舉例為氟原子及氯原子。 鹵烷基係指經1至3個鹵素原子取代之烷基，作為具體例舉例為例如二氟甲基、三氟甲基、1-氟甲基、2-氟乙基等。 鹵烷氧基係指經1至3個鹵素原子取代之烷基-O-，作為具體例舉例為例如三氟甲氧基等。
羥基烷基係指經1個羥基取代之烷基，作為具體例舉例為例如羥基甲基、羥基乙基、2-羥基-1,1-二甲基乙基、4-羥基-4-甲基正戊基等。 氰基烷基係指經1個氰基取代之烷基，作為具體例舉例為例如氰甲基等。 烷氧基烷基係指經1個烷氧基取代之烷基，作為具體例舉例為例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙基、4-甲氧基-4-甲基正戊基等。
芳基舉例為6~10員之芳香族烴環式基。較佳為單環或雙環式芳基，具體舉例為苯基、萘基等，特佳為苯基。 部分可經氫化之芳基包含前述芳基及前述芳基經部分氫化者之兩者，例如亦包含苯基與環烷基縮合形成之環狀基，以及苯基與環烯基縮合形成之環狀基等。具體舉例為苯基、萘基、二氫苯基、二氫茚基(indanyl)、二氫萘基、四氫萘基等。
雜芳基係指包含自由硫原子、氧原子及氮原子所成之群獨立選擇之1~4個雜原子之5~10員單環式或雙環式基。較佳舉例為包含至少1個氮原子，進而可包含自由硫原子、氧原子及氮原子所成之群獨立選擇之雜原子之5~6員單環式雜芳基。且其他較佳者係包含自由硫原子、氧原子及氮原子所成之群獨立選擇之1~4個雜原子之5~6員單環式雜芳基。具體舉例為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、噻嗪基、三嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基等。
脂肪族雜環係指包含自由氧原子，硫原子及氮原子所成之群獨立選擇之1~3個雜原子之4~8員飽和環式基。且，脂肪族雜環亦可構成環之兩個碳原子以伸烷基橋接形成雙環式基或三環式基，環內亦可具有雙鍵。較佳為包含至少1個氮原子，進而可包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群選擇之1個雜原子之4~7員單環式之脂肪族雜環。且作為其他較佳例，係包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群獨立選擇之1~2個雜原子之5~6員單環式之脂肪族雜環。具體舉例為吖丁啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、咪唑啉基、噻唑啉基、異噻唑啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、二氫吡啶基、均哌嗪基、均嗎啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]-己基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基等。較佳為吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、3-氮雜雙環[3.1.0]-己基。又較佳為吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基等，特佳為吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基。且亦較佳為四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基等。
脂肪族雜環羰基係指於前述脂肪族雜環鍵結羰基之基，較佳包含自由硫原子、氧原子及氮原子所成之群獨立選擇之1~3個雜原子之4~7員單環式脂肪雜環-C(=O)-。更佳為至少包含1個氮原子，進而可包含選自由硫原子、氧原子及氮原子所成之群之1個雜原子之4~7員單環式脂肪族雜環羰基。特佳為包含至少1個氮原子之5~6員單環式脂肪雜環羰基，較佳於環中之氮原子鍵結羰基者。
脂肪族雜環磺醯基係指於前述脂肪族雜環鍵結磺醯基之基，舉例為包含選自由硫原子、氧原子及氮原子所成之群之1~3個雜原子之4~7員單環式脂肪族雜環-(SO 2)-。尤其較佳為包含至少1個氮原子，進而包含選自由硫原子、氧原子及氮原子所成之群之1個雜原子之4~7員單環式脂肪雜環-(SO 2)-。特佳為包含至少1個氮原子且於氮原子鍵結磺醯基之5~6員單環式脂肪族雜環-(SO 2)-。
＜以通式[I]表示之化合物之說明＞ 通式[I]中，針對各記號說明如下。
Figure 02_image001
式中，環A表示可經取代之芳基或可經取代之雜芳基， R 1表示可經取代之烷基、可經取代之環烷基、可經取代之脂肪族雜環基、可經取代亦可部分經氫化之芳基、可經取代之雜芳基或可經1~2個烷基取代之胺甲醯基， R 2表示鹵素原子、烷基或烷氧基， 環B表示可部分含有雙鍵之含氮脂肪族雜環基， 環C表示芳基或雜芳基， R 3及R 4各自獨立表示自由氫原子、鹵素原子、氰基、烷基、鹵烷基、氰基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、羧基、可經1~2個烷基取代之胺甲醯基及烷氧基所成之群選擇之基； R 5表示可經取代之烷基、可經取代之烯基、可經取代之環烷基、可經取代之環烯基、可經取代之芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之脂肪族雜環基、可經取代之烷氧基、可經羧基取代亦可經1~2個烷基取代之胺基、或可經羧基取代亦可經1~2個烷基取代之胺甲醯基， R 6及R 7各自獨立表示自由氫原子、鹵素原子、氰基、烷基、鹵烷基及鹵烷氧基所成之群選擇之基。
作為以環A表示之「可經取代之芳基」之芳基部分舉例為6~10員單環或雙環式芳基，具體舉例為苯基或萘基等。尤其較佳為苯基。
作為以環A表示之「可經取代之雜芳基」之雜芳基部分較佳為包含至少1個氮原子，進而可包含選自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群之1~3個雜原子之5~6員單環式雜芳基。具體舉例為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基等。特佳為吡啶基。
作為以環A表示之「可經取代之芳基」及「可經取代之雜芳基」中之取代基，可為分別獨立選擇之1至3個基，舉例為鹵素原子、烷基組、鹵烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、伸烷氧基等。具體舉例為氟原子、氯原子、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、伸乙氧基等。
作為環A為例如可經自由鹵素原子、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基及伸烷氧基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之芳基；可經自由鹵素原子及烷氧基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之雜芳基。較佳為可經自由鹵素原子、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基及伸烷氧基所成之群獨立選擇之1至2個基取代之芳基，及可經鹵素原子或烷氧基取代之雜芳基。更佳為可經自由鹵素原子、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基及伸烷氧基所成之群獨立選擇之1至2個基取代之芳基，特佳為可經烷氧基取代之芳基。
此處，「經伸烷氧基取代之芳基」中之「經伸烷氧基取代之苯基」，例如包括下式構造。
Figure 02_image003
作為環A又可舉例為可經自由鹵素原子、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基及伸烷氧基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之芳基；可經自由鹵原子及烷氧基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之雜芳基等，更具體舉例為可經自由氟原子、氯原子、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及三氟甲氧基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之苯基；二氫苯并呋喃基；可經氟原子取代之吡啶基；可經甲氧基取代之吡啶基等。較佳為可經自由氟原子、氯原子、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及三氟甲氧基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之苯基；更佳為可經甲氧基取代之苯基。
作為以R 1表示之「可經取代之烷基」的烷基，特佳為第三丁基。 作為以R 1表示之「可經取代之環烷基」的環烷基，特佳為環戊基及環己基。 作為以R 1表示之「可經取代之脂肪族雜環基」的脂肪族雜環較佳為包含由氧原子、硫原子及氮原子所成之群獨立選擇之1~2個雜原子之5~6員單環式脂肪族雜環基。具體而言較佳為四氫呋喃基、四氫吡喃基或哌啶基。 作為以R 1表示之「可經取代且可部分經氫化之芳基」之可部分經氫化之芳基舉例為苯基、萘基、二氫茚基等。特佳為二氫茚基。 作為以R 1表示之「可經取代之雜芳基」的雜芳基較佳為包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群獨立選擇之1~4個雜原子之5~6員單環式雜芳基。特佳為包含至少1個氮原子，且進而可包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群選擇之1個雜原子之5~6員單環式含氮雜芳基。具體舉例為吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、噻嗪基、三嗪基等。特佳為吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基等。
作為以R 1表示之「可經取代之烷基」、「可經代之環烷基」、「可經取代之脂肪族雜環基」、「可經取代且可部分經氫化之芳基」、「可經取代之雜芳基」及「可經取代之胺甲醯基」之取代基，可為相同或不同之1~3個基，較佳為1~2個基，可舉例為鹵素原子；羥基；氧代基；氰基；烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；鹵烷基；環烷基；烷氧基；烷醯基；烷基磺醯基；脂肪族雜環基；可經自由鹵素原子、烷基、鹵烷基及烷氧基烷基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之脂肪族雜環羰基；可經1~2個烷基取代之胺甲醯基；伸烷氧基等。
更詳言之，可舉例為鹵素原子；羥基；氧代基；氰基；烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；鹵烷基；環烷基；烷氧基；烷醯基；烷基磺醯基；脂肪族雜環基(其中，脂肪族雜環基係包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群獨立選擇之1~2個雜原子之4~7員單環式脂肪族雜環基)；可經自由鹵素原子、烷基、鹵烷基及烷氧基烷基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之脂肪族雜環羰基(其中，脂肪族雜環基係至包含1個氮原子且進而可包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群選擇之1個雜原子之4~7員單環式脂肪族雜環基)；脂肪族雜環磺醯基(其中，脂肪族雜環基係至包含1個氮原子且進而可包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群選擇之1個雜原子之4~7員單環式脂肪族雜環基)；可經1~2個烷基取代之胺甲醯基；伸烷氧基等。
其中，可經伸烷氧基取代之環烷基中包含於環烷基上之任意同一碳原子鍵結伸烷氧基者(亦即螺環)，例如經三亞甲基氧基(伸丙氧基)取代之環己基包含下式基。
Figure 02_image005
作為R 1表示之「可經取代之烷基」之取代基，可為相同或不同之1~3個基，較佳為1~2個基，可舉例為鹵素原子；羥基；環烷基；烷氧基；脂肪族雜環基；可經自由鹵素原子、烷基、鹵烷基及烷氧基烷基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之脂肪族雜環羰基；脂肪族雜環磺醯基；可經1~2個烷基取代之胺甲醯基等。 更詳言之，可舉例為自由下述所成之群獨立選擇之1~2個基：鹵素原子；羥基；環烷基；烷氧基；脂肪族雜環基(其中，脂肪族雜環基係至包含1個氮原子且進而可包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群選擇之1個雜原子之4~7員單環式脂肪族雜環基)；可經自由鹵素原子、烷基、鹵烷基及烷氧基烷基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之脂肪族雜環羰基(其中，脂肪族雜環基係至包含1個氮原子且進而可包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群選擇之1個雜原子之4~7員單環式脂肪族雜環基)；脂肪族雜環磺醯基(其中，脂肪族雜環基係至少包含1個氮原子且進而可包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群選擇之1個雜原子之4~7員單環式脂肪族雜環基)；及可經1~2個烷基取代之胺甲醯基。 更詳言之，可舉例為氟原子；羥基；環丙基；環丁基；甲氧基；四氫吡喃基；可經自由氟原子、甲基、三氟甲基及甲氧基甲基所成之群選擇之基取代之吡咯啶基羰基；可經1~2個氟原子取代之哌啶基羰基；嗎啉基羰基；吡咯啶基磺醯基；二甲基胺甲醯基等。
作為R 1表示之「可經取代之烷基」，舉例為甲基、乙基、異丙基、異戊基(3-甲基正丁基)、3-甲基正丁基、1-氟甲基-2-氟乙基、第三丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、2-羥基乙基、1,1-二甲基-2-N,N-二甲基胺甲醯基-乙基、4-羥基-4-甲基-正戊基、1,1-二甲基-2-甲氧基乙基、4-甲氧基-4-甲基-正戊基、N,N-二甲基胺基羰基甲基、2-N,N-二甲基胺基羰基乙基、1,1-二甲基-2-N,N-二甲基胺基羰基-乙基、3-N,N-二甲基胺基羰基-正丙基、四氫吡喃基甲基、哌啶基羰基甲基、吡咯啶基羰基、2-甲基-吡咯啶基羰基甲基、2-三氟甲基-吡咯啶基羰基甲基、2-甲氧基甲基-吡咯啶基羰基甲基、3-氟-吡咯啶基羰基甲基、嗎啉基羰基甲基、4,4-二氟-哌啶基羰基甲基、3-吡咯啶基磺醯基丙基等，特佳為第三丁基。
作為R 1表示之「可經取代之環烷基」之取代基，可為相同或不同之1~3個基，舉例為鹵素原子、羥基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、伸烷氧基等。其中，伸烷氧基可為環烷基同一碳上之取代基。 作為該取代基，更詳言之舉例為自由鹵素原子、羥基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基及伸烷氧基所成之群獨立選擇之1~2個基等。更具體為自由氟原子、羥基、氧代基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基及三亞甲基氧基(伸丙氧基)所成之群獨立選擇之1~2個基。特佳為甲氧基、乙氧基及氰基。
作為R 1表示之「可經取代之環烷基」，舉例為可經自由鹵素原子、羥基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基及伸烷氧基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之環烷基。 更詳言之，舉例為可經自由鹵素原子、羥基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基及伸烷氧基所成之群獨立選擇之1~3個基取代之3~7員單環式環烷基，及可經羥基取代之金剛烷基等。 更具體舉例為環丙基；環丁基；可經自由氟原子、羥基、氧代基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及甲氧基甲基所成之群獨立選擇之1~3個取代之環戊基；可經自由氟原子、羥基、氧代基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三亞甲基氧基(伸丙氧基)所成之群獨立選擇之1~3個基取代之環己基；環庚基等。 尤其較佳為可經自由甲氧基、乙氧基及氰基所成之群選擇之1個基取代之環戊基；可經自由甲氧基、乙氧基及氰基所成之群選擇之1個基取代之環己基等。
作為R 1表示之「可經取代之脂肪族雜環基」之取代基，舉例為烷基、羥基烷基、鹵烷基、胺甲醯基、烷基磺醯基等。更具體言之，為甲基、羥基甲基、2-氟-1-氟甲基-乙基、乙醯基、乙基羰基、乙基磺醯基等。
作為R 1表示之「可經取代之脂肪族雜環基」，舉例為可經烷基、羥基或羥基烷基取代之四氫呋喃基；可經羥基、烷基或羥基烷基取代之四氫吡喃基；可經自由鹵烷基、胺甲醯基及烷基磺醯基所成之群選擇之基取代之哌啶基等。 更具體舉例為四氫呋喃基；可經甲基或羥基甲基取代之四氫吡喃基；可經自由1-氟甲基-2-氟乙基、乙醯基、甲基羰基及乙基磺醯基所成之群選擇之基取代之哌啶基等，較佳為四氫吡喃基。
作為R 1表示之「可經取代之可部分經氫化之芳基」，較佳為二氫茚基(尤其是1-二氫茚基、2-二氫茚基等)。
作為R 1表示之「可經取代之雜芳基」之取代基，可為相同或不同之1~3個基，舉例為氰基、烷基、烷氧基、胺甲醯基等。更具體為氰基、甲基、甲氧基、胺甲醯基等。特佳為甲基。
作為R 1表示之「可經取代之雜芳基」，可舉例為可經自由氰基、烷基、烷氧基及胺甲醯基所成之群選擇之1個基取代之嗒嗪基；可經自由氰基、烷基及烷氧基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之吡啶基；可經烷基取代之嘧啶基等。 更具體而言，舉例為可經自由氰基、甲基、甲氧基及胺甲醯基所成之群選擇之1個基取代之嗒嗪基；可經自由氰基、甲基及甲氧基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之吡啶基；可經甲基取代之嘧啶基等，特佳為可經甲基取代之嘧啶基及可經甲基取代之吡啶基。
作為R 1表示之「可經取代之胺甲醯基」之取代基，舉例為烷基。更具體舉例為甲基、乙基、異丙基等，特佳為甲基。
作為R 1表示之「可經取代之胺甲醯基」，舉例為胺甲醯基、單甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基等，較佳為胺甲醯基及單甲基胺甲醯基。
作為R 1，較佳為可經取代之環烷基、脂肪族雜環基或可經取代之雜芳基。更詳言之，較佳為烷基；可經氰基或烷氧基取代之環烷基；包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群獨立選擇之1~2個雜原子之5~6員單環式脂肪雜環基；或可經烷基取代之雜芳基(其中，雜芳基係包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群獨立選擇之1~4個雜原子之5~6員單環式之雜芳基)。具體而言，較佳為第三丁基；環戊基；可經甲氧基、乙氧基或氰基取代之環己基；四氫吡喃基；或可經甲基取代之吡啶基。
作為R 1，較佳為可經取代之環烷基或可經取代之脂肪族雜環基。更詳言之，較佳為可經氰基或烷氧基取代之3~7員單環式環烷基；可經烷基、鹵烷基或羥基烷基取代之脂肪族雜環基(其中，脂肪族雜環基為自由四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯啶基及哌啶基所成之群選擇之基)。具體而言較佳為環丙基；可經甲氧基、乙氧基或氰基取代之環己基；可經鹵烷基取代之哌啶基；或可經烷基或羥基烷基取代之四氫吡喃基。
作為R 1，較佳為可經取代之環烷基。更詳言之，較佳為可經氰基或烷氧基取代之環烷基。具體而言，較佳為環戊基；或可經自由甲氧基、乙氧基及氰基所成之群選擇之基取代之環己基。
作為以R 2表示之「烷基」的烷基，較佳為C1~3烷基，具體較佳為甲基、乙基、異丙基等。
作為以R 2表示之「烷氧基」的烷氧基，較佳為C1~4烷氧基，具體較佳為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基等。
作為R 2，舉例鹵素原子、烷基、烷氧基等為較佳例，更佳為鹵素原子、烷氧基。特佳為氟原子或甲氧基。
作為以環B表示之「可部分包含雙鍵之含氮脂肪族雜環基」較佳為包含氮原子，可進而包含氧原子或硫原子之4~8員單環或雙環式脂肪族雜環。具體舉例為吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啉基、噻唑啉基、異噻唑啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡啶基、均哌嗪基、均嗎啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]-己基或八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基等。較佳為吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、均哌嗪基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基等。作為又較佳之例舉例為吡咯啶基、哌啶基等，特佳為吡咯啶基。
作為以環C表示之「芳基」舉例為單環或雙環式芳基，具體舉例為苯基或萘基，較佳為苯基。 作為以環C表示之「雜芳基」舉例為包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群獨立選擇之1~4個雜原子之5~6員單環式之雜芳基。更具體而言較佳為吡啶基。
作為R 3及R 4，舉例為自由氫原子、鹵素原子、氰基、烷基、鹵烷基、氰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羧基、可經1~2個烷基取代之胺甲醯基及烷基所成的群獨立選擇之基等。更具體舉例為自由氫原子、氟原子、氰基、甲基、氟甲基、氰基甲基、羥基甲基、1-羥基-1-甲基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、羧基、二甲基胺甲醯基及甲氧基所成之群獨立選擇之基等。
作為較佳之例，R 3係自由鹵素原子、氰基、烷基、鹵烷基、氰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羧基、可經1~2個烷基取代之胺甲醯基及烷氧基所成之群選擇之基，且R 4為氫原子；或R 3為烷氧基烷基，且R 4為鹵素原子、烷基或烷氧基；或R 3及R 4均為鹵素原子；或R 3及R 4均為烷基；或R 3及R 4均為氫原子之例等。更具體舉例為R 3係自由氟原子、氰基、甲基、氟甲基、氰基甲基、羥基甲基、1-羥基-1-甲基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、羧基、二甲基胺甲醯基及甲氧基所成之群選擇之基，且R 4為氫原子；或R 3為甲氧基甲基，且R 4為氟原子、甲基或甲氧基；或R 3及R 4均為氟原子；或R 3及R 4均為甲基；或R 3及R 4均為氫原子之例等。
作為以R 5表示之「可經取代之烷基」的烷基，較佳為乙基、正丁基等。 作為以R 5表示之「可經取代之烯基」的烯基，較佳為正丁烯基等。 作為以R 5表示之「可經取代之環烷基」的環烷基，較佳為環丙基。 作為以R 5表示之「可經取代之環烯基」的環烯基，特佳為環己烯基。
作為以R 5表示之「可經取代之芳基」的芳基部分，舉例為苯基、萘基，特佳為苯基。
作為以R 5表示之「可經取代之雜芳基」的雜芳基部分，較佳為至少包含1個氮原子且進而可包含自氧原子、硫原子或氮原子選擇之1個雜原子之5~6員單環式雜芳基。具體而言較佳為吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、噻嗪基、三嗪基等。特佳為吡唑基及噁唑基。
作為以R 5表示之「可經取代之脂肪族雜環基」的脂肪族雜環基部分，較佳為至少包含1個氮原子且進而可包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群選擇之1個雜原子之4~8員單環或雙環式脂肪族雜環基。具體舉例為吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基等。作為特佳之例舉例為哌啶基等。
作為以R 5表示之「可經取代之烷氧基」的烷氧基，較佳為甲氧基、正丙氧基、2-甲基-正丙氧基、3-甲基-正丁氧基等。
作為以R 5表示之「可經羧基取代亦可經1~2個烷基取代之胺基」，具體舉例為N-甲基-N-3-羧基-正丙基胺基等。 作為以R 5表示之「可經羧基取代亦可經1~2個烷基取代之胺甲醯基」，較佳舉例為胺甲醯基。
作為以R 5表示之「可經取代之烷基」、「可經取代之烯基」、「可經代之環烷基」、「可經取代之環烯基」、「可經取代之芳基」、「可經取代之雜芳基」、「可經取代之脂肪族雜環基」及「可經取代之烷氧基」之取代基，可為相同或不同之1~2個基，可舉例為自由下述所成之群獨立選擇之1~2個基：羥基；氧代基；氰基；可經羧基取代之烷基；烷氧基；烷醯基；羧基；烷氧基羰基；可經羧基取代之脂肪族雜環羰基(其中，脂肪族雜環較佳係至少包含1個氮原子且進而可包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群選擇之1個雜原子之4~7員單環式脂肪族雜環，更佳為5~6員單環式脂肪族雜環)；可經羥基或氧代基取代之雜芳基(其中，雜芳基較佳為包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群獨立選擇之1~4個雜原子之5~6員單環式之雜芳基)；可經1~2個氧代基取代之脂肪族雜環基(其中，脂肪族雜環較佳係包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群獨立選擇之1~2個雜原子之4~7員單環式脂肪族雜環基，更佳為5~6員單環式脂肪族雜環基)；可經自由烷基及羥基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之胺甲醯基(其中，該烷基亦可經羥基、烷氧基或羧基取代)；烷基磺醯基；可經1~2個烷基取代之胺基磺醯基；烷基磺烯基胺基羰基；可經1~2個烷基取代之胺基磺醯基胺基羰基；及可經自由烷基、烷醯基及烷基磺醯基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之胺基。
作為該取代基，更具體舉例為羥基、氧代基、氰基、甲基、羧基甲基、甲氧基、羧基、胺甲醯基、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N-1-羧基甲基胺甲醯基、N-2-羥基乙基胺甲醯基、N-2-甲氧基乙基胺甲醯基、N-羥基胺甲醯基、N-甲基-N-1-羧基甲基胺甲醯基、N-甲基-N-2-羥基乙基胺甲醯基、N-甲基-N-2-甲氧基乙基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、第三丁氧基羰基、乙醯基、N,N-二甲基胺基磺醯基胺基羰基、甲基磺醯基、甲基磺醯基胺基羰基、胺基磺醯基、N,N-二甲基胺基磺醯基、N,N-二甲基胺基、N-甲基-N-乙醯基胺基、N-甲基-N-甲基磺醯基胺基、四唑基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-2-基、5-羥基-異噁唑基、吡咯啶基羰基、2-羧基吡咯啶羰基、2-氧代吡咯啶基、1,1'-二氧代異噻唑啶-2-基等。尤其佳為胺甲醯基及羧基，特佳為羧基。
作為R 5，舉例為 (1)可經羧基取代之烷基， (2)可經羧基取代之烯基， (3)可經羧基取代之3~7員單環式環烷基， (4)可經羧基取代之3~7員單環式環烯基， (5)可經羧基取代之苯基， (6)可經羧基、或可經羧基取代之烷基取代之雜芳基， (7)可經自由下述所成之群獨立選擇之1~2個基取代之脂肪族雜環基：羥基；氧代基；氰基；可經羧基取代之烷基；烷氧基；烷醯基；羧基；烷氧基羰基；可經自由烷基及羥基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之胺甲醯基(其中，該烷基可經羥基、烷氧基或羧基取代)；烷基磺醯基胺基羰基；可經羧基取代之脂肪族雜環羰基；可經自由烷基、烷醯基及烷基磺醯基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之胺基；可經1~2個氧代基取代之脂肪族雜環基；烷基磺醯基；四唑基；及可經1~2個烷基取代之胺基磺醯基， (8)可經自由下述所成之群選擇之基取代之烷氧基：氰基；羧基；可經羥基或氧代基取代之雜芳基；可經1~2個烷基取代之胺基磺醯基胺基羰基；及烷基磺醯胺基羰基， (9)可經亦可經羧基取代之1~2個烷基取代之胺基，或 (10)胺甲醯基等。
具體而言，「(6)可經羧基、或可經羧基取代之烷基取代之雜芳基」中，雜芳基係包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群獨立選擇之1~4個雜原子之5~6員單環式雜芳基。舉例為例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、噻嗪基或三嗪基，較佳為吡咯基、吡唑基、噁唑基、吡啶基或嘧啶基，更佳為噁唑基或吡唑基。
「(7)可經自由下述所成之群獨立選擇之1~2個基取代之脂肪族雜環基：羥基；氧代基；氰基；可經羧基取代之烷基；烷氧基；烷醯基；羧基；烷氧基羰基；可經自由烷基及羥基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之胺甲醯基(其中，該烷基可經羥基、烷氧基或羧基取代)；烷基磺醯基胺基羰基；可經羧基取代之脂肪族雜環羰基；可經自由烷基、烷醯基及烷基磺醯基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之胺基；可經1~2個氧代基取代之脂肪族雜環基；烷基磺醯基；四唑基；及可經1~2個烷基取代之胺基磺醯基」中之脂肪族雜環基部分，較佳為包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群獨立選擇之1~2個雜原子之4~7員單環式之脂肪族雜環基，具體為吖丁啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、咪唑啉基、噻唑啉基、異噻唑啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、均哌嗪基、均嗎啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]-己基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基等。更佳為吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基及3-氮雜雙環[3.1.0]-己基。
其中，「可經羧基取代之脂肪族雜環羰基」之該脂肪族雜環基較佳包含至少1個氮原子且進而可包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群之1個雜原子之4~7員單環式脂肪雜環，舉例為吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啉基、噻唑啉基、異噻唑啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、均哌嗪基或均嗎啉基。特佳為吡咯啶基。且「可經1~2個氧代基取代之脂肪族雜環基」之該脂肪族雜環基較佳為包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群選擇之1~2個雜原子之4~7員單環式脂肪族雜環基，具體舉例為吖丁啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、咪唑啉基、噻唑啉基、異噻唑啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、均哌嗪基或均嗎啉基。特佳為吡咯啶基或異噻唑啉基。
「(8)可經自由下述所成之群選擇之基取代之烷氧基：氰基；羧基；可經羥基或氧代基取代之雜芳基；可經1~2個烷基取代之胺基磺醯基胺基羰基；及烷基磺醯胺基羰基」中之雜芳基較佳為包含自由氧原子、硫原子及氮原子所成之群獨立選擇之1~4個雜原子之5~6員單環式雜芳基，具體舉例為例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、噻嗪基及三嗪基。特佳為四唑基、噁二唑基及異噁唑基。
作為R 5之較佳例，舉例為可經羧基取代之烷基、可經羧基取代之烯基、可經羧基取代之環烷基、可經羧基取代之環烯基、可經羧基取代之芳基、可經羧基取代之雜芳基、可經羧基取代之脂肪族雜環基、可經羧基取代之烷氧基、可經被羧基取代之1~2個烷基取代之胺基、或胺甲醯基等。尤其較佳為經羧基取代之脂肪族雜環基，特佳為經羧基取代之哌啶基。
作為以R 6或R 7表示之「氫原子、鹵素原子、氰基、烷基、鹵烷基及鹵烷氧基」中之鹵素原子較佳為氟原子或氯原子。作為「烷基」之較佳例舉例為甲基、乙基及異丙基等。作為「鹵烷基」較佳為三氟甲基、二氟甲基等。作為「鹵烷氧基」較佳為三氟甲氧基等。
作為R 6或R 7，較佳為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基等。
特別是，R 6為氟原子、氯原子、甲基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基或三氟甲氧基，R 7為氫原子之情況較佳。且，R 6為氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基，R 7為氫原子之情況尤其佳。又，R 6及R 7均為氟原子之情況亦較佳。
一種醫藥，其包含以通式[I]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶作為有效成分，且係用以治療或預防欲藉由促進黑色素產生而治療或預防之狀態(原紫質症及白斑症(普遍性白斑)除外)。
Figure 02_image007
式中，環A表示可經取代之芳基或可經取代之雜芳基， 其中，可經取代之芳基及可經取代之雜芳基中之取代基，係自由下述基所成之群獨立選擇之1~3個基：鹵素原子、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基及伸烷氧基； R 1表示可經取代之烷基、可經取代之環烷基、可經取代之脂肪族雜環基、可經取代之部分可經氫化之芳基、可經取代之雜芳基或可經1~2個烷基取代之胺甲醯基， 其中，可經取代之烷基中之取代基，係自由下述基所成之群獨立選擇之1~3個基：鹵素原子；羥基；氧代基；氰基；環烷基；烷氧基；烷醯基；可經1~2個烷基取代之胺甲醯基；脂肪族雜環基；可經自由鹵素原子、烷基、鹵烷基及烷氧基烷基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之脂肪族雜環羰基；烷基磺醯基；脂肪族雜環磺醯基；及伸烷氧基， 又，可經取代之環烷基、可經取代之脂肪族雜環基、可經取代之部分可經氫化之芳基及可經取代之雜芳基中之取代基，係自由下述基所成之群獨立選擇之1~3個基：鹵素原子；羥基；氧代基；氰基；烷基；鹵烷基；環烷基；烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；烷醯基；可經1~2個烷基取代之胺甲醯基；脂肪族雜環基；可經自由鹵素原子、烷基、鹵烷基及烷氧基烷基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之脂肪族雜環羰基；烷基磺醯基；脂肪族雜環磺醯基；及伸烷氧基； R 2表示鹵素原子、烷基或烷氧基， 環B表示可部分含有雙鍵之含氮脂肪族雜環基， 環C表示芳基或雜芳基， R 3及R 4各自獨立表示自由氫原子、鹵素原子、氰基、烷基、鹵烷基、氰基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、羧基、可經1~2個烷基取代之胺甲醯基及烷氧基所成之群選擇之基； R 5表示可經取代之烷基、可經取代之烯基、可經取代之環烷基、可經取代之環烯基、可經取代之芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之脂肪族雜環基、可經取代之烷氧基、可經可被羧基取代之1~2個烷基取代之胺基、或可經可被羧基取代之1~2個烷基取代之胺甲醯基， 其中，可經取代之烷基中之取代基，係自由下述基所成之群獨立選擇之1~2個基：羥基；氧代基；氰基；烷氧基；烷醯基；羧基；烷氧基羰基；可經羧基取代之脂肪族雜環羰基；可經羥基或氧代基取代之雜芳基；可經1~2個氧代基取代之脂肪族雜環基；可經自由烷基(該烷基部分可經羥基、烷氧基或羰基取代)及羥基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之胺甲醯基；烷基磺醯基；可經1~2個烷基取代之胺基磺醯基；可經1~2個烷基取代之胺基磺醯基胺基羰基；烷基磺醯基胺基羰基；及可經自由烷基、烷醯基及烷基磺醯基所成之群獨立選擇1~2個基取代之胺基， 又，可經取代之烯基、可經取代之環烷基、可經取代之環烯基、可經取代之芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之脂肪族雜環基及可經取代之烷氧基中之取代基，係自由下述基所成之群獨立選擇之1~2個基：羥基；氧代基；氰基；可經羧基之烷基；烷氧基；烷醯基；羧基；烷氧基羰基；可經羧基取代之脂肪族雜環羰基；可經羥基或氧代基取代之雜芳基；可經1~2個氧代基取代之脂肪族雜環基；可經自烷基(該烷基部分可經羥基、烷氧基或羧基取代)及羥基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之胺甲醯基；烷基磺醯基；可經1~2個烷基取代之胺基磺醯基；可經1~2個烷基取代之胺基磺醯胺基羰基；烷基磺醯基胺基羰基；及可經自由烷基、烷醯基及烷基磺醯基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之胺基； R 6及R 7各自獨立表示自由氫原子、鹵素原子、氰基、烷基、鹵烷基及鹵烷氧基所成之群選擇之基。
作為通式[I]之較佳實施態樣，包含如下之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶，即前述通式[I]中，環A為可經烷氧基取代之苯基， R 1係可經自由烷氧基及氰基所成之群選擇之基取代之5~6員單環式環烷基， R 2係鹵素原子或烷氧基， 環B係吡咯啶基，且R 3係烷氧基烷基，R 4係氫原子或鹵素原子， 環C係苯基， R 5係經羧基取代之哌啶基， R 6係鹵素原子或鹵烷基， R 7係氫原子。
作為通式[I]之更具體較佳實施態樣，舉例為自如下所成之群選擇之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶： 1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基環己基)-3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-(乙氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-羧酸； 1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-羧酸； 1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-羧酸； 1-{5-氟-2-[(3S,5S)-1-][(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基環己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]苯基}哌啶-4-羧酸； 1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基環己基)-3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-羧酸； 1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-氰基環己基)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-羧酸； 1-{2-[(3S,4S)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基環己基)-3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-4-氟-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-羧酸； 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基環己基)-3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-羧酸； 1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-環己基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-羧酸； 1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯啶-3-基]羰基]-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-羧酸； 1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基環己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-羧酸； 1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-環戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-羧酸； 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-羧酸； 1-{2-[(3S,4S)-4-氟-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基環己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-羧酸； 1-{5-氯-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基環己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]苯基]哌啶-4-羧酸； 1-{2-[(3S,4R)-4-(氰基甲基)-1-{[(3R,4R)-1-環戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基]吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-羧酸； 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基環己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-羧酸； 1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基環己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基]哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-羧酸； 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-環戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-羧酸；及 1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基環己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基]吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-羧酸。
通式[I]之化合物於分子內具有不對稱碳原子時，可存在基於該不對稱碳原子之多個立體異構物(即非對映異構物、光學異構物)，但本發明中，均包含該等在內之任何一個立體異構物或其混合物。通式[I]之化合物為了表示複數立體異構物之混合物，可使用以下之波浪線表示的鍵予以表示。
Figure 02_image009
又，通式[I]之化合物可包含順式-及反式-異構物作為幾何異構物，進而分子內具有軸不對稱時可包含基於軸不對稱之異構物，均包含該等內之任何一個異構物或其混合物。
通式[I]之化合物包含經同位素(例如 3H、 13C、 14C、 15N、 18F、 32P、 35S、 125I等)標記之化合物及氘轉換體。
關於通式[I]之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶記載於專利文獻7，可藉由專利文獻7中記載之方法製造。
＜醫藥用途＞ 通式[I]之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶具有優異之MC1R激動活性，藉此，於活體內主要促進黑色素產生細胞之黑色素產生，促進皮膚之色素沉澱。因此，含有通式[I]之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶作為有效成分之醫藥可用以治療或預防估計藉由通過MC1R活化而主要促進黑色素產生而可改善之狀態，例如可用以治療或預防光化性皮膚疾病(亦稱為光線過敏症)或色素過少疾病或光化療法之副作用等。
藉由於皮膚之黑色素產生細胞中促進黑色素產生並亢進皮膚之色素沉澱，而可保護皮膚免於受紫外線或太陽光等之光線影響，可預防光化性皮膚疾病，或改善其症狀，抑制其進行。 作為光化性皮膚疾病舉例為光過敏性皮膚炎、類種痘水疱病、DNA修復異常症及紫質症(原紫質症除外)。 作為光過敏性皮膚炎舉例為日光性蕁麻疹、多型性日光疹、慢性光化性皮膚炎、光過敏性接觸皮膚炎、光過敏性光化過敏症型藥物疹等。 作為DNA修復異常症舉例為著色性乾皮症、柯凱因氏(Cockayne)症候群、布隆氏(Bloom)症候群、維爾納氏(Werne)症候群、羅斯曼-湯普森(Rothmund-Thomson)症候群、硫缺乏性毛髮發育異常症、紫外線高反應性症候群等。 作為紫質症(原紫質症除外)舉例為先天性骨髓性紫質症、異常型紫質症、急性間歇性紫質症、遲發性皮膚紫質症、遺傳性糞紫質症等。
又，藉由於皮膚之黑色素產生細胞中促進黑色素產生並亢進皮膚之色素沉澱，而可保護皮膚免於受紫外線或太陽光等之光線影響，可預防色素過少疾病，或改善其症狀，抑制其進行。 作為色素過少疾病舉例為眼皮膚白化症、白斑病、色素脫失性母斑、色素過少症(伊藤白斑)、苯酮尿症、結節性硬化病、遺傳性對稱性色素異常症、瓦登伯格氏(Waardenburg)症候群、赫門斯基-布德拉克氏(Hermansky-Pudlak)症候群、關東二氏(Chediak-Higashi)綜合症、葛雷希利氏(Griscelli)症候群、蒂策氏(Tietze)症候群等之先天性色素過少疾病，及蘇頓(Sutton)白斑、原田氏病(Vogt-Koyanagi-Harada disease)、老人性白斑、海水浴後白斑、梅毒性白斑等之後天性色素過少疾病。
另一方面，光化療法係基於炎症性皮膚疾病或白斑或圓形禿症等之治療目的而使用，已知有窄帶域UVB療法、準分子光療法、PUVA療法等，但作為副作用，短期者舉例為照射之部分發紅或曬傷，發熱等之光過敏症狀或光毒性症狀，作為長期者舉例為皮膚癌等之癌或色斑・皺紋等之光老化等。對於此等光化療法之副作用，以通式[I]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶亦可保護皮膚而發揮預防效果或治療效果。
又，藉由使黑色素增加，可保護皮膚免受光線影響，進而可抑制因光線所致之皮膚癌化等之副作用，此記載於下述文獻之「10.2 Skin Color and Skin Phototypes」。 “Photodermatoses in Pigmented Skin”, Vinod Kumar Sharma et al., Photochem Photobiol Sci, 12 (1), 65-77 Jan 2013
又，以通式[I]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶由於可於毛囊部存在之黑色素細胞中促進黑色素產生，藉此，所產生之黑色素被吸入鄰接之毛母細胞中，可使頭髮變黑，對於白髮之預防或改善亦有效。
再者，以通式[I]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶除了因其優異之MC1R激動活性而產生黑色素以外，亦期待對於外部刺激之恆常性維持、抗炎症作用、組織之纖維化抑制作用等之各種效果。 光過敏性之DNA修復異常疾病的著色性乾皮症，例如於體外試驗，已知有Moriwaki等人以診療指引所報告之紫外線照射後之不定期DNA合成試驗或紫外線致死感受性試驗(選殖形成法)等(J Dermatol 2017, 44, 1087)，而活體試驗，已知有Kunisada等人報導之對Xpa基因剔除小鼠照射紫外線誘發皮膚之炎症或皮膚癌之試驗系(J Invest Dermatol 2017, 137, 1975)，作為評價治療效果之方法，此外，亦可使用Nakazawa等人報導之Polr2a KR/KR/Xpa -/-基因改變小鼠模型(Cell 2020, 180, 1228)。
通式[I]之化合物即使為游離形，亦為該等之醫藥上容許之鹽或共結晶均可供於醫藥用途。
通式[I]之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶亦可包含分子內鹽或加成物，進而可為該等之溶劑合物或水合物、結晶多形等之任一者。 作為醫藥上容許之鹽、共結晶、分子內鹽、加成物等，舉例為例如如鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸之無機酸，如乙酸、富馬酸、草酸、檸檬酸、甲烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或馬來酸之有機酸等。 作為通式[I]之化合物之共結晶，可較佳使用通式[I]之化合物與磷酸之共結晶。尤其化合物A與磷酸之共結晶可依據專利文獻8記載之方法獲得。
通式[I]之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶之1種或2種以上可直接對患者投予，但較佳將通式[I]之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶與醫學上及製藥學上容許之添加劑混合，作為本技藝者週知形態之製劑而提供。
作為醫學上及製藥學上容許之添加劑，可使用醫藥製造中通常使用之適當賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、塗佈劑、色素、稀釋劑、基劑及等張劑。例如，作為賦形劑可使用葡萄糖、乳糖、D-甘露醇、澱粉或結晶纖維素等，作為崩解劑可使用羧甲基纖維素、澱粉或羧甲基纖維素鈣等，作為黏合劑可使用羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮或明膠等，作為潤滑劑可使用硬脂酸鎂或滑石等，作為塗佈劑可使用羥丙基甲基纖維素、蔗糖、聚乙二醇或氧化鈦等，作為基材可使用凡士林、液體石蠟、聚乙二醇、明膠、高嶺金、甘油、純化水或硬脂肪等。此外，適於注射或點滴之製劑可使用注射用蒸餾水、生理食鹽水、丙二醇等之水性或構成使用時溶解型注射劑之溶解劑或溶解助劑；葡萄糖、氯化鈉、D-甘露醇、甘油等之等張劑；無機酸、有機酸、無機鹼或有機鹼等之pH調整劑等之製劑用添加劑。
通式[I]之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶與上述添加劑一起調製為適當形態(粉末劑、注射劑、錠劑、膠囊劑或局部外用劑等)後，可藉由對應於其投予形態之適當投予方法(例如靜脈內投予、經口投予、經皮投予或局部投予等)，對患者(人類或動物)投予。其中，較佳為經口投予。
投予量係對應於年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、投予時間、投予方法、排泄速度、藥物組合、投予時被治療之患者之病情程度，考慮該等或其他因素而決定。 包含通式[I]之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶之醫藥的投予量只要可以低毒性且安全的使用，可對於光化性皮膚疾病、色素過少疾病、光化療法之副作用、白髮等之疾病或狀態發揮治療效果或預防效果之量，則未特別限定，例如以通式[I]之化合物之量計，為1~1000mg/天，較佳為10~500mg/天。為了更確實地促進皮膚色素沉澱，可對於光化性皮膚疾病、色素過少疾病、光化療法之副作用、白髮等之疾病或狀態發揮治療效果或預防效果，以通式[I]之化合物之量計，較佳為50~500mg/天，更佳為80~400 mg/天，特佳為100~300mg/天，例如例示為100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天或該等之間的投予量。 特佳為經口投予，包含通式[I]之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶之藥物，經口時，以通式[I]之化合物之量計，為例如50~500 mg/天，較佳為80~400mg/天，更佳為100~300mg/天，具體而言，以100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天或該等之間的投予量投予。 [實施例]
以下面舉例實例具體說明本發明，但本發明之態樣不限於以下實施例之態樣。
實施例中使用之化合物A係以下化合物。 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-環戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-羧酸與磷酸之共結晶 化合物B 1-{2-[(3S,5S) -1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基環己基) -3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-羧酸・2鹽酸鹽
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-環戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-羧酸係藉專利文獻7記載之方法製造，與磷酸之共結晶係藉以下方法製造。 亦即於1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-環戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-羧酸1/2乙烷-1,2-二磺酸(19.3kg)之乙酸乙酯(86.6kg)懸浮液中，於20~30℃依序添加碳酸鉀(3.4kg)之水(77.0L)溶液及水(19.3L)，混合物攪拌10分鐘。靜置後去除水層，有機層以水(96.3L)洗淨2次。將有機層濃縮至35L後，添加乙醇(75.9kg)，濃縮至35L。以乙醇(30.3kg)稀釋後，過濾不溶物，以乙醇(75.6kg)洗淨。濾洗液濃縮至35L，以乙醇(17.9kg)稀釋。於20~30℃依序添加24%氫氧化鈉水溶液(6.1kg)及水(15.6kg)，混合物於20~30℃攪拌5小時。於20~40℃依序添加磷酸(8.5kg)之水(28.9L)溶液及水(115.5L)。於30~40添加化合物A (0.48kg)作為種晶，攪拌19.5小時後冷卻至20℃。濾取固體，該固體以水(96.3L)洗淨。固體於50℃以下乾燥後粉碎，獲得化合物A (17.5kg)。 取得之化合物A使用IR鑑定。 1-{2-[(3S,5S) -1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基環己基) -3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-羧酸(化合物B之游離體)亦以專利文獻7記載之方法製造，其鹽酸鹽係依據常用方法製造。
實施例1 [人類及小鼠MC1R激動劑活性測定(cAMP測定)] 使用令人類MC1R或小鼠MC1R穩定表現之人類胎兒腎細胞293(HEK293)細胞。將各濃度之化合物溶液與cAMP分析緩衝液(10mM HEPES，包含1%BSA之HBSS(漢克氏平衡鹽溶液))混合，並分注至96孔半黑區域板。將人類MC1R表現細胞(3×10 3細胞/孔)或小鼠MC1R表現細胞(18×10 3細胞/孔)懸浮於包含0.5mM IBMX之cAMP分析緩衝液中，分注於上述96孔板後予以混合，於37℃靜置30分鐘後，藉由使用Envision之螢光法測定細胞內cAMP濃度(ex. 320nm，em. 665nm及615nm)。所得數據係自比例值(665nm測定值/615nm測定值×10000)，使用Prism 5.02算出cAMP濃度之定量值，藉由非線性回歸算出αMSH、化合物A及NDP-αMSH([Nle4,D-Phe7]-α-MSH)之最大反應量Emax及EC50(表示αMSH的Emax之1/2反應的濃度)。
結果示於表1。化合物A對於人類MC1R及小鼠MC1R顯示激動劑活性。
Figure 02_image011
實施例2 [對於人類MCR亞型之結合選擇性評價] 藉由放射性標記配體([ 125I] NDP-α-MSH)結合分析，評價化合物A對於MC1R、MC3R、MC4R及MC5R之結合性。
＜測定方法＞ 對於MC1R、MC3R、MC4R及MC5R之作用評價藉以下記載之實驗條件實施。
MC1R： I.緩衝液 1.培育緩衝液：25mmol/L HEPES，pH 7.0，100mmol/L NaCl，1mmol/L 1,10-菲繞啉，1.5mmol/L CaCl 2，1mmol/L MgSO 4，一片Complete TM蛋白酶抑製劑錠劑/100mL 2.洗淨緩衝液：50mmol/L Tris-HCl，pH7.4
II.受體調製： 人類重組MC1R(PerkinElmer)溶解於培育緩衝液中。
III.方法 反應液 受驗物質溶液或媒劑(1% DMSO*)：2.2μL 0.04nmol/L* [ 125I]NDP-α-MSH於20% BSA：20μL 8.33 μg/mL受體溶液：200μL *評價時之終濃度
1. 將受驗物質與受體溶液混合後，於37℃與[ 125I]NDP-α-MSH一起培育120分鐘。 2. 使用GF/B過濾墊藉由抽吸過濾回收受體/[ 125I]NDP -α-MSH之複合物。隨後以洗淨緩衝液洗淨。 3. 以閃爍計數器(Top Count NXT，PerkinElmer)測定放射能量。
MC3R： I.緩衝液 1.培育緩衝液：25mmol/L HEPES，pH 7.0，100mmol/L NaCl，1mmol/L 1,10-菲繞啉，1.5mmol/L CaCl 2，1mmol/L MgSO 4，一片Complete TM蛋白酶抑製劑錠劑/100mL 2.洗淨緩衝液：50mmol/L Tris-HCl，pH7.4
II.受體調製： 人類重組MC3R(PerkinElmer)溶解於培育緩衝液中。
III.方法 反應液 受驗物質溶液或媒劑(1% DMSO*)：2.2μL 0.035nmol/L* [ 125I]NDP-α-MSH於20% BSA：20μL 24μg/mL受體溶液：200μL *評價時之終濃度
1. 將受驗物質與受體溶液混合後，於37℃與[ 125I]NDP-α-MSH一起培育60分鐘。 2. 使用GF/B過濾墊藉由抽吸過濾回收受體/[ 125I]NDP-α-MSH之複合物。隨後以洗淨緩衝液洗淨。 3. 以閃爍計數器(Top Count NXT，PerkinElmer)測定放射能量。
MC4R： I.緩衝液 1.培育緩衝液：25mmol/L HEPES，pH 7.0，1.5mmol/L CaCl 2，1mmol/L MgSO 4，100mmol/L NaCl，1mmol/L 1,10-菲繞啉，一片Complete TM蛋白酶抑製劑錠劑/100mL 2.洗淨緩衝液：50mmol/L Tris-HCl，pH7.4
II.受體調製： 人類重組MC4R(PerkinElmer)溶解於培育緩衝液中。
III.方法 反應液 受驗物質溶液或媒劑(1% DMSO*)：2.2μL 0.02nmol/L* [ 125I]NDP-α-MSH於20% BSA：20μL 6.67μg/mL受體溶液：200μL *評價時之終濃度
1. 將受驗物質與受體溶液混合後，於37℃與[ 125I]NDP-α-MSH一起培育120分鐘。 2. 使用GF/B過濾墊藉由抽吸過濾回收受體/[ 125I]NDP -α-MSH之複合物。隨後以洗淨緩衝液洗淨。 3. 以閃爍計數器(Top Count NXT，PerkinElmer)測定放射能量。
MC5R： I.緩衝液 1.培育緩衝液：25mmol/L HEPES，pH 7.0，100mmol/L NaCl，1mmol/L 1,10-菲繞啉，1.5mmol/L CaCl 2，1mmol/L MgSO 4，一片Complete TM蛋白酶抑製劑錠劑/100mL 2.洗淨緩衝液：50mmol/L Tris-HCl，pH7.4
II.受體調製： 人類重組MC5R(PerkinElmer)溶解於培育緩衝液中。
III.方法 反應液 受驗物質溶液或媒劑(1% DMSO*)：2.2μL 0.035nmol/L* [ 125I]NDP-α-MSH於20% BSA：20μL 24μg/mL受體溶液：200μL *評價時之終濃度
1. 將受驗物質與受體溶液混合後，於37℃與[ 125I]NDP-α-MSH一起培育60分鐘。 2. 使用GF/B過濾墊藉由抽吸過濾回收受體/[ 125I]NDP -α-MSH之複合物。隨後以洗淨緩衝液洗淨。 3. 以閃爍計數器(Top Count NXT，PerkinElmer)測定放射能量。
＜數據解析＞ 1.抑制率之計算 藉由下述計算式算出受驗物質之各濃度下之抑制率。 抑制率(%)={1-(c-a)/(b-a)}×100 a：非特異放射能量(平均cpm值) b：受驗物質不存在下之放射線量(平均cpm值) c：受驗物質存在下之放射線量(個別cpm值)
2. IC50值之計算 藉由下述回歸式算出受驗物質之IC50值。 Y=底部+(頂部-底部)/{1+10 (Log IC50-X) × nH} X設為濃度之常用對數值。 Y套入於具有底部(0)與頂部(100)之S型曲線。 nH：可變的山斜率
3. Ki值之計算 藉由下述計算式算出受驗物質之Ki值。 Ki=IC50/(1+[配體]/Kd) [配體]：分析所用之放射性配體濃度 Kd：放射性配體對於各受體之結合的解離常數係參考試驗實施設施的Europhins Panlabs之歷史數據
4.軟體 MathIQ TM(版本2.0.1.8; ID Business Solutions Ltd., UK) Prism(版本4.03; GraphPad Software, Inc)
結果示於表2。可知化合物A與其他MCR相比，能以低濃度活化MC1R，係MC1R之選擇激動劑。
Figure 02_image013
實施例3 [對於小鼠黑色素瘤細胞株之黑色素產生活性測定] 藉以下順序，評價MC1R激動藥對於自小鼠黑色素瘤細胞株之黑色素產生的作用。
(1)細胞及培養方法 黑色素產生活性測定係使用源自小鼠黑色素瘤之細胞株B16F1細胞。B16F1細胞的培養，使用包含10%胎牛血氫(FBS)及100U/mL青黴素-鏈黴素之杜貝克氏改質依格氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(DMEM)。
(2)黑色素產生分析及數據之計算 將B16F1細胞(1.5×10 4細胞/孔)接種於96孔板中，將含有各濃度之化合物溶液的培養基添加於上述96孔板後，於培育箱(設定37℃，5%CO 2)中培養3天。使用黑色素溶液作為標準溶液，使用微孔板讀取機VERSAmax，藉由測定培養上清液的吸光度(405nm)，對培養基中的黑色素濃度進行定量。算出NDP-αMSH及化合物A之各濃度群的黑色素生產量的中央值，由以下算式，算出各中央值之黑色素產生量的Δ值。一次實驗以三份進行，進行三次獨立實驗。 Δ值=A-B A：各試驗物質之各濃度群的黑色素產生量之中央值 B：DMSO群之黑色素產生量之中央值 使用NDP-αMSH之各濃度群Δ值，藉由非線性回歸算出NDP-αMSH之最大Δ值。該最大Δ值設為100%，由下述計算式將NDP-αMSH及化合物A之各濃度群Δ值換算為百分比，算出%值。 %值=C/D×100 C：各試驗物質之各濃度群的Δ值 D：藉由非線性回歸算出之NDP-αMSH之最大Δ值 又，藉由非線性回歸算出化合物A及NDP-αMSH([Nle4,D-Phe7]-α-MSH)之EC50(表示NDP-αMSH的Emax之1/2反應的濃度)。
(3)統計解析 考慮實驗次的對應關係，與負對照組之%值的差係進行以群及實驗次為要因之二元配置的Dunnett檢驗。此時，作為有意義程度係設為兩側5%。關於以上解析，使用SAS實施。
結果示於圖1。MT-7117及NDP-αMSH均濃度依存地誘發黑色素產生，於3p mol/L以上之濃度為統計學有意義。
實施例4 [小鼠體毛黑色化作用之檢討] 藉以下順序評價MC1R激動藥對於C57BL/6J-Ay/a小鼠之體毛黑色化作用。
＜試驗動物及試驗設計＞ 使用雄性C57BL/6JHamSlc-Ay/+小鼠(日本SLC股份有限公司)。為了使用毛週期處於生長期的個體，對29或30天齡配合天齡實施試驗。在投予開始前用剃刀對小鼠背部剃毛，選擇皮膚上沒有如傷口或擦傷等異常的個體，以表3所示之群構成，以使各群之體重均一之方式進行模擬法予以分群。受驗物質之投予(亦包含調製)與體毛之評價分別由不同實驗者分擔，以盲檢定實施評價。投予開始日設為第0天，於6天(第0天~第5天)每天投予一次受驗物質。
＜受驗物質之調製方法＞ 化合物A：以游離體換算而稱量所需量，懸浮在0.5% (w/v)甲基纖維素(0.5%MC)水溶液中以成為目的濃度。以0.1mL/10g(體重)之容量經口投予。 NDP-αMSH(對照藥)：以游離體換算而稱量所需量，以杜貝克氏磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)溶解為0.4mg/mL之濃度。以0.05mL/10g(體重)之容量皮下投予。
＜評價項目＞ 評價與採檢在第6天實施。藉由頸椎脫臼使小鼠安樂死後，用剃刀將背部剃毛，基於體毛之黑色度，對每個個體判定為黑色化陽性(+)或陰性(-)。
＜統計解析＞ 統計解析方法係使用SAS進行，有意義程度設為0.05。關於評價項目，以Fisher的直接概率法解析0.5%MC投予群及NDP-αMSH群。以Fisher的直接概率法(固定順序檢定)解析0.5%MC投予群與化合物A之各投予群之比較。作為固定順序檢定，係從高劑量開始進行Fisher之行直接概率法，若為有意義，則同樣對下一用量進行解析。
Figure 02_image015
其結果，MC1R激動藥以0.3mg/kg或3mg/kg之投予量，於剃毛後使新生的體毛有意義黑色化(表4)。
Figure 02_image017
實施例5 以健康人為對象之化合物A的臨床試驗中之皮膚黑色素相關基因表現 在以年齡18至55歲的健康白人男性為對象之隨機雙盲臨床試驗中，單次經口投予化合物A。受試者分配為安慰劑8例，化合物A的30、100、300、600mg各用量各分配6例。受試者在投予藥劑前一天及投予一天後，以活體穿刺採集背部皮膚組織小塊。人類皮膚組織mRNA表現強度係使用Affymetrix公司之基因晶片人類基因2.0ST陣列系統(目錄編號902112)參考套組之說明進行測定。關於黑色素合成相關基因的酪胺酸酶相關蛋白1(TYRP1)及前黑色素(premelanosome)蛋白(PMEL)，以藥物投予前一天的基因表現量為基準，檢定投予隔天之基因表現變化率及其有意義差。
其結果，化合物A的100、300、600mg各投予群中，見到TYRP1及PMEL之有意義表現上升(表5)。
Figure 02_image019
實施例6 以健康人為對象之化合物A臨床試驗中皮膚黑色素密度推移 在以年齡18至55歲的健康男性為對象之隨機雙盲臨床試驗中，每天1次重複經口投予化合物A 14天。受試者被分配為安慰劑12例，化合物A的30、150、300、450mg各用量分配9例。以Fitzpatrick皮膚分類判定投予前的時點的受試者之皮膚顏色，安慰劑群為III型到V型，化合物A之30至300mg投予群自II型到IV型，450mg投予群為V型。皮膚黑色素密度之測定係使用KONICA MINOLTA製光譜測色儀(型號CM-600d)參考產品手冊而測定。
結果示於圖2。於化合物A之150及300mg投予群中，皮膚黑色素密度增加在第15天顯示約最大，期增加持續到第29天(圖2)。另一方面，於化合物A之450mg投予群，由於投予前之肌膚顏色為Fitzpatrick V型，故藥物投予後未觀察到黑色素密度增加(圖2)。
實施例7 紫外線A照射小鼠光老化模型 ＜試驗動物及試驗設計＞ 使用雄性白化病裸毛小鼠(系統名Hos：HR-1，星野試驗動物飼養所(股))。以使各群小鼠的體重均一之方式進行分群，自隔天起，除無處置群以外，以每週5次之頻度，以8週漸增之方式對小鼠背部皮膚照射紫外線A，引起皮膚光老化。又，紫外線A照射時程表參考Minami等人的報告(J Nutrition Biochem 2009, 20, 389)。
＜受驗物質之調製方法＞ 化合物B：以游離體換算而稱量所需量，懸浮於0.5% MC中以成為目的濃度。以0 .1mL/10g(體重)之容量，每日1次於8週經口投予3mg/kg。 HP-228(對照藥，黑皮質素激動肽)：以游離體換算而稱量所需量，溶解於PBS以成為目的濃度。以0.1mL/10g (體重)之容量，每天1次於8週腹腔內注射3mg/kg。
＜評價項目＞ 藉由肉眼觀察評價皮膚皺紋(評價項目a)：經紫外線A照射的8週內，以每週一次之頻度，以分數0(微細皺紋)到3(深且粗的皺紋)之四個階段皮膚皺紋狀態。 皮膚中I型膠原蛋白含量之定量(評價項目b)：於紫外線A照射8週後，使小鼠安樂死並切出背部皮膚。於採取皮膚中加入乙酸及胰蛋白酶製作均質物。使用小鼠膠原蛋白I型ELISA套組測定因紫外線A而減少的皮膚均質物中的膠原蛋白量。 皮膚組織學檢查(評價項目c)：以10%中性緩衝福馬林固定採取皮膚後，製備石蠟切片。以使用抗環丁烷型嘧啶二聚物(CPD)抗體(COSMOBIO公司)的酵素抗體法免疫染色法，檢測因紫外線A誘發之DNA損傷。
＜統計解析＞ 皮膚皺紋評分係進行經調整多重性之Mann-Whitney之U試驗，有意義程度設為0.05。膠原蛋白量之有意義差檢驗係以t檢驗或Dunnett多重比較檢驗而進行，有意義程度設為0.05。
＜結果＞ 評價項目a之結果示於圖3。與溶劑對照群相比，化合物B投予群與HP-228投予群的皮膚皺紋評分均以低值或低值傾向推移，顯示具有一定抗光老化作用之可能性。 評價項目b之結果示於圖4。與未經治療的組相比，溶劑對照群之皮膚中I型膠原蛋白量因紫外線A照射而分解，與無處置群比較，有意義降低。與溶劑對照群相比，化合物B投予群及HP-228投予群之皮膚中I型膠原蛋白量顯示有意義的高值，提示化合物B抑制了因紫外線A誘發之皮膚膠原蛋白分解。 評價項目c之結果示於表6。CPD係由紫外線誘發之DNA損傷標記物，因紫外線A照射而增加皮膚中陽性程度。而且，與溶劑對照群相比，化合物B投予群與HP-228投予群之表皮CPD染色均係陽性程度較弱之傾向。由上述，化合物B亦可發揮黑色素產生作用以外之效果，顯示有可治療或預防光化性皮膚疾病之可能性。
Figure 02_image021
[圖1]係顯示在源自小鼠黑色素瘤細胞株B16F1細胞中使用化合物A或NDP-αMSH之產生黑色素試驗結果之圖。EC50活性值於化合物A 及NDP-αMSH分別為13.00及8.455pmol/L。各值表示進行3次實驗之平均值±標準誤差。*及**分別表示P＜0.05、P＜0.01。 [圖2]表示對健康者反覆投予化合物A 14天，持續觀察至第57天之皮膚黑色素密度變化之圖。 [圖3]顯示在紫外線A照射小鼠光老化模型中投予化合物B或HP-228(對照藥、黑皮質素激動性肽(Neuropeptides 1997, 31, 565))時之皮膚皺紋評分之經時變化。各值表示10例之平均值±標準誤差。**表示了未處置組與溶劑對照組之間的P＜0.01。#及##表示與溶劑對照組比較之被試驗物質投予群分別為P＜0.05、P＜0.01。 [圖4]表示紫外線A輻照小鼠光老化模型中投予化合物B或HP-228 (對照藥，黑皮質素激動性肽)8週後之摘出皮膚中I型膠原蛋白量。各值表示10例之平均值±標準誤差。**表示未處置組與溶劑對照組之間的P＜0.01。##表示與溶劑對照組比較之被試驗物質投予組之P＜0.01。

Claims (11)

  1. 一種醫藥，其特徵係以通式[I]表示之化合物或其醫藥上容許之鹽或共結晶作為有效成分，係用以治療或預防欲藉由促進黑色素生成而治療或預防之狀態(原紫質症及白斑病(普遍性白斑)除外)，
    Figure 03_image001
    式中，環A表示可經取代之芳基或可經取代之雜芳基， 其中，可經取代之芳基及可經取代之雜芳基中之取代基，係自由下述基所成之群獨立選擇之1~3個基：鹵素原子、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基及伸烷氧基； R 1表示可經取代之烷基、可經取代之環烷基、可經取代之脂肪族雜環基、可經取代之部分可經氫化之芳基、可經取代之雜芳基或可經1~2個烷基取代之胺甲醯基， 其中，可經取代之烷基中之取代基，係自由下述基所成之群獨立選擇之1~3個基：鹵素原子；羥基；氧代基；氰基；環烷基；烷氧基；烷醯基；可經1~2個烷基取代之胺甲醯基；脂肪族雜環基；可經自由鹵素原子、烷基、鹵烷基及烷氧基烷基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之脂肪族雜環羰基；烷基磺醯基；脂肪族雜環磺醯基；及伸烷氧基， 又，可經取代之環烷基、可經取代之脂肪族雜環基、可經取代之部分可經氫化之芳基及可經取代之雜芳基中之取代基，係自由下述基所成之群獨立選擇之1~3個基：鹵素原子；羥基；氧代基；氰基；烷基；鹵烷基；環烷基；烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；烷醯基；可經1~2個烷基取代之胺甲醯基；脂肪族雜環基；可經自由鹵素原子、烷基、鹵烷基及烷氧基烷基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之脂肪族雜環羰基；烷基磺醯基；脂肪族雜環磺醯基；及伸烷氧基； R 2表示鹵素原子、烷基或烷氧基， 環B表示可部分含有雙鍵之含氮脂肪族雜環基， 環C表示芳基或雜芳基， R 3及R 4各自獨立表示自由氫原子、鹵素原子、氰基、烷基、鹵烷基、氰基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、羧基、可經1~2個烷基取代之胺甲醯基及烷氧基所成之群選擇之基； R 5表示可經取代之烷基、可經取代之烯基、可經取代之環烷基、可經取代之環烯基、可經取代之芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之脂肪族雜環基、可經取代之烷氧基、可經可被羧基取代之1~2個烷基取代之胺基、或可經可被羧基取代之1~2個烷基取代之胺甲醯基， 其中，可經取代之烷基中之取代基，係自由下述基所成之群獨立選擇之1~2個基：羥基；氧代基；氰基；烷氧基；烷醯基；羧基；烷氧基羰基；可經羧基取代之脂肪族雜環羰基；可經羥基或氧代基取代之雜芳基；可經1~2個氧代基取代之脂肪族雜環基；可經自由烷基(該烷基部分可經羥基、烷氧基或羰基取代)及羥基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之胺甲醯基；烷基磺醯基；可經1~2個烷基取代之胺基磺醯基；可經1~2個烷基取代之胺基磺醯基胺基羰基；烷基磺醯基胺基羰基；及可經自由烷基、烷醯基及烷基磺醯基所成之群獨立選擇1~2個基取代之胺基， 又，可經取代之烯基、可經取代之環烷基、可經取代之環烯基、可經取代之芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之脂肪族雜環基及可經取代之烷氧基中之取代基，係自由下述基所成之群獨立選擇之1~2個基：羥基；氧代基；氰基；可經羧基之烷基；烷氧基；烷醯基；羧基；烷氧基羰基；可經羧基取代之脂肪族雜環羰基；可經羥基或氧代基取代之雜芳基；可經1~2個氧代基取代之脂肪族雜環基；可經自烷基(該烷基部分可經羥基、烷氧基或羧基取代)及羥基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之胺甲醯基；烷基磺醯基；可經1~2個烷基取代之胺基磺醯基；可經1~2個烷基取代之胺基磺醯胺基羰基；烷基磺醯基胺基羰基；及可經自由烷基、烷醯基及烷基磺醯基所成之群獨立選擇之1~2個基取代之胺基； R 6及R 7各自獨立表示自由氫原子、鹵素原子、氰基、烷基、鹵烷基及鹵烷氧基所成之群選擇之基。
  2. 如請求項1之醫藥，其中前述通式[I]中， 環A係可經烷氧基取代之苯基， R 1係可經自由烷氧基及氰基所成之群選擇之基取代之5~6員單環式環烷基， R 2係鹵素原子或烷氧基， 環B係吡咯啶基，且R 3係烷氧基烷基，R 4係氫原子或鹵素原子， 環C係苯基， R 5係經羧基取代之哌啶基， R 6係鹵素原子或鹵烷基， R 7係氫原子。
  3. 如請求項1之醫藥，其中以前述通式[I]表示之化合物係1-{2-[(3S, 4R)-1-{[(3R, 4R)-1-環戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-羧酸。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥，其中前述狀態係光化性皮膚疾病(原紫質症除外)。
  5. 如請求項4之醫藥，其中光化性皮膚疾病係光過敏性皮膚炎、類種痘水疱病、DNA修復異常症或紫質症(原紫質症除外)。
  6. 如請求項5之醫藥，其中光過敏性皮膚炎係日光性蕁麻疹、多型性日光疹、慢性光化性皮膚炎、光過敏性接觸皮膚炎、光過敏性光化過敏症型藥物疹， DNA修復異常症係著色性乾皮症、柯凱因氏(Cockayne)症候群、布隆氏(Bloom)症候群、維爾納氏(Werne)症候群、羅斯曼-湯普森(Rothmund-Thomson)症候群、硫缺乏性毛髮發育異常症或紫外線高反應性症候群。
  7. 如請求項5之醫藥，其中紫質症係先天性骨髓性紫質症、異常型紫質症、急性間歇性紫質症、遲發性皮膚紫質症或遺傳性糞紫質症。
  8. 如請求項1至3中任一項之醫藥，其中前述狀態係色素過少疾病(白斑症(普遍性白斑)除外)。
  9. 如請求項8之醫藥，其中色素過少疾病係自選自包含眼皮膚白化症、白斑病、色素脫失性母斑、色素過少症(伊藤白斑)、苯酮尿症、結節性硬化病、遺傳性對稱性色素異常症、瓦登伯格氏(Waardenburg)症候群、赫門斯基-布德拉克氏(Hermansky-Pudlak)症候群、關東二氏(Chediak-Higashi)綜合症、葛雷希利氏(Griscelli)症候群、蒂策氏(Tietze)症候群之先天性色素過少疾病，及包含蘇頓(Sutton)白斑、原田氏病(Vogt-Koyanagi-Harada disease)、老人性白斑、海水浴後白斑、梅毒性白斑之後天性色素過少疾病。
  10. 如請求項1至3中任一項之醫藥，其中前述狀態係光化療法之副作用。
  11. 如請求項1至3中任一項之醫藥，其中前述狀態係白髮。
TW110121115A 2020-06-10 2021-06-10 光化性皮膚疾病等之預防或治療劑 TW202214240A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020101162 2020-06-10
JP2020-101162 2020-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202214240A true TW202214240A (zh) 2022-04-16

Family

ID=78846115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110121115A TW202214240A (zh) 2020-06-10 2021-06-10 光化性皮膚疾病等之預防或治療劑

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20230226034A1 (zh)
EP (1) EP4166139A1 (zh)
JP (1) JPWO2021251452A1 (zh)
KR (1) KR20230016008A (zh)
CN (1) CN115768428A (zh)
AR (1) AR122595A1 (zh)
AU (1) AU2021289054B2 (zh)
BR (1) BR112022025115A2 (zh)
CA (1) CA3186882A1 (zh)
IL (1) IL298951A (zh)
MX (1) MX2022015806A (zh)
TW (1) TW202214240A (zh)
WO (1) WO2021251452A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023145959A1 (ja) * 2022-01-31 2023-08-03 田辺三菱製薬株式会社 メラノコルチン１受容体アゴニストの新規用途
WO2024029599A1 (ja) * 2022-08-03 2024-02-08 田辺三菱製薬株式会社 １－｛２－［（３ｓ，４ｒ）－１－｛［（３ｒ，４ｒ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペリジン－４－カルボン酸もしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を含有する医薬組成物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8334265B2 (en) 2006-08-31 2012-12-18 Clinuvel Pharmaceuticals Limited Method of treatment of photodermatoses
EP2259794A1 (en) 2008-02-22 2010-12-15 Clinuvel Pharmaceuticals Limited Method for treatment of photosensitivity and phototoxicity
FR2981933B1 (fr) * 2011-11-02 2013-11-15 Galderma Res & Dev Derives d'oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
WO2014081846A2 (en) * 2012-11-21 2014-05-30 University Of Cincinnati Pharmaceutical compositions and therapeutic methods of use comprising selective agonists of melanocortin 1 receptor
US20140271742A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Skin tanning using peptides and other compositions
WO2015067503A1 (en) 2013-11-07 2015-05-14 Clinuvel Ag Alpha-msh analogues for use in the treatment of psoriasis
MY193597A (en) * 2014-05-29 2022-10-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novel pyrrolidine compound and application as melanocortin receptor agonist
JP6392297B2 (ja) * 2015-11-27 2018-09-19 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
AU2018215619A1 (en) 2017-02-01 2019-08-08 Clinuvel Pharmaceuticals Ltd Alpha-MSH analogues used in the treatment of xeroderma pigmentosum
US20220073497A1 (en) 2018-12-28 2022-03-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Crystal of pyrrolidine compound

Also Published As

Publication number Publication date
US20230226034A1 (en) 2023-07-20
KR20230016008A (ko) 2023-01-31
IL298951A (en) 2023-02-01
CA3186882A1 (en) 2021-12-16
BR112022025115A2 (pt) 2023-02-07
WO2021251452A1 (ja) 2021-12-16
CN115768428A (zh) 2023-03-07
AU2021289054A1 (en) 2023-02-02
JPWO2021251452A1 (zh) 2021-12-16
MX2022015806A (es) 2023-03-21
AR122595A1 (es) 2022-09-21
AU2021289054B2 (en) 2024-03-21
EP4166139A1 (en) 2023-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kramer et al. Small‐Molecule Inhibitors of GSK‐3: Structural Insights and Their Application to Alzheimer′ s Disease Models
Pathania et al. A holistic view on c-Kit in cancer: Structure, signaling, pathophysiology and its inhibitors
TW202214240A (zh) 光化性皮膚疾病等之預防或治療劑
DK2433637T3 (en) Use of quinazoline derivatives for neurodegenerative diseases
EP3901151A1 (en) Halogenated-heteroaryl and other heterocyclic kinase inhibitors, and uses thereof
AU2011323899A1 (en) Methods of treatment and/or prevention of scleroderma, UV injury or sunburn, formation of scars or keloids by using haloaryl substituted Aminopurines
CA3061703A1 (en) Novel spiro and cyclic bis-benzylidine proteasome inhibitor for the treatment of cancer, diabetes and neurological disorders
US11220491B2 (en) Photoprotective compositions containing Malassezia-derived compounds and/or chemical analogs thereof
JP2014514259A (ja) 疼痛および他の障害の処置のための化合物および方法
US11202748B2 (en) Photoprotective compositions containing malassezia-derived compounds and/or chemical analogs thereof
US20190337927A1 (en) Photoprotective compositions containing malassezia-derived compounds and/or chemical analogs thereof
US20190381004A1 (en) Photoprotective compositions containing malassezia-derived compounds and/or chemical analogs thereof
AU2018385364B2 (en) C5aR inhibitors for use in the treatment of chemotherapy-induced iatrogenic pain
RU2812785C1 (ru) Профилактическое или терапевтическое средство от фотодерматоза
US20200276100A1 (en) Photoprotective compositions containing malassezia-derived compounds and/or chemical analogs thereof
CN110711194A (zh) Pk11195的新用途
EP3741757A1 (en) Dihydroindolizinone derivative
US20220040189A1 (en) Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising motor neuron diseases
KR20220161172A (ko) 세노모르픽스용 또는 피부 노화 방지용 조성물
Wall GRM1, a potential target for human melanoma