KR20230088254A - 신규 아디포넥틴 유래 펩토이드 유도체 및 이의 용도 - Google Patents
신규 아디포넥틴 유래 펩토이드 유도체 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규 펩토이드 유도체 등에 관한 것으로서, 상기 펩토이드 유도체는 아디포넥틴 수용체 펩타이드를 일부 변형한 것으로, 기존 아디포넥틴 수용체 펩타이드보다 더 높은 안정성 및 우수한 p-AMPK 활성을 가지고, 물성 및 활성이 개선되어 약물 제형화에 유리하다는 장점이 있다. 따라서, 본 발명의 펩토이드 유도체는 피부 염증성 질환, 상처, 탈모, 섬유화, 대사성 질환, 또는 암의 예방 또는 치료, 노화, 민감성 피부, 주름, 또는 보습의 예방 또는 개선을 위해 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규 아디포넥틴 유래 펩토이드 유도체 및 이의 용도 등에 관한 것이다.
피부노화는 흔히 피부주름, 처짐, 및 늘어짐의 증가와 관련된 외적 및 내적 과정에 의한 것으로서, 외적 노화는 반복되는 자외선(ultraviolet rays, UV) 노출에 의해 주로 발생하기 때문에 일반적으로 '광노화'라고 한다. 자연적으로 노화된 피부는 매끄럽고 창백하며 잔주름이 있으나, 광노화된 피부는 굵은 피부주름이 생기고 색소침착 및 모세혈관 확장증을 야기하게 된다.
피하지방은 다른 조직들의 대사를 조절하는 호르몬들과 아디포카인(adipokine)을 분비하여 에너지 항상성을 유지하는데 중요한 역할을 담당한다. 최근 광노화와 염증, 면역 억제, 암 등의 다양한 질환을 유발하는 환경 인자인 자외선에 의해 인간 피하지방 조직의 지방 함량이 감소하고, 지방 유래 산물인 아디포넥틴이 노화된 피부에서 감소되어 있으며, MMP-1 증가와 콜라겐의 감소가 유도됨이 알려져 있다.
인체의 모발은 약 130만개 이상, 두발은 10만 ~ 15만개로, 각각의 모발은 서로 다른 주기를 가지며 성장기(anagen, the active growth phase), 퇴행기(catagen, the apoptotic regression phase), 휴지기(telogen, the resting phase)의 3단계 주기를 거쳐 성장, 유지 및 탈락한다. 이러한 주기는 3~6년에 걸쳐 반복되는데, 그 결과 정상적으로 하루 평균 50~100개의 모발이 탈락하게 된다. 일반적으로 '탈모'라 함은 머리카락이나 털이 어떤 원인에 의하여 정상보다 적거나 없는 상태를 의미한다.
오늘날 탈모의 원인으로 남성호르몬의 작용과 같은 내적 요인 또는 일상생활에서의 정신적인 스트레스, 두피에서의 과산화지질의 축적과 같은 외적 요인이 있으며, 이러한 요인들이 복잡하게 관여하여 탈모증상을 나타내는 것으로 알려져 있다. 최근에는 남성형 탈모뿐만 아니라 식생활의 변화, 사회 환경 등에 의한 스트레스의 증가로 인해 여성의 탈모 인구도 증가하고 있는 추세이며, 상기와 같은 두피 및 모발의 이상 증상으로 고민하는 인구가 점점 늘어나고 있으며 그 연령 또한 낮아지고 있다.
현재 시판중인 발모제는 뚜렷한 효과의 부재 및 부작용 문제가 있으며, 지속적으로 복용해야 하고, 성기능 감소나 알레르기, 우울증 등 부작용을 유발하는 문제점이 있다.
대사성 질환(metabolic disease)은 체내의 과잉영양 축적 및 운동 부족으로 인한 비만, 당뇨, 고혈압, 및 동맥경화, 비알코올성 지방간질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) 등과 같은 위험인자가 함께 나타나는 증후군을 말하며, 최근에는 세계보건기구와 미국 국립보건연구원의 심, 폐, 혈액 연구소가 제정한 성인 치료프로그램 III을 통해 대사증후군 또는 인슐린 저항성 증후군이라고 공식 명명되었다. 또한, 2001년에 공표된 미국 NCEP(National Cholesterol Education Program)의 ATP에 따르면, 허리둘레가 남자 40인치(102 cm), 여자 35인치(88 cm) 이상인 복부 비만, 중성지방(triglycerides) 150 mg/dL 이상, HDL 콜레스테롤이 남자 40 mg/dL, 여자 50 mg/dL 이하, 혈압 130/85 mmHg 이상, 공복혈당(fasting glucose)이 110 mg/dL 이상 등의 다섯 가지 위험인자 중 한 환자가 세 개 이상을 나타낼 경우 이를 대사성 질환으로 판정하게 되며, 동양인의 경우에 있어서는 허리둘레가 남자 90, 여자 80 이상일 때 복부비만으로 다소 조정되어 있고, 이와 같은 규정을 적용할 경우 한국인은 전 인구의 25% 정도가 대사증후군 증상을 나타낸다는 최근의 연구 보고도 있다.
한편, 아디포넥틴(adiponectin)은 지방세포에서 특이적으로 분비되는 단백질 호르몬인 아디포카인의 일종으로서, 인슐린의 기능을 증진시키고 인슐린 저항성을 억제함으로써 염증을 차단하고, 혈관에 지방이 쌓이는 것을 막아주어 고혈당, 고인슐린증, 비만, 동맥경화와 같은 심혈관 질환을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 또한, 아디포넥틴은 암세포의 전이와 염증반응을 억제하는 기능이 있으며 각질세포의 증식뿐만 아니라 피부에서 필라그린(Filaggrin), 히알루론산(Hyaluronic Acid)과 세포 외 기질의 발현을 촉진함으로써 상처치료, 섬유화 억제, 피부 주름개선, 보습 등의 기능을 수행할 수 있다.
아디포넥틴은 244개의 아미노산으로 구성되어 있으며 신호서열(signal sequence), N-말단(N-terminal)에 위치한 콜라겐-유사 도메인과 C-말단에 위치한 C1q-유사 구형 도메인(globular domain)으로 이루어져 있다. 육합체(hexamer)와 400 kDa의 고분자 복합체(HMW complex)가 주요한 소중합체(oligomer)로서, 상기 고분자 복합체는 저분자 복합체(LMW complex)보다 더 활성이 높은 것으로 알려져 있다.
종래 다양한 생리활성을 갖는 것으로 알려진 아디포넥틴을 변형한 펩타이드의 개발은 국내외 많은 연구자들과 제약회사의 표적이 되어 왔으나, 체내 중합체 형성의 어려움으로 최종 성공 가능성이 상대적으로 낮았다.
최근 펩타이드의 골격을 변형하여 단백질 분해에 대한 저항성을 높인 펩토이드에 대한 연구가 진행되고 있으며, 기존 펩타이드보다 우수한 약동학적 특성을 가지나 세포 독성을 가지는 경우가 보고된 바 있다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 세포 독성 없이 높은 생리적 활성을 갖는 아디포넥틴 유래의 짧은 펩토이드를 개발하고 이의 아디포넥틴 발현 증가, 발모 촉진, 중성지방 억제 효과 등을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규 펩토이드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 아디포넥틴의 발현 증가용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부 염증성 질환, 상처, 탈모, 섬유화, 대사성 질환, 또는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부 염증성 질환, 상처, 탈모, 섬유화, 대사성 질환, 또는 암 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 노화, 민감성 피부, 주름, 또는 보습 예방 또는 개선용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 노화, 민감성 피부, 주름, 또는 보습 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 펩토이드 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
상기 [화학식 1]에서,
R1은 아미노기(NH2), 아세틸아미노기(Ac-NH), NH2-(CH2CH2O)m-CH2CONH, C15-C20의 아미드기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고, 이 때, m은 1 내지 5의 정수일 수 있고, 바람직하게는 3일 수 있고, 상기 아미드기는 바람직하게는 C16의 아미드기, 즉 팔미트아미드(palmitamide)기일 수 있고,
R2는 C1-C6의 사슬형 알킬기, C1-C6의 고리형 알킬기, C2-C6의 알킬카복실기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고,
R3, R4, 및 R5는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 C7-C12의 페닐알킬기, 피리디닐메틸기(pyridinylmethyl), 인돌일메틸기(indolylmethyl), 벤조디옥솔로메틸기(Benzodioxolomethyl)이고,
상기 페닐알킬기는 비치환이거나 히드록시기, 트리플루오로메틸기(CF3), 할로겐기, 시아노기, 니트로기, C1-C6의 사슬형 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 R2는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 R3, R4, 및 R5는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 펩토이드 유도체는 하기 [화학식 1-1] 내지 [화학식 1-27]으로 표시되는 펩토이드 유도체들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다(표 1).
| 화합물 번호 | 화학식 번호 | 화학식 |
| DS-13 | 1-1 |
 |
| DS-14 | 1-2 |
 |
| DS-15 | 1-3 |
 |
| DS-16 | 1-4 |
 |
| DS-21 | 1-5 |
 |
| DS-22 | 1-6 |
 |
| DS-23 | 1-7 |
 |
| DS-24 | 1-8 |
 |
| DS-25 | 1-9 |
 |
| DS-26 | 1-10 |
 |
| DS-31 | 1-11 |
 |
| DS-32 | 1-12 |
 |
| DS-33 | 1-13 |
 |
| DS-34 | 1-14 |
 |
| DS-46 | 1-15 |
 |
| DS-47 | 1-16 |
 |
| DS-64 | 1-17 |
 |
| DS-65 | 1-18 |
 |
| DS-66 | 1-19 |
 |
| DS-67 | 1-20 |
 |
| DS-71 | 1-21 |
 |
| DS-80 | 1-22 |
 |
| DS-81 | 1-23 |
 |
| DS-82 | 1-24 |
 |
| DS-83 | 1-25 |
 |
| DS-84 | 1-26 |
 |
| DS-85 | 1-27 |
 |
또한, 본 발명은 상기 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 아디포넥틴(adiponectin)의 발현 증가용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부 염증성 질환, 상처, 탈모, 섬유화, 대사성 질환, 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩토이드 유도체를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 피부 염증성 질환, 상처, 탈모, 섬유화, 대사성 질환, 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 피부 염증성 질환, 상처, 탈모, 섬유화, 대사성 질환, 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 펩토이드 유도체의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부 염증성 질환, 상처, 탈모, 섬유화, 대사성 질환, 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부 염증성 질환, 상처, 탈모, 섬유화, 대사성 질환, 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 노화, 민감성 피부, 주름, 및 보습으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 개선용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩토이드 유도체를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 노화, 민감성 피부, 주름, 및 보습으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 개선 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 노화, 민감성 피부, 주름, 및 보습으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 개선용 약제의 제조를 위한 상기 펩토이드 유도체의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 노화, 민감성 피부, 주름, 및 보습으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 노화, 민감성 피부, 주름, 및 보습으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 펩토이드 유도체는 아디포넥틴 수용체 펩타이드를 일부 변형한 것으로, 기존 아디포넥틴 수용체 펩타이드보다 더 높은 안정성 및 우수한 p-AMPK 활성을 가지고, 물성 및 활성이 개선되어 약물 제형화에 유리하다는 장점이 있다.
따라서, 본 발명의 펩토이드 유도체는 피부 염증성 질환, 상처, 탈모, 섬유화, 대사성 질환, 또는 암의 예방 또는 치료, 노화, 민감성 피부, 주름, 또는 보습의 예방 또는 개선을 위해 활용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 펩토이드 유도체의 효과는 이상에서 언급된 것들에 한정되지 않으며, 언급되지 아니한 다른 효과들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 [화학식 1-1] 및 [화학식 1-4]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체(DS-13 내지 DS-16)가 마우스 지방세포에서 AMPK 인산화 활성에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다. 이 때, V는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가진다.
도 2는 [화학식 1-5] 내지 [화학식 1-8]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체(DS-21 내지 DS-24)가 마우스 지방세포에서 AMPK 인산화 활성에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다. 이 때, V는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가진다.
도 3은 [화학식 1-9] 내지 [화학식 1-10]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체(DS-25, DS-26)가 마우스 지방세포에서 AMPK 인산화 활성에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다. 이 때, V는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가진다.
도 4는 [화학식 1-11] 내지 [화학식 1-14]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체(DS-31 내지 DS-34)가 마우스 지방세포에서 AMPK 인산화 활성에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다. 이 때, V는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가진다.
도 5는 [화학식 1-15] 내지 [화학식 1-16]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체(DS-46, DS-47)가 마우스 지방세포에서 AMPK 인산화 활성에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다. 이 때, V는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가진다.
도 6은 [화학식 1-17] 내지 [화학식 1-20]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체(DS-64 내지 DS-67)가 마우스 지방세포에서 AMPK 인산화 활성에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다. 이 때, V는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가진다.
도 7은 [화학식 1-21]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체(DS-71)가 이 마우스 지방세포에서 AMPK 인산화 활성에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다. 이 때, V는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가진다.
도 8은 [화학식 1-22] 내지 [화학식 1-26]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체(DS-80 내지 DS-84)가 마우스 지방세포에서 AMPK 인산화 활성에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다. 이 때, V는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가진다.
도 9는 [화학식 1-3], [화학식 1-4], [화학식 1-9], 및 [화학식 1-16]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체(DS-15, DS-16, DS-25, DS-47)에 의해 증가했던 AMPK 인산화 활성이 아디포넥틴 수용체 1(adiponectin receptor 1) 녹다운 시 감소하는지 여부를 나타낸 것이다. 이 때, NC는 scrambled siRNA이고, R1은 아디포넥틴 수용체 1 siRNA이다. V는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가진다. DS-43은 아디포넥틴 수용체 1의 작용제인 아디포론(adiporon)이다.
도 10은 4가지 세포주(3T3-L1 adipocytes, RD muscle cells, keratinocytes, fibroblasts)에 대한 [화학식 1-4]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체의 세포 독성을 확인한 것이다. 이 때, Veh는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이다.
도 11은 4가지 세포주(3T3-L1 adipocytes, RD muscle cells, keratinocytes, fibroblasts)에 대한 [화학식 1-9]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체의 세포 독성을 확인한 것이다. 이 때, Veh는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이다.
도 12는 [화학식 1-4], 및 [화학식 1-9]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체가 농도의존적으로 AMPK 인산화 활성을 증가시키는지 여부를 나타낸 것이다.
도 13은 [화학식 1-4], 및 [화학식 1-9]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체의 발모 효능을 나타낸 것이다. 이 때, V는 비히클(vehicle)로 EtOH : polyethylene glycol = 30 : 70, v/v이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가지고, Mnx는 양성대조군으로서 발모제로 알려진 미녹시딜이다.
도 14는 [화학식 1-4], [화학식 1-9]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체의 피부 노화 개선 효능을 나타낸 것이다. 이 때, Veh는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이다.
도 15a는 [화학식 1-9], [화학식 1-16], [화학식 1-4], 및 [화학식 1-21]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체의 중성지방 제거 효능을 나타낸 것이다. 도 15b는 [화학식 1-4] 및 [화학식 1-9]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체의 분화 및 중성 지방 억제 효능을 나타낸 것이다. 이 때, V는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가진다. ND는 미분화 배지(non- differentiation medium)에서 배양한 것이고 D는 분화 배지(differentiation medium)에서 배양한 것이다.
도 16은 [화학식 1-4], [화학식 1-9]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체의 민감성 피부 개선 효능을 나타낸 것이다. 이 때, Veh는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, LA는 젖산(lactic acid)이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이다.
도 2는 [화학식 1-5] 내지 [화학식 1-8]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체(DS-21 내지 DS-24)가 마우스 지방세포에서 AMPK 인산화 활성에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다. 이 때, V는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가진다.
도 3은 [화학식 1-9] 내지 [화학식 1-10]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체(DS-25, DS-26)가 마우스 지방세포에서 AMPK 인산화 활성에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다. 이 때, V는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가진다.
도 4는 [화학식 1-11] 내지 [화학식 1-14]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체(DS-31 내지 DS-34)가 마우스 지방세포에서 AMPK 인산화 활성에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다. 이 때, V는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가진다.
도 5는 [화학식 1-15] 내지 [화학식 1-16]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체(DS-46, DS-47)가 마우스 지방세포에서 AMPK 인산화 활성에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다. 이 때, V는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가진다.
도 6은 [화학식 1-17] 내지 [화학식 1-20]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체(DS-64 내지 DS-67)가 마우스 지방세포에서 AMPK 인산화 활성에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다. 이 때, V는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가진다.
도 7은 [화학식 1-21]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체(DS-71)가 이 마우스 지방세포에서 AMPK 인산화 활성에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다. 이 때, V는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가진다.
도 8은 [화학식 1-22] 내지 [화학식 1-26]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체(DS-80 내지 DS-84)가 마우스 지방세포에서 AMPK 인산화 활성에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다. 이 때, V는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가진다.
도 9는 [화학식 1-3], [화학식 1-4], [화학식 1-9], 및 [화학식 1-16]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체(DS-15, DS-16, DS-25, DS-47)에 의해 증가했던 AMPK 인산화 활성이 아디포넥틴 수용체 1(adiponectin receptor 1) 녹다운 시 감소하는지 여부를 나타낸 것이다. 이 때, NC는 scrambled siRNA이고, R1은 아디포넥틴 수용체 1 siRNA이다. V는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가진다. DS-43은 아디포넥틴 수용체 1의 작용제인 아디포론(adiporon)이다.
도 10은 4가지 세포주(3T3-L1 adipocytes, RD muscle cells, keratinocytes, fibroblasts)에 대한 [화학식 1-4]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체의 세포 독성을 확인한 것이다. 이 때, Veh는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이다.
도 11은 4가지 세포주(3T3-L1 adipocytes, RD muscle cells, keratinocytes, fibroblasts)에 대한 [화학식 1-9]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체의 세포 독성을 확인한 것이다. 이 때, Veh는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이다.
도 12는 [화학식 1-4], 및 [화학식 1-9]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체가 농도의존적으로 AMPK 인산화 활성을 증가시키는지 여부를 나타낸 것이다.
도 13은 [화학식 1-4], 및 [화학식 1-9]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체의 발모 효능을 나타낸 것이다. 이 때, V는 비히클(vehicle)로 EtOH : polyethylene glycol = 30 : 70, v/v이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가지고, Mnx는 양성대조군으로서 발모제로 알려진 미녹시딜이다.
도 14는 [화학식 1-4], [화학식 1-9]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체의 피부 노화 개선 효능을 나타낸 것이다. 이 때, Veh는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이다.
도 15a는 [화학식 1-9], [화학식 1-16], [화학식 1-4], 및 [화학식 1-21]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체의 중성지방 제거 효능을 나타낸 것이다. 도 15b는 [화학식 1-4] 및 [화학식 1-9]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체의 분화 및 중성 지방 억제 효능을 나타낸 것이다. 이 때, V는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이며, NH2-GLYYF-OH 서열을 가진다. ND는 미분화 배지(non- differentiation medium)에서 배양한 것이고 D는 분화 배지(differentiation medium)에서 배양한 것이다.
도 16은 [화학식 1-4], [화학식 1-9]로 표시되는 본 발명의 펩토이드 유도체의 민감성 피부 개선 효능을 나타낸 것이다. 이 때, Veh는 비히클(vehicle)로 DMSO를 처리한 것이고, LA는 젖산(lactic acid)이고, P5는 양성대조군으로 APN5 펩타이드이다.
본 발명은 아디포넥틴 유래 펩타이드 APN5를 모체로 한 신규 펩토이드 유도체 합성에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 기존 아디포넥틴 펩타이드의 물성과 활성을 개선하기 위해 일부 아미노산을 변형한 펩토이드에 관한 것이다. 본 발명의 펩토이드 유도체는 물성 및 활성 등의 효능이 개선되어 약물 제형화에 유리하다.
이에, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 펩토이드 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
상기 [화학식 1]에서,
R1은 아미노기(NH2), 아세틸아미노기(Ac-NH), NH2-(CH2CH2O)m-CH2CONH, C15-C20의 아미드기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고, 이 때, m은 1 내지 5의 정수일 수 있고,
R2는 C1-C6의 사슬형 알킬기, C1-C6의 고리형 알킬기, C2-C6의 알킬카복실기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고,
R3, R4, 및 R5는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 C7-C12의 페닐알킬기, 피리디닐메틸기(pyridinylmethyl), 인돌일메틸기(indolylmethyl), 벤조디옥솔로메틸기(Benzodioxolomethyl)이고,
상기 페닐알킬기는 비치환이거나 히드록시기, 트리플루오로메틸기(CF3), 할로겐기, 시아노기, 니트로기, C1-C6의 사슬형 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명에서, 용어 “치환”은 화합물의 분자 중에 포함되는 원자 또는 원자단을 다른 원자 또는 원자단으로 바꾸어 놓는 반응이다.
본 발명에서, 용어 “사슬형”이란, 사슬형 구조가 있는 분자를 일컬으며, 사슬형 구조는 탄소 원자가 사슬 모양으로 이어진 화학구조로, 곧은 사슬 모양의 것과 분지한 모양의 것이 있다.
본 발명에서, 용어 “고리형”이란, 유기 화합물의 골격에서 연쇄된 양단이 이어져 고리모양이 된 구조를 말한다.
본 발명에서, 용어 “사슬형 또는 고리형 알킬기”는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 오직 탄소와 수소 원자로만 이루어진 1가 선형 또는 분지형 또는 고리형 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. 이러한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 2-부틸, 3-부틸, 펜틸, n-헥실, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에서, 용어 “할로겐기”는 주기율표의 17족에 속하는 원소들로, 플루오린(F), 클로라이드(Cl), 브로민(Br), 또는 아이오딘(I) 등일 수 있다.
본 발명에서, 용어 “알콕시기”는 알킬기에 산소원자가 결합하여 구성된 원자단 CnH2n+1O-를 의미하는 것으로, 이러한 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 프톡시 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 용어 “펩토이드(Peptoid)”란, N-alkylated glycine의 올리고머 형태를 갖는 펩타이드 유사체를 의미한다. 펩토이드는 치환기(R)가 아민에 붙어있고 카이랄 중심(chiral center)과 아미드 수소(amide hydrogen)가 없는 형태를 갖는다. 이러한 펩토이드는 펩타이드와는 달리 비자연성(unnatural)이기 때문에 단백질 분해효소에 의해 쉽게 분해되지 않으므로 생체 내 안정성이 매우 뛰어나다. 따라서 펩토이드는 생체 내에 쉽게 분해 되는 펩타이드의 단점을 극복할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부 염증성 질환, 상처, 탈모, 섬유화, 대사성 질환, 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 노화, 민감성 피부, 주름, 및 보습으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 개선용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 또는 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, 용어 "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키거나, 질환이 호전되어 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어, "약학적 조성물"은 상기 질환의 예방 또는 치료를 목적으로 제조된 것을 의미하며, 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에서, "유효성분으로 포함"은 원하는 생물학적 효과를 실현하는데 필요하거나 또는 충분한 양으로 해당 성분이 포함되는 것을 의미한다 실제 적용에 있어서 유효 성분으로 포함되는 양의 결정은 대상 질병을 치료하기 위한 양으로서, 다른 독성을 야기하지 않는 사항을 고려해서 결정될 수 있으며, 예를 들어 치료되는 질병 또는 병태, 투여되는 조성물의 형태, 피험체의 크기, 또는 질병 또는 병태의 심각도 등과 같은 다양한 인자에 따라서 변화될 수 있다 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 지닌 기술자라면 과도한 실험을 동반하지 않고 개별적 조성물의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은, 각각의 제형에 따라 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 하나 이상의 혼합물일 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수도 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수도 있다. 더 나아가, 당분야의 적정한 방법으로, 또는 Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 약학적으로 유효한 양으로 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 본 발명의 용어 “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에서, “피부 염증성 질환”은 가려움증, 수포, 붉어짐, 부기를 비롯해 종종 삼출, 딱지, 벗겨짐을 유발하는 피부의 바깥층에 발생하는 염증을 말하며, 비제한적인 예로서 건선, 아토피 피부염, 습진, 접촉성 피부염, 홍피증, 만성 단순 태선, 화폐상 피부염, 지루 피부염, 울체성 피부염 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, “대사성 질환”은 체내의 과잉영양 축적 및 운동 부족으로 인한 비만, 당뇨, 고혈압, 및 동맥경화, 비알코올성 지방간질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) 등과 같은 위험인자가 함께 나타나는 증후군을 말하며, 비제한적인 예로서 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 심뇌혈관질환, 혈전증, 이상지질혈증, 중풍, 동맥경화증, 고인슐린혈증 등이 있있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 펩토이드 유도체를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 피부 염증성 질환, 상처, 탈모, 섬유화, 대사성 질환, 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩토이드 유도체를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 노화, 민감성 피부, 주름, 및 보습으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 개선 방법을 제공한다.
본 발명에서 용어, “개체”는 상기 질환의 예방, 치료, 및/또는 진단이 필요한 가축, 인간 등의 포유류라면 제한되지 아니하나, 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물은 개체에 투여를 위한 다양한 형태로 제형화 될 수 있으며, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 주사용 제형은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 각 성분을 식염수 또는 완충액에 용해시켜 주사용으로 제형화 될 수 있다. 또한, 경구 투여용 제형으로는 예를들면 섭취형 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 서스펜션, 시럽 및 웨이퍼 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제 (예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신)와 활탁제 (예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 포함할 수 있다. 상기 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 포함할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제 및/또는 감미제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 방부제, 수화제, 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제와 같은 보조제와 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제제화 될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥, 비강 내, 복강 내, 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 목적하는 효과를 상승시킬 수 있는 공지의 화합물과도 병행하여 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부 염증성 질환, 상처, 탈모, 섬유화, 대사성 질환, 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 노화, 민감성 피부, 주름, 및 보습으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 화장료 조성물은 예를 들어, 상기 펩토이드 유도체 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하며, 피부학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 기초 화장품 조성물(화장수, 크림, 에센스, 클렌징 폼 및 클렌징 워터와 같은 세안제, 팩, 바디오일), 색조 화장품 조성물(파운데이션, 립스틱, 마스카라, 메이크업 베이스), 두발 제품 조성물(샴푸, 린스, 헤어컨디셔너, 헤어젤) 및 비누 등의 형태로 제조될 수 있다.
상기 부형제로는 예를 들어, 피부 연화제, 피부 침투 증강제, 착색제, 방향제, 유화제, 농화제 및 용매를 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는, 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 나트륨 클로라이드, 무수 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부 염증성 질환, 상처, 탈모, 섬유화, 대사성 질환, 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 노화, 민감성 피부, 주름, 및 보습으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물은 예를 들어, 상기 펩토이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하며, 상기 펩토이드 유도체를 식품 조성물의 첨가물로 사용하는 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효 성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다. 즉, 유효 성분의 혼합량은 예방, 건강 또는 치료 등의 각 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
상기 식품 조성물의 제형은 산제, 과립제, 환, 정제, 캡슐제의 형태뿐만 아니라 일반 식품 또는 음료의 형태 어느 것이나 가능하다.
본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제, 및 향미제를 포함할 수 있으며, 상기 탄수화물의 예는 포도당, 과당, 말토스, 수크로스, 올리고당, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 자일리톨, 소르비톨, 에리트롤, 사카린, 또는 합성 향미제가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안 된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
실시예의 구성 요소를 설명하는 데 있어서, 제1, 제2, A, B, (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성 요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다. 어떤 구성 요소가 다른 구성요소에 "연결", "결합" 또는 "접속"된다고 기재된 경우, 그 구성 요소는 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되거나 접속될 수 있지만, 각 구성 요소 사이에 또 다른 구성 요소가 "연결", "결합" 또는 "접속"될 수도 있다고 이해되어야 할 것이다.
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일한 참조부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 실시예의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 이하 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
실시예 1. 본 발명의 펩토이드 유도체의 제조
본 발명의 펩토이드 유도체의 제조방법을 하기 반응식 1에 도식화하였다.
[반응식 1]
펩토이드는 고체상(Solid-phase) 합성법을 이용하여 손쉽게 합성이 가능하다. 아민기 또는 히드록시기를 갖는 폴리머 비드(polymer bead)를 시작물질로 하여 브로모아세틸화 반응 그리고 일차아민을 사용하여 아민 치환반응의 두단계의 반응을 통해 간단히 펩토이드 잔기를 도입할 수 있다. 이와 같은 과정을 반복함으로써 펩토이드 올리고머를 효율적으로 합성할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 펩토이드 유도체는 수지 비드상에서 고체상 서브모노머 프로토콜에 따른 매뉴얼 합성과 마이크로파를 활용한 방법으로 합성하였다.
마이크로파를 이용한 합성은 microwave oven(Whirlpool, 700 W, 2450 MHz)을 사용하였다. 수지 비드로 Fmoc-Rink amid MBHA resin(0.89 mmol/g, Novabiochem®, San Diego, CA, USA)을 이용하여 C-말단 아미드 펩토이드를 합성하였다. 모든 마이크로파를 이용한 가열 반응은 대기압에서 진행하였고 초기 반은 스케일은 수지 비드(100 mg, 89 μmol)를 사용하였다. 수지에서 Fmoc 보호기 제거반응을 위해, Fmoc-Rink amid MBHA resin을 20 %(v/v) 피페리딘(Piperidine)을 첨가한 디메틸포름아미드(DMF) 1 mL를 사용하여 상온에서 10분씩 2회 반응을 시킨 후 디메틸포름아미드(DMF), 메틸알콜(MeOH), 디클로로메탄(DCM) 그리고 마지막 디메틸포름아미드(DMF)를 이용하여 상기 세척 과정을 각각 2회씩 반복하여 수지 비드를 세척하였다. 브로모아세틸화를 위하여 DMSO에 용해된 브로모아세트산(Bromoacetic acid)(2 M, 890 uL)과 디이소프로필카보디이미드(N,N'-Diisopropylcarbodiimide)(2 M, 890 uL)를 첨가하였다. 상기 반응용액을 상온에서 마이크로파(700 W, 10% power)를 이용 15초 동안 2회 교반 및 조사(irradiation)하였다. 반응 후 디메틸포름아미드(DMF), 메틸알콜(MeOH), 디클로로메탄(DCM) 그리고 마지막 디메틸포름아미드(DMF)를 이용하여 상기 세척 과정을 각각 2회씩 반복하여 수지 비드를 세척하였다.
아민 치환 반응을 위하여 일차 아민(2 M, 20 eq)을 디메틸포름아미드(DMF)에 용해시킨 후 상온에서 마이크로파(700 W, 10% power)를 이용 15초 동안 2회 교반 및 조사(irradiation)하였다. 반응 후 디메틸포름아미드(DMF), 메틸알콜(MeOH), 디클로로메탄(DCM) 그리고 마지막 디메틸포름아미드(DMF)를 이용하여 상기 과정을 각각 2회씩 반복하여 수지 비드를 세척하였다. 두번째 잔기 및 폴리머 펩토이드 합성은 상기 과정의 반복에 의해서 합성하였다.
펩토이드 잔기 Ngly으로 표기된 합성은 펩타이드 합성법에 의해 합성하였다. 히드록시벤조트리아졸(1-Hydroxybenzotriazole, HOBt), N-[(디메틸아미노-)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-메틸렌]-N-메틸메탄아미니움 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU), N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine, DIEA) 와 Fmoc-Gly-OH를 디메틸포름아미드 (DMF) 용매 하에서 2시간 동안 반응 교반 완료하였다.
한편, N-말단을 PEG 또는 PAL 보호화하는 경우, 하기와 같이 합성하였다.
상술한 펩토이드 합성법으로 합성한 N-말단의 비보호된 펩토이드에 (PEG)3(2-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethoxy)acetic acid) 또는 PAL(Palmitic acid)로 보호된 펩토이드 합성을 위해 히드록시벤조트리아졸(1-Hydroxybenzotriazole, HOBt), N-[(디메틸아미노-)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-메틸렌]-N-메틸메탄아미니움 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU), N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine, DIEA) 와 PEG(2-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethoxy)acetic acid) 또는 PAL(Palmitic acid)를 디메틸포름아미드(DMF) 용매 하에서 2시간 동안 반응 교반 완료하였다. 반응이 완료된 수지를 디메틸포름아미드(DMF), 메틸알콜(MeOH), 디클로로메탄(DCM) 그리고 마지막 디메틸포름아미드(DMF)를 이용하여 상기 세척 과정을 각각 2회씩 반복하여 완료하였다.
합성 완료된 펩토이드를 수지로부터 분리하기 위해 분리용액 (TFA:H2O:TIPS = 95:2.5:2.5)으로 상온에서 2시간 동안 교반하여 분리 후, 수지로부터 분리된 펩토이드 용액을 감압증류 하여 용매를 제거하였다. 용매를 제거시킨 펩토이드 화합물의 정제 분석을 위하여 고성능액체크로마토그래피(Prep-HPLC, Gilson)를 사용하여 정제하고 순도 확인 및 분석을 위해 RP-HPLC 및 LC-MS를 사용하여 순도 98% 이상의 펩타이드를 수득하였다(Methods Enzymol. 267, 437-447 (1996), Org Lett. 2002, 14;4(23):4057-9).
본 발명의 일 실시예에 따른 펩토이드 유도체의 서열 및 분자량은 하기 표 2와 같다.
| 화합물 번호 | 화학식 번호 | 서열 |
측정분자량
[M+H] + |
| DS-13 | 1-1 | Ngly-Nlue-Ntyr-Ntyr-Nbn-NH2 | 661.25 |
| DS-14 | 1-2 | Ngly-Nlle-Ntyr-Ntyr-Nbn-NH2 | 661.31 |
| DS-15 | 1-3 | Ngly-Ncba-Ntyr-Ntyr-Nbn-NH2 | 659.26 |
| DS-16 | 1-4 | Ngly-Ncpe-Ntyr-Ntyr-Nbn-NH2 | 673.26 |
| DS-21 | 1-5 | Ngly-Nleu-Nbn-Ntyr-Nbn-NH2 | 645.29 |
| DS-22 | 1-6 | Ngly-Nleu-Npip-Ntyr-Nbn-NH2 | 689.55 |
| DS-23 | 1-7 | Ngly-Nleu-Ndmb-Ntyr-Nbn-NH2 | 705.30 |
| DS-24 | 1-8 | Ngly-Nleu-Ntfb-Ntyr-Nbn-NH2 | 713.25 |
| DS-25 | 1-9 | Ngly-Ncpe-Nbn-Ntyr-Nbn-NH2 | 657.28 |
| DS-26 | 1-10 | Ngly-Ncpe-Ntrp-Ntyr-Nbn-NH2 | 710.42 |
| DS-31 | 1-11 | Ngly-Ncpr-Ntyr-Ntyr-Nbn-NH2 | 659.24 |
| DS-32 | 1-12 | Ngly-Nche-Ntyr-Ntyr-Nbn-NH2 | 687.30 |
| DS-33 | 1-13 | Ngly-Ncpe-Ndmb-Ntyr-Nbn-NH2 | 717.30 |
| DS-34 | 1-14 | Ngly-Ncpe-Ntfb-Ntyr-Nbn-NH2 | 725.26 |
| DS-46 | 1-15 | Ngly-Ncpe-Nbn-Ndmb-Nbn-NH2 | 701.40 |
| DS-47 | 1-16 | Ngly-Ncpe-Nbn-Ntfb-Nbn-NH2 | 709.27 |
| DS-64 | 1-17 | Ngly-Ncpe-Ntfp-Nmba-Nbn-NH2 | 723.29 |
| DS-65 | 1-18 | Ngly-Ncpe-Nmba-Ntfp-Nbn-NH2 | 723.27 |
| DS-66 | 1-19 | Ngly-Ncpe-Nmba-Nmba-Ntfp-NH2 | 737.29 |
| DS-67 | 1-20 | Ngly-Ncpe-Nmba-Ntfp-Ntfp-NH2 | 791.27 |
| DS-71 | 1-21 | Ngly-Nasp-Ntfp-Ntfp-Nbn-NH2 | 781.19 |
| DS-80 | 1-22 | AcNgly-Ncpe-N3'pyr-Ntyr-Nbn-NH2 | 700.28 |
| DS-81 | 1-23 | AcNgly-Ncpe-N4'pyr-Ntyr-Nbn-NH2 | 700.29 |
| DS-82 | 1-24 | Ngly-Ncpe-N3'pyr-Ntyr-Nbn-NH2 | 658.25 |
| DS-83 | 1-25 | Ngly-Ncpe-N4'pyr-Ntyr-Nbn-NH2 | 658.25 |
| DS-84 | 1-26 | NH2-(PEG)3-Ngly-Ncpe-Nbn-Ntyr-Nbn-NH2 | 846.36 |
| DS-85 | 1-27 | PAL-Ngly-Ncpe-Nbn-Ntyr-Nbn-NH2 | 895.25 |
상기 표 2에서, 본 발명의 펩토이드 유도체를 구성하는 각 모노모 잔기는 다음과 같은 구조를 가지는 것일 수 있다.
실험예 1. 생체 외(
in vitro
) AMPK 인산화 활성 검증
본 발명의 펩토이드 유도체가 주요 아디포넥틴 생성 장소인 마우스 지방세포에서 아디포넥틴의 발현과 수용체 활성에 미치는 영향을 확인하였다. 마우스 지방세포주인 3T3-L1에 본 발명의 펩토이드 유도체를 각각 10 μM의 농도로 처리하여 24시간 동안 배양한 후, 세포를 획득하였다. 이후 단백질을 추출하여 아디포넥틴의 주요 하위 시그널링을 담당하는 AMPK 인산화에 미치는 영향을 웨스턴 블롯(western blot)으로 확인하였다.
그 결과, 본 발명의 펩토이드 유도체들은 마우스 지방세포에서 아디포넥틴 수용체의 활성과 연관된 AMPK 인산화 활성을 증가시켰고(도 1 내지 도 8), 특히 [화학식 1-3], [화학식 1-4], [화학식 1-9], 및 [화학식 1-16]로 표시되는 펩토이드 유도체는 종래 알려진 아디포넥틴 유래 펩타이드인 APN5와 비교해서도 현저한 AMPK 인산화 활성 증가 효과가 있음을 확인하였다(표 3).
| 화합물 번호 | 화학식 번호 | AMPK 인산화 활성(fold change) |
| DS-25 | 1-9 | 2.1 |
| DS-47 | 1-16 | 1.6 |
| DS-16 | 1-4 | 1.4 |
| DS-15 | 1-3 | 1.2 |
| DS-43 | adiporon | 1.2 |
| APN5 | P5 | 1.0 |
실험예 2. 생체 외(
in vitro
) 아디포넥틴 수용체 1 녹다운 후 AMPK 인산화 활성 소실 여부 검증
본 발명의 펩토이드 유도체가 아디포넥틴 수용체 1(adiponectin receptor 1)과 결합하는지 여부를 검증하기 위해 마우스 지방세포주인 3T3-L1에 아디포넥틴 수용체 1의 siRNA를 처리하여 녹다운하고, 본 발명의 펩토이드 유도체를 각각 10 μM의 농도로 처리하여 24시간 동안 배양한 후, 세포를 획득하였다. 이후 단백질을 추출하여 상기 펩토이드 유도체에 의해 증가하였던 AMPK 인산화 활성이 소실되는지 여부를 웨스턴 블롯으로 확인하였다.
그 결과, [화학식 1-3], [화학식 1-4], [화학식 1-9], 및 [화학식 1-16]을 비롯한 본 발명의 펩토이드 유도체는 아디포넥틴 수용체 1의 녹다운 후 AMPK 인산화 활성이 감소시킨다는 점을 확인하였다(도 9).
아디포넥틴은 아디포넥틴 수용체에 결합하여 작용하며, 아디포넥틴 수용체가 활성화되면 하위 신호전달 경로인 AMPK의 인산화와 PPARα /PPARγ 활성도를 증가시키는 것으로 알려져 있다(Crystal structures of the human adiponectin receptors. Nature. 2015 Apr16;520(7547):312-6. doi: 10.1038/nature14301). 또한, 아디포넥틴 및 그의 수용체는 광노화된 피부와 자외선 조사한 피부에서 그 발현이 감소되고, 이와 같이 아디포넥틴의 발현이 감소되면 피부노화 조절인자인 MMP-1과 프로콜라겐의 발현을 조절하여 세포외 기질을 변화시키고 광노화를 악화시킬 수 있음이 알려져 있다(UV-induced inhibition of adipokine production in subcutaneous fat aggravates dermal matrix degradation in human skin.2016.Scientific Reports.10;6:25616. doi:10.1038/srep25616).
따라서, 본 발명의 펩토이드 유도체는 아디포넥틴 수용체의 활성과 연관된 AMPK 인산화 활성을 증가시키므로 체내 아디포넥틴의 발현을 증가시켜 피부노화 방어에 주요한 역할을 할 수 있음을 시사한다.
실험예 3. 생체 외(
in vitro
) 세포 독성 검증
4종의 세포주(3T3-L1 adipocytes, RD muscle cells, keratinocytes, fibroblasts)를 사용하여 각 세포를 24-well plate에 well당 5×104개로 분주한 후 각 세포 배양조건에서 24시간 동안 배양하였다. 배지를 버리고 PBS로 세척한 다음 10% FBS를 포함하지 않는 새로운 배지로 갈아주고 농도별로(0, 0.1, 1, 10, 100, 500 μM) 본 발명의 펩토이드 유도체를 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 다시 배지를 조심스럽게 제거하고 PBS로 세척한 후, MTT 시약을 제조사 방법대로 넣고 실온에서 30분간 반응 후 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, [화학식 1-4], 및 [화학식 1-9]을 비롯한 본 발명의 펩토이드 유도체들은 다수의 세포주에서 독성이 없음을 확인하였다(도 10 및 도 11).
실험예 4. 생체 외(
in vitro
) AMPK 인산화 활성의 농도 의존성 검증
마우스 지방세포주인 3T3-L1에 본 발명의 펩토이드 유도체를 일련의 농도별로(0, 0.01, 0.1, 1, 10, 100 μM)로 처리하여 24시간 동안 배양한 후, 세포를 획득하였다. 이후 단백질을 추출하여 상기 펩토이드 유도체가 농도의존적으로 AMPK 인산화에 미치는 영향을 웨스턴 블롯으로 확인하였다.
그 결과, [화학식 1-4], 및 [화학식 1-9]을 비롯한 본 발명의 펩토이드 유도체들은 농도의존적으로 AMPK 인산화 활성을 증가시킴을 확인하였다(도 12).
실험예 5. 용해도 시험
PRISMA HT 용액을 증류수에 1:40 비율로 희석한 후, pH를 7.4로 맞추어 시험용액(Test buffer)으로 사용하였다. 또한, 시험에 사용하는 일반적인 용해도 시험 시 정확성을 위해 사용하는 참조 물질(Diclofenac stock 50 mM, Phenazopyridine stock 25 mM) 및 시험 물질로서 본 발명의 펩토이드 유도체(50 mM)를 DMSO에 준비한 후 시험표준용액으로 사용하였다.
준비된 시험 물질 10 mL를 190 μL의 이소프로필알코올에 희석하여 준비하였다. 또한, 시험 용액 75 mL와 이소프로필알코올 70 mL를 혼합하여 공시료로 사용하고, 이소프로필알코올에 희석된 시험 물질 5 mL를 공시료에 첨가하였다. 희석 시료를 혼합한 후 흡광도를 측정하여 초기 시험값으로 사용하였다. 용해도 시험은 1 mL 시험용액과 10 mL의 DMSO 시험표준 용액을 혼합한 후, 상온에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 후, 시료를 filter plate를 이용하여 침전물은 제거하고, 여과된 시료 74 mL에 이소프로필알코올 75 mL를 첨가한 후 흡광도를 측정하여 샘플값으로 사용하였다.
시험물질의 용해도 값은 microplate reader를 통해 각 샘플들의 흡광도를 측정한 후 msol Exploer(Solubility explorer program)를 이용하여 분석하였다. 3번 반복 실험값 (n = 3)을 엑셀프로그램을 이용하여 평균 및 표준편차를 계산하였다.
그 결과, 본 발명의 펩토이드 유도체는 DMSO에 대하여 우수한 용해도를 나타내었다(표 4).
| 화합물 번호 | 화학식 번호 | 평균 DMSO 용해도(μg/ml) |
| DS-16 | 1-4 | 333 |
| DS-25 | 1-9 | 325 |
| DS-47 | 1-16 | 351 |
| DS-43 | adiporon | 43.7 |
| DS-71 | 1-21 | 73.27 |
| APN5 | P5 | 8.2 |
| Diclofenac (reference) |
157.0 | |
| Phenazopyridine (reference) |
23.76 |
실험예 6. 혈장 안정성 시험
2종의 혈장(plasma)(Human, Rat)에 본 발명의 펩토이드 유도체를 1 μM 농도로 첨가하고 각각의 튜브에 넣은 후 37℃에서 시간(0, 30, 60, 120, 240분)에 따라 배양하였다. 각 시간마다 혈장이 들어있는 튜브를 꺼내 내부표준물질(chlorpropamide)이 포함된 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 5분 동안 볼텍싱(vortexing)하고, 5분 동안 원심분리(14,000 rpm, 4 ℃)한 후 상층액을 LC-MS/MS 시스템에 주입하여 각 시간대의 약물을 분석함으로써 상기 펩토이드 유도체에 대한 혈장 안정성을 평가하였다. 이 때, 일반적인 혈장 안정성 시험 시 정확성을 위해 사용하는 참조 물질로 Procaine과 Enalapril를 사용하였다.
상기 반응 후 각 튜브에 남아 있는 약물의 양은 Shimadzu Nexera XR system 및 TSQ vantage (Thermo)을 사용하여 LC-MS/MS 분석하였다. HPLC 칼럼은 Luna C18 column(2.0 × 50 mm, 3 μm particle size; Phenomenex, US)을 사용하고, 이동상은 0.1% formic acid 함유 증류수(A)와 0.1% formic acid 함유 acetonitrile(B)으로 하였다. 데이터 분석은 Xcalibur(version 1.6.1)를 사용하였다. 결과분석은 각 펩토이드 유도체에 대한 각각의 혈장 안정성은 배양을 시키지 않은 시료에 대한 각 시간대별 % remaining으로 나타내었다.
그 결과, 본 발명의 펩토이드 유도체는 혈장 안정성이 우수하며, 특히 종래 알려진 아디포넥틴 유래 펩타이드인 APN5와 비교해서도 혈장 안정성이 훨씬 개선되었음을 확인하였다(표 5).
| 화합물 번호 | 화학식 번호 | Plasma stability (% remaining) | |||
| Human, 30m | Human, 120m | Rat, 30m | Rat, 120m | ||
| DS-16 | 1-4 | >100 | >100 | >100 | 99.5 |
| DS-25 | 1-9 | 98.6 | 98.4 | >100 | 95.9 |
| DS-31 | 1-11 | >100 | >100 | >100 | > 100 |
| DS-43 | adiporon | >100 | >100 | >100 | >100 |
| DS-47 | 1-16 | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 |
| DS-71 | 1-21 | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 |
| APN5 | P5 | <1 | <1 | 83.1 | 70.5 |
| Procaine (reference) |
2.8 (5 min) |
<1 (5 min) |
90.3 | 57.4 | |
| Enalapril (reference) |
>100 | 97.4 | 27.9 | <1 | |
실험예 7. 대사 안정성 시험
3종의 liver microsomes(Human, Rat, Mouse, 0.5 mg/ml)과 0.1 M 인산 완충용액(pH 7.4), 본 발명의 펩토이드 유도체를 1 μM 농도로 첨가하고 37℃에서 5분 동안 미리 배양한 후, NADPH Regeneration system 용액을 첨가하여 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 이후 반응을 종결시키기 위해 내부표준물질(chlorpropamide)이 포함된 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 5분 동안 원심분리(14,000 rpm, 4 ℃)한 후 상층액을 LC-MS/MS 시스템에 주입하여 기질약물을 분석함으로써 대사안정성을 평가하였다. 이 때, 일반적인 혈장 안정성 시험 시 정확성을 위해 사용하는 참조 물질로 Verapamil를 사용하였다.
상기 반응을 통하여 남아 있는 기질의 양을 Agilent 1290 infinity series pump system(Agilent, USA) 및 Triple Quad 5500 LC-MS/MS system(Applied Biosystems, USA)을 사용하여 LC-MS/MS 분석하였다. HPLC 칼럼은 Kinetex C18 column(2.1 × 100 mm, 1.7 μm particle size; Phenomenex, USA)을 사용하고, 이동상은 0.1% formic acid 함유 증류수(A)와 0.1% formic acid 함유 acetonitrile(B)으로 하였다. MS/MS의 이온 소스로는 TurboSpray Ionization을, 질량 분석기는 Triple quadruple type을 사용하였다. 생성된 대사물은 MRM (multiple reaction monitoring) 정량 모드를 사용하여 정량하고, 데이터 분석은 Analyst software (version 1.6.1)를 사용하였다.
그 결과, 본 발명의 펩토이드 유도체는 대사 안정성이 우수하며, 특히 종래 알려진 아디포넥틴 유래 펩타이드인 APN5와 비교해서도 대사 안정성이 훨씬 개선되었음을 확인하였다(표 6).
| 화합물 번호 | 화학식 번호 | Metabolic stability (% remaining) | ||
| Human, 30m | Rat, 30m | Mouse, 30m | ||
| DS-16 | 1-4 | 87.1 | 79.8 | 75.5 |
| DS-25 | 1-9 | 93.6 | 80.9 | 76 |
| DS-31 | 1-11 | 93.7 | 83.7 | 72.2 |
| DS-43 | adiporon | 54.9 | 2.3 | 3.1 |
| DS-47 | 1-16 | 77.2 | 73 | 95.3 |
| DS-71 | 1-21 | > 100 | > 100 | 84.4 |
| APN5 | P5 | 1.7 | 1.3 | 9.5 |
| Verapamil(reference) | 13.4 | - | - | |
실험예 8. CYP 억제 분석
Human liver microsomes(0.25 mg/ml)과 0.1 M 인산 완충용액(pH 7.4), 5종의 약물대사 효소의 기질 약물 칵테일(Phenacetin 50 μM, S-mephenytoin 100 μM, dextromethorphan 5 μM, midazolam 2.5 μM, diclofenac 10 μM) 및 본 발명의 펩토이드 유도체를 각각 0, 10 μM 농도로 첨가하고 37℃에서 5분 동안 미리 배양한 후, NADPH Regeneration system 용액을 첨가하고 37℃에서 15분 동안 배양하였다. 이후 반응을 종결시키기 위해 내부 표준물질 (chlorpropamide)이 포함된 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 5분 동안 원심분리(14,000 rpm, 4℃)한 후 상층액을 LC-MS/MS 시스템에 주입하여 기질약물의 대사물을 동시에 분석함으로써 상기 펩토이드 유도체에 의한 약물대사효소 저해능을 평가하였다. 이 때, 일반적인 약물대사효소 저해능 평가 시 정확성을 위해 사용하는 참조 물질로 Ketoconazole를 사용하였다.
상기 반응을 통하여 생성된 각각의 CYP 동효소 지표약물의 대사물을 Shimadzu Nexera XR system 및 TSQ vantage(Thermo)을 사용하여 LC-MS/MS 분석하였다. HPLC 칼럼은 Kinetex C18 column(2.1 × 100 mm, 2.6 μm particle size; Phenomenex, USA)을 사용하고, 이동상은 0.1% formic acid 함유 증류수(A)와 0.1% formic acid 함유 acetonitrile(B)으로 하였다. MS/MS의 이온 소스로는 TurboSpray Ionization을, 질량 분석기는 Triple quadruple type을 사용하였다. 생성된 대사물은 MRM (multiple reaction monitoring) 정량 모드를 사용하여 정량하고, 데이터 분석은 Xcalibur(version 1.6.1)를 사용하였다.
그 결과, 본 발명의 펩토이드 유도체는 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, 및 CYP3A4를 비롯한 CYP 효소들을 억제하므로(표 7) 약물 상호작용으로 인한 치명적인 이상반응을 일으키지 않는다는 점을 시사한다.
| 화합물 번호 | 화학식 번호 | CYP inhibition(% of control activity) | ||||
| CYP1A2 | CYP2C9 | CYP2C19 | CYP2D6 | CYP3A4 | ||
| DS-16 | 1-4 | 85.7 | 92.2 | 69.7 | 91.3 | 2.8 |
| DS-25 | 1-9 | 89.1 | > 100 | 73.5 | > 100 | 1.0 |
| DS-31 | 1-11 | 88.7 | 94.0 | 78.8 | 92.0 | 4.6 |
| DS-43 | adiporon | 91.6 | 57.8 | 66.0 | 30.3 | 90.3 |
| DS-47 | 1-16 | 73.7 | 80.0 | 63.8 | 59.4 | ＜ 1 |
| DS-71 | 1-21 | 90.5 | 94.8 | 85.1 | 89.3 | 49.9 |
| APN5 | P5 | 88.8 | >100 | 98.5 | 92.3 | 82.9 |
| Ketoconazole (reference) |
97.2 | >100 | >100 | >100 | 26.1 | |
실험예 9. 마우스 도포 발모 및 피부 노화 개선 효능 평가
7주령 C57BL/6 마우스의 등을 면도(shaving)한 뒤 본 발명의 펩토이드 유도체 제형을 각각 0.15 mM 농도로 베히클(EtOH : polyethylene glycol = 30 : 70, v/v)에 용해하여 도포하였다. 마우스 당 200 μl에 해당하는 용액을 등 전체에 균일하게 35일 동안 매일 도포하였다.
또한, 마지막 도포 후 피부 조직을 적출하여 mRNA를 추출하였고, 피부노화 인자인 프로콜라겐(procollagen) 발현에 미치는 영향을 실시간 PCR(real-time PCR)로 검증하였다.
그 결과, 처음 털을 제거한 부위 중 모발이 자란 부위의 비율이 본 발명의 펩토이드 유도체를 처리한 군에서 유의하게 증가하였다. 특히 양성대조군으로 사용된 미녹시딜을 처리한 군과 유사하게 모낭의 형성이 촉진되었음을 확인하였다(도 13).
또한, 피부노화 인자인 프로콜라겐이 본 발명의 펩토이드 유도체를 처리한 군에서 종래 알려진 아디포넥틴 유래 펩타이드인 APN5와 유사하거나 그보다 더 많이 발현됨을 확인하였다(도 14).
실험예 10. 지방세포 중성지방 억제 효능 검증
마우스 지방세포주인 3T3-L1에 분화 유도시약을 처리하여 지방세포로 분화시켜 중성지방이 채워진 후 본 발명의 펩토이드 유도체를 각각 일련의 농도(10, 30 μM)로 처리하여 24시간 동안 배양하고 세포를 획득하여 중성지방 함량을 측정하였다. 그 결과, 본 발명의 펩토이드 유도체를 처리한 경우 농도의존적으로 만들어져 있던 중성지방 함량을 감소시킴을 확인하였다(도 15a).
한편, 마우스 지방세포주인 3T3-L1에 분화 유도 전 분화 유도 시약과 함께 본 발명의 펩토이드 유도체를 10 μM로 처리하여 지방세포로 분화시킨 후 세포를 획득하여 중성지방 함량을 측정하였다. 그 결과, 본 발명의 펩토이드 유도체를 처리한 경우 중성지방 축적을 억제한다는 점을 확인하였다(도 15b).
실험예 11. 근육세포 민감성 피부 개선 효능 검증
인간 근육세포주인 RD 세포주를 배양한 후 세포가 90% 차면 무혈청 배지로 교체하고 민감성 피부 유발 물질인 젖산(lactic acid, LA) 50 mM과 본 발명의 펩토이드 유도체 10 μM를 처리하고, 4시간 후에 세포를 수확하여 mRNA를 추출하여 통증 매개인자 신경전달물질인 CGRP의 발현에 미치는 영향을 관찰하였다.
그 결과, 본 발명의 펩토이드 유도체를 처리한 경우, 젖산을 처리한 경우와 비교하여 통증 매개인자의 발현이 현저하게 감소함은 물론, 아무것도 처리하지 않은 경우와 비슷하거나 그보다 낮은 수준임을 확인하였다(도 16). 즉, 본 발명의 펩토이드 유도체가 젖산에 의해 유발되는 피부 민감성과 관련된 유전자의 발현을 현저하게 억제시킬 수 있음을 알 수 있다.
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.
Claims (9)
- 하기 [화학식 1]로 표시되는 펩토이드 유도체:
[화학식 1]
상기 [화학식 1]에서,
R1은 아미노기(NH2), 아세틸아미노기(Ac-NH), NH2-(CH2CH2O)m-CH2CONH, C15-C20의 아미드기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고(이 때, m은 1 내지 5의 정수임),
R2는 C1-C6의 사슬형 알킬기, C1-C6의 고리형 알킬기, C2-C6의 알킬카복실기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고,
R3, R4, 및 R5는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 C7-C12의 페닐알킬기, 피리디닐메틸기(pyridinylmethyl), 인돌일메틸기(indolylmethyl), 벤조디옥솔로메틸기(Benzodioxolomethyl)이고,
상기 페닐알킬기는 비치환이거나 히드록시기, 트리플루오로메틸기(CF3), 할로겐기, 시아노기, 니트로기, C1-C6의 사슬형 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상임.
- 제1항에 있어서,
상기 R2는,
,
,
,
,
,
,
, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 펩토이드 유도체.
- 제1항에 있어서,
상기 R3, R4, 및 R5는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 펩토이드 유도체.
- 제1항에 있어서,
상기 펩토이드 유도체는 하기 [화학식 1-1] 내지 [화학식 1-27]로 표시되는 펩토이드 유도체들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 펩토이드 유도체:
[화학식 1-1]
;
[화학식 1-2]
;
[화학식 1-3]
;
[화학식 1-4]
;
[화학식 1-5]
;
[화학식 1-6]
;
[화학식 1-7]
;
[화학식 1-8]
;
[화학식 1-9]
;
[화학식 1-10]
;
[화학식 1-11]
;
[화학식 1-12]
;
[화학식 1-13]
;
[화학식 1-14]
;
[화학식 1-15]
;
[화학식 1-16]
;
[화학식 1-17]
;
[화학식 1-18]
;
[화학식 1-19]
;
[화학식 1-20]
;
[화학식 1-21]
;
[화학식 1-22]
;
[화학식 1-23]
;
[화학식 1-24]
;
[화학식 1-25]
;
[화학식 1-26]
; 및
[화학식 1-27]
.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 아디포넥틴(adiponectin)의 발현 증가용 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부 염증성 질환, 상처, 탈모, 섬유화, 대사성 질환, 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부 염증성 질환, 상처, 탈모, 섬유화, 대사성 질환, 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 노화, 민감성 피부, 주름, 및 보습으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 개선용 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 펩토이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 노화, 민감성 피부, 주름, 및 보습으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2022/020074 WO2023106896A1 (ko) | 2021-12-10 | 2022-12-09 | 신규 아디포넥틴 유래 펩토이드 유도체 및 이의 용도 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210176942 | 2021-12-10 | ||
| KR20210176942 | 2021-12-10 |
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Family Applications (1)
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| KR1020220165951A KR20230088254A (ko) | 2021-12-10 | 2022-12-01 | 신규 아디포넥틴 유래 펩토이드 유도체 및 이의 용도 |
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| Country | Link |
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| KR (1) | KR20230088254A (ko) |
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2022
- 2022-12-01 KR KR1020220165951A patent/KR20230088254A/ko unknown
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